CN100592921C - 可活化颗粒、制备及应用 - Google Patents

可活化颗粒、制备及应用 Download PDF

Info

Publication number
CN100592921C
CN100592921C CN200580014476A CN200580014476A CN100592921C CN 100592921 C CN100592921 C CN 100592921C CN 200580014476 A CN200580014476 A CN 200580014476A CN 200580014476 A CN200580014476 A CN 200580014476A CN 100592921 C CN100592921 C CN 100592921C
Authority
CN
China
Prior art keywords
nanoparticles
aggregates
granule
inorganic compound
coating
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CN200580014476A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1950111A (zh
Inventor
洛朗·莱维
让-弗朗索瓦·奥舍皮耶
杰里米·巴朗西
帕拉斯·纳特·普拉萨德
厄尔·吉姆·伯吉
爱德华·安德烈·保纳克
阿卜杜勒·卡德·布萨
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Nanobiotix SA
Original Assignee
Nanobiotix SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Nanobiotix SA filed Critical Nanobiotix SA
Publication of CN1950111A publication Critical patent/CN1950111A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN100592921C publication Critical patent/CN100592921C/zh
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61N—ELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
    • A61N5/00—Radiation therapy
    • A61N5/06—Radiation therapy using light
    • A61N5/0613—Apparatus adapted for a specific treatment
    • A61N5/062—Photodynamic therapy, i.e. excitation of an agent
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K41/00—Medicinal preparations obtained by treating materials with wave energy or particle radiation ; Therapies using these preparations
    • A61K41/0038—Radiosensitizing, i.e. administration of pharmaceutical agents that enhance the effect of radiotherapy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K41/00—Medicinal preparations obtained by treating materials with wave energy or particle radiation ; Therapies using these preparations
    • A61K41/0052—Thermotherapy; Hyperthermia; Magnetic induction; Induction heating therapy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/04—X-ray contrast preparations
    • A61K49/0409—Physical forms of mixtures of two different X-ray contrast-enhancing agents, containing at least one X-ray contrast-enhancing agent which is not a halogenated organic compound
    • A61K49/0414—Particles, beads, capsules or spheres
    • A61K49/0423—Nanoparticles, nanobeads, nanospheres, nanocapsules, i.e. having a size or diameter smaller than 1 micrometer
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/12—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by a special physical form, e.g. emulsion, microcapsules, liposomes, characterized by a special physical form, e.g. emulsions, dispersions, microcapsules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61N—ELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
    • A61N5/00—Radiation therapy
    • A61N5/10—X-ray therapy; Gamma-ray therapy; Particle-irradiation therapy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B82—NANOTECHNOLOGY
    • B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
    • B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N13/00—Treatment of microorganisms or enzymes with electrical or wave energy, e.g. magnetism, sonic waves
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61N—ELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
    • A61N5/00—Radiation therapy
    • A61N5/06—Radiation therapy using light
    • A61N2005/0658—Radiation therapy using light characterised by the wavelength of light used
    • A61N2005/0661—Radiation therapy using light characterised by the wavelength of light used ultraviolet
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61N—ELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
    • A61N5/00—Radiation therapy
    • A61N5/10—X-ray therapy; Gamma-ray therapy; Particle-irradiation therapy
    • A61N2005/1092—Details
    • A61N2005/1098—Enhancing the effect of the particle by an injected agent or implanted device

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Radiology & Medical Imaging (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Optics & Photonics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Paints Or Removers (AREA)

Abstract

本发明涉及可在健康领域使用的新型可活化颗粒。本发明尤其涉及在受X射线激发时能产生自由基或热量的复合颗粒，并涉及其在健康，特别是人类中的应用。本发明的颗粒包含基于无机、以及可任选基于有机的内核并且可以在体内被活化，以便标记或改变细胞、组织或器官。本发明还涉及用于制备所述颗粒的方法，并涉及包含所述颗粒的药物组合物或诊断组合物。

Description

可活化颗粒、制备及应用
技术领域
本申请涉及可以在健康领域使用的新型可活化颗粒。尤其涉及在受X射线激发时可以产生自由基或热量的复合颗粒，并涉及其特别是在人类健康中的应用。本发明的颗粒包含一种基于无机的、以及可任选地基于有机的、内核并且通过可控的外部激发可在体内被活化，以便标记或改变细胞、组织或器官。本发明还涉及用于生产所述颗粒的方法、以及涉及包含所述颗粒的药物组合物或诊断组合物。
背景技术
光动力学疗法(PDT)已有描述并且目前用来治疗表面癌症如皮肤癌或食道癌(参见例如McCaughan，J.S.Jr.，Drugs and Aging.15：49-68(1999)“Photodynamic Therapy：A Review”)。所述治疗是基于在暴露于强紫外线或激光的期间内由光敏分子产生的自由基。事实上，被活化的分子将周围的氧气转换成自由基，这些自由基是高反应性的种类，其在细胞内产生不可逆的损伤。被侵袭的主要细胞器为线粒体、细胞和胞核的膜、溶酶体等。
光敏分子是通过静脉途径加以注射并且一般以较高浓度积聚在肿瘤组织内。这使其在给定时间后可在待治疗的组织内具有比在健康组织中更高的浓度。当所述分子暴露于(具有适当的波长)的光线时，它们会从氧产生自由基，然后其与细胞的重要成分进行反应。
但是光动力学疗法还存在某些局限。例如，患者可以产生光敏感性，其限制了在给定个体中给予所述疗法的次数。另外，用来激发光敏分子的低波长射线可阻止其通过较大厚度的组织，这具有对于其他组织低毒性的优点，但是将其适应症限制于表面癌症(皮肤和皮下)。使用光动力学疗法所固有的其他潜在的问题关联到光敏分子的毒性，以及在某些情况下需要使用氧气来“加载”(load)待治疗的组织。
另一种使用TiO2颗粒的方法已表明，在UV激发下可以从水和氧气分子产生自由基[Shibata et al.，Bioscience Biotechnology andBiochemistry 62：2306-2311(1998)]。这种方法已用在膀胱癌的体外和体内模型中。
在美国专利第6,514,481号中描述的另一种方法是基于使用可以通过施加磁场来活化的颗粒。
发明内容
本发明描述了一类称作NanoXRay的新型颗粒，其可以用于光动力学疗法。尤其是，本发明特别地描述了可通过X射线和/或紫外线活化的新型颗粒，其可以在体内、以靶向方式，甚至在深层组织内，引起治疗性或诊断性反应。
因此，本发明公开了可以用在治疗和/或诊断(如在成像中)中、特别是用在人体中的新型化合物。本发明的颗粒可以与X射线和/或紫外线源联合在一起，必要时以靶向方式，用于标记、改变或破坏细胞、组织或器官。本发明的颗粒可以用于任何哺乳动物机体的任何类型的(表面或深层)组织中。
因此，本发明的第一个方面涉及复合颗粒或纳米颗粒聚集体，当被X射线和/或紫外线激发时，其可以产生自由基和/或热量。
根据另一个方面，本发明涉及由至少两种无机化合物(具有不同的组成)组成的任何颗粒或任何纳米颗粒聚集体，其可以被表面处理，以便特异地靶向生物组织或细胞，以及其作用是在激发源的作用下干扰或改变生物组织和/或细胞。
本发明的一个更特别的目的是基于一种生物相容性复合颗粒或纳米颗粒的聚集体(当被X射线激发时，其可以产生自由基或热量)，包括：
-一个内核，所述内核包括吸收X射线并发射紫外-可见能量的第一无机化合物、和吸收紫外-可见能量并在与水或氧气接触时产生自由基的第二无机或有机化合物，以及
-可任选地，一个生物相容性涂层。
本发明的另一个目的涉及制备如上面所限定的颗粒或聚集体的一种方法。
本发明的另一个目的是基于药物组合物或诊断组合物，其包含如上面所限定、或可以通过上述方法来获得的颗粒或聚集体。
本发明的进一步目的是基于如上面所限定的组合物、颗粒或聚集体的用途，以便试管中、在活体外或体内标记或破坏细胞、组织或器官，以及相应的方法。
在本发明的精神内，术语复合“颗粒”或“纳米颗粒聚集体”是指小尺寸的复合的、合成的产品。其形状可以变化，例如圆形、扁平的、细长的、球形的、椭圆形的、等等。可以通过生产方法来确定或控制该形状，并且本领域技术人员可根据所需要的用途来改变形状。
颗粒的形状并不对其性能有主要的影响，特别是对自由基形成的产率。然而，形状可以影响颗粒的“生物相容性”。因此，由于药物动力学原因，优选基本上为球形或圆形的颗粒或纳米颗粒聚集体。并且，优选具有相当均匀形状的颗粒或纳米颗粒聚集体。
在一种优选的方式中，根据本发明的颗粒或纳米颗粒聚集体的尺寸通常包括在约4～250nm之间。为了在人或动物的体内应用，更特别优选的颗粒或纳米颗粒聚集体的尺寸包括在4～100nm之间，甚至更优选在4～50nm之间。是事上，物体的尺寸必须理想地足够小，以使它们可以在体内(组织、细胞、血管等)扩散，并且基本上没有被巨噬细胞(吞噬作用)俘获且不引起显著阻塞。有利地，借助于尺寸小于100nm，优选小于50nm的颗粒可以在人体内获得上述效果。
根据本发明的颗粒或聚集体必须是生物相容的，即，它们必须能给予有机体，典型地为哺乳动物。例如借助于构成颗粒的化合物的特性和/或借助于可任选的涂层可以确保所述生物相容性。
如前面所指出的，本发明的颗粒包含至少两类具有特殊性能的无机化合物、并可任选地用一个涂层来覆盖。
形成该颗粒内核的第一种化合物为吸收X射线并发射紫外-可见能量的一种无机化合物(或化合物的混合物)。所述材料的主要功能是吸收X射线并产生紫外-可见能量，尤其是紫外线。有利地，所使用的无机化合物为氧化物、氢氧化物、氧硫化物或盐形式，优选掺杂有一种掺杂剂，掺杂剂优先选自稀土元素。所述第一种化合物的性能可以由本领域技术人员根据所使用的掺杂类型、电子构型和所述掺杂剂周围的晶体环境，以及其浓度来进行调整。在一种特别优选的方式中，掺杂剂选自稀土元素，优选在固溶体中阳离子浓度(掺杂剂)小于或等于大约15％。所述百分比对应于稀土阳离子与无机化合物阳离子的比率。
在一特别的具体实施方式中，本发明涉及如上文所限定的颗粒或纳米颗粒聚集体，其中该第一种无机化合物选自掺杂有稀土元素的氧化物和氢氧化物，优选在固溶体中的浓度小于15％、以及掺杂或不掺杂的Ge、Hf和/或Zr氧化物的混合化合物，优选用稀土阳离子掺杂。
有利地，该第一种无机化合物(或主要化合物)可以选自由下面的化合物组成的组：Y2O3，(Y，Gd)2O3，CaWO4，GdO2S，LaOBr，YTaO3，BaFCl，Gd2O2S，Gd3Ga5O12，Rb3Lu(PO4)2，HfGeO4，和Cs3Lu(PO4)2。在本发明的范围内特别优选的化合物为氧化物Y2O3和HfGeO4。
有利地，所使用的掺杂剂为稀土元素，其选自由Gd，Eu，Tb，Er，Nb，Pr和Ce构成的组，且Gd，Eu和Tb是特别优选的掺杂剂。
在本发明颗粒的一个特定实施例中，该第一种无机化合物选自掺杂有Gd、Eu或Tb的Y2O3。
在本发明颗粒的第二个特定实施例中，该第一种无机化合物是掺杂或不掺杂的HfGeO4，优选掺杂的HfGeO4，或在与Zr(其可以包含多达50％的混合溶液)的混合溶液中的HfGeO4。
应当理解，本领域技术人员可以预见其他无机化合物、氧化物、氢氧化物、氧硫化物或盐以及掺杂剂，用以产生本发明的颗粒。此外，几种氧化物、氢氧化物、氧硫化物或盐和/或掺杂剂可以作为一个混合物用于本发明的同一颗粒之中。
形成该颗粒内核的第二种化合物为吸收紫外-可见能量并在与水或氧气接触时产生自由基的无机或有机化合物(或多种化合物的混合物)。所述材料的主要功能是吸收紫外-可见能量，特别是紫外线，并通过光催化型反应将在所述化合物表面存在的水(或氧气)转变成自由基。
有利地，该第二种化合物为一种无机化合物，其可以选自半导体化合物，例如特别是TiO2、ZnO、以及以非限制性的方式，CdS、CdSe、CdTe、MnTe和混合溶液(如CdZnSe、CdMnSe等)，可任选进行掺杂(如针对该第一种无机化合物所描述的)。
在一种特别的具体实施方式中，TiO2用作该第二种无机化合物，有利地为锐钛矿的形式，且可任选掺杂的。
在另一种变型实施方式中，该第二种化合物可以为在UV区域吸收并在氧存在下产生自由基的一种有机分子(例如在光动力学疗法中使用的一些分子)。然而，优选使用一种无机化合物作为第二种化合物。
在本发明颗粒的核内，该无机(以及可任选有机)化合物可以用不同方式进行排列或组织。
例如，在第一个变型实施方式中，该第一种无机化合物形成内核的核心，并且该第二种化合物(无机或有机的)在该核心的表面上以层或纳米颗粒的形式存在(参见图1A和1B)。
在一个特定的变型实施方式中，该内核的两种无机化合物被布置成多个叠续的层，该第一种无机化合物优选形成内层(核心)。
因此，本发明的一个优选的具体实施方式包括颗粒，其内核包括由该第一种无机化合物组成的一个核心，被由该第二种化合物形成的一个层所包围(图1A)。由该第一种无机化合物形成内核的核心通常具有约5～50nm之间的大小，例如在7～40nm之间，和/或在该核心表面上由该第二种化合物形成的层通常具有约1～30nm之间的厚度，例如2～25nm之间。
在另一种变型实施方式中，该内核的两种化合物以纳米颗粒混合物的形式存在(图1C)。所述纳米颗粒可以具有不同的尺寸和形状。通常，作为指导，该纳米颗粒具有约3～100nm之间的大小，并且优选为5～25nm之间。
在一个进一步变型实施方式中，该内核的两种无机化合物以彼此接触的双内核的形式存在(图1D)。
通常，颗粒的功效或性能可以由本领域技术人员通过改变这两类化合物的相对量、两种无机化合物的发射和吸收光谱之间的重叠、材料的晶体结构、第二种化合物和水之间的接触面积和/或第一种化合物与第二种化合物之间的距离来调整。
关于这两种化合物的相对量、通常优选其中两种化合物以相似量存在的颗粒。但是，该第一种化合物与第二种化合物的量或浓度之比可以由本领域技术人员进行调整，优选比率在0.1～10的范围内，更优选为0.2～5。
此外，由各位发明人进行的实验表明，该第一种无机化合物(形成核心)的发射光谱与该第二种化合物的吸收光谱之间存在的重叠越大，则颗粒产率就越高。
类似地，该第二种化合物(如TiO2)和水之间的接触面积越大，则产率就越高。
此外，颗粒中的能量转移效率还取决于该第一种无机化合物(形成核心)和该第二种化合物之间的距离。此距离越短和/或接触面积越大，则能量转移越有效以及颗粒越具活性。
因此，本领域技术人员可以，例如根据计划的用途(诊断、治疗等)，通过改变上述参数来调整颗粒的性能。
应当理解，除了上文描述的两类化合物外，为了提高其稳定性、性能、功能、特异性等，本发明的颗粒还可以包括其他的分子、化合物或结构或表面材料。
因此，如前面所指出的，根据本发明的颗粒或纳米颗粒聚集体还可以包含一种表面成分，该表面成分允许特异地靶向生物组织或细胞。所述表面成分可以通过任何方法与颗粒相结合，优选共价的，可任选地通过一个连接物(linker)。如下文所描述的，其可以与无机化合物之一相关或与存在的任何涂层相关。
该表面靶向成分可以是对在人体或动物体内存在的分子显示出亲合力的任何生物或化学结构。例如，它可以为肽、多肽、核苷酸、多核苷酸、激素、维生素等，以及通常说来，任何分子配体(如受体、标记物、抗原等)。可示意性提及的有，例如，由病理性细胞表达的分子配体，特别是肿瘤抗原的配体、激素受体、细胞因子受体或生长因子受体。
该靶向成分(当存在时)使得有可能将本发明的颗粒优先引向感兴趣的细胞、组织或器官，并由此将作用限制于这些组织。当通过全身途径，例如针对深层组织，给予该颗粒时，所述靶向是特别有用的。
如前面所指出的，根据本发明的颗粒或纳米颗粒聚集体可以额外地包括一个涂层。有利地，所述涂层保护该颗粒在体内的完整性，确保或提高其生物相容性，并且有利于其发挥作用(functionalization)(例如用间隔分子、生物相容性聚合物、靶向剂、蛋白质等)。
该涂层可以由任何无定形或晶体结构组成。为了保护本发明颗粒的活性，需要该涂层容许小分子和自由基的扩散。尤其重要的是该涂层允许水(或氧气)和其在转换后的自由基形式的通过。这可以通过使用多孔材料和/或具有低厚度且多孔的涂层来实现。因此，例如通常使用孔隙率在0.2～10nm之间的涂层。此外，该涂层的厚度一般为约0.1～50nm之间，例如在0.2～40nm之间。
通常，该涂层可以是非生物可降解的或生物可降解的。非生物可降解涂层的实例为一种或多种材料，其选自由硅石、琼脂糖、氧化铝、饱和碳聚合物或无机聚合物(网状的或非网状的、改性的或非改性的)(如聚苯乙烯)组成的组。生物可降解涂层的实例为例如一种或多种材料，其选自由生物分子(修饰或未修饰的、天然或非天然的)，生物分子聚合物(修饰或未修饰的、具有天然形状或非天然形状)，或生物聚合物如糖类、寡糖、多聚糖(多硫酸化或非多硫酸化)，如葡聚糖组成的组。上述材料或化合物可以单独或混合或集合、复合或非复合的、共价或非共价的使用，可任选地与其他化合物结合。此外，也可以使用任何上述材料(天然的或人工的、水溶性的或脂溶性的)。
该涂层优选包括一种或多种化合物，其选自由硅石(SiO2)、氧化铝、聚乙二醇(PEG)或葡聚糖组成的组，并可任选地以混合物的形式。
该涂层还可以包含各种官能团(或连接物片断)，其允许任何感兴趣的分子结合于颗粒的表面。
有用的官能团的实例为(CH2)nCOOH，其中n是1至10的整数。
例如，偶联于颗粒表面的分子可以为：
-靶向剂；
-一个确保或提高生物相容性的分子；或
-一个能够使该颗粒逃避免疫系统(以及特别是避免与巨噬细胞和SRE相互作用)的分子。
在一种优选的具体实施方式中，根据本发明的颗粒或纳米颗粒聚集体包括表面靶向成分与其结合的一个涂层，优选借助于一个连接物。
本发明优选的颗粒或聚集体包括：作为第一种无机化合物，掺杂有一种稀土元素的Y2O3或可任选掺杂有Zr和/或在与Zr混合溶液中的HfGeO4；作为第二种无机成分，TiO2和优选地，SiO2或葡聚糖基涂层。
在本发明的精神内，特别的颗粒或聚集体包括：作为第一种无机化合物的Y2O3:Gd；作为第二种无机化合物的锐钛型TiO2以及优选地，一个SiO2涂层。
在本发明的范围内，其他特殊的颗粒或聚集体包括：作为第一种无机化合物的Y2O3:Tb；作为第二种无机化合物的锐钛型TiO2以及优选地，一个基于葡聚糖的涂层。
颗粒的特殊实例为：
-一种颗粒或聚集体，包括一个核心，其中包括覆盖有TiO2层的Y2O3:Gd和优选已经官能化的一个SiO2涂层。优选地，该核心为圆形或球形，尺寸在约5～50nm之间(通常约30nm)，TiO2层的厚度在约5～30nm之间(通常约5nm)，以及该涂层的厚度在约1～50nm之间(通常约5nm)。
-一种颗粒或纳米颗粒聚集体，包括一个内核，其中包括Y2O3:Tb和TiO2的微粒，以及优选已经官能化的一个基于葡聚糖的涂层。
-一种颗粒或聚集体，包括一个核心，其中包括用TiO2层覆盖的HfGeO4和优选已经官能化的一个SiO2涂层。
本发明的另一个目的涉及生产如上面所限定的颗粒或纳米颗粒聚集体的一种方法，包括：
-混合如上面所限定的两种化合物，以便形成一种颗粒或一种聚集体，以及，可任选地
-涂覆该颗粒或聚集体。
在一种变型实施方式中，该方法另外包括一个官能化步骤，包括在该颗粒或聚集体上加入一种靶向成分。
构成根据本发明的颗粒或聚集体的材料可以通过本领域技术人员所熟知的各种技术来进行生产。该方法可以由本领域技术人员根据所用化合物的特性、以及根据其在颗粒和聚集体中的排列加以调整。例如，在一特殊的实施方式中，该方法包括：
-制备包含该第一种无机化合物的颗粒核心，
-用包含该第二种化合物的一个层来覆盖如此形成的该核心，以及，优选地，
-用一种多孔材料涂覆如此获得的该颗粒或聚集体。
例如，Nelson等人在Chem.Mater.2003，15，688-693“Nanocrystalline Y2O3:Eu Phosphors Prepared by AlkalideReduction”中或Liu等人在Journal of Magnetism and MagneticMaterials 270(2004)1-6“Preparation  and characterization ofamino-silane modified superparamagnetic silica nanospheres”中描述了用于制备可用于生产本发明的颗粒的材料的替代方法。
在一种特定的实施方式中，其在实验部分有详细描述，并且其能够生产或合成颗粒或聚集体，包括一个核心，其中包括用一个TiO2层覆盖的Y2O3:Eu和一个SiO2涂层，该方法包括以下步骤：
-借助于在均匀介质中用YCl3、EuCl3以及冠醚进行的一个还原作用来制备Y2O3:Eu纳米颗粒，
-通过在酸性介质中沉淀TiCl4可以加入TiO2层，接着，
-通过在碱性介质中沉淀硅酸钠来获得该可任选的二氧化硅层。
在第二个特别的实施方式中，其在实验部分有详细描述，并且其能够生产或合成一种颗粒或聚集体，包括一个核心，其中包含用一个TiO2层覆盖的HfGeO4和一个SiO2涂层，该方法包括以下步骤：
-通过铪盐和无定形锗盐的共沉淀来合成该核心，
-用TiO2进行覆盖，以及
-利用TEOS和/或硅酸钠涂布SiO2。
本发明的另一个目的是基于任何组合物，其包括如上面限定的和/或其可以通过上文描述的方法来获得的颗粒或聚集体。尽管不是强制性的，但在本发明的组合物中的颗粒有利地具有相当均匀的大小和形状。通常，这些组合物每100ml包含在0.3～3000mg之间的颗粒。这些组合物可以为固体、液体(在悬浮液中的颗粒)、凝胶、糊剂以及类似的形式。
本发明的一个特别目的涉及一种药物组合物，其包含如上文所限定的颗粒或纳米颗粒聚集体以及可任选的一种药学上可接受的赋形剂或载体。
本发明的另一个特别目的涉及一种诊断或成像组合物，其包含如上文限定的颗粒或纳米颗粒聚集体以及可任选的一种生理学上可接受的赋形剂或载体。
所使用的该赋形剂或载体可以是用于这类用途的任何经典的载体，如盐水溶液、等渗溶液、无菌溶液、缓冲溶液等。它们还可以包括稳定剂、甜味剂、表面活性剂等。通过使用已知的药物制剂技术，它们可以作为片剂、胶囊剂配制在安瓿、瓶子中。
本发明的组合物、颗粒以及聚集体可以用在许多领域，特别是人或兽医学中。在X射线的作用下，该纳米颗粒核心被激发并产生紫外-可见能量，特别是UV。所述UV射线可激发该第二种化合物，它一经与水接触便产生自由基。根据暴露于激发源的持续时间，可以使该颗粒能破坏组织(例如暴露几分钟时间，如5分钟)或简单地使其能够实现可视化(成像、诊断：约几秒钟的非常短的曝露时间)。由于X射线的高穿透率，本发明的颗粒可以用来扫描体内任何组织。它们还可以和UV激发源一起用于表面上或体腔内的组织(皮肤、膀胱、肺、结肠等)。
因此，本发明的一个特别的目的是基于将如上文所限定的组合物、颗粒或纳米颗粒聚集体与X射线一起用于生产旨在破坏靶细胞的药物。
本发明的另一个目的是基于将如上文所限定的组合物、颗粒或纳米颗粒聚集体与UV射线一起用于生产旨在破坏表面或空腔靶细胞的药物。
本发明的又一特别的目的是基于用于试管内、在活体外或体内诱导或引起靶细胞裂解或破坏的一种方法，包括在足以使颗粒或聚集体渗透到靶细胞内部的一段时间内，用如上文所限定的一种或多种颗粒或纳米颗粒聚集体接触靶细胞，并使该细胞暴露于X射线或UV射线，所述暴露诱导或引起所述靶细胞的裂解或破坏。
该靶细胞可以为任何病理性细胞，即，涉及一个病理性机制的细胞，例如增生性细胞，如肿瘤细胞、狭窄性细胞(平滑肌细胞)，或免疫系统细胞(病理性细胞克隆)。一种优选的应用是基于癌细胞的治疗(如破坏或功能性改变)。
在这点上，本发明的一个特别的目的是基于如上文所限定的组合物、颗粒或纳米颗粒聚集体(与X射线或UV线相结合)用于生产旨在治疗癌症的药物。
本发明的又一特别的目的是基于用于试管内、在活体外或体内诱导或引起癌细胞裂解或破坏的一种方法，该方法包括在足以使颗粒或聚集体渗透到癌细胞内部的一段时间内，用如上文所限定的一种或多种颗粒或纳米颗粒聚集体接触癌细胞，并使细胞暴露于X射线或UV线，所述暴露诱导或引起所述细胞的裂解或破坏。
本发明的又一目的涉及一种治疗癌症的方法，该方法包括在允许颗粒或纳米颗粒聚集体穿透癌细胞内部的情况下，给予患癌症的患者如上文所限定的一种组合物或颗粒或纳米颗粒聚集体，以及随后在有激发源(选自X射线和UV线)的情况下对该患者进行治疗，这导致对该患者癌细胞的一种改变、干扰或功能性破坏，从而治疗癌症。
本发明可以用来治疗任何类型的癌症，特别是转移或非转移的实体肿瘤，如选自由肺癌、肝癌、肾癌、膀胱癌、乳腺癌、头和颈癌、脑癌、卵巢癌、前列腺癌、皮肤癌、肠癌、结肠癌等组成的组。
在给予颗粒之后的任何时间内，通过利用任何目前可用的放射疗法或放射造影术系统，可以施加照射一次或多次。可以通过不同的途径给予颗粒，优选通过全身或局部注射、或口服。必要时，可以重复注射或给药。
在通常和非限制的方式中，在不同情况下可以施加下面的射线以激发该颗粒：
-表面X射线(20～50keV)：激发表面附近的纳米颗粒(穿透几个毫米)。
-诊断X射线(50～150keV)。
-可以穿透6cm组织厚度的200～500keV的X射线(正交电压(ortho voltage))。
-1000～25,000keV的X射线(兆电压)。例如，可以借助于能量为15,000keV的五个聚焦X射线来激发用于治疗前列腺癌的纳米颗粒。
在诊断学领域内，本发明的颗粒可以用作对比剂(造影剂)，用于检测和/或可视化任何类型的组织。因此，本发明的一个目的是将如上文所限定的组合物、颗粒或纳米颗粒聚集体同X射线一起用于生产旨在检测或可视化细胞、组织或器官的一种组合物。
本发明的又一个目的是基于将如上文所限定的组合物、颗粒或纳米颗粒聚集体同UV线一起用于生产旨在检测或可视化表面或腔细胞、组织或器官的一种组合物。
术语“同...一起”表示当已部分结合了本发明的纳米颗粒的感兴趣的细胞、组织或器官被规定的激发源激发时，可以获得所追求的效应。然而，无需同时给予颗粒和射线，也无需按照同样的方案。
术语“治疗”表示病理症状的任何改善，如特别是肿瘤或组织病理性区域的尺寸减小或增长降低、病理性细胞或组织的抑制或破坏、疾病进展的放慢，转移形成的减少、消退或完全缓解等。
本发明的颗粒还可以在试管内或在活体外使用。
在下面给出的用于描述而不是限制目的的实施例中，本发明的其他方面和优点将变得显而易见。
附图说明
图1提供本发明的颗粒结构的图解。
图2示出在有X射线源的情况下，本发明的颗粒的活化模式。
图3是透射电子显微镜图像，其中示出钆掺杂的Y2O3纳米颗粒。
图4示出在与纳米颗粒孵育后的细胞存活率。
图5是共聚焦激光扫描显微镜图像，其中示出在细胞膜内纳米颗粒(在载玻片上的灰色区)的聚集。
具体实施方式
1.用铒或钆掺杂的Y2O3纳米颗粒的制备
用铒或钆掺杂的Y2O3纳米颗粒是合成自官能化的表面活性剂(Y-AOT3，Eu-AOT3，和Gd-AOT3)。将适当的表面活性剂混合物(基于所需要的最终浓度[Eu-AOT3]/[Y-AOT3]＝0.01；0.05；0.1；0.15)分散于异辛烷或环己烷中。加入水以促进胶束形成。影响所获得的材料尺寸的胶束尺寸是通过加入混合物中的水的量来加以控制。通过加入碱来形成氢氧化物。然后用水/乙醇的混合物冲洗颗粒，干燥并在800℃下加热，以便形成结晶纳米颗粒。
将10mg的纳米颗粒分散于pH为7.5的50ml水中。将一滴这种分散体沉积到铜/碳载网(grid)上，并在透射电子显微镜下进行观察。显微镜照片示在图3中。
当用X射线激发(对于Gd掺杂的Y2O3)时，这样制备的化合物显示UV荧光。
2.涂覆有二氧化钛和二氧化硅的HfGeO4纳米颗粒的制备
通过在水介质中铪盐(HfOCl2，8H2O)与无定形锗盐(GeO2)的简单共沉淀合成了核心材料HfGeO4。然后1100℃下或较低温度下热处理4～10h使HfGeO4以纳米颗粒形式形成结晶。
通过使用钛前体TiCl4，将所述颗粒涂覆上TiO2。事实上，其与氢氧化钠的反应导致TiO(OH)2缩合在HfGeO4表面上。然后在500℃下热处理1.5～3h使TiO2转化为锐钛矿晶体形式，并赋予光催化性能。
使用TEOS完成二氧化硅涂层。在乙醇和氨介质中，TEOS的缓慢和受控水解导致在颗粒表面上形成一个二氧化硅层。
3.纳米颗粒的生物相容性
用细胞系MCF7、KB和UCI试管内测试了二氧化硅涂覆的纳米颗粒的生物相容性和不存在试管内毒性。用所述细胞孵育纳米颗粒(30～1000pg颗粒/1000个细胞)24、48和72小时。对细胞存活计算如下：
Rsue = nombre de cellules vivante ( avec particules ) / nombre de cellule mortes ( avec particules ) nombre de cellules vivante ( sans particules ) / nombre de cellule mortes ( sans particules )
存活率＝活细胞(有颗粒)的数目/死亡细胞(有颗粒)的数目/活细胞(无颗粒)的数目/死亡细胞(无颗粒)的数目
如图4所示，与对照相比，在存活率和细胞分裂方面没有显著的区别。
4.纳米颗粒靶向和内在化
通过共聚焦激光扫描显微镜检查观察到，这些颗粒(具有表面靶向成分)通过表面受体靶向和特异地穿透进入细胞。用二氧化硅涂布纳米颗粒并通过化学键用LHRH使其官能化(如Lévy等人在Chem.Mater.2002，14(9)pp 3715；Nanochemistry：“Synthesis andCharacterization of Multifunctional Nanoclinics for BiologicalApplications”中描述的)。该纳米颗粒与MCF7细胞(携带LHRH受体)孵育24小时，并通过共聚焦扫描显微镜检查进行观察。图5为24小时后记录的相应图像，其显示纳米颗粒在细胞膜和细胞核内的聚集。
5.在动物内给药和治疗方案
将纳米颗粒以1～20mg/ml范围内的浓度分散于等渗溶液(PBS，盐水)中，并通过静脉内、肿瘤内或腹膜内途径注射0.5ml的量。注射后24～48小时，动物被暴露于X射线，如下：
-整体用于转移的诊断或治疗。通过标准射线照相设备可以产生X射线；
-用于治疗实体肿瘤或特定身体区域进行聚焦。
可以使用另外的策略：
-单次注射，接着多次X射线暴露；
-多次注射(隔几周)，每次注射后接着是单次或多次暴露；
-多次注射(隔几天)，接着单次或多次暴露。

Claims (30)

1.在受X射线激发可以产生自由基或热量的生物可相容的复合颗粒或纳米颗粒聚集体，包括一个内核，所述内核包括吸收X射线并发射紫外-可见能量的第一种无机化合物，以及吸收紫外-可见能量并在与水或氧气接触时产生自由基的第二种无机化合物，其中所述第一种无机化合物选自由Y2O3，(Y，Gd)2O3，CaWO4，GdO2S，LaOBr，YTaO3，BaFCl，Gd2O2S，Gd3Ga5O12，HfGeO4，Rb3Lu(PO4)2和Cs3Lu(PO4)2组成的组，所述第二无机化合物是选自由TiO2、ZnO、CdS、CdSe、CdTe、MnTe组成的组的半导体化合物，并且所述复合颗粒或纳米颗粒聚集体的尺寸在4～250nm之间。
2.根据权利要求1所述的颗粒或纳米颗粒聚集体，其特征在于，其进一步包括一生物可相容的涂层。
3.根据权利要求1所述的颗粒或纳米颗粒聚集体，其特征在于，所述第一种无机化合物掺杂有一种选自由Gd，Eu，Tb，Er，Nb，Pr和Ce组成的组的稀土元素。
4.根据权利要求1所述的颗粒或纳米颗粒聚集体，其特征在于，所述第一种无机化合物选自由掺杂有Gd，Eu或Tb的Y2O3组成的组。
5.根据权利要求1所述的颗粒或纳米颗粒聚集体，其特征在于，所述第一种无机化合物是在具有Zr的混合溶液中的HfGeO4。
6.根据权利要求1所述的颗粒或纳米颗粒聚集体，其特征在于，所述第二种无机化合物是选自由CdZnSe和CdMnSe组成的组的混合溶液。
7.根据权利要求1所述的颗粒或纳米颗粒聚集体，其特征在于，所述第一种无机化合物形成所述内核的核心，以及所述第二种化合物在所述核心的表面上形成一个层或纳米颗粒。
8.根据权利要求1所述的颗粒或纳米颗粒聚集体，其特征在于，所述内核的所述两种无机化合物被布置成多个连续层。
9.根据权利要求8所述的颗粒或纳米颗粒聚集体，其特征在于，由所述第一种无机化合物形成的所述内核的所述核心具有一个5～50nm之间的尺寸，以及由所述第二种化合物在所述核心的表面形成的所述层具有一个1～30nm之间的厚度。
10.根据权利要求1所述的颗粒或纳米颗粒聚集体，其特征在于，所述核心的所述两种化合物以一个纳米颗粒混合物的形式存在。
11.根据权利要求1所述的颗粒或纳米颗粒聚集体，其特征在于，所述第一种化合物与所述第二种化合物的量或浓度比率在0.2～5之间。
12.根据权利要求1所述的颗粒或纳米颗粒聚集体，其特征在于，它还包含一种表面成分，所述表面成分能够特异性地靶向生物组织或细胞。
13.根据权利要求1所述的颗粒或纳米颗粒聚集体，其特征在于，它包含允许小分子和自由基扩散的一个涂层。
14.根据权利要求13所述的颗粒或纳米颗粒聚集体，其特征在于，所述涂层由一个多孔无定形或晶体结构组成。
15.根据权利要求13所述的颗粒或纳米颗粒聚集体，其特征在于，所述涂层包括一种化合物，所述化合物选自由二氧化硅、氧化铝、PEG和葡聚糖组成的组。
16.根据权利要求12所述的颗粒或纳米颗粒聚集体，其特征在于，允许特异性地靶向生物组织或细胞的所述表面成分与所述涂层相结合。
17.根据权利要求12所述的颗粒或纳米颗粒聚集体，其特征在于，所述表面靶向成分是一种生物或化学结构，所述结构对于在人体或动物体内存在的分子显示出一种亲合力。
18.根据权利要求17所述的颗粒或纳米颗粒聚集体，其特征在于，所述表面靶向成分选自由肽、多肽、核苷酸、多核苷酸、激素或维生素组成的组。
19.根据权利要求2所述的颗粒或纳米颗粒聚集体，其特征在于，它包括一个含有Y2O3:Gd并由一层TiO2覆盖的核心，以及一个基于SiO2的涂层。
20.根据权利要求2所述的颗粒或纳米颗粒聚集体，其特征在于，它包括一个含有Y2O3:Tb微粒和TiO2微粒的内核，以及一个基于葡聚糖的涂层。
21.根据权利要求1所述的颗粒或纳米颗粒聚集体，其特征在于，所述颗粒或纳米颗粒聚集体的形状基本为球形。
22.制备根据权利要求1所述的颗粒或纳米颗粒聚集体的方法，根据所述方法，混合在权利要求1至18中所限定的化合物，以便形成一种颗粒或一种聚集体。
23.根据权利要求22所述的方法，其特征在于，它进一步包括涂覆所述颗粒或聚集体。
24.根据权利要求22所述的方法，其特征在于，它包括：
-制备包含所述第一种无机化合物的所述颗粒的核心，以及
-用一个包含所述第二种化合物的层来覆盖如此形成的核心，
-用一种多孔材料来涂覆如此获得的所述颗粒或聚集体。
25.根据权利要求22所述的方法，其特征在于，它进一步包括用一种多孔材料来涂覆获得的所述颗粒或聚集体。
26.药物或诊断组合物，包含根据权利要求1至21中任一项所述的颗粒或纳米颗粒聚集体。
27.将根据权利要求1至21中任一项所述的颗粒或纳米颗粒聚集体、或根据权利要求26所述的组合物用于制备一种旨在与X射线结合使用时破坏靶细胞的药物的用途。
28.将根据权利要求1至21中任一项所述的颗粒或纳米颗粒聚集体、或根据权利要求26所述的组合物用于制备一种旨在与UV射线结合使用时破坏表面或空腔靶细胞的药物的用途。
29.将根据权利要求1至21中任一项所述的颗粒或纳米颗粒聚集体、或根据权利要求26所述的组合物用于制备一种旨在与X射线或UV射线结合使用时检测或可视化细胞、组织或器官的制剂的用途。
30.根据权利要求27或28所述的用途，其特征在于，所述靶细胞为癌细胞。
CN200580014476A 2004-05-10 2005-05-09 可活化颗粒、制备及应用 Expired - Fee Related CN100592921C (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0405036 2004-05-10
FR0405036A FR2869803B1 (fr) 2004-05-10 2004-05-10 Particules activables, preparation et utilisations

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1950111A CN1950111A (zh) 2007-04-18
CN100592921C true CN100592921C (zh) 2010-03-03

Family

ID=34945762

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN200580014476A Expired - Fee Related CN100592921C (zh) 2004-05-10 2005-05-09 可活化颗粒、制备及应用

Country Status (25)

Country Link
US (2) US9162079B2 (zh)
EP (1) EP1744789B1 (zh)
JP (1) JP5150251B2 (zh)
KR (2) KR101234334B1 (zh)
CN (1) CN100592921C (zh)
AT (1) ATE403444T1 (zh)
AU (1) AU2005251499B2 (zh)
BR (1) BRPI0510290B8 (zh)
CA (1) CA2564197C (zh)
CY (1) CY1108369T1 (zh)
DE (1) DE602005008731D1 (zh)
DK (1) DK1744789T3 (zh)
EA (1) EA010246B1 (zh)
ES (1) ES2312004T3 (zh)
FR (1) FR2869803B1 (zh)
HK (1) HK1099508A1 (zh)
HR (1) HRP20080534T3 (zh)
IL (1) IL178877A (zh)
MX (1) MXPA06013095A (zh)
PL (1) PL1744789T3 (zh)
PT (1) PT1744789E (zh)
RS (1) RS50615B (zh)
SI (1) SI1744789T1 (zh)
WO (1) WO2005120590A1 (zh)
ZA (1) ZA200610255B (zh)

Families Citing this family (54)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2867180B1 (fr) 2004-03-02 2006-06-16 Univ Claude Bernard Lyon Nanoparticules hybrides comprenant un coeur de ln203 porteuses de ligands biologiques et leur procede de preparation
FR2869803B1 (fr) 2004-05-10 2006-07-28 Nanobiotix Sarl Particules activables, preparation et utilisations
FR2877571B1 (fr) * 2004-11-05 2007-04-13 Nanobiotix Sarl Nanoparticules pourvues d'un element de ciblage intracellulaire, preparation et utilisations
NZ555534A (en) * 2004-11-15 2008-12-24 Australian Nuclear Science Tec Solid particles from controlled destabilisation of microemulsions
US20070218049A1 (en) * 2006-02-02 2007-09-20 Wei Chen Nanoparticle based photodynamic therapy and methods of making and using same
WO2007122956A1 (ja) * 2006-03-24 2007-11-01 Toto Ltd. 酸化チタン複合体粒子、その分散液、およびそれらの製造方法
EP1852107A1 (en) * 2006-04-19 2007-11-07 Nanobiotix Magnetic nanoparticles compositions and uses thereof
EP1920784A1 (en) * 2006-11-13 2008-05-14 Koninklijke Philips Electronics N.V. Radiation sensitizers in ionizing radiation therapy and imaging
US9488916B2 (en) * 2007-04-08 2016-11-08 Immunolight, Llc. Interior energy-activation of photo-reactive species inside a medium or body
US8376013B2 (en) 2008-03-11 2013-02-19 Duke University Plasmonic assisted systems and methods for interior energy-activation from an exterior source
US9358292B2 (en) 2007-04-08 2016-06-07 Immunolight, Llc Methods and systems for treating cell proliferation disorders
US9023249B2 (en) 2010-05-06 2015-05-05 Immunolight, Llc Adhesive bonding composition and method of use
FR2922106B1 (fr) * 2007-10-16 2011-07-01 Univ Claude Bernard Lyon Utilisation de nanoparticules a base de lanthanides comme agents radiosensibilisants.
US8164074B2 (en) * 2007-10-18 2012-04-24 The Invention Science Fund I, Llc Ionizing-radiation-responsive compositions, methods, and systems
US8227204B2 (en) * 2007-10-18 2012-07-24 The Invention Science Fund I, Llc Ionizing-radiation-responsive compositions, methods, and systems
US8529426B2 (en) * 2007-10-18 2013-09-10 The Invention Science Fund I Llc Ionizing-radiation-responsive compositions, methods, and systems
US8684898B2 (en) * 2007-10-18 2014-04-01 The Invention Science Fund I Llc Ionizing-radiation-responsive compositions, methods, and systems
US20090104113A1 (en) * 2007-10-18 2009-04-23 Searete Llc Ionizing-radiation-responsive compositions, methods, and systems
GB2453860B (en) * 2007-10-18 2011-03-16 Searete Llc Ionizing-radiation-responsive compositions,methods and systems
US8168958B2 (en) * 2007-10-18 2012-05-01 The Invention Science Fund I, Llc Ionizing-radiation-responsive compositions, methods, and systems
US9557635B2 (en) * 2007-10-18 2017-01-31 Gearbox, Llc Ionizing-radiation-responsive compositions, methods, and systems
WO2009105662A1 (en) 2008-02-21 2009-08-27 Immunolight, Llc. Methods and systems for treating cell proliferation disorders using plasmonics enhanced photospectral therapy (pepst) and exciton-plasmon enhanced phototherapy (epep)
CA2720513C (en) * 2008-04-04 2018-09-25 Immunolight, Llc Non-invasive systems and methods for in-situ photobiomodulation
EP2130553A1 (en) * 2008-06-05 2009-12-09 Nanobiotix Inorganic nanoparticles of high density to destroy cells in-vivo
WO2010009106A1 (en) * 2008-07-14 2010-01-21 Bourke Frederic A Jr Advanced methods and systems for treating cell proliferation disorders
WO2010013136A2 (en) 2008-07-31 2010-02-04 Alma Mater Studiorum - Universita' Di Bologna Active particles for bio-analytical applications and methods for their preparation
EP2421376A4 (en) * 2009-04-21 2016-04-27 Immunolight Llc NON-INVASIVE ENERGY UPGRADING METHODS AND SYSTEMS FOR IN-SITU PHOTO BODY MODULATION
CN107149689A (zh) * 2009-11-10 2017-09-12 免疫之光有限责任公司 对可辐射固化介质进行固化的系统和产生光的方法
GB0921596D0 (en) 2009-12-09 2010-01-27 Isis Innovation Particles for the treatment of cancer in combination with radiotherapy
US9572880B2 (en) 2010-08-27 2017-02-21 Sienna Biopharmaceuticals, Inc. Ultrasound delivery of nanoparticles
WO2012027728A2 (en) 2010-08-27 2012-03-01 Sienna Labs, Inc. Compositions and methods for targeted thermomodulation
US9116246B2 (en) * 2011-04-07 2015-08-25 Stc.Unm Thermal neutron detectors based on gadolinium-containing nanoscintillators
WO2012153820A1 (ja) * 2011-05-12 2012-11-15 コニカミノルタエムジー株式会社 X線吸収蛍光ナノ粒子
EP3494974B1 (en) 2011-07-08 2023-10-18 The University of North Carolina at Chapel Hill Metal bisphosphonate nanoparticles for anti-cancer therapy and imaging and for treating bone disorders
EP2729175B1 (en) * 2011-07-08 2021-12-01 Duke University System for light stimulation within a medium
WO2013035739A1 (ja) * 2011-09-05 2013-03-14 株式会社Ihi 温熱治療用材料、温熱治療用システム及び温熱治療方法
MX362089B (es) 2011-12-16 2019-01-07 Nanobiotix Nanopartículas que comprenden materiales metálicos y óxido de hafnio, preparación y usos de los mismos.
EP3272388A1 (en) 2012-10-11 2018-01-24 Nanocomposix, Inc. Silver nanoplate compositions and methods
WO2014202723A1 (en) * 2013-06-20 2014-12-24 Nanobiotix Compositions and methods for use in medical diagnosis
EP3010552B1 (en) * 2013-06-20 2019-04-17 Nanobiotix Compositions for use in oncology
FR3018451A1 (fr) 2014-03-13 2015-09-18 Chromalys Nanoparticules pour leur utilisation dans la detection de tumeurs mobiles
US10780164B2 (en) * 2014-04-03 2020-09-22 The Governing Council Of The University Of Toronto Multifunctional nanoparticle compositions and uses thereof
US10806694B2 (en) 2014-10-14 2020-10-20 The University Of Chicago Nanoparticles for photodynamic therapy, X-ray induced photodynamic therapy, radiotherapy, radiodynamic therapy, chemotherapy, immunotherapy, and any combination thereof
WO2016061256A1 (en) 2014-10-14 2016-04-21 The University Of Chicago Nanoparticles for photodynamic therapy, x-ray induced photodynamic therapy, radiotherapy, chemotherapy, immunotherapy, and any combination thereof
WO2016112268A1 (en) * 2015-01-08 2016-07-14 Purdue Research Foundation Radio-luminescent particles for enhancement of radiation cancer therapy
CN107708668A (zh) 2015-05-28 2018-02-16 纳米生物技术公司 用作治疗性疫苗的纳米粒子
US9770688B2 (en) * 2015-10-22 2017-09-26 King Fahd University Of Petroleum And Minerals Si—Y nanocomposite membrane and methods of making and use thereof
JP7090034B2 (ja) 2016-05-20 2022-06-23 ザ ユニバーシティ オブ シカゴ 化学療法、標的療法、光線力学療法、免疫療法及びそれらの任意の組み合わせのためのナノ粒子
EP3551231A4 (en) 2016-12-08 2020-08-12 The Brigham and Women's Hospital, Inc. BISMUTH GADOLINIUM NANOPARTICLE
US10283476B2 (en) 2017-03-15 2019-05-07 Immunolight, Llc. Adhesive bonding composition and electronic components prepared from the same
CN111194232B (zh) 2017-08-02 2023-01-31 芝加哥大学 纳米级金属有机层和金属有机纳米片
EP3849613A2 (en) 2018-06-01 2021-07-21 Tae Life Sciences Biodegradable nanocarriers for neutron capture therapy and methods thereof
WO2022117529A1 (en) * 2020-12-01 2022-06-09 Nanobiotix Porous, high-z and carbon-free particles as radioenhancers
CN112655715A (zh) * 2020-12-25 2021-04-16 杭州甜蜜按钮科技有限公司 一种哺乳期羊舍专用消毒剂的制备方法

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5985173A (en) * 1997-11-18 1999-11-16 Gray; Henry F. Phosphors having a semiconductor host surrounded by a shell
JP3490015B2 (ja) * 1999-03-11 2004-01-26 関西ティー・エル・オー株式会社 化学的耐久性に優れた放射性微小球及びその製造方法
AU3679801A (en) * 2000-02-08 2001-08-20 Rice University Optically-active nanoparticles for use in therapeutic and diagnostic methods
ATE320605T1 (de) * 2000-05-05 2006-04-15 Dotierte nanoteilchen als biolabel
US20020127224A1 (en) * 2001-03-02 2002-09-12 James Chen Use of photoluminescent nanoparticles for photodynamic therapy
JP2007514736A (ja) * 2003-12-17 2007-06-07 コーニンクレッカ フィリップス エレクトロニクス エヌ ヴィ 紫外線放射ナノ粒子を用いた放射線治療および医学画像
WO2005107818A2 (en) * 2004-04-30 2005-11-17 University Of Florida Nanoparticles and their use for multifunctional bioimaging
FR2869803B1 (fr) 2004-05-10 2006-07-28 Nanobiotix Sarl Particules activables, preparation et utilisations
US20070218049A1 (en) * 2006-02-02 2007-09-20 Wei Chen Nanoparticle based photodynamic therapy and methods of making and using same

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Hydroxyl Radical Generation Depending on O2 or H2ObyaPhotocatalyzed Reaction in an AqueousSuspensionofTitanium Dioxide. SHIBATA HITOSHI, et al.BIOSCIENCE BIOTECHNOLOGY AND BIOCHEMISTRY,Vol.62 No.12. 1998
Hydroxyl Radical Generation Depending on O2 or H2ObyaPhotocatalyzed Reaction in an AqueousSuspensionofTitanium Dioxide. SHIBATA HITOSHI,et al.BIOSCIENCE BIOTECHNOLOGY AND BIOCHEMISTRY,Vol.62 No.12. 1998 *

Also Published As

Publication number Publication date
BRPI0510290A (pt) 2007-10-30
CA2564197A1 (fr) 2005-12-22
BRPI0510290B1 (pt) 2021-06-01
RS50615B (sr) 2010-06-30
WO2005120590A1 (fr) 2005-12-22
CN1950111A (zh) 2007-04-18
DK1744789T3 (da) 2008-12-08
IL178877A (en) 2010-12-30
HK1099508A1 (en) 2007-08-17
HRP20080534T3 (en) 2008-11-30
US9162079B2 (en) 2015-10-20
DE602005008731D1 (de) 2008-09-18
FR2869803B1 (fr) 2006-07-28
BRPI0510290B8 (pt) 2021-10-19
US20070217996A1 (en) 2007-09-20
CY1108369T1 (el) 2014-02-12
AU2005251499A1 (en) 2005-12-22
CA2564197C (fr) 2013-05-07
US20150238775A1 (en) 2015-08-27
KR101234334B1 (ko) 2013-02-18
FR2869803A1 (fr) 2005-11-11
SI1744789T1 (sl) 2008-10-31
KR20070014172A (ko) 2007-01-31
IL178877A0 (en) 2007-03-08
KR20120123731A (ko) 2012-11-09
PL1744789T3 (pl) 2009-01-30
ZA200610255B (en) 2008-09-25
EA200602077A1 (ru) 2007-04-27
JP5150251B2 (ja) 2013-02-20
US9433800B2 (en) 2016-09-06
AU2005251499B2 (en) 2010-06-10
ES2312004T3 (es) 2009-02-16
MXPA06013095A (es) 2007-04-27
EP1744789A1 (fr) 2007-01-24
JP2007536356A (ja) 2007-12-13
EP1744789B1 (fr) 2008-08-06
PT1744789E (pt) 2008-11-04
BRPI0510290A8 (pt) 2019-01-02
ATE403444T1 (de) 2008-08-15
EA010246B1 (ru) 2008-06-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN100592921C (zh) 可活化颗粒、制备及应用
CN102711776B (zh) 用于与放射疗法组合治疗癌症的颗粒
Lan et al. Nanoscale metal–organic framework hierarchically combines high-Z components for multifarious radio-enhancement
JP5224814B2 (ja) 細胞内ターゲティングエレメントを含んでなるナノ粒子、その調製および使用
CN102573910B (zh) 用于癌症光动力学治疗的靶向纳米光药物
CN102781472B (zh) 放射线治疗剂
EA029635B1 (ru) Применение наночастицы, включающей металлический материал, покрытый материалом оксида гафния, в онкологии и композиция, ее содержащая
Du et al. Confined nanoparticles growth within hollow mesoporous nanoreactors for highly efficient MRI-guided photodynamic therapy
EP2542643A2 (en) Near-ir indocyanine green doped multimodal silica nanoparticles and methods for making the same
CN107469079B (zh) 一种t1-mri成像引导下的光动治疗剂制备方法
CN104888217A (zh) 用于癌症光动力学治疗的靶向纳米光药物
Wang et al. Facile and controllable synthesis of the renal-clearable “luminous pearls” for in vivo afterglow/magnetic resonance imaging
Chintamaneni et al. Engineered upconversion nanocarriers for synergistic breast cancer imaging and therapy: current state of art
CN104483296A (zh) 乳腺癌分子探针及其制造方法
JP2015508747A (ja) ｉｎｖｉｖｏ光学イメージング、ｉｎｖｉｖｏ多モード光学−ＭＲＩイメージング、および治療的診断のためのｉｎｓｉｔｕで励起可能な持続的発光ナノ粒子
CN111286326A (zh) 一种硅酸盐类长余辉探针的制备方法及其应用
CN111204736B (zh) 含硼碳量子点的制备及其在肿瘤诊断及硼中子俘获治疗药物中的应用
Zhao et al. Rare-earth Nanocrystalline Scintillators for Biomedical Application: A Review
Dutta et al. Theranostic Applications of Persistent Luminescence Nanoparticles
JP2014131970A (ja) ナノ複合体、それを備えたｄｄｓ製剤、及びそれらの製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20100303

CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee