CN111204736B - 含硼碳量子点的制备及其在肿瘤诊断及硼中子俘获治疗药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种含硼碳量子点的制备及其在肿瘤诊断及硼中子俘获治疗药物中的应用，涉及化学和生物医学肿瘤诊疗领域。其以葡萄糖和BPA作为原料合成含硼碳量子点(BCDs)，此量子点具有与碳量子点相似的体内体外荧光发光性质。通过实验证明，本发明用葡萄糖和BPA为原料合成的BCDs可以靶向脑部肿瘤和其他肿瘤组织，并在肿瘤部位富集，而在健康组织中的BCDs可以被快速代谢排泄。这种特性为实现BNCT优异的治疗效果提供了条件。因此，BCDs可以作为一种新型的肿瘤BNCT治疗剂，可以实现肿瘤的诊断及BNCT治疗的一体化。本发明含硼碳量子点的生物相容性好，具有优异的体内荧光成像效果。
Description
技术领域
本发明涉及化学和生物医学肿瘤诊疗领域，具体涉及一种含硼碳量子点的制备及其在用于肿瘤诊断及硼中子俘获治疗药物中的应用。
背景技术
生物体疾病诊断的方法主要包括生物发光BL，荧光成像FI，计算机断层扫描成像CT、核磁共振成像MRI、光生成像PA技术，这些技术在对于肿瘤的诊断及后续治疗有着重要意义。上述诊断技术中，CT产生X射线对生物体会有一定的损伤，MRI在强大的磁场下产生噪声会对生物体有一定的干扰。相比于CT和MRI，FI是一种安静的无损诊断技术，在一定条件下能够有较好的诊断效果。通常利用荧光染料(如罗丹明，Cy系列)，标记药物分子，通过一些特殊的载体及特定的运输途径将药物分子输运到达肿瘤位置，并利用荧光成像，实现对药物分子肿瘤定位的确认，同时实现对肿瘤组织的在体诊断。由于载体及运输途径的特殊性，可能会干扰载药探针的结构特性，使其对药物的靶向性输运及荧光分子的发光效率等重要特性产生较大的干扰，甚至导致荧光粹灭，限制了这些结构探针的在体应用。同时，这些以荧光染料为基础构建的荧光探针在体内应用中往往还显示具有一定的副作用。因此构建具有FI发光性质及良好的光稳定性，同时具有特定的元素组成及特殊物理化学性质，良好生物相容性且对肿瘤组织具有一定的靶向作用，可以实现对体内肿瘤组织的良好定位及实现肿瘤的诊断和治疗的药物是一个挑战。
放射治疗是肿瘤常规治疗方法之一。硼中子俘获治疗(BNCT)是一门二元、细胞靶向和高传能线密度的放疗治癌新技术。其治疗的基本原理是应用加速器产生具有一定能量阈值的中子流，当与中子捕获药物发生核反应，可以释放出具有较高线性能量传递(LET)的二次粒子轰击肿瘤部位，从而达到局部杀伤肿瘤的效果。相比传统的X射线，γ射线等放疗技术，NCT具有较小的副作用，更小的机体损伤等卓越的优点。利用NCT治疗肿瘤，无可置疑的需要能与中子发生核反应，放出二次粒子杀伤肿瘤细胞且不会对周围正常细胞产生较大影响的药物。硼(B)元素具有较高的中子俘获截面，其与中子发生核反应能放出高能的α粒子和锂(Li)粒子及少量的γ射线，两种基本粒子射程范围都小于10μm，能够把能量控制在一个细胞内而不损伤其他周围细胞，此种放射治疗方法被称为硼中子捕获治疗(BNCT)。由此可见，BNCT治疗肿瘤实现的基础是含硼药物的构建。目前，临床主要使用是对二羟基硼苯丙氨酸(BPA)和巯基十二硼烷二钠盐(BSH)作为BNCT的中子俘获剂。BPA具有一定的肿瘤亲和性，但水溶性较差，多采用多羟基化的BPA(OH)x或与果糖等结合以提高其水溶性及生物利用度。BSH虽然具有较好的水溶性和高硼富集量，但它不具有肿瘤亲和性，无法靶向肿瘤。同时在治疗应用此类含硼药物时，并不能适时监控这些药物在肿瘤组织中的富积及达峰时间。对肿瘤富积达峰时间的检测，控制中子照射治疗的时间，可优化治疗效果，同时最大限度地降低治疗对正常组织的影响及损伤。因此，迫切需要寻找一种含硼的新药物复合体，此结构具有肿瘤部位的靶向富积能力，同时具有发光成像能力，实现对药物在肿瘤部位的动力学富集进行适时的定量成像监控，以达到BNCT的最优治疗效果。这种具有肿瘤靶向性，同时具有荧光信号的分子还可以实现对肿瘤的诊断，实现药物的诊疗一体化。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是：
利用荧光染料，标记药物分子可以实现对药物在体转运的时时监控。但荧光染料具有一定副作用，同时荧光寿命及发光效率受到体内环境的严重干扰，以此探针实现药物的在体时时检测具有一定的困难性。临床BNCT药物BSH肿瘤靶向性较差，不能有效地在肿瘤部位富集，BPA药物水溶性较差，需要一定的处理以增加其水溶性和生物利用度。在此，我们为了解决BNCT药物的缺点，同时实现对药物在体转运及肿瘤部位富积的时时监控，利用诊断治疗一体化，实现肿瘤定位成像及硼中子俘获治疗(BNCT)，我们设计并构建了一种生物相容性好，具有优异的体内荧光成像效果，并能实现肿瘤BNCT的药物—含硼碳量子点。
本发明的任务之一在于提供一种含硼碳量子点。
其采用了以下技术方案：
一种含硼碳量子点，其是以葡萄糖和BPA作为原料，其中，所述的葡萄糖和所述的BPA的质量配比为0.86:1。
本发明的另一任务在于提供上述含硼碳量子点的应用。
上述的一种含硼碳量子点在作为肿瘤BNCT治疗药物中的应用。
进一步的，上述的应用包括靶向肿瘤组织，并在肿瘤部位富集。
进一步的，上述的应用包括作为荧光信号的分子来实现对肿瘤的诊断。
本发明的再一任务在于提供上述含硼碳量子点的制备方法，其是以葡萄糖和BPA为原料，采用水热法来合成含硼碳量子点。
上述的含硼碳量子点的制备方法，具体包括以下步骤：
a、向一定配比的葡萄糖和BPA中加入氢氧化钠溶液，混合搅拌，使得葡萄糖和BPA充分混合溶解，得溶解液；
b、选定一定体积的步骤a所述的溶解液，并将其加入到反应釜中，设定一定条件进行反应，得到棕黑色液体；
c、对棕黑色液体进行过滤，然后透析纯化、经冷冻干燥所得粉末状产物，即得。
进一步优选，上述的葡萄糖的摩尔质量为0.18g/mmol。
进一步优选，加入反应釜中的溶解液体积为30mL，设定温度为160℃，反应时间为6h。
进一步优选，步骤c中，选用0.22μm滤膜过滤棕黑色液体，透析纯化选用500Da分子截留量透析袋。
上述制备方法制备得到的含硼碳量子点的粒径均匀，单一分散性好，其粒径为2.5nm±0.3。
本发明技术构思：
现有技术中大量的研究证明碳量子点能够实现荧光发光成像且具有较低的毒副作用。同时通过尺寸控制，合成组分控制等手段，可以实现构建的量子点具有一定的穿越血脑屏障(BBB)的能力，实现对脑肿瘤的诊断。本发明考虑到葡萄糖是生命活动中最基本的能量分子，由于肿瘤部位代谢相对旺盛，对葡萄糖具有较大的需求效应。临床上利用此效应，用葡萄糖连接同位素标记，用于肿瘤诊断。
实现本发明技术方案，所需克服的技术难题在于：
获取一种既具有肿瘤部位的靶向富积能力，同时具有发光成像能力，又能实现对药物在肿瘤部位的动力学富集进行适时的定量成像监控，以达到BNCT的最优治疗效果的含硼碳量子点。
与现有技术相比，本发明带来了以下有益技术效果：
本发明构建了一种以葡萄糖和BPA作为原料合成含硼碳量子点(BCDs)的方法，此量子点具有与碳量子点相似的体内体外荧光发光性质。通过实验证明，本发明用葡萄糖和BPA为原料合成的BCDs可以靶向脑部肿瘤和其他肿瘤组织，并在肿瘤部位富集，而在健康组织中的BCDs可以被快速代谢排泄。这种特性为实现BNCT优异的治疗效果提供了条件。因此，BCDs可以作为一种新型的肿瘤BNCT治疗剂，可以实现肿瘤的诊断及BNCT治疗的一体化。
本发明的有益技术效果结合具体实施方式可进一步体现。
附图说明
图1为本发明BCDs纳米颗粒合成示意图；
图2为本发明BCDs纳米颗粒透射电镜TEM示意图；
图3为本发明纳米颗粒水溶性(高浓度50mg/mL和低浓度5mg/mL溶液)和细胞相容性图；
图4为纳米颗粒荧光光谱图；
图5为纳米颗粒体外发光浓度依赖对比图；
图6为BCDs纳米颗粒通过鼠尾静脉给药后，肿瘤靶向富集在的荧光成像图；
图7为本发明设计的纳米颗粒肿瘤脑部靶向荧光成像图；
图8为本发明设计的纳米颗粒注射后主要脏器及脑离体图；
图9为本发明设计的纳米颗粒注射后主要脏器及肿瘤T/N图；
图10纳米颗粒注射后的BNCT治疗10天后，肿瘤模型光学成像效果图。
具体实施方式
本发明提出了一种含硼碳量子点的制备及其在用于肿瘤诊断及硼中子俘获治疗药物中的应用，为了使本发明的优点、技术方案更加清楚、明确，下面结合具体实施例对本发明做详细说明。
本发明所需原料均可通过商业渠道购买获得。
本文中所述及的BPA为对二羟基硼苯丙氨酸；
本文中所述及的BCDs为含硼碳量子点。
本发明以葡萄糖和BPA为原料来合成BCDs，其中，葡萄糖是生命活动中最基本的能量分子，而肿瘤部位代谢相对旺盛，对葡萄糖具有较大的需求效应。临床上利用此效应，用葡萄糖连接同位素标记，用于肿瘤诊断；
本发明构建了一种以葡萄糖和BPA作为原料合成含硼碳量子点(BCDs)的方法，此量子点具有与碳量子点相似的体内体外荧光发光性质。通过实验证明，我们用葡萄糖和BPA为原料合成的BCDs可以靶向脑部肿瘤和其他肿瘤组织，并在肿瘤部位富集，而在健康组织中的BCDs可以被快速代谢排泄。这种特性为实现BNCT优异的治疗效果提供了条件。因此，BCDs可以作为一种新型的肿瘤BNCT治疗剂，可以实现肿瘤的诊断及BNCT治疗的一体化。
下面对本发明BCDs的制备方法做详细说明。
实施例1：
合成步骤：
步骤一、以5mmol的葡萄糖(0.9g)和BPA(1.05g)作为原料，加入2.5M(4mL)的NaOH溶液混合搅拌，使葡萄糖和BPA充分混合溶解；
步骤二、调节上述混合后的溶液体积至30mL，然后将此葡萄糖和BPA的混合溶液加入50mL的反应釜中，在160度条件下反应6h，得到棕黑色液体；
步骤三、0.22μm滤膜过滤棕黑色液体，然后透析纯化(500Da分子截留量透析袋)24h。获得的透析液体冷冻干燥得到粉末状产物。
本发明采用简便快捷的合成方法如图1所示。
合成纳米材料，合成颗粒较为均匀，单分散性好，粒径2nm左右，如图2所示。
ICP-MS检测产物中的B元素含量，结果显示，B元素达到3.73％。合成纳米材料BCDs具有良好的水溶性，利用CCK-8方法，证明BCDs对人脐静脉血管内皮细胞具有很低毒性，如图3所示。
选择肿瘤细胞系人肝癌细胞HepG-2与BCDs进行培养，结果显示，BCDs能靶向进入肿瘤细胞，并在荧光显微镜下观察了到了肿瘤细胞基于BCDs的荧光成像效果。
BCDs的荧光光谱分析，结果如图4所示。
BCD能够在不同的激发光下能获得信号固定的发射光谱，并且发射光谱覆盖了蓝绿红三色荧光。505nm的荧光强度与BCDs的浓度进行相关性分析，发现回归系数R2为0.9987，具有很好的相关性，能够进行光学成像的定量分析，利用人脑胶质瘤U-87的异体移植瘤荷瘤裸鼠皮下瘤和原位瘤模型进行了BCDs的肿瘤靶向富积研究。荧光成像结果图4和图5显示，BCDs能够靶向聚集在肿瘤部位。
BCDs纳米颗粒通过鼠尾静脉给药后，肿瘤靶向富集在的荧光成像图如图6所示。
纳米颗粒肿瘤脑部靶向荧光成像图如图7所示。
纳米颗粒注射后主要脏器及脑离体图如图8所示。
纳米颗粒注射后主要脏器及肿瘤T/N图如图9所示。
纳米颗粒注射后的BNCT治疗10天后，肿瘤模型光学成像效果图如图10所示。
经过试验验证，本发明所得含硼碳量子点既具有肿瘤部位的靶向富积能力，同时具有发光成像能力，又能实现对药物在肿瘤部位的动力学富集进行适时的定量成像监控，能达到BNCT的最优治疗效果。
发明中未述及的部分借鉴现有技术即可实现。
需要说明的是：在本说明书的教导下本领域技术人员所做出的任何等同方式或明显变型方式均应在本发明的保护范围内。
Claims (9)
1.一种含硼碳量子点在作为肿瘤BNCT治疗药物中的应用，所述含硼碳量子点以葡萄糖和BPA作为原料进行制备，其中，所述的葡萄糖和所述的BPA的质量配比为0.86:1，所述BPA为二羟基苯丙氨酸。
2.根据权利要求1所述的一种含硼碳量子点在作为肿瘤BNCT治疗药物中的应用，其特征在于：所述的应用包括靶向肿瘤组织，并在肿瘤部位富集。
3.根据权利要求1所述的一种含硼碳量子点在作为肿瘤BNCT治疗药物中的应用，其特征在于：所述的应用包括作为荧光信号的分子来实现对肿瘤的标记。
4.根据权利要求1所述的一种含硼碳量子点在作为肿瘤BNCT治疗药物中的应用，其特征在于，所述含硼碳量子点采用水热法合成。
5.根据权利要求4所述的一种含硼碳量子点在作为肿瘤BNCT治疗药物中的应用，其特征在于，所述含硼碳量子点的制备方法具体包括以下步骤：
a、向一定配比的葡萄糖和BPA中加入氢氧化钠溶液，混合搅拌，使得葡萄糖和BPA充分混合溶解，得溶解液；
b、选定一定体积的步骤a 所述的溶解液，并将其加入到反应釜中，设定一定条件进行反应，得到棕黑色液体；
c、对棕黑色液体进行过滤，然后透析纯化、经冷冻干燥所得粉末状产物，即得。
6.根据权利要求4所述的一种含硼碳量子点在作为肿瘤BNCT治疗药物中的应用，其特征在于：所述的葡萄糖的摩尔质量为0.18g/mmol。
7.根据权利要求4所述的一种含硼碳量子点在作为肿瘤BNCT治疗药物中的应用，其特征在于：步骤b中，加入反应釜中的溶解液体积为30mL，设定温度为160℃，反应时间为6h。
8.根据权利要求4所述的一种含硼碳量子点在作为肿瘤BNCT治疗药物中的应用，其特征在于：步骤c中，选用0.22μm滤膜过滤棕黑色液体，透析纯化选用500Da分子截留量透析袋。
9.根据权利要求1所述的一种含硼碳量子点在作为肿瘤BNCT治疗药物中的应用，其特征在于：所述含硼碳量子点的粒径为2.5 nm±0.3 nm。
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