CN104689346B - 用于肿瘤mri/ct成像和光热治疗的多功能纳米探针及应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种GNRs@PPy@Fe3O4多功能纳米探针及其制备和应用，所述多功能纳米探针由内核、中间层和外壳组成；所述的内核为棒状金纳米粒子，中间层为包覆棒状金纳米粒子的聚吡咯层，外壳为原位生长在聚吡咯层上的磁性Fe3O4纳米颗粒。本发明所述GNRs@PPy@Fe3O4多功能纳米探针可用于磁场引导下，肿瘤的高灵敏核磁共振成像(MRI)、电子计算机断层扫描(CT)和光热治疗，患者只需承受一种试剂给药，即可同时达到诊断与治疗效果。
Description
(一)技术领域
本发明涉及一种GNRs@PPy@Fe3O4多功能纳米探针及其制备方法，以及在制备造影剂和磁靶向和光热治疗药物中的应用。
(二)背景技术
现在，癌症已成为严重危害人类健康，破坏家庭和社会和谐的因素之一。据世界卫生组织估计，全世界每年约有500万人死于癌症，占死亡总数的30％以上；我国每年约有100万人发生肿瘤，80％以上死亡；肝癌防治的核心是早期发现、早期诊断和早期治疗。其中早期诊断最为关键，即在患者出现临床症状前或在癌症发生浸润前得以确诊，从而得到及时治疗，达到提高治愈率、降低死亡率的目的。然而由于发病具有高隐匿性，加上以组织、器官的器质改变为基础的传统影像学的局限性，目前还难以准确进行癌症的早期诊断。分子影像学技术可作为早期诊断方法，它是在临床症状还未出现时就检测到肿瘤的早期生物学特性。
伴随纳米技术的发展，影像医学已从对传统的解剖和生理功能的研究，逐步深入到分子水平成像，为癌症的早期诊断、治疗及生物学特性研究带来了希望。目前，临床上多种分子影像技术，如X射线、PET、CT、MRI、超声、光学成像等在药物研发或者疾病治疗中都已有一定的应用。其中MRI是目前研究最为成熟的影像技术之一，它能在亚毫米水平上提供高分辨率的组织信息和三维结构成像。为了增强MRI影像效果，目前常见的MRI造影剂主要有顺磁性造影剂(T1造影剂)和超顺性造影剂(T2造影剂)。T1造影剂在临床上应用最为广泛的是金属钆配合物，如钆特酸葡胺(Gd-DOTA)，但它在体内清除太快、无特异性分布并且肾脏毒性较大，导致MRI对比效果不能明显改善，同时需要相应的设备能够快速扫描，其价格较贵。以磁性铁氧纳米颗粒为主的T2造影剂以其较长的体内血液循环、优异的体内安全性、肿瘤组织特异性、成本较低及高灵敏度的特点，已经成为构建新型MRI造影剂的首选材料。目前，已经应用于临床MRI成像的超顺磁性纳米颗粒主要有两种：Ferumoxides(Endorem-欧洲，Feridex-美国和日本)和Rerucarbotran(Resovist-欧洲和日本)，分别修饰右旋糖酐和羧基化葡聚糖。这两种造影剂虽具有高分辨率，但灵敏度仍然相对较低，并且靶向性不强，临床应用受到很大限制。
在传统临床医学中，肿瘤的诊断和治疗是两个相对独立的过程，患者通常需要先进行诊断，再接受治疗，而且两者时间间隔较长.容易贻误肿瘤治疗的最佳时期。如何将多模态分子影像技术与肿瘤治疗结合起来，安全有效的实现诊治一体化，是我们面临的一个重大考验。
光热诊疗技术作为一种微创、无毒副作用、操作方便的新型技术，以近红外激光作为驱动力的光热诊疗技术，由于其能量集中、较强的组织穿透力和对组织损伤小的特点，在癌症治疗方面展现出广阔的发展前景。
磁靶向是近年来发展起来的一种新型靶向作用，与基于受体介导的特异性靶向作用相比，这种靶向对具有磁性的纳米粒子靶向性更强，通过外加磁场的引导，可以使纳米粒子快速进入目的区域，操作更加方便。
综上所述，开发一种具有高灵敏度的造影功能、同时具备磁靶向和光热治疗功能的纳米诊疗制剂具有极大的应用前景。
(三)发明内容
本发明目的是提供一种适用于在磁场引导下，定向作用于肿瘤的高灵敏核磁成像和光热治疗的GNRs@PPy@Fe3O4多功能纳米探针及其应用。
本发明采用的技术方案是：
一种GNRs@PPy@Fe3O4多功能纳米探针，由内核、中间层和外壳组成；所述的内核为棒状金纳米粒子，中间层为包覆棒状金纳米粒子的聚吡咯层，外壳为原位生长在聚吡咯层上的磁性Fe3O4纳米颗粒。
具体的，所述棒状金纳米粒子长直径为20～100nm、短直径为5～20nm，中间层聚吡咯厚度为2～20nm，外壳Fe3O4纳米颗粒粒径大小为5～20nm。
本发明构建的GNRs@PPy@Fe3O4纳米颗粒对肿瘤部位同时具备磁靶向、高灵敏MRI成像以及光热治疗功能。采用种子生长法合成CTAB保护的金纳米棒，利用CTAB的两亲性，吸附吡咯单体，在高分子稳定剂的保护下，加入铁盐对吡咯单体进行氧化，形成聚吡咯，利用反应后体系中产生的Fe3+和Fe2+，在碱性条件下在聚吡咯表面原位形成Fe3O4纳米颗粒，进而得到GNRs@PPy@Fe3O4。其中Fe3O4由于其良好的磁性效果可以作为磁靶向，以及超顺磁性质，可作为MRI成像的T2造影剂，金纳米棒由于具有强的X射线吸收，其作为CT成像试剂。而金纳米棒和聚吡咯都具有良好的光热转换效果，可以协同增强光热性能，用于光热治疗。
本发明还涉及制备所述多功能纳米探针的方法，所述方法包括：
(1)棒状金纳米粒子的制备：采用常规种子生长法制备GNRs；
(2)GNRs@PPy的制备：将GNRs溶液与吡咯按体积比例为1:100混合搅拌20～30min，加入到铁盐和高分子稳定剂的混合溶液中，其中铁盐浓度为5～10mg/mL，高分子稳定剂浓度为10～15mg/mL，反应2～48h，即得GNRs@PPy溶液；所述铁盐为氯化铁、硝酸铁、硫酸铁、醋酸铁中的一种或几种；所述高分子稳定剂PVP、PVA、PEG、壳聚糖、葡聚糖、白蛋白中的一种或几种；
(3)GNRs@PPy@Fe3O4的制备：取步骤(2)制备的GNRs@PPy溶液，按体积比1:1加入到水中，加热到70～80℃，加入体积为GNRs@PPy溶液的1/20～1/5的浓度为0.5％～5％的碱性溶液，反应2～3h使表面原位生长磁性Fe3O4，即得GNRs@PPy@Fe3O4多功能纳米探针；所述碱性溶液为氨水、氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶液、碳酸钠溶液、碳酸钾溶液中的一种或几种。
优选的，步骤(2)中所述铁盐为氯化铁，所述高分子稳定剂为PVP，步骤(3)中所述碱性溶液为氨水。
本发明所述的多功能探针具有较强的磁靶向功能，可制备用于肝癌多模态成像的造影剂。
具体的，所述造影剂可用于MRI磁共振成像，CT成像或光声成像。
本发明还涉及所述的多功能探针在制备肝癌靶向光热治疗的药物中的应用。
优选的GNRs@PPy@Fe3O4多功能纳米探针具有20～100nm的尺寸，其等同于存在于人和动物机体中的一些蛋白和生物有机化合物的尺寸，由此便于造影剂在关注区域的输送和吸收。
本发明所构建的GNRs@PPy@Fe3O4多功能纳米探针可以不同的剂量给药，这取决于成像的肝癌细胞，组织及肝癌患者的临床状况。本发明的造影剂和光热药物的给药剂量和浓度，可由临床医生例行确定。用药方案取决于各种因素，例如成像的肝癌细胞，组织或肿瘤是分散还是局部，患者的健康程度，年龄等。通过参照其他造影剂的用药方案，本领域技术人员能够确定本发明药物的最佳有效剂量及浓度。
本发明的所构建的GNRs@PPy@Fe3O4多功能纳米探针可通过任何已知的递送方法方式给药：全身递送(静脉注射)，动脉内，肿瘤内，胃肠外，肺腔内，局部、或局部给药的区域递送形式。如动脉内注射能够被用来“局域效果”成像及特定区域靶向区域热疗。
本发明GNRs@PPy@Fe3O4多功能纳米探针可用于肝癌的核磁成像MRI；而且由于灵敏度的提高，可以降低造影剂用量，进一步减轻毒副作用。在808nm近红外光照射下，能有效的将光能转化为热能，产生50～70℃的过高热，进而热杀伤肝癌细胞；因此该多功能纳米探针不仅可作为肝癌诊断的高灵敏性MRI造影剂，还可作为肝癌的光热治疗剂应用。
(四)附图说明
图1为GNRs@PPy@Fe3O4的制备过程及对应的TEM；
图2为GNRs、GNRs@PPy、GNRs@PPy@Fe3O4的紫外吸收光谱；
图3为GNRs、GNRs@PPy、GNRs@PPy@Fe3O4的红外吸收光谱；
图4为GNRs@PPy@Fe3O4的磁滞回线；
图5为分别测定水和不同浓度GNR@PPy@Fe3O4的光热升温曲线(A)和升温温差(B)；
图6为浓度为50ug mL-1GNRs@PPy@Fe3O4与HePG2共孵育24h后，在808nm近红外激光器功率密度为1w/cm2，照射3min后，激光照射前后对比。
(五)具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护范围并不仅限于此：
实施例1：
(1)金纳米棒的制备：参照文献(ACS Nano,2012,6(3),pp2804–2817)，采用种子生长法制备GNRs，取5mL 0.5mM氯金酸，与5mL0.2M CTAB混合搅拌10min，加入0.6mL 0.01MNaBH4，剧烈搅拌2min，于室温下熟化30min，得到金种溶液。9.0g CTAB与添加剂1.1g 5-溴水杨酸混合溶于250mL温水，冷却至30℃，加入4mM AgNO3，搅拌15min，然后加入250mL 1mMHAuCl4，搅拌15min，加入0.064M抗坏血酸，搅拌30s，溶液变无色，得到生长液。取0.8mL金种溶液加入到500mL生长液中，搅拌30s，于30℃静置12h，8500rpm离心20min，水洗2次，分散到10mL水中备用。
(2)GNRs@PPy的制备：将步骤(1)制备的GNRs溶液10mL与吡咯按体积比例为1:100混合搅拌30min，加入到三氯化铁和高分子稳定剂PVP的混合溶液90mL中，其中三氯化铁浓度为5mg/mL，高分子稳定剂浓度为10mg/mL，反应4h，即得GNRs@PPy溶液。
(3)GNRs@PPy@Fe3O4的制备：取(2)中GNRs@PPy溶液50mL按体积为1:1加入到水中，加热到70℃，加入1％(w/w)的氨水溶液5mL，反应2h使表面原位生长磁性Fe3O4，最终得到GNRs@PPy@Fe3O4纳米探针。
使用透射电子显微镜(TEM)、紫外－可见分光光度计(UV-Vis-NIR)、红外吸收光谱(FTIR)、磁滞回线、光热转化曲线、光热治疗等方法表征上述制备的GNRs@PPy@Fe3O4多功能纳米探针，具体测试结果如下：
(1)透射电子显微镜(TEM)
图1为GNRs@PPy@Fe3O4纳米材料的制备方法示意图和对应的纳米材料形貌；其中b为GNR，c为GNRs@PPy，d为GNRs@PPy@Fe3O4。参照图1，b表示在20nm的标尺下，检测纳金纳米棒的分布及形貌，其说明该种子生长法合成的金纳米棒颗粒尺寸均一，形貌一致。其长度约50nm，直径为10nm。b图表示GNRs@PPy，在20nm标尺下的透射电镜图像，其包覆层明显厚度约10nm，表明合成的GNRs@PPy具有良好的包覆效果。c为GNRs@PPy@Fe3O4纳米多功能纳米探针的形貌，其最外层白色箭头所示的颗粒点缀状物，为磁性Fe3O4纳米颗粒，颗粒尺寸约为8nm。
(2)紫外－可见分光光度计(UV-Vis-NIR)：
图2为紫外-可见-近红外(UV-Vis-NIR)吸收光谱，其中a为GNRs的吸收光谱，其具有两个表面等离子共振吸收峰，长轴吸收峰为802nm，短轴吸收峰为530nm。b为GNRs@PPy的吸收光谱，其具有两个吸收峰，由于PPy的包覆吸收峰较宽，强度有所增加。c为GNRs@PPy@Fe3O4的紫外吸收，由于外层的Fe3O4，后面的吸收峰变得比较平缓，但吸收强度进一步增加。利用材料在808nm处有近红外吸收峰，通过在近红外处吸收的特点，可以将其应用于光热治疗。
(3)红外吸收光谱(FTIR)：
图3为红外吸收光谱，取烘干后的粉末样品，用Varian 3100FT-IR傅里叶红外光谱仪进行表征，KBr压片法制样进行测定。其中a为GNRs、b为GNRs@PPy、c为GNRs@PPy@Fe3O4。从红外吸收光谱来看，与GNRs相比，GNRs@PPy在1290、1438cm-1有特征吸收峰，分别为聚吡咯的C-N伸缩振动峰和N-H变形振动，以及在1650cm-1处吸收峰明显增强，其为C＝O伸缩振动，可能是表面PVP。与GNRs@PPy相比，GNRs@PPy@Fe3O4在594cm-1有Fe-O的特征吸收峰。因此，从红外吸收光谱可看出，我们成功制备了GNRs@PPy@Fe3O4。
(4)磁滞回线：
图4为磁滞回线测试，取烘干后的粉末样品，采用SQUID-VSM系统进行磁滞回线测定，测试在室温下进行。从图4中可以看出，所得到的材料为超顺磁性，其具有较好的磁性效果，饱和磁化强度为17.1emu/g。
(5)光热转化曲线
图5光热曲线表示分别对不同浓度的GNRs@PPy@Fe3O4材料用808nm近红外激光功率密度为1w/cm2，照射10min，考察其温度变化。不同浓度GNRs@PPy@Fe3O4纳米材料的升温效率来看，随着浓度的增加，升温速度也增加。从升温变化来看，在纯水中10min，升温4.40℃，随着浓度的升高，其温度变化也越明显，当浓度为200μg mL-1时温度从23.68℃可升至81.65℃，温差可达57.97℃，远高于人体正常体温，说明所合成的GNRs@PPy@Fe3O4纳米材料可以用来作为一种良好的光热转换试剂。
(5)光热治疗
图6为光热治疗效果，将浓度为50μg mL-1GNRs@PPy@Fe3O4纳米材料与肝癌细胞HePG2共孵育24h，在808nm近红外激光器功率密度为1w/cm2，照射3min后，激光照射前后对比，有很多的白色小球为被加热杀死的细胞，说明该材料可以用于癌症治疗。
Claims (6)
1.一种GNRs@PPy@Fe3O4多功能纳米探针，由内核、中间层和外壳组成；所述的内核为棒状金纳米粒子，中间层为包覆棒状金纳米粒子的聚吡咯层，外壳为原位生长在聚吡咯层上的磁性Fe3O4纳米颗粒；所述棒状金纳米粒子长直径为20～100nm、短直径为5～20nm，中间层聚吡咯厚度为2～20nm，外壳Fe3O4纳米颗粒粒径为5～20nm。
2.制备如权利要求1所述多功能纳米探针的方法，所述方法包括：
(1)棒状金纳米粒子的制备：采用种子生长法制备GNRs；
(2)GNRs@PPy的制备：将GNRs溶液与吡咯按体积比例为1:100混合搅拌20～30min，加入到铁盐和高分子稳定剂的混合溶液中，其中铁盐浓度为5～10mg/mL，高分子稳定剂浓度为10～15mg/mL，反应2～48h，即得GNRs@PPy溶液；所述铁盐为氯化铁、硝酸铁、硫酸铁、醋酸铁中的一种或几种；所述高分子稳定剂为PVP、PVA、PEG、壳聚糖、葡聚糖、白蛋白中的一种或几种；
(3)GNRs@PPy@Fe3O4的制备：取步骤(2)制备的GNRs@PPy溶液，按体积比1:1加入到水中，加热到70～80℃，加入体积为GNRs@PPy溶液的1/20～1/5的浓度为0.5％～5％的碱性溶液，反应2～3h使表面原位生长磁性Fe3O4，即得GNRs@PPy@Fe3O4多功能纳米探针；所述碱性溶液为氨水、氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶液、碳酸钠溶液、碳酸钾溶液中的一种或几种。
3.如权利要求2所述的方法，其特征在于步骤(2)中所述铁盐为氯化铁，所述高分子稳定剂为PVP，步骤(3)中所述碱性溶液为氨水。
4.权利要求1所述的多功能纳米探针在制备用于肝癌多模态成像的造影剂中的应用。
5.如权利要求4所述的应用，其特征在于所述造影剂用于MRI磁共振成像，CT成像或光声成像。
6.权利要求1所述的多功能纳米探针在制备肝癌靶向光热治疗的药物中的应用。
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