CN105854034B - 金属离子铜掺杂的聚氨基吡咯复合纳米粒子诊疗试剂、制备方法及其应用 - Google Patents

金属离子铜掺杂的聚氨基吡咯复合纳米粒子诊疗试剂、制备方法及其应用 Download PDF

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Abstract

一种金属离子铜掺杂的聚氨基吡咯复合纳米粒子诊疗试剂、制备方法及其在制备高效抑制肿瘤再生药物或在制备肿瘤诊断治疗试剂中的应用，属于功能材料技术领域。其首先是在水中溶解氨基吡咯单体，加入铜盐充分溶解后再加入表面活性剂聚乙烯醇的水溶液，搅拌均匀加入铁盐，搅拌均匀后室温下反应6～24小时，得到复合纳米粒子溶液；离心分离后得到铜离子掺杂的聚氨基吡咯复合纳米粒子。本发明制备的金属离子铜掺杂的聚氨基吡咯复合纳米粒子集光热治疗、化疗、核磁成像造影等多功能一体，可以充分发挥诊疗平台在肿瘤诊疗方面的潜力，实现在癌症诊疗领域的应用。

Description

金属离子铜掺杂的聚氨基吡咯复合纳米粒子诊疗试剂、制备 方法及其应用
技术领域
本发明属于功能材料技术领域，具体涉及一种过渡金属离子铜与聚氨基吡咯掺杂形成的复合纳米粒子，该复合纳米粒子具有良好的生物相容性，较低的毒性，可以集诊断治疗成像于一体，能够在制备高效抑制肿瘤再生药物或在制备肿瘤诊断治疗试剂方面得到应用。
背景技术
恶性肿瘤也被称为癌症，由于其高的死亡率，已经是威胁人类健康的第一杀手。传统治疗手法包括放疗、化疗和手术。但由于其严重的毒副作用，人们将目光投向了纳米医疗。近两三年来新兴的光热治疗是利用某些纳米粒子能够将光能转化成热能的性质而发展起新的一种肿瘤对抗方法。光热治疗是利用激光照射纳米粒子而产生升温超过肿瘤细胞的耐受温度，从而消灭癌细胞。一般采用650到980nm近红外激光，对组织有更好的穿透深度，组织对近红外光有较低的自吸收，所以能够达到无损治疗癌症的目的。目前尤其是对于小的浅表性的肿瘤，光热治疗已经展现出比传统治疗更好抗癌的效果。然而对于深组织肿瘤，由于组织散射增强，激光功率随着组织深度增加而降低，限制了光热试剂肿瘤抑制能力，另外，经过光热治疗的肿瘤面临着复发的危险。而将光热治疗结合化疗，可以获得更好的效果，既提高试剂对肿瘤的抑制能力，又降低了对激光功率的依赖。光热治疗结合化疗纳米材料由于其结构基元尺寸，能够产生许多体相材料不具备的特殊物理化学性质，这些性质在医疗诊断领域具备着广阔的应用前景。利用成像诊断达到判断肿瘤病变的位置和跟踪治疗的效果。在众多的成像手段中，MRI是一种强大的和广泛的临床技术。此外，由于有丰富的生物氢含量，MRI对软组织有更好的检测，因此试剂可以通过MRI来成像。MRI成像的信号强弱主要取决于水含量及水分子中质子的弛豫时间，病变组织与正常组织的成像区别主要是依据不同组织之间的纵向弛豫T1，横向弛豫T2。在T1加权成像中T1图像为白色，T2为黑色。利用颜色的亮暗来区分病变组织和正常的组织。
目前，聚合物基纳米复合材料已经在医学诊疗领域展现出巨大的应用前景，将在癌症临床治疗领域发挥重要作用，但纳米试剂在人体的安全代谢问题有待解决。另外，纳米试剂的制备过程复杂，大量合成受到限制，还需要调控多方面性能，以解决纳米复合物材料稳定性、生物兼容性、毒性等问题，从而构筑多功能诊疗平台，实现诊疗一体化。
发明内容
本发明提供了一种简单易行的绿色合成方法，以水为溶剂使用具有良好生物兼容性的聚氨基吡咯，用地球上来源丰富的铜元素进行合成，材料简单易得。形成的金属离子铜掺杂的聚氨基吡咯复合纳米粒子使得近红外光区消光能力大幅增加，光热转化性能大幅增强，并且光热性能稳定。金属离子与聚氨基吡咯复合纳米粒子复合后，基于配位作用的金属掺杂结构还可以在刺激响应的富有谷胱甘肽的肿瘤细胞环境下释放金属离子，进而杀死肿瘤细胞。再结合光热治疗和化疗协同作用的基础上，铜元素还有良好的T1增强信号可以进行核磁成像。由此构筑一个聚合物掺金属形成的多功能诊疗平台，集光热治疗，化疗，成像诊断于一体。另外，这种复合纳米粒子的合成方法简便，可以大规模制备。只需要在室温条件下搅拌按照顺序加入反应原料即可在6～24小时内大量的制备获得多功能的复合材料，可节省大量人力物力。
本发明采用有良好生物兼容性的氨基吡咯为单体，在水溶液中通过氧化聚合的原理制备金属离子铜掺杂的聚氨基吡咯复合纳米粒子。通过控制氧化剂(三价铁盐)的用量来控制纳米粒子的尺寸。通过引入铜离子掺杂可以获得更好的T1成像效果，可以高效抑制肿瘤再生并且进行诊断治疗，即能够在制备高效抑制肿瘤再生药物或在制备肿瘤诊断治疗试剂方面得到应用。
本发明采用的原料都是商业上可以直接买到的聚合物单体和无机盐，不需要进一步处理，按照一定比例在水溶液中混合，室温下搅拌即可大量的制备并获得复合纳米粒子，实验操作简便，毒性小，并且具有良好的实验重复性。本发明所述方法适用于制备不同尺寸的金属离子掺杂量的聚氨基吡咯复合纳米粒子，只需要对金属盐的投入量进行控制即可。
本发明所述的一种集光热治疗，化疗和成像诊断一体的诊疗试剂——金属离子铜掺杂的聚氨基吡咯复合纳米粒子，其由如下步骤制备得到：
(1)首先在水中溶解氨基吡咯单体，溶液颜色为无色，加入铜盐充分溶解后再加入表面活性剂聚乙烯醇(PVA)的水溶液，溶液颜色为淡蓝色，搅拌均匀加入铁盐，搅拌均匀后室温下反应6～24小时，溶液颜色由淡黄色转变为深棕色，得到复合纳米粒子溶液；
(2)将步骤(1)所得复合纳米粒子溶液离心(15000～25000r/min的转速离心25～30min)，分离出掺杂了铜离子的聚氨基吡咯复合纳米粒子，即为本发明所述的集光热治疗、化疗和成像诊断一体的诊疗试剂。
在上述反应体系中，氨基吡咯单体、铜盐、铁盐和聚乙烯醇的摩尔比的摩尔比为1：2：5～8：0.5。
本发明中使用的单体为氨基吡咯，可以在商业上直接购买；铜盐为氯化铜、硝酸铜、硫酸铜等；铁盐为三氯化铁、硝酸铁、硫酸铁等，表面活性剂PVA均可以从商业渠道得到，且均不需要进一步处理。
本发明制备的金属离子铜掺杂的聚氨基吡咯复合纳米粒子集光热治疗、化疗、核磁成像造影等多功能一体，可以充分发挥诊疗平台在肿瘤诊疗方面的潜力，实现在癌症诊疗领域的应用。
本发明中，复合纳米粒子将光热治疗和化疗相结合，利用聚氨基吡咯良好的光热转换性能和金属铜的毒性，既提高了试剂对肿瘤的抑制能力，又降低了对激光功率的依赖，可以更有效的杀死癌细胞。并且金属铜的良好T1相应信号，可以检测肿瘤并诊断，从而构筑一个聚合物掺杂金属元素形成多功能纳米诊疗平台。
附图说明
图1：实施例1所述将氨基吡咯单体0.5mmol溶解在120mL水中，加入氯化铜1mmol和5mL、物质的量浓度5％的PVA(PVA的摩尔用量是0.25mmol)水溶液搅拌均匀以后加入氯化铁4mmol，经过室温24小时搅拌，溶液经过20000r/min的转速离心20min富集，得到掺杂铜的平均粒径尺寸为50nm的球形聚氨基吡咯复合纳米粒子(a)透射电镜照片，(b)紫外光谱。复合物在808nm处的吸收值为0.58Abs，光热转化效率为76.4％。
图2：实施例2所述将氨基吡咯单体0.5mmol溶解在120mL水中，加入氯化铜1mmol和5mL、物质的量浓度5％的PVA水溶液搅拌均匀以后加入氯化铁3.5mmol，经过室温24小时搅拌，溶液经过20000r/min的转速离心20min富集，得到掺杂铜的平均粒径尺寸为40nm的球形聚氨基吡咯复合纳米粒子(a)透射电镜照片，(b)紫外光谱。复合物在808nm处的吸收值为0.55Abs，光热转化效率为65.4％。
图3：实施例3所述将氨基吡咯单体0.5mmol溶解在120mL水中，加入氯化铜1mmol和5mL、物质的量浓度5％的PVA水溶液搅拌均匀以后加入氯化铁3mmol，经过室温24小时搅拌，溶液经过20000r/min的转速离心20min富集，得到掺杂铜的平均粒径尺寸为30nm的球形聚氨基吡咯复合纳米粒子(a)透射电镜照片，(b)紫外光谱。复合物在808nm处的吸收值为0.52Abs，光热转化效率为56.6％。
图4：实施例4所述将氨基吡咯单体0.5mmol溶解在120mL水中，加入氯化铜1mmol和5mL、物质的量浓度5％的PVA水溶液搅拌均匀以后加入氯化铁2.5mmol，经过室温24小时搅拌，溶液经过20000r/min的转速离心20min富集，得到掺杂铜的平均粒径尺寸为20nm的球形聚氨基吡咯复合纳米粒子(a)透射电镜照片，(b)紫外光谱。复合物在808nm处的吸收值为0.50Abs，光热转化效率为45.9％。
图5：实施例5所述将氨基吡咯单体0.5mmol溶解在120mL水中，加入氯化铜1mmol和5mL、物质的量浓度5％的PVA水溶液搅拌均匀以后加入氯化铁4mmol，经过室温6小时搅拌，溶液经过20000r/min的转速离心20min富集，得到掺杂铜的平均粒径尺寸为50nm的球形聚氨基吡咯复合纳米粒子(a)透射电镜照片，(b)紫外光谱。复合物在808nm处的吸收值为0.44Abs，光热转化效率为40.4％。
图6：实施例6所述将氨基吡咯单体0.5mmol溶解在120mL水中，加入氯化铜1mmol和5mL、物质的量浓度5％的PVA水溶液搅拌均匀以后加入氯化铁4mmol，经过室温8小时搅拌，溶液经过20000r/min的转速离心20min富集，得到掺杂铜的平均粒径尺寸为50nm的球形聚氨基吡咯复合纳米粒子(a)透射电镜照片，(b)紫外光谱。复合物在808nm处的吸收值为0.48Abs，光热转化效率为44.1％。
图7：实施例7所述将氨基吡咯单体0.5mmol溶解在120mL水中，加入氯化铜1mmol和5mL、物质的量浓度5％的PVA水溶液搅拌均匀以后加入氯化铁4mmol，经过室温12小时搅拌，溶液经过20000r/min的转速离心20min富集，得到掺杂铜的平均粒径尺寸为50nm的球形聚氨基吡咯复合纳米粒子(a)透射电镜照片，(b)紫外光谱。复合物在808nm处的吸收值为0.52Abs，光热转化效率为56.6％。
图8：实施例8所述将氨基吡咯单体0.5mmol溶解在120mL水中，加入氯化铜1mmol和5mL、物质的量浓度5％的PVA水溶液搅拌均匀以后加入氯化铁4mmol，经过室温24小时搅拌，得到掺杂铜的平均粒径尺寸为50nm的球形聚氨基吡咯复合纳米粒子水溶液，调节聚氨基吡咯纳米粒子在水溶液浓度从0～300μg/mL，并放置于1.5T的磁场下得到T1加权的核磁成像照片，表明纳米粒子溶液造影能力随着浓度增加而增加。
图9：实施例9所述将氨基吡咯单体0.5mmol溶解在120mL水中，加入氯化铜1mmol和5mL、物质的量浓度5％的PVA水溶液搅拌均匀以后加入氯化铁4mmol，经过室温24小时搅拌，得到掺杂铜的平均粒径尺寸为50nm的球形聚氨基吡咯复合纳米粒子水溶液，调节聚氨基吡咯纳米粒子在水溶液浓度从300～600μg/mL，并放置于1.5T的磁场下得到T1加权的核磁成像照片，表明纳米粒子溶液造影能力随着浓度增加而减少。
结合图8及图9，说明了在1.5T的磁场下得到T1加权的核磁成像照片，聚氨基吡咯纳米粒子在水溶液浓度在300μg/mL造影能力最强，可以用300μg/mL进行核磁成像，达到更好的成像诊断肿瘤的效果。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步的阐述，而不是要以此对本发明进行限制。
实施例1
41.5mg氨基吡咯溶解在120mL水中，加入17.1mg二水合氯化铜，充分溶解后再加入5mL、物质的量浓度为5％的PVA水溶液搅拌均匀后加入108.2mg六水合三氯化铁，搅拌均匀后室温下反应24小时，溶液经过20000r/min的转速离心20min富集，得到掺杂铜的平均粒径尺寸为50nm的球形聚氨基吡咯复合纳米粒子，产物质量约为10.0±0.2mg。
实施例2
41.5mg氨基吡咯溶解在120mL水中，加入17.1mg二水合氯化铜，充分溶解后再加入物质的量浓度5％的PVA水溶液搅拌均匀后加入94.7mg六水合三氯化铁，搅拌均匀后室温下反应24小时，溶液经过20000r/min的转速离心20min富集，得到掺杂铜的平均粒径尺寸为40nm的球形聚氨基吡咯复合纳米粒子，产物质量约为9.2±0.2mg。
实施例3
41.5mg氨基吡咯溶解在120mL水中，加入17.1mg二水合氯化铜，充分溶解后再加入物质的量浓度5％的PVA水溶液搅拌均匀后加入81.2mg六水合三氯化铁，搅拌均匀后室温下反应24小时，溶液经过20000r/min的转速离心20min富集，得到掺杂铜的平均粒径尺寸为30nm的球形聚氨基吡咯复合纳米粒子，产物质量约为8.6±0.2mg。
实施例4
41.5mg氨基吡咯溶解在120mL水中，加入17.1mg二水合氯化铜，充分溶解后再加入物质的量浓度5％的PVA水溶液搅拌均匀后加入67.7mg六水合三氯化铁，搅拌均匀后室温下反应24小时，溶液经过20000r/min的转速离心20min富集，得到掺杂铜的平均粒径尺寸为20nm的球形聚氨基吡咯复合纳米粒子，产物质量约为7.5±0.2mg。
实施例5
41.5mg氨基吡咯溶解在120mL水中，加入17.1mg二水合氯化铜，充分溶解后再加入物质的量浓度5％的PVA水溶液搅拌均匀后加入108.2mg六水合三氯化铁，搅拌均匀后室温下反应6小时，溶液经过20000r/min的转速离心20min富集，得到掺杂铜的平均粒径尺寸为50nm的球形聚氨基吡咯复合纳米粒子，产物质量约为4.5±0.2mg。
实施例6
41.5mg氨基吡咯溶解在120mL水中，加入17.1mg二水合氯化铜，充分溶解后再加入物质的量浓度5％的PVA水溶液搅拌均匀后加入108.2mg六水合三氯化铁，搅拌均匀后室温下反应8小时，溶液经过20000r/min的转速离心20min富集，得到掺杂铜的平均粒径尺寸为50nm的球形聚氨基吡咯复合纳米粒子，产物质量约为6.8±0.2mg。
实施例7
41.5mg氨基吡咯溶解在120mL水中，加入17.1mg二水合氯化铜，充分溶解后再加入物质的量浓度5％的PVA水溶液搅拌均匀后加入108.2mg六水合三氯化铁，搅拌均匀后室温下反应12小时，溶液经过20000r/min的转速离心20min富集，得到掺杂铜的平均粒径尺寸为50nm的球形聚氨基吡咯复合纳米粒子，产物质量约为8.2±0.2mg。
实施例8
41.5mg氨基吡咯溶解在120mL水中，加入17.1mg二水合氯化铜，充分溶解后再加入物质的量浓度5％的PVA水溶液搅拌均匀后加入108.2mg六水合三氯化铁，搅拌均匀后室温下反应24小时，得到掺杂铜的平均粒径尺寸为50nm的球形聚氨基吡咯复合纳米粒子。
然后将得到的复合纳米粒子溶于水中，调节复合纳米粒子在水溶液中的浓度从0～300μg/mL，并放置于1.5T的磁场下得到T1加权的核磁成像照片(共有6幅照片，每幅照片对应的复合纳米粒子在水溶液中的浓度数值依次是0、60、120、180、240、300μg/mL)。
实施例9
41.5mg氨基吡咯溶解在120mL水中，加入17.1mg二水合氯化铜，充分溶解后再加入物质的量浓度5％的PVA水溶液搅拌均匀后加入108.2mg六水合三氯化铁，搅拌均匀后室温下反应24小时，得到掺杂铜的平均粒径尺寸为50nm的球形聚氨基吡咯复合纳米粒子。
然后将得到的复合纳米粒子溶于水中，调节复合纳米粒子在水溶液中的浓度从300～600μg/mL，并放置于1.5T的磁场下得到T1加权的核磁成像照片(共有6幅照片，每幅照片对应的复合纳米粒子在水溶液中的浓度数值依次是300、360、420、480、540、600μg/mL)。

Claims (6)

1.一种金属离子铜掺杂的聚氨基吡咯复合纳米粒子诊疗试剂的制备方法，其步骤如下：
(1)首先在水中溶解氨基吡咯单体，加入铜盐充分溶解后再加入表面活性剂聚乙烯醇的水溶液，搅拌均匀加入铁盐，搅拌均匀后室温下反应6～24小时，得到复合纳米粒子溶液；
(2)将步骤(1)所得复合纳米粒子溶液离心，分离后得到铜离子掺杂的聚氨基吡咯复合纳米粒子。
2.如权利要求1所述的一种金属离子铜掺杂的聚氨基吡咯复合纳米粒子诊疗试剂的制备方法，其特征在于：氨基吡咯单体、铜盐、铁盐和聚乙烯醇的摩尔比为1：2：5～8：0.5。
3.如权利要求1所述的一种金属离子铜掺杂的聚氨基吡咯复合纳米粒子诊疗试剂的制备方法，其特征在于：铜盐为氯化铜、硝酸铜或硫酸铜。
4.如权利要求1所述的一种金属离子铜掺杂的聚氨基吡咯复合纳米粒子诊疗试剂的制备方法，其特征在于：铁盐为三氯化铁、硝酸铁或硫酸铁。
5.一种金属离子铜掺杂的聚氨基吡咯复合纳米粒子诊疗试剂，其特征在于：是由权利要求1～4任何一项所述的方法制备得到。
6.权利要求5所述的一种金属离子铜掺杂的聚氨基吡咯复合纳米粒子诊疗试剂在制备抑制肿瘤再生药物或在制备肿瘤诊断治疗试剂中的应用。
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