EA016541B1 - Композиции магнитных наночастиц и их применения - Google Patents

Композиции магнитных наночастиц и их применения Download PDF

Info

Publication number
EA016541B1
EA016541B1 EA200870447A EA200870447A EA016541B1 EA 016541 B1 EA016541 B1 EA 016541B1 EA 200870447 A EA200870447 A EA 200870447A EA 200870447 A EA200870447 A EA 200870447A EA 016541 B1 EA016541 B1 EA 016541B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
nanoparticle
biocompatible
core
nanoparticles
shell
Prior art date
Application number
EA200870447A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200870447A1 (ru
Inventor
Лоран Леви
Маттье Жермэн
Коринн Дево
Original Assignee
Нанобиотикс
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Нанобиотикс filed Critical Нанобиотикс
Publication of EA200870447A1 publication Critical patent/EA200870447A1/ru
Publication of EA016541B1 publication Critical patent/EA016541B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
    • A61K33/26—Iron; Compounds thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/06—Aluminium, calcium or magnesium; Compounds thereof, e.g. clay
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/22—Boron compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
    • A61K33/242—Gold; Compounds thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
    • A61K33/244—Lanthanides; Compounds thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K41/00—Medicinal preparations obtained by treating materials with wave energy or particle radiation ; Therapies using these preparations
    • A61K41/0052—Thermotherapy; Hyperthermia; Magnetic induction; Induction heating therapy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/0002—General or multifunctional contrast agents, e.g. chelated agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
    • A61K49/18—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes
    • A61K49/1818—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes particles, e.g. uncoated or non-functionalised microparticles or nanoparticles
    • A61K49/1821—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes particles, e.g. uncoated or non-functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised microparticles or nanoparticles
    • A61K49/1824—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes particles, e.g. uncoated or non-functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised nanoparticles
    • A61K49/1827—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes particles, e.g. uncoated or non-functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised nanoparticles having a (super)(para)magnetic core, being a solid MRI-active material, e.g. magnetite, or composed of a plurality of MRI-active, organic agents, e.g. Gd-chelates, or nuclei, e.g. Eu3+, encapsulated or entrapped in the core of the coated or functionalised nanoparticle
    • A61K49/183—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes particles, e.g. uncoated or non-functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised nanoparticles having a (super)(para)magnetic core, being a solid MRI-active material, e.g. magnetite, or composed of a plurality of MRI-active, organic agents, e.g. Gd-chelates, or nuclei, e.g. Eu3+, encapsulated or entrapped in the core of the coated or functionalised nanoparticle having a (super)(para)magnetic core coated or functionalised with an inorganic material or being composed of an inorganic material entrapping the MRI-active nucleus, e.g. silica core doped with a MRI-active nucleus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
    • A61K49/18—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes
    • A61K49/1818—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes particles, e.g. uncoated or non-functionalised microparticles or nanoparticles
    • A61K49/1821—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes particles, e.g. uncoated or non-functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised microparticles or nanoparticles
    • A61K49/1824—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes particles, e.g. uncoated or non-functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised nanoparticles
    • A61K49/1827—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes particles, e.g. uncoated or non-functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised nanoparticles having a (super)(para)magnetic core, being a solid MRI-active material, e.g. magnetite, or composed of a plurality of MRI-active, organic agents, e.g. Gd-chelates, or nuclei, e.g. Eu3+, encapsulated or entrapped in the core of the coated or functionalised nanoparticle
    • A61K49/1833—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes particles, e.g. uncoated or non-functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised nanoparticles having a (super)(para)magnetic core, being a solid MRI-active material, e.g. magnetite, or composed of a plurality of MRI-active, organic agents, e.g. Gd-chelates, or nuclei, e.g. Eu3+, encapsulated or entrapped in the core of the coated or functionalised nanoparticle having a (super)(para)magnetic core coated or functionalised with a small organic molecule
    • A61K49/1845—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes particles, e.g. uncoated or non-functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised nanoparticles having a (super)(para)magnetic core, being a solid MRI-active material, e.g. magnetite, or composed of a plurality of MRI-active, organic agents, e.g. Gd-chelates, or nuclei, e.g. Eu3+, encapsulated or entrapped in the core of the coated or functionalised nanoparticle having a (super)(para)magnetic core coated or functionalised with a small organic molecule the small organic molecule being a carbohydrate (monosaccharides, discacharides)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
    • A61K49/18—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes
    • A61K49/1818—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes particles, e.g. uncoated or non-functionalised microparticles or nanoparticles
    • A61K49/1821—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes particles, e.g. uncoated or non-functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised microparticles or nanoparticles
    • A61K49/1824—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes particles, e.g. uncoated or non-functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised nanoparticles
    • A61K49/1827—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes particles, e.g. uncoated or non-functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised nanoparticles having a (super)(para)magnetic core, being a solid MRI-active material, e.g. magnetite, or composed of a plurality of MRI-active, organic agents, e.g. Gd-chelates, or nuclei, e.g. Eu3+, encapsulated or entrapped in the core of the coated or functionalised nanoparticle
    • A61K49/1851—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes particles, e.g. uncoated or non-functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised nanoparticles having a (super)(para)magnetic core, being a solid MRI-active material, e.g. magnetite, or composed of a plurality of MRI-active, organic agents, e.g. Gd-chelates, or nuclei, e.g. Eu3+, encapsulated or entrapped in the core of the coated or functionalised nanoparticle having a (super)(para)magnetic core coated or functionalised with an organic macromolecular compound, i.e. oligomeric, polymeric, dendrimeric organic molecule
    • A61K49/1857—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes particles, e.g. uncoated or non-functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised nanoparticles having a (super)(para)magnetic core, being a solid MRI-active material, e.g. magnetite, or composed of a plurality of MRI-active, organic agents, e.g. Gd-chelates, or nuclei, e.g. Eu3+, encapsulated or entrapped in the core of the coated or functionalised nanoparticle having a (super)(para)magnetic core coated or functionalised with an organic macromolecular compound, i.e. oligomeric, polymeric, dendrimeric organic molecule the organic macromolecular compound being obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. PLGA
    • A61K49/186—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes particles, e.g. uncoated or non-functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised nanoparticles having a (super)(para)magnetic core, being a solid MRI-active material, e.g. magnetite, or composed of a plurality of MRI-active, organic agents, e.g. Gd-chelates, or nuclei, e.g. Eu3+, encapsulated or entrapped in the core of the coated or functionalised nanoparticle having a (super)(para)magnetic core coated or functionalised with an organic macromolecular compound, i.e. oligomeric, polymeric, dendrimeric organic molecule the organic macromolecular compound being obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. PLGA the organic macromolecular compound being polyethyleneglycol [PEG]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
    • A61K49/18—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes
    • A61K49/1818—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes particles, e.g. uncoated or non-functionalised microparticles or nanoparticles
    • A61K49/1821—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes particles, e.g. uncoated or non-functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised microparticles or nanoparticles
    • A61K49/1824—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes particles, e.g. uncoated or non-functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised nanoparticles
    • A61K49/1827—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes particles, e.g. uncoated or non-functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised nanoparticles having a (super)(para)magnetic core, being a solid MRI-active material, e.g. magnetite, or composed of a plurality of MRI-active, organic agents, e.g. Gd-chelates, or nuclei, e.g. Eu3+, encapsulated or entrapped in the core of the coated or functionalised nanoparticle
    • A61K49/1851—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes particles, e.g. uncoated or non-functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised nanoparticles having a (super)(para)magnetic core, being a solid MRI-active material, e.g. magnetite, or composed of a plurality of MRI-active, organic agents, e.g. Gd-chelates, or nuclei, e.g. Eu3+, encapsulated or entrapped in the core of the coated or functionalised nanoparticle having a (super)(para)magnetic core coated or functionalised with an organic macromolecular compound, i.e. oligomeric, polymeric, dendrimeric organic molecule
    • A61K49/1863—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes particles, e.g. uncoated or non-functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised nanoparticles having a (super)(para)magnetic core, being a solid MRI-active material, e.g. magnetite, or composed of a plurality of MRI-active, organic agents, e.g. Gd-chelates, or nuclei, e.g. Eu3+, encapsulated or entrapped in the core of the coated or functionalised nanoparticle having a (super)(para)magnetic core coated or functionalised with an organic macromolecular compound, i.e. oligomeric, polymeric, dendrimeric organic molecule the organic macromolecular compound being a polysaccharide or derivative thereof, e.g. chitosan, chitin, cellulose, pectin, starch
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B82—NANOTECHNOLOGY
    • B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
    • B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery

Abstract

Изобретение относится к применению биосовместимой наночастицы или агрегата наночастиц в комбинации с внешним неосциллирующим магнитным полем, где указанная наночастица включает а) сердцевину, содержащую магнитный материал; b) биосовместимую оболочку, окружающую сердцевину; и, необязательно, с) маркирующее средство, где внешний диаметр оболочки меньше чем приблизительно 100 нм, для приготовления композиции, где композиция не содержит каких-либо иных средств нацеливания на клетку. Настоящее изобретение также относится к полученным композициям и к их применению в области здравоохранения, для лечения рака или в диагностике (например, визуализации), для контролирования развития опухоли.

Description

Настоящее изобретение относится в основном к области активируемых частиц, применяемых для терапии рака и контроля развития опухоли. Более конкретно, настоящее изобретение обеспечивает фармацевтические композиции, включающие биосовместимые магнитные наночастицы, способы получения вышеупомянутых композиций и применения их в лечении рака или в получении изображения для контроля развития опухоли с использованием неосциллирующего магнитного поля.
Уровень техники
За прошлые 30 лет основные успехи были сделаны в диагностике и лечении злокачественных опухолей человека. Параллельно, биотехнологии и нанотехнологии обеспечили направления для развития новых подходов к лечению человеческих болезней. В настоящее время химиотерапия представляет собой широко используемый способ лечения многих раковых образований, но он имеет некоторые явные ограничения и недостатки. Главный недостаток химиотерапии связан с токсичностью препарата, которая строго ограничивает дозировки препарата, которые могут использоваться, чтобы воздействовать на уничтожение раковых клеток.
С 1950 г. магнитные зонды и частицы были исследованы как потенциальные средства при лечении рака. Изучения показывают, что гипертермия (СпИпсг е! а1., 1997, НуЬпбота, 16:109; Н1д1ег е! а1., 1997, 1пус51. Кабю1., 32:705), вызванная магнитными частицами, связанными с магнитным полем переменного тока (АС) высокой частоты (НР) (требующим огромной мощности), могла использоваться как альтернатива или вспомогательное средство в терапии для лечения рака. Как было показано, гипертермическая активность (теплота, получаемая магнитной энергией релаксации магнитного материала) эффективно разрушает опухолевую ткань, окружающую зонды или частицы. Развитие ультрамаленьких магнитных частиц (феррожидкости) с высокой кристалличностью обеспечило следующую стадию в магнитноиндуцированной гипертермической терапии. Это лечение привело к уменьшению размера опухоли, когда частицы были введены непосредственно в ткань и подвергнуты действию переменного магнитного поля. Однако при использовании этого вида лечения не могут быть исключены побочные эффекты из-за потенциальных взаимодействий между излучениями и тканями. Кроме того, стоимость и нехватка НР устройств (в настоящее время не состоящих в системе здравоохранения) являются ограничением относительно их применений в терапии.
Специфическое нацеливание химиотерапевтических объектов на раковые клетки уже было осуществлено в других областях исследования (8сйа11у е! а1., 1999, 1. ЕпбосппоЬ 141:1; Ыа§у е! а1., 1996, Ргос. №11. Асаб. 8сЕ, США, 93:7269; Етопк е! а1., 1993, 1. Сйп. Епбосппо1. Ме1аЬ., 77:1458). Методика нацеленной специфической терапии была объединена с нанотехнологией, чтобы показать концепцию наноклинических препаратов как нового антиракового подхода. В патенте США 6514481 описывают использование неосциллирующего магнитного поля для вызывания магнитноцитолиза селективных ЬН-КН рецептор-положительных раковых клеток, нацеленных частицами магнитного оксида железа, содержащими ЬН-КН как нацеливающее средство. Вегдеу е! а1. (Вютебюа1 Мюгобеуюек. 4:4, 293-299, 2002) и Ьеуу е! а1. (Сйет. Ма1ег. 2002, 14, 3715-3721) не только поддержали селективное нацеливающее действие таких наноклинических препаратов, но и указали на то, что контрольные клетки, не имеющие в достаточном количестве рецепторов для ЬН-КН, не показывали связывание или накопление наноклинических препаратов и поэтому были нечувствительны к воздействию на них магнитного поля.
Эта методика хотя и эффективна для уничтожения специфического клеточного типа опухоли, но требует денег и отнимает много времени на приготовление наноклинических препаратов, разработанных для нацеливания вышеупомянутого специфического типа клеток. Один тип частиц в действительности годен к использованию только для одного типа раковой клетки. Поэтому необходимы многочисленные наночастицы и разработки, чтобы направить в различные раковые образования.
Сущность изобретения
Авторы изобретения обнаружили, что наночастицы, имеющие сердцевину из терапевтического или диагностического магнитного, предпочтительно ферромагнитного, материала, произвольно окруженного оболочкой, составленной из биосовместимого материала, могут использоваться в фармацевтической или диагностической композиции, даже когда они не имеют никаких иных средств нацеливания на клетку. Такие наночастицы в настоящем изобретении называются ненацеленными наночастицами.
Настоящее изобретение относится в основном к применению биосоместимых магнитных, предпочтительно ферромагнитных, наночастиц для изготовления композиции для различных биологических и терапевтических применений и к способам, связанным с ними.
Авторы настоящего изобретения обеспечивают новые композиции, включающие наноразмерные (менее чем приблизительно 100 нм) частицы, названные как нанотерапевтические препараты, нанобиолекарства, наноклинические препараты, наночастицы или нанопузырьки для терапевтического применения или для контроля развития опухоли.
Более конкретно, авторы обеспечивают новые композиции, включающие магнитные, предпочтительно ферромагнитные, наночастицы, которые могут использоваться в терапии для предотвращения или лечения рака или в диагностике (например, в щ νί\Ό получении изображения), чтобы контролировать развитие опухоли (рост или регрессию).
- 1 016541
Как указано выше, наночастицы имеют сердцевину из терапевтического или диагностического магнитного материала, дополнительно окруженного оболочкой, составленной из биосовместимого материала. Наночастицы дополнительно содержат маркирующее средство (метку).
Специфическая особенность этих наночастиц заключается в том, что они не имеют какого-либо клеточного нацеливающего средства (средства нацеливания на клетку), т.е. любого средства, способного облегчить взаимодействие (или поглощение) с целевой клеткой, например, раковой клеткой или клеткой, которая предположительно является клеткой опухоли. Такое клеточное нацеливающее средство представляет собой в основном средство, которое специфически связывается с целевой клеткой.
В настоящем изобретении наночастицы предпочтительно используются в терапии в комбинации с внешним магнитным полем, чтобы получить фармацевтическую композицию для предотвращения или лечения рака.
Таким образом, фармацевтические композиции, обеспеченные в соответствии с настоящим изобретением, лишены любого клеточного нацеливающего средства и включают наночастицы, содержащие а) сердцевину, включающую магнитный материал, предпочтительно ферромагнитный материал, и, необязательно, Ь) биосовместимый слой, окружающий сердцевину, где внешний диаметр оболочки менее чем приблизительно 100 нм, предпочтительно менее чем приблизительно 50 нм, совместно с биосовместимым носителем.
В частности, в настоящем изобретении описан способ селективного разрушения целевых клеток, таких как раковые клетки. После воздействия на клетки наноклиническими препаратами, имеющими магнитную сердцевину, опухоль присоединит и/или усвоит наноклинические препараты. Последующее применение неосциллирующего или стабильного магнитного поля может определенно разрушить нацеленные клетки.
При получении изображения согласно настоящему изобретению наночастицы предпочтительно используются в комбинации с внешним магнитным полем, как описано выше, чтобы получить контролирующую композицию, предназначенную для обнаружения или визуализации раковой клетки, ткани или органа, при отсутствии любого клеточного нацеливающего средства.
Таким образом, настоящее изобретение дополнительно обеспечивает диагностические композиции, пригодные для контролирования роста опухоли или регрессии.
Эти композиции, также лишенные любого клеточного нацеливающего средства, включают наночастицу, содержащую а) сердцевину, включающую магнитный материал, предпочтительно ферромагнитный материал; необязательно Ь) биосовместимую оболочку, окружающую сердцевину, и с) маркирующее средство, где внешний диаметр оболочки менее чем приблизительно 100 нм, предпочтительно менее чем приблизительно 50 нм, совместно с биосовместимым носителем.
Подробное описание изобретения
Термины нанотерапевтический, нанобиолекарство, нанопузырик, наночастица, наноклинический препарат или их множества используются попеременно и в рамках описания представляют собой, в среднем, биосовместимую частицу или агрегаты частиц в диаметре менее чем приблизительно 100 нм, лишенные любого клеточного нацеливающего средства, имеющие центральную сердцевину из терапевтического или диагностического материала, необязательно оболочку, окружающую центральную сердцевину; и, необязательно, маркирующее средство (метку).
Термины магнитная наночастица, нано-МЛС, магнитное средство или магнитный материал используются попеременно и, как используется в настоящем изобретении, относятся к магнитной, в особенности ферромагнитной, энергетически чувствительной ненацеленной частице или агрегату частиц, которые необязательно включают биосовместимое покрытие и которые при воздействии внешним магнитным источником поля принимают предпочтительную ориентацию, предполагающую физическое вращение, ведущее к терапевтическому эффекту.
Термин композиция магнитной наночастицы, как используется в настоящем изобретении, относится к композиции, лишенной любого клеточного нацеливающего средства, которая включает магнитную, предпочтительно ферромагнитную, наночастицу и подходящую среду.
Термин лечение означает в настоящем изобретении любое улучшение патологических признаков, таких как, в частности, уменьшение размера или развитие опухоли, удаление или разрушение патологических клеток или тканей, замедление или стабилизация прогрессии рака, уменьшение формирования метастазов, регрессия или полная ремиссия и т. д.
Частицы согласно изобретению могут быть внедрены, чтобы маркировать, повреждать или разрушать клетки, ткани или органы в комбинации с внешним магнитным полем ίη νίίτο, ίη νίνο или ех νίνο. Частицы и композиции, включающие вышеупомянутые частицы согласно изобретению, могут использоваться на любом типе ткани, или на поверхности или глубоко, в любом организме млекопитающего, предпочтительно в человеке.
- 2 016541
Цель настоящего изобретения касается использования биосовместимой наночастицы или агрегата наночастиц в комбинации с внешним магнитным полем, в котором вышеупомянутая наночастица включает:
a) сердцевину, содержащую магнитный, предпочтительно ферромагнитный, материал; необязательно
b) биосовместимую оболочку, окружающую сердцевину, в которой внешний диаметр оболочки менее чем приблизительно 100 нм, предпочтительно менее чем приблизительно 50 нм; и необязательно
c) маркирующее средство, которое может быть связано с магнитным материалом или с биосовместимым слоем, для изготовления фармацевтической композиции для предотвращения или лечения рака, где композиция не имеет никаких иных средств нацеливания на клетку.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к использованию биосовместимой наночастицы или агрегату наночастиц в комбинации с внешним магнитным полем, в котором вышеуказанная наночастица включает:
a) сердцевину, содержащую магнитный, предпочтительно ферромагнитный, материал; необязательно
b) биосовместимую оболочку, окружающую сердцевину, у которой внешний диаметр оболочки менее чем приблизительно 100 нм, предпочтительно менее чем приблизительно 50 нм; и
c) маркирующее средство, которое может быть связано с магнитным материалом или с биосовместимым слоем, для изготовления контролирующей композиции, предназначенной для обнаружения или визуализации раковой клетки, ткани или органа, где композиция не имеет никаких иных средств нацеливания на клетку.
Биосовместимые магнитные частицы, полезные для настоящего изобретения, должны быть достаточно маленькими в размере, чтобы быть способными проникнуть в ткань, чтобы войти в клетки (процессами эндоцитоза), минуя поглощение макрофагами (фагоцитоз), и достаточно большими, чтобы ответить на приложенное магнитное поле при 37°С. Таким образом, частицы менее чем 200 нм, предпочтительно менее чем приблизительно 100 нм в диаметре или в диапазоне от приблизительно 10 до менее чем приблизительно 100 нм в диаметре, даже более предпочтительно частицы менее чем 50 нм в диаметре пригодны для настоящего изобретения. Предпочтительные частицы, полезные для настоящего изобретения, имеют диаметр между приблизительно 10 и приблизительно 50 нм.
Магнитная сердцевина должна быть достаточно большой, чтобы иметь магнитные свойства, в частности ферромагнитные свойства, чтобы обеспечивать терапевтический или диагностический эффект.
Наночастицы могут иметь различные формы. Они могут, например, быть шарообразными, сплющенными, удлиненными, сферическими, овальными и т.д. Форма может определяться или контролироваться в процессе производства и реконструироваться специалистом техники изобретения в соответствии с магнитным полем, которое нужно применить, и с требуемыми применениями.
Форма частиц может влиять на их свойства (особенно на магнитные свойства). Форма может влиять на биосовместимость и биораспределение частиц. Таким образом, по причинам фармакокинетики и для того, чтобы избежать потенциальные нежелательные взаимодействия, в основном предпочтительны наночастицы или агрегаты наночастиц сферической или округлой формы. Кроме того, предпочитают наночастицы или агрегаты наночастиц достаточно однородной формы.
Наночастицы, пригодные к применению по настоящему изобретению, должны быть биосовместимыми, т.е. при введении в организм в основном млекопитающего, предпочтительно человека, они не должны вызывать никакого неблагоприятного эффекта. Этот биосовместимый признак может обеспечиваться, например, природой соединений, составляющих частицы, и/или природой покрытия, если оно имеется.
Материал, формирующий сердцевину, может быть одним материалом или несколькими материалами, представляющими собой терапевтический или диагностический магнитный материал, включающий по крайней мере один магнитный, предпочтительно ферромагнитный, материал. Такие материалы включают железо, никель, кобальт, гадолиний, самарий, неодимий, бор, алюминий, предпочтительно в форме оксида, гидроксида или их металла и любой смеси из них. В предпочтительном варианте осуществления магнитный материал сердцевины представляет собой металлический материал, предпочтительно ферромагнитный материал, даже более предпочтительно монодоменный ферромагнитный материал. В определенных случаях материал, формирующий сердцевину, выбирают из группы, состоящей из железа (2) и оксида железа (3).
Смешанный материал может использоваться для оптимизации взаимодействий между магнитным полем и наночастицами. Формы твердого раствора (известные специалистам в этой области техники как случайная смешанная выборка нескольких материалов), такие как СоРе2О4, например, могут использоваться как смешанный материал. Кроме того, может использоваться форма твердого раствора в несмешиваемых фазах, такая как Ре2О3/Со, например.
Как упомянуто выше, наночастицы или агрегаты наночастиц, используемые в настоящем изобретении, необязательно включают оболочку. Такое покрытие преимущественно делает возможным сохранить целостность частиц ίη νίνο и обеспечить или улучшить их биосовместимость и специфическое биораспределение.
- 3 016541
Биосовместимая оболочка может быть изготовлена из любого аморфного или кристаллического материала. В общем случае покрытие может не разлагаться или разлагаться микроорганизмами. Неразлагаемые микроорганизмами покрытия могут быть выбраны из оксида кремния (8Ю2), золота (Аи), агарозы, оксида алюминия (А12О3), насыщенного углеродного полимера и неорганического, линейного или разветвленного полимера, модифицированного или нет (полистирол, например). Разлагаемые микроорганизмами покрытия могут, например, быть выбраны из природных или искусственных биологических молекул, которые могут быть модифицированы или нет. Это может быть полимер, сделанный из биологической молекулы, модифицированной или нет, природной формы или нет, или биологического полимера, такого как сахарид, олигосахарид, полисахарид, полисульфатизированный или нет, например декстран. Материалы или соединения, указанные выше, могут использоваться по одному, в смесях или в сочетаниях, в составе композитов или нет, с ковалентной связью или нет и, необязательно, в комбинации с другими соединениями. Кроме того, можно также использовать любой материал, упомянутый выше, водо- или липорастворимый, естественным или искусственным способом.
Биосовместимый материал предпочтительно выбирают, не ограничиваясь, из оксида кремния (81О2), оксида алюминия (А12О3), полиэтиленгликоля (ПЭГ) и декстрана.
Маркирующее средство или метка (также упомянутое в настоящем изобретении как маркирующий краситель) может использоваться, необязательно, с целью слежения за наночастицами. Это маркирующее средство может быть присоединено к магнитному материалу, формирующему сердцевину наночастицы, или к биосовместимому слою, если он имеется. Маркирующее средство может находиться внутри биосовместимого слоя или быть присоединенным к поверхности наночастицы. Маркирующее средство может быть выбрано из группы, состоящей из производных флуоресцентных маркеров, химических красителей, ультразвуковых медицинских контрастных веществ, рентгеноконтрастных веществ и препаратов для визуализации при магнитном резонансе.
Маркирующий краситель может быть любым флуоресцентным красителем. Примером является краситель, который имеет длину волны возбуждения в инфракрасном диапазоне. Описание двух фотоновых красителей, которые являются подходящими, может быть найдено в патенте США 5912247.
Наночастицы в настоящем изобретении могут включать другие молекулы, соединения или поверхностные или структурные материалы, предназначенные для улучшения их стабильности, свойства, функции, специфичности и т. д. Это может представлять собой обеспечение молекулы или улучшение биосовместимости наночастицы или молекулы, позволяющей наночастице миновать иммунную систему (и в особенности избежать взаимодействий с макрофагами и ретикуло-эндотелиальной системой). Однако вышеупомянутые наночастицы лишены любого специфического клеточного нацеливающего средства.
В одном варианте осуществления наночастицы, используемые в настоящем изобретении, представляют собой структуры, включающие сердцевину из Ре2О3 или Ре3О4, необязательно оптический зонд в качестве маркирующего средства и предпочтительно кремниевую оболочку в качестве биосовместимой оболочки. Предпочтительный размер для магнитной сердцевины приблизительно 20 нм. Считается, что кремниевая оболочка стабилизирует магнитную сердцевину.
Типичный способ получения наночастиц, пригодных к употреблению в настоящем изобретении, включает стадии:
a) формирование магнитной, предпочтительно ферромагнитной, сердцевины с материалом, выбранным из группы, описанной выше, например с оксидом железа (2) и оксидом железа (3); и предпочтительно
b) формирование биосовместимой оболочки, например кремниевой оболочки, вокруг сердцевины; где внешний диаметр кремниевой оболочки менее чем приблизительно 100 нм, предпочтительно менее чем 50 нм.
Частицы с магнитной сердцевиной могут синтезироваться, используя двухстадийный способ, такой, как описано в примере 1.
Альтернативные способы получения материалов, пригодных к употреблению для получения наночастиц, пригодных к употреблению в настоящем изобретении, описаны, например, в патенте США 6514481 В1, в Ыекои е! а1., Сйеш. Ма1ег. 2003, 15, 688-693 ЫапосгуйаЛте У203:Еи ΡΙιοφΙιοίΈ Ргерагеб Ьу А1каййе РебисОоп или в Ьш е! а1., 1оита1 о£ МадпеШт апб Мадпейс Ма1епак. 270 (2004), 1-6 РгерагаИоп апб сйагасЮпхаОоп о£ атшо-Шапе тобЖеб зиреграгатадпейс ййса папозрйегек.
Исходя из идеи настоящего изобретения, специалисты в данной области техники должны признать, что ненацеленные магнитные наночастицы могут быть модифицированы, не отступая от сущности изобретения.
Другая цель изобретения заключается в любой композиции, включающей биосовместимые, ненацеленные магнитные наночастицы или агрегаты наночастиц, таких как определено выше, и/или которые могут быть получены любым из процессов, описанных выше.
Хотя это и необязательно, наночастицы композиций изобретения преимущественно имеют довольно гомогенную форму и размер.
Композиции могут быть в твердой или в жидкой форме (суспендированные наночастицы), в форме пасты, аэрозоля и т.д.
- 4 016541
В специфическом варианте осуществления настоящее изобретение обеспечивает фармацевтическую композицию, не имеющую никаких иных средств нацеливания на клетку, включающую наночастицу, такую как определено выше, предпочтительно в терапевтически эффективном количестве, включающую а) сердцевину, содержащую магнитный материал, предпочтительно сердцевину, сделанную из ферромагнитного материала, например из оксида железа (2) и оксида железа (3), и предпочтительно Ь) биосовместимую оболочку, окружающую сердцевину, где внешний диаметр оболочки менее чем приблизительно 100 нм, предпочтительно между приблизительно 10 и приблизительно 50 нм, совместно с биосовместимым носителем.
Терапевтически эффективное количество может быть между приблизительно 0,01 и приблизительно 100 мг/1 г опухоли, предпочтительно между приблизительно 0,05 и приблизительно 30 мг/1 г опухоли, даже более предпочтительно между приблизительно 0,05 и приблизительно 10 мг/1 г опухоли. Размер и масса опухоли могут быть оценены и вычислены с использованием изображающей ЯМР-томографии или сканирующего (визуализирующего) устройства.
В дополнительном варианте осуществления настоящее изобретение обеспечивает диагностическую или контролирующую композицию, без какого-либо клеточного нацеливающего средства, включающую наночастицу, такую как определено выше, предпочтительно в диагностически эффективном количестве, включающую а) сердцевину, содержащую магнитный материал, предпочтительно сердцевину, сделанную из ферромагнитного материала, например оксида железа (2) и оксида железа (3), предпочтительно Ь) биосовместимую оболочку, окружающую сердцевину, и с) маркирующее средство, где внешний диаметр оболочки менее чем приблизительно 100 нм, предпочтительно между приблизительно 10 и приблизительно 50 нм, совместно с биосовместимым носителем.
Эта диагностическая или контролирующая композиция может комбинироваться с фармацевтической композицией или ассимилироваться с фармацевтической композицией, в особенности, когда контролирование и лечение реализуются одновременно. В последней ситуации, те же самые наночастицы в основном используются как терапевтический и как диагностический инструмент.
Количество наночастиц, используемых в приготовлении диагностической или контролирующей композиции, будет зависеть от количества наночастиц, используемых для обеспечения терапевтического эффекта.
Эксципиент или носитель может быть любым, самым обычным для этого типа применений, таким как, например, солевой, изотонический, стерильный или буферный растворы и т.д. Они могут дополнительно включать стабилизирующие, подслащивающие и/или поверхностно-активные средства и т.д. Они могут быть приготовлены в форме ампул, колб, таблеток или капсул с использованием рег 5е известных галеновых методик.
Композиции, наночастицы и агрегаты по изобретению могут использоваться во многих областях, особенно при лечении человека или в ветеринарной медицине.
При воздействии магнитным полем и в зависимости от продолжительности воздействия магнитные наночастицы обеспечивают клеточное или тканевое разрушение (продолжительностью в течение нескольких минут, например от 2 или 5 до 120 мин) или просто контролирование или визуализацию клетки или ткани (получение изображения, диагностика) (продолжительностью в течение нескольких секунд или минут, в особенности от 1 с до 120 мин, предпочтительно от 1 до 60 мин, например от 10 с до 10 мин). В частности, контролирование может регистрироваться в течение времени лечения.
Другие способы отображения, такие как сканирование, маммография, РЕТ, визуализация с ультразвуком, могут использоваться для визуализации наночастиц и обеспечения получения изображения для диагностики и/или с целью последующего наблюдения опухоли.
С использованием магнитных полей частицы изобретения применяются для визуализации любой ткани в теле.
Преимущественно наночастицы или агрегаты наночастиц и композиции настоящего изобретения могут использоваться для лизиса раковых клеток или предполагаемых раковых клеток при воздействии магнитного поля.
Таким образом, в специфическом варианте осуществления настоящее изобретение относится к применению биосовместимой наночастицы или агрегата наночастиц в комбинации с внешним магнитным полем, в котором вышеупомянутая наночастица включает:
a) сердцевину, включающую магнитный, предпочтительно ферромагнитный, материал; и необязательно
b) биосовместимую оболочку, окружающую сердцевину, в которой внешний диаметр оболочки менее чем приблизительно 100 нм, предпочтительно около или менее чем приблизительно 50 нм;
для изготовления фармацевтической композиции для разрушения клетки, такой как раковая клетка, в частности, для предотвращения или лечения рака, где композиция не имеет никаких иных средств нацеливания на клетку.
- 5 016541
Изобретение также относится к стимулирующему или вызывающему апоптоз, некроз или лизис опухолевой клетки ίη νίΐτο, ех νίνο или ίη νίνο способу, включающему следующие стадии:
(a) контактирование фармацевтической композиции согласно изобретению и описанной выше с опухолевыми клетками в течение времени, достаточного для того, чтобы вышеупомянутые опухолевые клетки связывали и/или поглощали наночастицы или агрегаты наночастиц, содержащихся в вышеупомянутой фармацевтической композиции; и (b) воздействие на клетки неосциллирующим или стабильным магнитным полем, в котором вышеупомянутое воздействие вызывает апоптоз, некроз или лизис опухолевых клеток, которые связались с наночастицами и/или поглотили их.
Не связываясь с любой специфической теорией, данные, детально описанные в экспериментальной части настоящего применения, предполагают, что вероятный механизм для цитолиза мог бы представлять собой физическую ориентацию магнитных наночастиц в поле, которые индуцируют физическое напряжение или местное разрушение, ведущее к разрушению клетки. Настоящее изобретение демонстрирует магнитно-цитолитическую способность (процесс лизиса клетки) этих наноклинических препаратов.
Доказательство, представленное в настоящем изобретении, предполагает, что эти наноклинические препараты взаимодействуют с раковыми клетками и концентрируются в опухолях, покидая проницаемую сосудистую систему, окружающую твердые опухоли, благодаря явлению, известному как увеличенный эффект проникания и удерживания (ЕРК). Ткани опухоли, как известно, в действительности имеют проницаемую сосудистую систему и уменьшенную лимфатическую систему по сравнению с нормальной гистологией. Это явление приводит к пассивному накоплению наномасштабных частиц в опухолях.
Как объяснено ранее, клетки, которые нужно разрушить, могут быть любыми раковыми клетками из любого млекопитающего, в особенности из человека. Раковые клетки предпочтительно выбирают из группы, состоящей из клеток рака толстой кишки, клеток рака молочной железы, клеток рака яичника, клеток рака поджелудочной железы, клеток рака почек, клеток рака мочевого пузыря, клеток рака пищевода, клеток рака мозга, клеток рака печени, клеток рака матки и клеток рака предстательной железы.
Другая цель изобретения относится к способу стабилизации или лечения рака, включающего (а) введение пациенту, болеющему раком, композиции изобретения, такой как определено ранее, в условиях, позволяющих наночастицам или агрегатам наночастиц, включенных в вышеупомянутую композицию, контактировать или проникать в раковые клетки, и (Ь) воздействие на пациента магнитным полем, как объяснено выше, приводя к нарушению, повреждению или функциональному разрушению его раковых клеток, вылечивая, таким образом, рак.
Вышеупомянутый описанный способ пригоден к применению для лечения любого типа рака, в особенности солидных опухолей, метастазированных или нет.
Человеческая злокачественная опухоль, которая может быть стабилизирована или вылечена с использованием магнитных наночастиц согласно изобретению, включает, но не ограничивается, рак толстой кишки, печени, легкого, почки, мочевого пузыря, головы и шеи, мозга, кожи, кишечника, молочной железы, яичника, матки, предстательной железы, поджелудочной железы и т. д.
Наночастицы или композиции согласно изобретению, как описано выше, могут вводиться различными способами, предпочтительно инъекцией. Инъекция может быть местной [внутриопухолевой (ΙΤ) или пери-опухолевой, например], чтобы обеспечить местную концентрацию в опухоли и максимизировать терапевтический эффект, или системной [например, внутривенной (IV)], чтобы предоставить пассивное накопление наночастиц в опухоли благодаря эффекту ЕРК. Введение также может быть реализовано пероральным способом. При необходимости могут выполняться повторные инъекции или введения.
Магнитное поле, которое является предпочтительно неосциллирующим или стабильным, может применяться постоянно после первого введения наночастиц, один или более раз, используя любой источник магнитного поля. Каждая активация магнитного поля может сопровождаться одним или несколькими введениями наночастиц или композиций согласно изобретению.
Источник магнитного поля представляет собой предпочтительно источник однородного и однонаправленного магнитного поля и может быть выбран из любого постоянного магнитного, электромагнитного оборудования и оборудования ЯМР-томографии (ΜΚΙ).
Подходящее неосциллирующее или стабильное магнитное поле доступно в стандартном ΜΚΙоборудовании, которое в основном имеет магнитное поле в диапазоне от 0,5 до 5 Тесла (Тл).
Для осуществления лечения или диагностики на опухолевые клетки, как описано выше, воздействуют наночастицами или агрегатами наночастиц согласно изобретению.
Наночастицы или агрегаты наночастиц могут вводиться один или более раз, предпочтительно один раз. Наночастицы или агрегаты наночастиц при введении несколько раз, например 2, 3, 4 или 5 раз, могут регулярно вводиться в течение по крайней мере одной недели, предпочтительно двух недель.
После связывания и/или усваивания наночастиц или агрегатов наночастиц клетками опухоли на пациента воздействуют магнитным полем, предпочтительно неосциллирующим или стабильным магнитным полем.
- 6 016541
Для диагностической цели композиции изобретения, как раскрыто выше, также годны к употреблению в качестве контрастных или диагностических средств (контролирующие композиции) для того, чтобы обнаружить и/или визуализировать любой тип раковой ткани.
Таким образом, целью изобретения является применение наночастиц или агрегатов наночастиц, таких, как описано выше, в комбинации с магнитным полем для изготовления композиции, предназначенной для обнаружения или визуализации клеток, тканей или органов, или для контролирования развития патологии.
Термин в комбинации указывает на то, что требуемый эффект получается, когда клетки, ткани или органы, представляющие интерес, частично включающие наночастицы изобретения, возбуждаются магнитным полем. Однако, как объяснено выше в контексте терапии, нет необходимости в том, чтобы операции с частицами и магнитным полем выполняли одновременно и по той же самой методике.
Такая композиция может использоваться во время стадии лечения.
Магнитное поле, примененное в терапии или диагностике, находится в диапазоне от 0,5 до 7 Тл, предпочтительно в диапазоне от 0,5 до 5 Тл. В основном МШ-устройство может использоваться, чтобы обеспечить возбуждение наночастицы с магнитным полем 1,5 Тл.
В соответствующее время (когда биораспределение подходит для хорошей терапевтической активности и минимизации потенциальных сопутствующих разрушений) после единичных или повторных введений наночастиц или композиций изобретения магнитное поле может применяться один или более раз в течение одной или нескольких недель (предпочтительно 1, 2, 3 или 4 недели) и предпочтительно применяется каждые 1 или 2 дня. Число активаций предпочтительно ниже или равно 5 [например, 1, 2, 3, 4 или 5 активаций] и в основном длится от 30 до 90 мин во время терапии и от 10 с до 60 мин при диагностике.
Методика, описанная выше, может при необходимости быть повторена в течение некоторого времени (каждый месяц или каждые два, три, четыре, пять или шесть месяцев, например).
Изобретение будет лучше оценено из следующих примеров, которые предназначены для иллюстрации и не ограничивают настоящее изобретение.
Краткое описание чертежей
Фиг. 1 показывает ТЕМ-изображение наночастиц из оксида железа, покрытых оболочкой оксида кремния.
Фиг. 2 показывает развитие массы С57ВЬ/6 мышей после инъекции увеличивающихся доз наночастиц в пределах от 0,006 до 0,06 мг композиции ненацеленных нано-МЛО/мышь. Фигура не показывает никакого влияния на вес мышей композиции ненацеленных нано-МЛО в течение месяца после ее введения.
Фиг. 3 показывает изображение развития массы С57ВЬ/6 мышей после единичной инъекции 0,9 и 1,8 мг композиций ненацеленных нано-МЛО/мышь. Фигура не демонстрирует никакого влияния на вес мышей композиции ненацеленных нано-МАО.
Фиг. 4 показывает массу мышей, несущих С38 опухоли, до и после 5 внутривенных инъекций ненацеленных нано-МАО композиции (0,12 мг/мышь). Никакого различия не наблюдается между весом контрольных мышей и весом мышей, подвергнутых ММ.
Фиг. 5 показывает уменьшение роста С38 опухоли в инъецируемых ненацеленными нано-МАО С57В16 мышах, подвергнутых действию магнитного поля в течение 1, 20 ч постинъекции, по сравнению с инъецируемыми ненацеленными нано-МАО и неактивизированными животными.
Фиг. 6 показывает развитие массы С57В16 мышей после инъекции №1С1 или инъекции и активации после 5, 20 или 48 ч ненацеленными нано-МАО, которые не показывают никакого различия между контрольными и обработанными животными.
Фиг. 7 представляет объемы опухоли мышей, обработанных активизированными ненацеленными нано-МАО относительно необработанных мышей. Рост опухолей уменьшился в мышах, обработанных ненацеленным нано-МАО, активизированным после 48 ч инъекции.
Фиг. 8 представляет МШ-изображения мышей, несущих С38 опухоли (а) после единичной 1Т-инъекции 0,9%-ного раствора ЫаС1 и (Ь) после 48 ч единичной 1Т-инъекции нано-МАО.
Пример 1. Частицы с магнитной сердцевиной синтезируют с использованием двухстадийного процесса. Под стадией осаждения понимают одновременное введение водных растворов хлорида железа (60 ммоль) и гидроксида натрия (120 ммоль) в реактор в атмосфере азота и при механическом перемешивании. Затем полученный раствор гидроксида железа непосредственно окисляют в реакторе введением перекиси водорода. Во время стадии окисления основной объем реакции поддерживают при рН 8 с использованием автобюретки, заполненной раствором гидроксида натрия. В течение всего этого процесса рН, температура и добавленный объем гидроксида натрия регистрируются компьютером, связанным с рН-метром. Раствор инкубируют в течение 2 ч после окончания введения перекиси водорода. Затем 5граммовые полученные частицы (30 нм в диаметре) промывают центрифугированием в дистиллированной воде и стабилизируют добавлением 1,2 мМ гидроксида тетраметиламмония.
- 7 016541
Магнитная сердцевина дополнительно может быть покрыта оболочкой, например, из кремния. С этой целью первое нанесение окиси кремния реализуют добавлением силиката натрия к раствору частиц (780 мкл на 1 г частиц в 240 мл дистиллированной воды). Остаток силиката натрия удаляют центрифугированием относительно воды. 125 мг частиц диспергируют в раствор вода/этанол (1/4), содержащий 0,6 ммоль тетраэтилортосиликата. Гидролиз предшественника оксида кремния и конденсацию оксида кремния ускоряют введением раствора аммиака в основной объем. Раствор инкубируют в течение ночи перед промыванием частиц центрифугированием в дистиллированной воде. Покрытые частицы сохраняют в воде (рН поддерживается приблизительно при 7,4). Фиг. 1 представляет изображение ненацеленных нано-МЛО, полученных просвечивающей электронной микроскопией.
Пример 2.
Этот вариант осуществления проверяет максимально допустимую дозу (ΜΤΌ) ненацеленных магнитных наночастиц (ненацеленных нано-МЛО) в здоровых мужских и женских особях С57ВЬ/6 мышей и в здоровых мужских и женских особях швейцарских бестимусных мышей.
Эксперимент максимально допустимой дозы (ΜΤΌ) проводился на 12 здоровых мужских и 12 здоровых женских особях С57ВЬ/6 мышей, а также на 3 здоровых мужских и 3 здоровых женских особях швейцарских бестимусных мышей. Они получили единичную болюсную IV инъекцию носителя наноМАО и ненацеленной нано-МАО-композиции в различных дозах, выбранных авторами. Изучение допустимой величины проводилось, как описано в табл. 1.
Таблица 1
Группа ПрОИС“ хождение Пол Число мышей Обработка Доза (мг) / мышь Число обработок
1 С57ВЬ/6 Муж. 3 Носитель 1
2 С57ВЬ/6 Муж. 3 Ненацеленные наноМАС 0,006 1
3 С57ВД/6 Муж. 3 Ненацеленные наноМАС 0,03 1
4 С57ВЬ/6 Муж. 3 Ненацеленные наноМАС 0,06 1
5 С57ВП/6 Жен. 3 Носитель 1
6 С57ВЬ/6 Жен. 3 Ненацеленные наноМАС 0,006 1
7 С57ВГ/6 Жен. 3 Ненацеленные наноМАС 0,03 1
8 С57ВЬ/6 Жен. 3 Ненацеленные наноМАС 0,06 1
9 Швейцарские бестимусные Муж. 3 Ненацеленные наноМАС 0,06 1
10 Швейцарские бестимусные Жен. 3 Ненацеленные наноМАС 0,06 1
Вес тела, клинические признаки токсичности и выживание регистрировались два раза в неделю. Потеря массы тела на 25% и/или смерть животного рассматривались как критерии токсичности.
Фиг. 2 не показывает никакого воздействия композиции ненацеленных нано-МАО на массу мышей в течение месяца после введения ее в увеличивающихся дозах (в пределах от 0,006 до 0,06 мг/мышь).
Не было обнаружено никакой зависимости от происхождения мыши или от пола мыши.
Вскрытие трупов мышей после умерщвления и макроскопическое исследование не показали никакого признака токсичности.
Пример 3.
Этот вариант осуществления дополнительно демонстрирует толерантность здоровых мышей к ненацеленным магнитным наночастицам (ненацеленным нано-МАО) после единичной IV инъекции.
3.1. Материал.
Композиции ненацеленных нано-МАО: 3 г композиции ненацеленных нано-МАО на 1 л и 6 г композиции ненацеленных нано-МАО на 1 л, здоровых мужских особей С57ВЬ/6 мышей.
3.2. Обработка.
Путь введения: IV, болюсный.
Объем инъекции: 300 мкл/мышь/инъекция.
Дозы: 0,90 и 1,80 мг композиции ненацеленных нано-МАО/мышь/инъекция.
Схема введения: ρ1Όχ1 (однократно, один раз в день).
- 8 016541
Эксперименты изучения толерантности, включающие единичную инъекцию 0,9 и
1,8 мг/композиция ненацеленных нано-МАО/мышь, были получены, как описано в табл. 2.
Таблица 2
№ ГР· Проис- хожде- ние Пол Число мышей Тестируемое вещество Доза введения (мг композиции ненацеленных наноМАС/мышь/ инъекция) Схема введения Путь вве- дения Объем ввел./ мышь (мкл/ мышь )
1 С57ВЬ/6 Муж 3 Композиция ненацеленных наноМАС 3 г/л 0,90 0ЮХ1 IV 300
2 С57ВВ/6 Муж 3 Компо- зиция ненацеленных наноМАС б г/л 1,80 IV 300
Инъекции группе 2 осуществлялись только тогда, если в группе 1 толерантность составляла 0,90 мг композиции ненацеленных нано-МАО/мышь/инъекция дозы.
3.3. Контролирование мышей.
Масса тела регистрировалась два раза в неделю в течение 10 дней.
Жизнеспособность и поведение регистрировались каждый день.
Умерщвление и вскрытие трупов мышей проводили через 10 дней после последней инъекции.
Эксперименты изучения толерантности не показывали никакого эффекта композиции ненацеленных нано-МАО на массу мышей (см. фиг. 3).
Пример 4.
Этот вариант осуществления демонстрирует толерантность здоровых С57В1./6 и швейцарских мышей к ненацеленным магнитным наночастицам (ненацеленные нано-МАО) после повторных инъекий.
Подобные эксперименты, как и эксперименты, описанные в примерах 2, 3, были выполнены с повторными инъекциями ненацеленных нано-МАО. Масса мышей была измерена до и после 5 внутривенных инъекций композиции ненацеленных нано-МАО (0,12 мг/мышь) (см. фиг. 4). Для того чтобы проверить безопасность наночастиц после активации, несколько мышей были подвергнуты действию магнитного поля (МК1), чтобы активизировать наночастицы. Никакого различия между массой контрольных мышей и массой мышей, подвергнутых МК1, не наблюдалось. Кроме того, умерщвление и вскрытие трупов животных не показали никакого признака токсичности.
Пример 5.
Этот вариант осуществления демонстрирует эффективность композиций ненацеленных нано-МАО в женских особях С57ВЬ/6 мышей, несущих опухоли толстой кишки С38.
Композиция ненацеленных нано-МАО (1,5 г/л) была непосредственно инъецирована в опухоли С38 мышам С57В1.6. Животные были подвергнуты действию магнитного поля (МК1) в течение 1, 20 ч постинъекции и затем сравнены с инъецированными ненацеленными нано-МАО и неактивированными животными. Фиг. 5 показывает уменьшение роста опухоли у активированных животных.
Пример 6.
Этот вариант осуществления оценивает антиопухолевую активность ненацеленных нано-МАО, активированных магнитным полем, в модели мужских особей С57ВВ/6 мышей, несущих опухоль С38, после единичной внутриопухолевой (ΙΤ) инъекции и при различных условиях задержки между ΙΤинъекцией и воздействием магнитным полем.
День обработки (Ώ0), 26 из 50 мужских особей С57ВЬ/6 мышей, несущих опухоль, были рандомизированы на 5 групп (1 группа из 6 мышей и 4 группы по 5 мышей). Группы со средними объемами опухоли не имели различий (дисперсионный анализ). Схема обработки была выбрана следующей:
Группа 1: 5 мышей получили единичную ΙΤ-инъекцию 0,9%-ного раствора \аС1 (схема обработки Ц1Цх1).
Группа 2: 6 мышей получили единичную ΙΤ-инъекцию ненацеленных нано-МАО при дозе 0,75 мг ненацеленных нано-МАО/мл опухоли (схема обработки ЦШх1).
- 9 016541
Группа 3: 5 мышей получили единичную ΙΤ-инъекцию ненацеленных нано-МАО при дозе 0,75 мг ненацеленных нано-МАО/мл опухоли (схема обработки 010x1). Мыши затем были подвергнуты воздействию в течение 1 ч магнитным полем в 4,7 Тл через 5 ч после ΙΤ-инъекции ненацеленных наноМАО.
Группа 4: 5 мышей получили единичную ΙΤ-инъекцию ненацеленных нано-МАО при дозе 0,75 мг ненацеленных нано-МАО/мл опухоли (схема обработки О1Ох1). Мыши затем были подвергнуты воздействию в течение 1 ч магнитным полем в 4,7 Тл через 20 ч после ΙΤ-инъекции ненацеленных наноМАО
Группа 5: 5ь мышей получили единичную ΙΤ-инъекцию ненацеленных нано-МАО при дозе 0,75 мг ненацеленных нано-МАО/мл опухоли (схема обработки 010x1). Мыши затем были подвергнуты воздействию в течение 1 ч магнитным полем в 4,7 Тл через 48 ч после ΙΤ-инъекции ненацеленных нано-МАО.
Схему обработки свели в табл. 3.
Таблица 3
№ ΓΡ· Линия Пол Количество мышей Тестируемое вещество Схема обработки Путь введения Инъецированная доза (мг ненацеленных наноМАС/мл опухоли)
1 С57ВЬ/6 Муж 5 ЦаС1 0,9% <2Юх1 ΙΤ -
2 С57ВЬ/6 Муж 6 Ненацеленные наноМАС ςΐϋχΐ ΙΤ 0,75
3 С57ВП/6 Муж 5 Ненацелен- ные наноМАС ζ)1ϋχ1 ΙΤ 0,75
4 С57ВЬ/6 Муж 5 Ненацелен- ные наноМАС <21ϋχ1 ΙΤ 0,75
5 С57ВЛ/6 Муж 5 Ненацеленные наноМАС <21ϋχ1 ΙΤ 0,75
Воздействие магнитного поля и активация были выполнены, как описано в табл. 4.
Таблица 4
Группы Количество мышей Тестируемое вещество Продолжи- тельность активации Время активации после инъекции Получение изображения
1 5 ЫаС1 0,9% Нет Нет Да
2 6 Ненацеленные наноМАС Нет Нет Нет
3 5 Ненацелен- ные наноМАС 1 ч 5 ч Да
4 5 Ненацелен- ные наноМАС 1 ч 20 ч Да
5 5 Ненацеленные наноМАС 1 ч 48 ч Да
Масса тела, клинические признаки токсичности и выживание регистрировались два раза в неделю. Потеря массы тела на 15-20% и/или смерть животного рассматривались как критерии для токсичности.
Этот опыт не показал никакого различия между весом контрольных и обработанных животных (см. фиг. 6).
Длина и ширина опухоли были измерены кронциркулем и объем опухоли был оценен формулой (ширина2хдлина)/2. Эффективность обработки была оценена, исходя из эффектов активированных ненацеленных нано-МАО на объемы опухоли обработанных мышей относительно необработанных мышей. Рост опухоли был проконтролирован и представлен на фиг. 7. Рост опухолей уменьшился, когда мышей обрабатывали ненацеленными нано-МАО, активированными через 48 ч после их инъекции.
Фиг. 8 показывает МК!-изображения мышей, несущих С38 опухоли, инъецируемых внутриопухольно \аС1 0,9% (а) или нано-МАО (Ь), через 48 ч после инъекции, нано-МАО обнаруживались ΐη νΐνο и привели к повышению специфичности и контраста.

Claims (23)

1. Способ лечения или предотвращения рака у пациента, включающий:
ί) введение фармацевтической композиции, содержащей биосовместимую наночастицу или агрегат наночастиц, где указанная наночастица не содержит никаких иных средств нацеливания на клетку и наночастица включает:
a) сердцевину, содержащую ферромагнитный материал; и
b) биосовместимую оболочку, окружающую сердцевину, где внешний диаметр оболочки менее чем 100 нм; и ίί) воздействие на пациента внешним неосциллирующим магнитным полем.
2. Способ по п.1, где ферромагнитный материал выбирается из группы, состоящей из железа, никеля, кобальта, гадолиния, самария, неодимия, бора, алюминия и любой их смеси.
3. Способ по п.2, где материал ферромагнитной сердцевины находится в форме оксида, гидроксида или металла.
4. Способ по п.3, где ферромагнитный материал представляет собой монодоменный ферромагнитный материал.
5. Способ по п.4, где материал магнитной сердцевины выбирается из группы, состоящей из оксида железа (2) и оксида железа (3).
6. Способ по любому из пп.1-5, где биосовместимая оболочка сделана из материала, выбранного из группы, состоящей из оксида кремния, золота, оксида алюминия, сахара, ПЭГ и декстрана.
7. Способ по п.6, где внешний диаметр оболочки составляет от 10 и менее чем 100 нм.
8. Способ по п.7, где внешний диаметр оболочки составляет между приблизительно 10 и приблизительно 50 нм.
9. Способ по любому из пп.1-8, где наночастица дополнительно включает маркирующее средство, присоединенное к магнитному материалу.
10. Способ по любому из пп.1-9, где наночастица или агрегат наночастиц имеют, по существу, сферическую или округлую форму.
11. Способ обнаружения или визуализации раковой клетки, ткани или органа у пациента, включающий:
ί) введение композиции, содержащей биосовместимую наночастицу или агрегат наночастиц, где указанная наночастица не содержит никаких иных средств нацеливания на клетку и наночастица включает:
a) сердцевину, содержащую ферромагнитный материал,
b) биосовместимую оболочку, окружающую сердцевину, где внешний диаметр оболочки менее чем 100 нм, и
c) необязательно, маркирующее средство; и ίί) воздействие на пациента внешним неосциллирующим магнитным полем.
12. Способ по любому из пп.1-11, где магнитное поле применяется с использованием любого источника магнитного поля.
13. Способ по п.12, где источник магнитного поля представляет собой источник однородного и однонаправленного магнитного поля.
14. Способ по п.12 или 13, где источник магнитного поля выбирают из любого электромагнитного оборудования и оборудования ЯМР-томографии (ΜΚΙ).
15. Способ по п.11, где для визуализации используется сканирующее устройство, или рентгенографическое устройство, или ультразвуковое устройство.
16. Фармацевтическая композиция для лечения или предотвращения рака, содержащая биосовместимую наночастицу или агрегат наночастиц и биосовместимый носитель, где наночастица или агрегат наночастиц включает:
a) сердцевину, содержащую ферромагнитный материал; и
b) биосовместимую оболочку, окружающую сердцевину, где внешний диаметр оболочки менее чем 100 нм.
17. Композиция по п.16, где ферромагнитный материал сердцевины выбирают из группы, состоящей из оксида железа (2) и оксида железа (3).
18. Композиция по п.16 или 17, где внешний диаметр оболочки составляет между 10 и 50 нм.
19. Композиция по любому из пп.16-18, где наночастица или агрегат наночастиц имеет, по существу, сферическую или округлую форму.
20. Диагностическая композиция для лечения и обнаружения или визуализации раковой клетки, ткани или органа у пациента, включающая биосовместимую наночастицу или агрегат наночастиц и биосовместимый носитель, где наночастица или агрегат наночастиц включает:
a) сердцевину, содержащую ферромагнитный материал;
b) биосовместимую оболочку, окружающую сердцевину; и
- 11 016541
с) маркирующее средство, где внешний диаметр оболочки менее чем 100 нм и предпочтительно менее чем 50 нм, совместно с биосовместимым носителем.
21. Композиция по п.20, где ферромагнитный материал сердцевины выбирают из группы, состоящей из оксида железа (2) и оксида железа (3).
22. Композиция по п.20 или 21, где внешний диаметр оболочки составляет между 10 и 50 нм.
23. Композиция по любому из пп.20-22, где наночастица или агрегат наночастиц имеют, по существу, сферическую или округлую форму.
EA200870447A 2006-04-19 2007-04-18 Композиции магнитных наночастиц и их применения EA016541B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US74509606P 2006-04-19 2006-04-19
EP06290638A EP1852107A1 (en) 2006-04-19 2006-04-19 Magnetic nanoparticles compositions and uses thereof
PCT/EP2007/053761 WO2007118884A1 (en) 2006-04-19 2007-04-18 Magnetic nanoparticles compositions and uses thereof

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200870447A1 EA200870447A1 (ru) 2009-10-30
EA016541B1 true EA016541B1 (ru) 2012-05-30

Family

ID=37103135

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200870447A EA016541B1 (ru) 2006-04-19 2007-04-18 Композиции магнитных наночастиц и их применения

Country Status (8)

Country Link
US (1) US20100040555A1 (ru)
EP (2) EP1852107A1 (ru)
JP (1) JP5266548B2 (ru)
AT (1) ATE530168T1 (ru)
CA (1) CA2649207C (ru)
EA (1) EA016541B1 (ru)
ES (1) ES2375510T3 (ru)
WO (1) WO2007118884A1 (ru)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2481570C2 (ru) 2007-01-24 2013-05-10 Конинклейке Филипс Электроникс Н.В. Способ воздействия на магнитные частицы и/или детектирования магнитных частиц в зоне действия, магнитные частицы и применение магнитных частиц
WO2008134734A2 (en) 2007-04-30 2008-11-06 Intezyne Technologies, Inc. Encapsulated contrast agents
FR2923730B1 (fr) * 2007-11-19 2009-12-25 Inst Nat Sciences Appliq Procede de fabrication de nanoparticules metalliques enrobees de silice.
WO2009065181A1 (en) * 2007-11-21 2009-05-28 Apollo Life Sciences Limited Nanostructures suitable for delivery of agents
ITFI20070285A1 (it) * 2007-12-19 2009-06-20 Colorobbia Italiana Spa Nanosfere con superficie esterna in metalli nobili.
US8563043B2 (en) 2009-03-23 2013-10-22 The General Hospital Corporation Innately multimodal nanoparticles
US8652441B2 (en) * 2009-10-05 2014-02-18 Canon Kabushiki Kaisha Contrast agent for photoacoustic imaging and photoacoustic imaging method
AR082084A1 (es) * 2010-09-20 2012-11-14 Mario Saravia Un material de uso medico que comprende nanoparticulas con propiedades superparamagneticas y su uso en cirugia
EA029635B1 (ru) 2011-12-16 2018-04-30 Нанобиотикс Применение наночастицы, включающей металлический материал, покрытый материалом оксида гафния, в онкологии и композиция, ее содержащая
US20160045612A1 (en) * 2013-02-19 2016-02-18 University Of Massachusetts Functionalized nanoparticles for medical treatments
EP2823858A1 (en) 2013-07-12 2015-01-14 Brossel, Rémy System generating a constraint field, and medical device implementing the same
US20160010080A1 (en) * 2014-07-09 2016-01-14 Magqu Co., Ltd. A method for preparing silica-coated magnetic bead
AR102781A1 (es) 2014-11-25 2017-03-22 Nanobiotix Composición farmacéutica que combina al menos dos nanopartículas distintas y un compuesto farmacéutico, su preparación y sus usos
AR102779A1 (es) 2014-11-25 2017-03-22 Nanobiotix Composición farmacéutica, su preparación y sus usos
CA2987331A1 (en) 2015-05-28 2016-12-01 Nanobiotix Nanoparticles for use as a therapeutic vaccine
US11305351B2 (en) 2016-02-23 2022-04-19 University Of Florida Research Foundation, Inc. Magnetic nanoparticles and methods of making magnetic nanoparticles
WO2018150362A1 (en) * 2017-02-16 2018-08-23 Vegrandis Therapeutics Pvt. Ltd. Magnetic nanoparticle formulations for targeted delivery of drugs to lungs for treatment of pulmonary diseases
WO2021010586A1 (ko) * 2019-07-15 2021-01-21 (주)심플스틱 항노화를 위한 피부 리프팅용 화장료 조성물 및 이를 이용한 피부미용 방법
WO2023214201A1 (en) 2022-05-03 2023-11-09 Abdula Kurkayev Method of obtaining stable suspensions of heterocrystals of titanium dioxide and particles of silicon dioxide and stable suspensions obtained by this method for initiation of active form of oxygen in body at use in medical forms
CN117355311A (zh) 2022-05-05 2024-01-05 阿卜杜拉·库尔卡耶夫 用于恢复生物体生理过程和细胞的药物组合物

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001037721A2 (en) * 1999-11-22 2001-05-31 The Research Foundation Of State University Of New York Magnetic nanoparticles for selective therapy
WO2003035113A1 (de) * 2001-10-26 2003-05-01 Berlin Heart Ag Magnetische nanodispersion mit cyclodextrinen und verfahren zu ihrer herstellung
US20040208825A1 (en) * 2003-04-15 2004-10-21 Carpenter Everett E. Fluorescent-magnetic nanoparticles with core-shell structure
WO2005046733A1 (en) * 2003-11-17 2005-05-26 Philips Intellectual Property & Standards Gmbh Contrast agent for medical imaging techniques and usage thereof
US20050260137A1 (en) * 2004-05-18 2005-11-24 General Electric Company Contrast agents for magnetic resonance imaging
WO2005120590A1 (fr) * 2004-05-10 2005-12-22 Nanobiotix Particules activables, preparation et utilisations
GB2415374A (en) * 2004-06-25 2005-12-28 Leuven K U Res & Dev Targeted delivery of biologically active substances using iron oxide/gold core-shell nanoparticles

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4770183A (en) * 1986-07-03 1988-09-13 Advanced Magnetics Incorporated Biologically degradable superparamagnetic particles for use as nuclear magnetic resonance imaging agents
EP0654973A4 (en) * 1992-07-21 1995-08-09 Gen Hospital Corp LYPHATIC TISSUE DRUG ADMINISTRATION SYSTEM.
TW334434B (en) 1995-05-16 1998-06-21 Kanebo Ltd Novel quinazoline compound and anti-tumor agent
DE19726282A1 (de) * 1997-06-20 1998-12-24 Inst Neue Mat Gemein Gmbh Nanoskalige Teilchen mit einem von mindestens zwei Schalen umgebenen eisenoxid-haltigen Kern
JP2001523693A (ja) * 1997-11-20 2001-11-27 ディヴィッド プラット 腫瘍の治療及び／又は映像化剤
US20030125283A1 (en) * 2002-09-16 2003-07-03 Gatenby Robert A. Therapy of proliferative disorders by direct irradiation of cell nuclei with tritiated nuclear targetting agents
DE10331439B3 (de) * 2003-07-10 2005-02-03 Micromod Partikeltechnologie Gmbh Magnetische Nanopartikel mit verbesserten Magneteigenschaften
CN1312479C (zh) * 2003-08-08 2007-04-25 清华大学 一种纳米荧光磁粒及其制备方法

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001037721A2 (en) * 1999-11-22 2001-05-31 The Research Foundation Of State University Of New York Magnetic nanoparticles for selective therapy
WO2003035113A1 (de) * 2001-10-26 2003-05-01 Berlin Heart Ag Magnetische nanodispersion mit cyclodextrinen und verfahren zu ihrer herstellung
US20040208825A1 (en) * 2003-04-15 2004-10-21 Carpenter Everett E. Fluorescent-magnetic nanoparticles with core-shell structure
WO2005046733A1 (en) * 2003-11-17 2005-05-26 Philips Intellectual Property & Standards Gmbh Contrast agent for medical imaging techniques and usage thereof
WO2005120590A1 (fr) * 2004-05-10 2005-12-22 Nanobiotix Particules activables, preparation et utilisations
US20050260137A1 (en) * 2004-05-18 2005-11-24 General Electric Company Contrast agents for magnetic resonance imaging
GB2415374A (en) * 2004-06-25 2005-12-28 Leuven K U Res & Dev Targeted delivery of biologically active substances using iron oxide/gold core-shell nanoparticles

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
JAIN TAPAN K. ET AL.: "Iron oxide nanoparticles for sustained delivery of anticancer agents". MOLECULAR PHARMACEUTICS. 2005 MAY-JUN, vol. 2, no. 3, May 2005 (2005-05), pages 194-205, XP009074148, ISSN: 1543-8384, *cf. abstract, page 204, right col., bridging with page 205, first para. on the left col., "conclusions"* *
PETRI-FINK A. ET AL.: "Development of functionalized superparamagnetic iron oxide nanoparticles for interaction with human cancer cells". BIOMATERIALS, ELSEVIER SCIENCE PUBLISHERS BV., BARKING, GB, vol. 26, no. 15, May 2005 (2005-05), pages 2685-2694, XP004673434, ISSN: 0142-9612, *cf. abstract and introductive part on pages 2685-2686, including "materials and methods" on left-sided col. of page 2686* *

Also Published As

Publication number Publication date
ES2375510T3 (es) 2012-03-01
ATE530168T1 (de) 2011-11-15
CA2649207C (en) 2014-06-03
EP1852107A1 (en) 2007-11-07
WO2007118884A1 (en) 2007-10-25
EA200870447A1 (ru) 2009-10-30
JP5266548B2 (ja) 2013-08-21
JP2009534350A (ja) 2009-09-24
EP2010152A1 (en) 2009-01-07
EP2010152B1 (en) 2011-10-26
US20100040555A1 (en) 2010-02-18
CA2649207A1 (en) 2007-10-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA016541B1 (ru) Композиции магнитных наночастиц и их применения
Saeed et al. Therapeutic applications of iron oxide based nanoparticles in cancer: basic concepts and recent advances
US9433800B2 (en) Activatable particles, preparation and uses
Yao et al. Multifunctional Bi2S3/PLGA nanocapsule for combined HIFU/radiation therapy
Chatterjee et al. Nanoparticle-mediated hyperthermia in cancer therapy
Wen et al. Thermoacoustic imaging and therapy guidance based on ultra-short pulsed microwave pumped thermoelastic effect induced with superparamagnetic iron oxide nanoparticles
Mai et al. Designing intelligent nano-bomb with on-demand site-specific drug burst release to synergize with high-intensity focused ultrasound cancer ablation
Yang et al. Polypyrrole-coated phase-change liquid perfluorocarbon nanoparticles for the visualized photothermal-chemotherapy of breast cancer
Guo et al. Emerging biocompatible nanoplatforms for the potential application in diagnosis and therapy of deep tumors
Ahmed et al. Magnetic nanoparticles mediated cancer hyperthermia
CN104689346B (zh) 用于肿瘤mri/ct成像和光热治疗的多功能纳米探针及应用
Long et al. Highly stable microwave susceptible agents via encapsulation of Ti-mineral superfine powders in urea-formaldehyde resin microcapsules for tumor hyperthermia therapy
Woldeamanuel et al. A review on nanotechnology and its application in modern veterinary science
Su et al. Rabies virus glycoprotein-amplified hierarchical targeted hybrids capable of magneto-electric penetration delivery to orthotopic brain tumor
Chen et al. Manganese (iii)-chelated porphyrin microbubbles for enhanced ultrasound/MR bimodal tumor imaging through ultrasound-mediated micro-to-nano conversion
Chen et al. Micro-nanomaterials for tumor microwave hyperthermia: design, preparation, and application
Chatterjee et al. Current developments in nanotechnology for cancer treatment
Wang et al. Drug-loaded magnetic microhydrogel as microwave susceptible agents for cancer multimodality treatment and MR imaging
Yadav et al. Nontoxic in vivo clearable nanoparticle clusters for theranostic applications
Song et al. Advances in the use of multifunctional mesoporous silica nanoparticles and related nanomaterials as carriers for the cancer treatment
Mohammad et al. Engineered superparamagnetic iron oxide nanoparticles for externally controlled hyperthermia, drug delivery, and therapeutic toxicity
CN108853052B (zh) 一种用于靶向控释药物的相变介孔硅仿生制剂及其制备方法和应用
El Badry et al. Nanotechnology in neurosurgical practice
Aigbe et al. Utility of Magnetic Nanomaterials for Theranostic Nanomedicine
Sarfaraz et al. Nanotechnology and it’s therapeutic application-a review

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU