EA029635B1 - Применение наночастицы, включающей металлический материал, покрытый материалом оксида гафния, в онкологии и композиция, ее содержащая - Google Patents

Применение наночастицы, включающей металлический материал, покрытый материалом оксида гафния, в онкологии и композиция, ее содержащая Download PDF

Info

Publication number
EA029635B1
EA029635B1 EA201491199A EA201491199A EA029635B1 EA 029635 B1 EA029635 B1 EA 029635B1 EA 201491199 A EA201491199 A EA 201491199A EA 201491199 A EA201491199 A EA 201491199A EA 029635 B1 EA029635 B1 EA 029635B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
nanoparticles
hafnium oxide
nanoparticle
use according
metallic
Prior art date
Application number
EA201491199A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201491199A1 (ru
Inventor
Аньес Поттье
Лоран Леви
Мари-Эдит Мер
Original Assignee
Нанобиотикс
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Нанобиотикс filed Critical Нанобиотикс
Publication of EA201491199A1 publication Critical patent/EA201491199A1/ru
Publication of EA029635B1 publication Critical patent/EA029635B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
    • A61K9/5107—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/5115—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
    • A61K33/242—Gold; Compounds thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
    • A61K33/244—Lanthanides; Compounds thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K41/00—Medicinal preparations obtained by treating materials with wave energy or particle radiation ; Therapies using these preparations
    • A61K41/0038—Radiosensitizing, i.e. administration of pharmaceutical agents that enhance the effect of radiotherapy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K41/00—Medicinal preparations obtained by treating materials with wave energy or particle radiation ; Therapies using these preparations
    • A61K41/0052—Thermotherapy; Hyperthermia; Magnetic induction; Induction heating therapy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/04—X-ray contrast preparations
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/12—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by a special physical form, e.g. emulsion, microcapsules, liposomes, characterized by a special physical form, e.g. emulsions, dispersions, microcapsules
    • A61K51/1241—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by a special physical form, e.g. emulsion, microcapsules, liposomes, characterized by a special physical form, e.g. emulsions, dispersions, microcapsules particles, powders, lyophilizates, adsorbates, e.g. polymers or resins for adsorption or ion-exchange resins
    • A61K51/1244—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by a special physical form, e.g. emulsion, microcapsules, liposomes, characterized by a special physical form, e.g. emulsions, dispersions, microcapsules particles, powders, lyophilizates, adsorbates, e.g. polymers or resins for adsorption or ion-exchange resins microparticles or nanoparticles, e.g. polymeric nanoparticles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0002—Galenical forms characterised by the drug release technique; Application systems commanded by energy
    • A61K9/0009—Galenical forms characterised by the drug release technique; Application systems commanded by energy involving or responsive to electricity, magnetism or acoustic waves; Galenical aspects of sonophoresis, iontophoresis, electroporation or electroosmosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61N—ELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
    • A61N5/00—Radiation therapy
    • A61N5/10—X-ray therapy; Gamma-ray therapy; Particle-irradiation therapy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2123/00—Preparations for testing in vivo

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Optics & Photonics (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Radiology & Medical Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Inorganic Compounds Of Heavy Metals (AREA)
  • Powder Metallurgy (AREA)

Abstract

Изобретение относится к медицине, а именно к применению наночастиц, включающих металлический материал, по меньшей мере частично, покрытый материалом оксида гафния или внедренный в него, в качестве терапевтического средства в онкологии у млекопитающих, когда наночастицы подвергают действию излучения. Изобретение также относится к композиции для лечения рака и облегчения симптомов рака, включающей указанные наночастицы и фармакологически приемлемый носитель.

Description

Изобретение относится к медицине, а именно к применению наночастиц, включающих металлический материал, по меньшей мере частично, покрытый материалом оксида гафния или внедренный в него, в качестве терапевтического средства в онкологии у млекопитающих, когда наночастицы подвергают действию излучения. Изобретение также относится к композиции для лечения рака и облегчения симптомов рака, включающей указанные наночастицы и фармакологически приемлемый носитель.
029635 Β1
029635
Настоящее изобретение относится к новым наночастицам, которые можно преимущественно применять в области здоровья в качестве диагностических и/или терапевтических средств. Наночастицы изобретения включают металлический материал, по меньшей мере частично, покрытый материалом оксида, предпочтительно материалом оксида гафния, или внедренный в него. По сравнению с существующими продуктами эти наночастицы предлагают заметную эффективность, превышающую индекс риска. Конкретно эти наночастицы потенциируют эффективность известных металлических наночастиц. На самом деле они сохраняют собственные свойства металла и сейчас в дополнение применяются у млекопитающих, в частности у людей. Изобретение также относится к способам получения указанных наночастиц, к композициям, их содержащим, и к их применению.
Уровень техники
Нанотехнологии предлагают революционные стратегии для улучшения здоровья. Тем не менее, как для любого продукта в сфере здоровья, в области наномедицины представление об ожидаемой/неожидаемой токсичности следует рассматривать с перспективы того, что может ожидаться от химических и фармакологических свойств лекарственного продукта, и того, каковы знания в терминах предшествующего наблюдения или документации.
Токсикологические проблемы наночастиц имеют наибольшую значимость при проектировании наноматериала. Потенциальная токсичность проектируемых наноматериалов, производимых для диагностического или терапевтического применения, должна высчитываться и включать феномен высвобождения токсических соединений в биологическую среду, окислительно-восстановительный феномен, перенос электронов и выработку активных форм кислорода (КО8). Также поглощение протеинов на поверхности наночастиц может запускать различные нежелательные эффекты, такие как изменение структуры белка с последующей потерей активности энзимов, фибрилляцию или подверженность действию новых антигенных эпитопов. Фармакокинетика представляет собой решающий параметр эффективности и предсказания безопасности. Наночастицы, которые не деградированы или только плохо деградированы, после захвата мононуклеарными фагоцитарными клетками могут захватываться в ретикулоэндотелиальную систему (РЭС), где они накапливаются и могут вызывать нежелательные побочные эффекты.
Покрытие поверхности наночастиц (функционализация), как выявлено, является привлекательным направлением для улучшения безопасности наночастиц путем выполнения различных функций, таких как предотвращение биореактивности наночастиц или растворение наночастиц. На самом деле, покрытие наночастиц защитной оболочкой оказывается эффективным средством для снижения их токсичности. Подходящие материалы для оболочки включают биосовместимые органические или неорганические вещества, такие как соединения полиэтиленгликоля (РЕС соединения), оксида кремния (§ί02) и биосовместимые полимеры. Тем не менее, эти покрытия являются лабильными или деградируемыми в окружающей среде, и изначально нетоксичный материал может становиться вредным после спадения его покрытия, когда ядро наночастицы обнажается для организма.
Рак является лидирующей причиной смерти по всему миру, насчитывая 7,6 млн смертей (около 13% от всех смертей) в 2008 г. Количество смертей от рака, как ожидается, будет расти и достигнет 12 млн смертей в 2030 г. (ВОЗ). Хирургия, лучевая терапия, лекарственные средства являются средствами центральной важности в качестве методов лечения рака, каждый из них можно применять отдельно или в комбинации, в зависимости от типа излечиваемого рака. Выбор терапии зависит от локализации или степени по классификации опухоли, от стадии заболевания, а также от состояния здоровья пациента.
Противоопухолевые средства, которые имеют целью клеточный цикл и ДНК, такие как цитотоксины, или рентгеновские лучи находятся среди наиболее эффективных средств в клинической практике и значительно увеличивают выживаемость пациентов с раком при применении по отдельности или в комбинации с лекарственными средствами, которые имеют другой механизм действия. Они также являются чрезвычайно токсичными и имеют узкое терапевтическое окно.
Таким образом, существует естественное волнение в области лечения рака относительно модифицирования терапевтического индекса, нацеленное на улучшение эффективности и безопасности.
Нанотехнологии предлагают выгодное решение для доставки лекарственных средств прямо и селективно в раковые клетки. За последние годы металлические наночастицы показали большой потенциал для диагностики и терапии. Среди металлических наночастиц наночастицы золота были, в частности, предложены особенно как радиосенсибилизирующие средства в контексте лучевой терапии (ν0 2004/112590), как контрастные средства в контексте диагностики (ν02003/075961), как фототермические средства в контексте терапии гипертермии (ν02009/091597) и в качестве носителей лекарственного средства в контексте химиотерапии (^02002/087509).
Золото длительное время считалось и сейчас все еще считается биоинертным (то есть не имеющим биохимической реактивности) и, таким образом, применяемым ίη νίνο у млекопитающих (ν02011/127061). Это мнение, тем не менее, сейчас ставится под сомнение изобретателями и другими людьми.
Недавно опубликованные статьи ставят под вопрос инертное поведение наночастиц золота в биологической среде, что может снизить их применение в медицинской сфере.
С1ю \ν.δ. с соавт. (Леи1е 1ох1сйу апб рЬаттасокшейсв о£ 13 пт щ/сй РЕС-соа1ей до1б папоратйс1е8.
- 1 029635
Тох1со1оду апД АррПеД РЬагтасо1оду 236 (2009) 16-24) провел исследование токсичности ίη νίνο при помощи 13 нм наночастиц золота, покрытых РЕС. Покрытые РЕС-5000 13 нм наночастицы золота вводят внутривенно (0, 0,17, 0,85 или 4,26 мг/кг веса тела ВЛЬВ/С мышам). Наночастицы, как оказалось, накапливаются в печени и селезенке до 7 дней. В дополнение изображения трансмиссионной электронной микроскопии (ТЕМ) показывают, что множественные цитоплазматические везикулы и лизосомы купферовских клеток печени и макрофаги селезенки содержат золотые наночастицы, покрытые РЕС. Через 7 дней лечебный апоптоз гепатоцитов печени значительно выше у мышей, получивших 0,85 и 4,26 мг/кг наночастиц золота. Апоптозные клетки составляют приблизительно 10% в группе высокой дозы на седьмой день. Хотя транзиторные воспалительные ответы были ничтожными для токсичности 13 нм покрытых РЕС наночастиц золота, апоптоз гепатоцитов печени является важным побочным эффектом, вызванным лечением 13 нм покрытых РЕС наночастицами золота.
8аДаикка5 Е. с соавт. (Рго1гас1сД сПпипаЦоп оГ до1Д папорагйс1ек Ггот тоике Пусг. ЫапотеДюте 5 (2009) 162-9) исследовал судьбу 40 нм наночастиц золота после внутривенного введения. Наночастицы золота вводят внутривенно (0,5 мл - 9х1010 частиц на 1 мл) взрослой мыши С57ВЬ женского пола. Экспериментальные группы убивают через 1 день, 1, 3 и 6 месяцев. Контрольную группу убивают через 1 день. 1СР-М8 исследование 9% снижения в содержании золота от 1 дня к 6 месяцам выявило затяжной метаболизм загруженных купферовских клеток. Автометаллографическое (АМС) окрашивание показывает, что имеет место снижение количества купферовских клеток, содержащих наночастицы золота, после длительного периода экспозиции, и значительное снижение АМС-окрашенных зон через 1 месяц. Авторы считают, что это говорит о каннибализме среди купферовских клеток. Они наблюдали выглядящие нездорово, огромные, содержащие золото лизосомы животных, которые выживают к 3 и 6 месяцам, что поддерживает наблюдение об умирании купферовских клеток и их фагоцитировании окружающими купферовскими клетками.
СЬеп Υ.8. с соавт. (Аккекктей оГ 1Пе ш νί\Ό 1ох1с11у оГ до1Д папорагйс1ек, Ыапоксак Кек. Ьей. 4(8) (2009) 858-64) провел исследование токсичности ш утуо при помощи 3, 5, 12, 17, 37, 50 и 100-нм наночастиц золота. Наночастицы золота вводят интраперитонеально ВАЬВ/С мышам в дозе 8 мг/кг/неделю. Наночастицы золота, варьирующиеся от 8 до 37 нм, индуцируют серьезное заболевание у мышей (среднее время выживания = 21 день). Патологическое исследование главных органов мышей из группы умерших показывает увеличение количества купферовских клеток в печени (активация купферовских клеток предполагает токсичный потенциал для наночастиц золота в этой зоне), потерю структурной целостности в легких (наблюдаемая структура сходна с таковой при эмфиземе) и диффузию белой пульпы селезенки. Патологическое нарушение связано с присутствием наночастиц золота в пораженных областях.
Изобретатели с удивлением обнаружили и теперь описали здесь, что оксид гафния способен при правильном применении в комбинации с металлическими материалами делать указанный металлический материал, в частности золото, нетоксичным, не будучи при этом вредным для терапевтических и диагностических свойств металла, таким образом делая продукт изобретения преимущественно применяемым ш утуо у млекопитающих.
Изобретатели дополнительно считают, что заявленная комбинация металлических материалов и материалов оксида гафния может отвечать за эффективное накапливание энергии в опухолевой структуре, в которой указанное накопление является ответственным за резкое усиление деструкции опухоли ш утуо при активации при помощи излучения по сравнению со стандартными вариантами лечения.
Сущность изобретения
Здесь изобретатели предоставляют применение наночастицы, включающее металлический материал, по меньшей мере частично, покрытый материалом оксида гафния или внедренный в него, в качестве терапевтического средства в онкологии у млекопитающих, когда наночастицу подвергают действию излучения.
Млекопитающее предпочтительно является человеком.
В конкретном варианте осуществления металлический материал выбран из золота (Аи), серебра (Ад), платины (Р1), палладия (РД), олова (8п), тантала (Та), иттербия (Υ1), циркония (Ζγ), гафния (НГ), тербия (ТЬ), тулия (Тт), церия (Се), диспрозия (Эу), эрбия (Ег), европия (Ей), гольмия (Но), железа (Ре), лантана (Ьа), неодимия (ИД), празеодимия (Рг), лютеция (Ьи) и смеси вышеперечисленных веществ.
В одном из вариантов изобретения по меньшей мере 80% металлического материала защищено от любого взаимодействия с биологическим материалом материалом оксида гафния.
Металлический материал может представлять собой металлический кристаллит или агрегат металлических кристаллитов. В одном из вариантов изобретения наночастица включает один или несколько металлических кристаллитов.
В другом варианте изобретения наночастица включает несколько кристаллитов оксида гафния или агрегатов кристаллитов оксида гафния.
В еще одном из вариантов изобретения, наибольший размер металлического кристаллита находится между приблизительно 2 и приблизительно 100 нм и наибольшее измерение кристаллита оксида гафния находится между приблизительно 5 и приблизительно 50 нм.
- 2 029635
Наибольшее измерение наночастицы находится между 10 и 250 нм.
В одном из вариантов изобретения металлический материал покрыт средством, усиливающим адгезию между металлом и материалом оксида гафния, где средство включает две группы К1 и К2, где К1 взаимодействует с металлическим материалом и К2 взаимодействует с материалом оксида гафния, причем К1 выбран из карбоксилатной (К2-Х-СОО-), фосфиновой (К2-Х-РО(ОН)2), фосфорической (К2-Х-ОРО(ОН)2) фосфатной (К2-Х-РО43-) и тиольной (К2-Х-§Н) группы и К2 выбран из карбоксилатной (К1-ХСОО-), кремниеводородной (К1-Х-§1(ОК)3) или (§1(ОК)4), фосфиновой (К1-Х-РО(ОН)2), фосфорической (К1-Х-О-РО(ОН)2), фосфатной (К1-Х-РО43-) и тиольной (К1-Х-§Н) группы, где Х представляет собой линейную или циклическую цепь, содержащую по меньшей мере один атом углерода, атомы углерода и кислорода, атомы кремния или атомы фосфора.
Металлический материал и/или материал оксида гафния связаны с молекулами лекарственного средства через водородные, электростатические или ковалентные взаимодействия.
Каждая молекула лекарственного средства включает легкоразрываемый участок, позволяющий высвободить молекулу лекарства, когда наночастицу подвергают действию специфического стимула, где легкоразрываемый участок представляет собой дисульфидную связь или рН-чувствительную связь.
В одном из вариантов изобретения, материал оксида гафния покрыт биосовместимым материалом, выбранным из средства, проявляющего малозаметные свойства представляющего стерическую группу, выбранную из полиэтиленгликоля (РЕО), полиэтиленоксида, поливинилового спирта, полиакрилата, полиакриламида (поли-(Ы-изопропилакриламида)), поликарбамида, биополимера, полисахарида, коллагена, цвиттер-ионного вещества; средства, позволяющего взаимодействовать с биологический целью за счет привнесения положительного или отрицательного заряда на материал оксида гафния; и комбинации вышеперечисленных веществ.
Изобретатели также предоставляют композицию для лечения рака и облегчения симптомов рака, включающую наночастицу, содержащую металлический материал, по меньшей мере частично, покрытый материалом оксида гафния или внедренный в него, по любому из предшествующих пунктов и фармакологически приемлемый носитель.
Чертежи
Фиг. 1 предоставляет иллюстрацию структуры изобретенной наночастицы; фиг. 1А предоставляет иллюстрацию металлического кристаллита или агрегата металлических кристаллитов; фиг. 1В предоставляет иллюстрацию наночастицы ядро-оболочка металл-оксид, которая включает металлический материал, полностью покрытый материалом оксида гафния или внедренный в него; фиг. 1С предоставляет иллюстрацию наночастиц, включающих металлический материал, по меньшей мере частично, покрытый материалом оксида гафния или внедренный в него.
Фиг. 2 предоставляет иллюстрацию соотношения эффективности, превышающей индекс риска этой изобретенной структуры наночастицы по сравнению с металлической наночастицей, лишенной материала оксида гафния, в частности, в онкологии, более конкретно, когда наночастицу подвергают облучению.
Фиг. 3 предоставляет изображение трансмиссионной электронной микроскопии 60-нм наночастицы золота из примера 1.
Фиг. 4 - кристаллическая структура изготовленных наночастиц золота (пример 1) определяется электронной дифракцией.
Фиг. 4А показывает электронную дифракционную картину исходных наночастиц (наночастицы золота с гранецентрированной кубической структурой используют как исходные для установки константы камеры (ЬХ) трансмиссионного электронного микроскопа) и золотых наночастиц (ОХР) из примера 1.
Фиг. 4В показывает индексацию наночастиц золота (из примера 1), картину электронной дифракции, показывающую гранецентрированную кубическую структуру (СРС) наночастиц золота. Индексация картины электронной дифракции состоит из следующих стадий:
1) установка константы камеры из исходной картины электронной дифракции,
2) измерение диаметра кольца (Ό1, Ό2, ..., Όη) картины электронной дифракции наночастиц золота из примера 1,
3) вычисление 4Ш при помощи выражения 4Ьк1=Ь-1/(Оп/2),
4) применение существующих структурных данных для индексации каждого кольца.
Фиг. 5 предоставляет изображение картины электронной дифракции скопления наночастиц золота и оксида гафния типа ядро и оболочка Аи и Н£О2 из примера 4.
Фиг. 5А показывает электронную дифракционную картину наночастиц золото и НГО2 из примера 4.
Фиг. 5В показывает индексацию наночастиц золото и НГО2 (из примера 4).
Индексация картины электронной дифракции состоит из следующих стадий:
1) установка константы камеры из исходной электронной дифракционной картины (фиг. 4А),
2) измерение диаметра кольца (Ό1, Ό2, ..., Όη) картины электронной дифракции Аи и НГО2 из примера 4,
3) вычисление 4Ш при помощи выражения 4Ьк1=Ь-1/(Пп/2),
4) применение существующих структурных данных для индексации каждого кольца.
- 3 029635
Фиг. 6 предоставляет картину трансмиссионной электронной микроскопии скопления наночастиц золота и оксида гафния типа ядро и оболочка Аи и ΗίΌ2 из примера 4. В этом клише можно наблюдать покрытие оболочкой поверхности наночастицы золота. Эта оболочка включает материал оксида гафния, как показывает электронная дифракция.
Подробное описание
Наночастица изобретения включает металлический материал, по меньшей мере частично, покрытый материалом оксида гафния или внедренный в него.
В контексте развития структуры металл-оксид-полупроводник (МОП) для миниатюризации транзисторов для электронных приборов §атдеиЙ8 СИ. с соавт. (§1шр1е теОюб Гот 1Пс ГаЬпсаОоп оГ а Ыдй Фе1ес1пс согМаШ те1а1-о.\1бе-5еппсопбисЮг сарасйот етЬеббеб \νί11ι Ρΐ иаиорагйс1е8, Арр1. Рйу8. Ьей 88(073106) (2006)1-3) усовершенствовали простой метод электронной эмиссии для производства МОП прибора с внедренными наночастицами Ρΐ на его δίΟ2/ΗΓΟ2 поверхности. Произведенные наночастицы Ρΐ имеют средний диаметр 4,9 нм и плотность поверхности 3,2х1012 наночастиц/см2. Этот объект, будучи применяемым для развития электронных приборов, состоит из металлических наночастиц, частично внедренных в слой оксида гафния. Этот объект представляет собой слой, а не наночастицу в противоположность объекту изобретения.
В конкретном варианте осуществления наночастица изобретения представляет собой наночастицу ядро-оболочка металл-оксид, которая включает металлический материал, полностью покрытый материалом оксида гафния или внедренный в него.
В сущности изобретения термин "наночастица" относится, как объясняется ниже, к продуктам, в частности синтетическим продуктам, с размером в нанометровом диапазоне обычно между 1 и 500 нм.
Металлический материал обычно представляет собой металлический кристаллит или агрегат металлических кристаллитов. Наночастица изобретения преимущественно содержит один или несколько металлических кристаллитов.
В предпочтительном варианте осуществления наночастица изобретения включает несколько кристаллитов оксида гафния и/или несколько агрегатов кристаллитов оксида гафния.
В конкретном варианте осуществления каждый из металлических материалов и материал оксида гафния состоят из кристаллита или из агрегата кристаллитов.
В другом конкретном варианте осуществления наночастица изобретения представляет собой наночастицу ядро-оболочка металл-оксид, включающую металлический материал, который обычно представляет собой металлический кристаллит или агрегат металлических кристаллитов, полностью покрытый материалом оксида гафния.
Термин "кристаллит" здесь относится к кристаллическому продукту. Размер кристаллита и его структуру и композицию можно анализировать при помощи рентгеновской дифрактограммы.
Термин "агрегат из кристаллитов" относится к скоплению кристаллитов, сильно, обычно ковалентно связанных друг с другом.
Металлический материал можно преимущественно выбирать из золота (Аи), серебра (Ад), платины (Ρΐ), палладия (Ρά), олова (δη), тантала (Та), иттербия (Υΐ), циркония (Ζτ), гафния (НГ), тербия (ТЬ), тулия (Тт), церия (Се), диспрозия (Оу), эрбия (Ег), европия (Ей), гольмия (Но), железа (Ре), лантана (Ьа), неодимия (Νά), празеодимия (Ρτ), лютеция (Ьи) и смеси вышеперечисленных веществ. Металл предпочтительно выбирают из золота, серебра, тантала, платины, палладия, олова, циркония, гафния, лютеция и железа, еще более предпочтительно из циркония, гафния, тантала и золота. Наиболее предпочтительно металлическим материалом является золото или тантал, еще более предпочтительно золото.
В конкретном варианте осуществления по меньшей мере 80%, например 85, 86, 87, 88 или 89%, материала металла защищено от любого взаимодействия с биологическим материалом материалом оксида гафния. Более предпочтительно по меньшей мере 90%, обычно между 90 и 98%, например 95%, материала металла защищено от любого взаимодействия с биологическим материалом при помощи материала оксида гафния.
В другом конкретном варианте осуществления наночастица изобретения представляет собой ядрооболочку металл-оксид, также определяемый как ядро и оболочка металл и оксид, наночастицу, которая включает металлический материал, полностью покрытый материалом оксида гафния или внедренный в него.
Наночастица изобретения включает металлический материал, который является как, по меньшей мере частично, покрытым материалом оксида гафния, так и полностью покрытым материалом оксида гафния, в зависимости от планируемого применения.
Например, когда наночастицу изобретения применяют в качестве контрастирующего средства в контексте диагностики или в качестве радиосенсибилизатора в контексте терапии, металлический материал преимущественно полностью покрыт материалом оксида гафния (наночастица ядро и оболочка металл и оксид), но когда наночастицу изобретения применяют в качестве фототермического средства в контексте лечения гипертермии или в качестве носителя лекарства в контексте химиотерапии, металлический материал предпочтительно покрыт материалом оксида гафния, по меньшей мере, частично.
В конкретном варианте осуществления с целью сохранения собственных свойств металлических
- 4 029635
материалов может быть желательно, чтобы материал оксида гафния, покрывая или вмещая металлический материал, позволял диффундировать маленьким молекулам. В частности, важно, чтобы материал оксида гафния, покрывая или вмещая металлический материал, обеспечивал прохождение воды или лекарственных средств, но защищал металлический материал от любого взаимодействия с биологическими материалами.
В контексте диагностики и лучевой терапии ценится полное покрытие металлической композиции. В контексте диагностики это полное покрытие является даже предпочтительным для оптимизации безопасного применения продукта.
Подходящее покрытие металлического материала материалом оксида гафния можно регулировать таким образом, что область поверхности наночастиц, при определении при помощи ВЕТ (Вгипаиег, ЕттсП и Те11ег) анализа области поверхности, равна или превосходит область поверхности наночастиц при определении при помощи СТАВ анализа области поверхности.
ВЕТ анализ области поверхности основан на абсорбции газа, обычно азота, на поверхности наночастицы (наночастицы находятся в виде порошка). ВЕТ анализ области поверхности предоставляет "общую" поверхность наночастицы, включая пористость.
СТАВ анализ области поверхности основан на абсорбции молекулы бромида цетилтриметиламмония (СТАВ) на поверхности наночастицы (наночастицы находятся в растворе). Молекула СТАВ относительно крупная, поэтому она не адсорбируется в микропоры. Таким образом, СТАВ анализ области поверхности отображает только поверхность наночастицы, которая доступна для взаимодействия с крупными молекулами, такого как взаимодействие с биологическими материалами. Другие молекулы (такие как протеины) можно применять другим образом в контексте изобретения для оценки области поверхности наночастицы.
Когда наночастица включает металлический материал, полностью покрытый материалом оксида гафния, ВЕТ область поверхности коррелирует с рассчитанной поверхностью, принимая во внимание форму наночастицы и относительное соотношение материалов металла и оксида гафния, составляющих наночастицу, определяемые обычно путем подсчета элементов металла и гафния, применяя массспектрометрический анализ с индуктивно связанной плазмой (1СР М8).
Форма наночастиц может быть, например, круглой, плоской, продолговатой, полигональной, сферической, овоидной или овальной и т.п. Форму можно определять или контролировать способом производства и адаптировать для человека в области техники.
Поскольку форма частиц может влиять на их "биосовместимость", частицы, имеющие довольно гомогенную форму, являются предпочтительными. По фармакокинетическим причинам предпочтительными являются наночастицы, обычно имеющие сферическую, круглую или овоидную форму. Такая форма также улучшает взаимодействие наночастиц или поглощение клетками. Сферическая или круглая формы являются, в частности, предпочтительными.
Термины "размер наночастицы" и "наибольший размер наночастицы" здесь относятся к "наибольшему измерению наночастицы". Трансмиссионная электронная микроскопия (ТЕМ) используется для измерения размера наночастицы. Также можно применять динамическое рассеивание света (ОЬ8) для измерения гидродинамического диаметра наночастицы в растворе. Эти два метода можно дополнительно применять один после другого для сравнения измерений размеров для подтверждения указанного размера.
Обычно наибольшее измерение представляет собой диаметр наночастицы круглой или сферической формы или наибольшую длину наночастицы овоидной или овальной формы.
Наибольшее измерение наночастицы, как определено здесь, обычно находится между приблизительно 10 и приблизительно 250 нм, предпочтительно между приблизительно 20 и приблизительно 100 или приблизительно 20 нм, еще более предпочтительно между приблизительно 50 и приблизительно 150 нм.
Размер металлического кристаллита (наибольшее измерение металлического кристаллита) обычно находится между приблизительно 2 и приблизительно 100 нм, например между приблизительно 2 и 60 нм или между приблизительно 10 и приблизительно 50 нм. Типичные примеры размеров металлических кристаллитов составляют 5, 10, 15, 30 и 50 нм.
Размер агрегата металлического кристаллита (наибольшее измерение агрегата металлического кристаллита) обычно находится между приблизительно 20 и приблизительно 100 нм, например между 20 и 50 нм. Размер кристаллита оксида гафния (наибольшее измерение кристаллита оксида гафния) обычно находится между приблизительно 5 и приблизительно 50 нм, предпочтительно между приблизительно 2 и приблизительно 50 нм, например между 5 и 30 нм. Типичные примеры размеров кристаллита оксида гафния составляют 2, 5, 10, 15, 20 и 25 нм.
Размер агрегата кристаллита оксида гафния (наибольшее измерение агрегата оксида гафния) обычно находится между приблизительно 20 и приблизительно 100 нм, например между 30 и 70 нм.
Размер кристаллита оксида гафния или размер агрегата кристаллита оксида гафния соотносятся в контексте наночастицы ядро и оболочка металл и оксид с толщиной оболочки оксида гафния.
В наночастице изобретения металлический материал может быть преимущественно покрыт средст- 5 029635
вом, здесь называемым "связывающим средством", улучшающим адгезию между материалами металла и оксида гафния. "Адгезия" в контексте настоящего изобретения означает, что слабые (водородные и электростатические) или сильные (ковалентные) взаимодействия установлены между связывающим средством и металлом, а также между связывающим средством и материалом оксида гафния. Сильные взаимодействия являются предпочтительными. Связывающее средство представляет собой соединение, способное взаимодействовать, обычно при помощи ковалентного связывания или электростатического связывания, с поверхностью металлического материала и с материалом оксида гафния.
Связывающий компонент может включать две конечные группы: К! и К2. Функция К! состоит во взаимодействии с металлическим материалом, а функция К2 состоит во взаимодействии с материалом оксида гафния.
Κι можно выбирать, например, из карбоксилатной (К2-Х-СОО-), фосфиновой (К2-Х-РО(ОН)2), фосфорической (К2-Х-О-РО(ОН)2), фосфатной (К2-Х-РО43-) и тиольной (К2-Х-§Н) группы.
К2 можно выбирать, например, из карбоксилатной (Κι-Х-СОО-), кремниеводородной (К1-Х-§1(ОК)3) или (§1(ОК)4, фосфиновой (К1-Х-РО(ОН)2), фосфорической (К1-Х-О-рО(ОН)2), фосфатной (К1-Х-РО43-) и тиольной (К1-Х-§Н) группы.
"Х" представляет собой цепь, которая может быть линейной или циклической цепью, содержащую по меньшей мере один атом. Цепь "Х" можно выбирать, например, из цепи, содержащей атомы углерода (такой как цепь алканов), цепи, содержащей атомы углерода и кислорода (такой как цепь оксида полиэтилена или углеводная цепь), цепи, содержащей атомы кремния (такой как кремниевая цепь), и цепи, содержащей атомы фосфора (такой как полифосфатная цепь).
В предпочтительном варианте осуществления металлический материал и/или материал оксида гафния заявленной наночастицы связаны с молекулами лекарственного средства.
Молекулы лекарственного средства могут взаимодействовать как с металлическим материалом, так и/или с материалом оксида гафния, например, через водородные взаимодействия, электростатические взаимодействия или ковалентное связывание. Молекула лекарственного средства может дополнительно включать легкоразрываемую связь, позволяющую высвобождать молекулу лекарственного средства, когда наночастица подвергается действию специфического стимула.
Такую легкоразрываемую связь можно выбирать, например, из дисульфидной связи или рНчувствительной связи, такой как гидразоновая связь.
Специфическим стимулом, способным легко разрывать связь, может быть экологический стимул или физиологический стимул, обычно внешний физиологический стимул. Экологическим стимулом, способным легко разорвать связь, может быть, например, рН, способный легко разорвать рНчувствительную связь, или восстановительная среда, способная восстанавливать дисульфидную связь. Физиологическим стимулом, способным легко разорвать связь, может быть, например, излучение, в частности ионизирующее излучение.
Молекулы лекарственного средства в контексте настоящего изобретения включают любое вещество с терапевтическим или профилактическим эффектами. Это может быть вещество, которое влияет или участвует, например, в росте ткани, росте клетки или дифференцировке клетки. Также это может быть вещество, способное индуцировать биологическую реакцию, такую как иммунный ответ.
Неограничивающий список примеров включает антимикробные средства (включая антибактериальные, в частности антибиотики, противовирусные средства и противогрибковые средства); противоопухолевые средства, в частности противораковые химиотерапевтические средства, такие как цитостатик(и), цитотоксин(ы), а также любые другие биологические или неорганические продукты, которые применяются для лечения рака, такие как терапевтическая нуклеиновая кислота, в частности микро-РНК (микроРНК) и/или малая интерферирующая РНК (миРНК). Лекарственным средством также может быть пролекарство в контексте настоящего изобретения. Можно дополнительно применять любую комбинацию соответствующих молекул лекарственного средства.
В другом варианте осуществления здесь описана наночастица, где материал оксида гафния покрыт биосовместимым материалом, выбираемым из средства, показывающего скрытые свойства, средства, позволяющего взаимодействовать с биологической целью, и комбинации вышеперечисленных веществ.
Эффект усиленного проникновения и удержания ("ЕРК") известен своей ответственностью за пассивное накопление наночастиц в опухолевой массе, имеющее место после внутривенного введения (одного из возможного пути введения). На самом деле, наблюдают, что сосуды опухоли отличаются от нормальных капилляров, и что их сосудистая "негерметичность" обеспечивает селективный выход наночастиц, необычный для нормальных тканей. Недостаток эффективного лимфатического дренирования опухоли предотвращает очищение проникающих наночастиц и обеспечивает их накопление. Настоящие наночастицы, таким образом, способны успешно попадать как в первичную цель, так и в метастатические опухоли после внутривенного введения.
В предпочтительном варианте осуществления материал оксида гафния заявленных наночастиц может быть покрыт биосовместимым материалом, выбираемым из средства, показывающего скрытые свойства. На самом деле, когда наночастицы настоящего изобретения вводят субъекту внутривенным (IV) путем, биосовместимое покрытие материалом, выбираемым из средства, показывающего скрытые свой- 6 029635
ства, является, в частности, преимуществом для оптимизации биораспределения наночастиц. Указанное покрытие ответственно за так называемые "скрытые свойства" наночастицы.
Средством, показывающим скрытые свойства, может быть средство, представляющее стерическую группу. Такую группу можно выбирать, например, из полиэтиленгликоля (РЕС); полиэтиленоксида; поливинилового спирта; полиакрилата; полиакриламида (поли-(Ы-изопропилакриламида)); поликарбамида; биополимера; полисахарида, такого как декстран, ксилан и целлюлоза; коллагена; цвиттер-ионного вещества, такого как полисульфобетаин, и т.д.
В другом предпочтительном варианте осуществления материал оксида гафния заявленных наночастиц может быть покрыт биосовместимым материалом, выбираемым из средства, позволяющего взаимодействовать с биологической целью. Такое средство может обычно привнести положительный или отрицательный заряд на поверхность наночастицы. Этот заряд можно определить при помощи измерения потенциала зета, обычно проводимого на суспензиях наночастиц, концентрация которых варьирует от 0,2 до 10 г/л, где наночастицы суспендированы в водной среде с рН между 6 и 8.
Средством, формирующим положительный заряд на поверхности наночастицы, может быть, например, аминопропилтриэтоксиксилан или полилизин. Средством, формирующим отрицательный заряд на поверхности наночастицы, может быть, например, фосфат (например, полифосфат, метафосфат, пирофосфат и т.д.), карбоксилат (например, цитрат или декарбоксилиновая кислоты, в частности янтарная кислота) или сульфат.
Полное покрытие наночастицы или агрегата могут иметь преимущество, в частности, в контексте внутривенного введения (IV) с целью избежания взаимодействия поверхности частицы с любым распознающим элементом (макрофагом, опсонинами и т.д.). "Полное покрытие" подразумевает присутствие очень высокой плотности биосовместимых молекул для создания, по меньшей мере, полного монослоя на поверхности наночастицы.
Биосовместимое покрытие обеспечивает, в частности, стабильность наночастицы в жидкости, такой как физиологическая жидкость (кровь, плазма, сыворотка и т.д.), любая изотоническая среда или физиологическая среда, например среда, включающая глюкозу (5%) и/или ЫаС1 (0,9%), что требуется для лекарственного введения.
Стабильность можно подтвердить путем количественного измерения сухого остатка в суспензии наночастицы до и после фильтрации, обычно через 0,22 или 0,45 фильтр.
Преимущественно покрытие сохраняет целостность частиц ίη νίνο, закрепляя и улучшая их биосовместимость, а также облегчает их опциональную функционализацию (например, с молекулами спейсера, биосовместимыми полимерами, наводящими средствами, протеинами и т.д.).
Конкретная наночастица в соответствии с настоящим изобретением может дополнительно включать наводящее средство, позволяющее ей взаимодействовать с распознающим элементом, присутствующим на клетке-мишени. Такое наводящее средство обычно действует, как только наночастицы накапливаются на стороне мишени. Наводящим средством может быть любая биологическая или химическая структура, имеющая аффинность к молекулам, присутствующим в теле человека или животного. Например, это может быть пептид, олигопептид, липопептид, протеин, нуклеиновая кислота (ДНК, РНК, миРНК, тРНК, микроРНК и т.д.), гормон, витамин, энзим, лиганд молекулы, экспрессированный патологической клеткой, в частности, лиганд антигена опухоли, гормональный рецептор, цитокиновый рецептор или рецептор фактора роста. Названные наводящие средства можно выбирать, например, из группы, состоящей из РФЛГ, ЭФР, фолата, анти-Β-ΡΝ антитела, Е-селектина/Р-селектина, анти-ИЛ-2К антитела, РГГР и т.д.
Наночастицы изобретения можно вводить различными путями, такими как местный (внутриопухолевый путь (ΙΤ), например), подкожный, внутривенный (IV), внутрикожный, внутриартериальный, через дыхательные пути (ингаляционный), интраперитонеальный, внутримышечный и пероральный (рег οδ). Наночастицы можно дополнительно вводить внутрь полости, такой как виртуальная полость опухоли после удаления опухоли.
Повторные инъекции или введения наночастиц можно производить, когда это необходимо.
Другой конкретный предмет изобретения относится к лекарственной композиции, включающей наночастицы, такие как определенные здесь и выше, предпочтительно вместе с фармакологически приемлемым носителем или несущей средой.
Другой конкретный предмет изобретения относится к диагностической или визуализационной композиции, включающей наночастицы, такие как определенные здесь и выше, предпочтительно вместе с физиологически приемлемым носителем или несущей средой.
Композиции могут быть в твердой форме, жидкой форме (частицы в суспензии), в форме аэрозоля, геля, пасты и т.п. Предпочтительные композиции находятся в жидкой форме или в форме геля. В частности, предпочтительные композиции находятся в жидкой форме.
Носитель, который применяют, может быть любым классическим носителем для этого типа применения, таким как солевые, изотонические, стерильные, буферные растворы и т.п. Они также могут включать стабилизаторы, подсластители, сурфактанты, полимеры и т.п. Их могут производить, например, в виде ампул, аэрозолей, бутылочек, таблеток, капсул, применяя известные техники для производства ле- 7 029635
карств.
В описанных здесь композициях подходящие или желательные концентрации наночастиц находятся между приблизительно 10-3 мг наночастиц/г опухоли и приблизительно 100 мг наночастиц/г опухоли, в частности между приблизительно 5 и приблизительно 50 мг наночастиц/г опухоли. Эти концентрации применяют независимо от способа введения.
В описанных здесь композициях подходящие или желательные концентрации наночастиц находятся между приблизительно 10-3 мг наночастиц/мл объема виртуальной полости после удаления опухоли и приблизительно 100 мг наночастиц/мл объема виртуальной полости после удаления опухоли, в частности между приблизительно 5 мг и приблизительно 50 мг наночастиц/мл объема виртуальной полости после удаления опухоли. Эти концентрации применяют независимо от способа введения.
В целом композиции в жидкой форме или в форме геля включают между 0,05 и 400 г/л наночастиц, 0,05 и 150 г/л, предпочтительно по меньшей мере 10, 20, 40, 45, 50, 55, 60, 80, 100, 150, 200, 250, 300 или 350 г/л.
Сухой остаток измеряют после стадии высушивания суспензии, включающей наночастицы.
Композиции, частицы и агрегаты изобретения можно применять во многих областях, в частности в медицине или ветеринарии.
Наночастицы и композиции в соответствии с изобретением, как здесь описано, предпочтительны для применения у млекопитающих, еще более предпочтительно у людей в качестве диагностических средств, обычно когда наночастицу подвергают действию излучения, и/или в качестве лекарственного средства, в частности, в онкологии, предпочтительно когда наночастицу подвергают действию излучения, в частности ионизирующего излучения.
Термин "излучение" относится к ионизирующему и неионизирующему излучению. Неионизирующее излучение включает радиоволны, микроволны, инфракрасное и видимое излучение. Ионизирующее излучение включает обычно ультрафиолетовое излучение, рентгеновские лучи и гамма-лучи.
Термины "лечение" и "терапия" относятся к любым действиям, производимым для исправления нарушенных функций, для предотвращения заболеваний, для улучшения патологических симптомов, таких как, в частности, уменьшение размера или замедление роста патологической ткани, в частности опухолевой, контролирование указанного размера или роста, подавление или разрушение патологических клеток или тканей, замедление прогрессирования заболевания, стабилизация заболевания с замедлением прогрессирования рака, снижение образования метастазов, регрессирование заболевания или полная ремиссия (в контексте рака, например) и т.д.
Без намерения привязываться к какой-либо конкретной теории изобретатели считают, что заявленная комбинация металлического материала и материала оксида гафния может быть ответственной в контексте терапии за эффективное накопление энергии в структуре опухоли, когда наночастицы активируются излучением.
Обычно следующий за внутривенным введением эффект усиленного проникновения и удержания ("ЕРК") является ответственным за пассивное накопление наночастиц в области опухоли. После активации наночастиц излучением депо энергии усиливает перфузию опухоли и, следовательно, облегчает проникновение наночастиц в опухоли. Усиление проникновения наночастиц в опухоль (внутриопухолевая биодоступность наночастиц) потенциирует терапевтическую активность изобретенных наночастиц (фиг. 2).
Таким образом, конкретный предмет изобретения основан на применении наночастиц в соответствии с настоящим изобретением для приготовления лекарственной композиции для изменения, разрушения или элиминации клеток-мишеней у животных, когда указанные клетки подвергают действию излучения, в частности ионизирующего излучения, и соответствующих способах.
Клетками-мишенями могут быть любые патологические клетки, а именно клетки, вовлеченные в патологический процесс, например пролиферирующие клетки, такие как опухолевые, стенозирующие клетки (фибробласты/гладкомышечные клетки), или клетки иммунной системы (патологические клеточные клоны). Предпочтительное применение основано на лечении (например, разрушении или функциональном изменении) злокачественных клеток или ткани.
Другой конкретный вариант изобретения относится к применению композиций или наночастиц, таких как определено здесь и выше, для производства лекарственной композиции для лечения рака, когда наночастицы подвергают действию излучения, в частности ионизирующего излучения.
Настоящее раскрытие дополнительно включает применение наночастиц и/или композиции изобретения для предотвращения или лечения рака или для облегчения симптомов рака у животных, когда клетки подвергают действию излучения, в частности ионизирующего излучения.
Классическое лечения рака систематически включает сочетание мультимодальных терапий (комбинацию лучевой терапии и химиотерапии, например).
Описанные здесь наночастицы, подверженные действию излучения, в частности, в контексте лучевой терапии, можно применять в связи с различными протоколами лечения рака. Такие протоколы можно выбирать из группы, состоящей из хирургии, радиохирургии, химиотерапии, лечения, включающего введения цитостатика(ов), цитотоксина(ов), прицельной терапии, вакцинирования, радионуклидов, в ча- 8 029635
стности иммунорадионуклидов и любых других биологических и неорганических продуктов для лечения рака.
Изобретение можно применять для лечения любого типа злокачественных опухолей, таких как гематологические опухоли или гемобластозы, и солидные опухоли, в частности эпителиального нейроэктодермального и мезенхимального происхождения. В дополнение наночастицы можно применять для лечения предраковых поражений или специфических доброкачественных заболеваний, для которых обычно применяют и/или для которых обычно показана лучевая терапия.
Изобретение применимо в контексте терапии к первичным опухолям или вторичным поражениям, местным-региональным или отдаленным метастазам, а также в контексте профилактики с целью избежания вторичного злокачественного вовлечения нервной системы, такого как наблюдаемые поражения (метастазы) при меланоме, раке легкого, раке почки, раке груди и т.д.
Наночастицы можно применять в любое время в течение периода противоракового лечения. Их можно вводить, например, в качестве неоадьювантов (перед хирургическим вмешательством для резекции опухоли) или в качестве адьюванта (после операции).
Наночастицы также можно применять при опухолях на запущенной стадии, когда они не могут быть удалены хирургически.
Описанные здесь наночастицы, в частности, применяют для лечения рака, где лучевая терапия является типичным методом лечения. Такой рак можно выбирать, в частности, из группы, состоящей из рака кожи, включая злокачественные новообразования, связанные со СПИДом, меланому; опухолей центральной нервной системы, включая головной мозг, ствол мозга, мозжечок, гипофиз, спинномозговой канал, глаз и глазницу; опухоли головы и шеи; раки легкого; раки груди; опухоли желудочно-кишечного тракта, такие как раки печени и гепатобилиарного тракта, толстого кишечника, прямой кишки и рак анального канала, рак желудка, поджелудочной железы, пищевода; опухоли мочеполовой системы у мужчин, такие как раки простаты, яичек, пениса и уретры; опухоли женской половой системы, такие как раки шейки матки, эндометрия, яичника, фаллопиевой трубы, влагалища и вульвы; адренальные и ретроперитонеальные опухоли; саркомы кости и мягких тканей независимо от локализации; лимфомы; миеломы; лейкемии, и детских опухолей, таких как опухоль Вильма, нейробластома, опухоли центральной нервной системы, саркома Юинга и т.д.
Описанные здесь наночастицы можно дополнительно применять в контексте лучевой терапии, где их применение позволяет снизить дозировку лучевой терапии с сохранением ее эффективности в отношении уничтожения опухолевых клеток.
Под действием ионизирующего излучения, в частности рентгеновских лучей, гамма-лучей, радиоактивных изотопов и/или пучка электронов, наночастицы возбуждаются и вырабатывают электроны и/или протоны высокой энергии. Эти электроны и/или протоны высокой энергии, выпущенные после облучения, являются ответственными за прямое и/или непрямое повреждение клеток путем выработки свободных радикалов и, в конце концов, уничтожение клеток, приводящее к лучшему исходу для пациента.
В зависимости от энергии ионизирующего излучения наночастицы могут, таким образом, обеспечить разрушение ткани и/или, проще говоря, визуализацию с целью отображения и/или для диагностики.
Частицы могут возбуждаться в пределах широкого диапазона общей дозы излучения.
Количества и расписание (планирование и доставка облучения в единичной дозе или в контексте разделенного или гиперразделенного протокола и т.д.) определены для любого заболевания/анатомической области/стадии заболевания/выборки пациентов/возраста пациентов (дети, взрослые, пожилые пациенты) и определяют стандарты помощи в любой специфической ситуации.
Облучение можно применять в любое время после введения наночастиц один и более раз путем применения любой доступной в настоящее время системы лучевой терапии или рентгенографии.
Как определено ранее, подходящее облучение или источники возбуждения представляют собой предпочтительно ионизирующее излучение и могут быть преимущественно выбраны из группы, состоящей из рентгеновских лучей, гамма-лучей, пучков электронов, пучков ионов и радиоактивных изотопов или радиоизотопных излучений. Рентгеновские лучи являются, в частности, предпочтительным источником возбуждения.
Ионизирующее излучение составляет обычно приблизительно от 2 до приблизительно 25000 кэВ, в частности от приблизительно 2 до приблизительно 6000 кэВ (источник иЫЛС) или от приблизительно 2 до приблизительно 1500 кэВ (как в источнике кобальт 60).
В целом в неограничивающей манере следующие рентгеновские лучи можно применять в различных случаях для возбуждения частиц:
поверхностные рентгеновские лучи от 2 до 50 кэВ: для возбуждения наночастиц рядом с поверхностью (проникновение на несколько миллиметров);
рентгеновские лучи от 50 до 1500 кэВ: в диагностике, но также и в терапии;
ретгеновские лучи (прямое напряжение) от 200 до 500 кэВ, которые могут проникать через толщину тканей на 6 см;
рентгеновские лучи (меганапряжение) от 1000 до 25000 кэВ. Например, возбуждение наночастиц
- 9 029635
для лечения рака простаты может происходить при помощи пяти фокусированных рентгеновских лучей с энергией 15000 кэВ.
Альтернативно, можно применять радиоактивные изотопы в качестве источника излучения (называется кюритерапией или брахитерапией). В частности, преимущественно можно применять йод I125 (11/2=60,1 день), палладий Рб103 (11/2=17 дней), цезий С§137 и иридий 1г192.
Заряженные частицы, такие как пучки протонов, ионные пучки, такие как углеродные, в частности, высокоэнергетические ионные пучки, также можно применять в качестве источника ионизирующего излучения и/или нейтронных пучков. Электронные пучки также можно применять в качестве источника ионизирующего излучения с энергией, заключенной между 4 и 25 МэВ.
Специфический источник монохромного излучения можно применять для выборочного создания рентгеновского излучения с энергией, близкой к соответствующей желаемой границе поглощения рентгеновских лучей атомами, составляющими металлический материал или элемент гафний.
Предпочтительно источники ионизирующего излучения можно выбирать из линейного ускорителя (ЬШЕЛС), кобальта 60 и источников брахитерапии.
В области диагностики изобретенные наночастицы можно применять в качестве контрастирующих средств для определения и/или визуализации типа ткани. Таким образом, объект изобретения относится к применению наночастиц, как определено здесь и выше, с целью определения и/или визуализации клеток, тканей или органов, при биоинертности наночастиц как таковой и способности к активации (то есть применению в качестве диагностических средств) при воздействии на них излучения, созданного, в частности, рентгеновскими аппаратами.
Настоящее раскрытие дополнительно предоставляет комплекты, включающие одну любую из описанных здесь наночастиц или композиций, а также их комбинаций. Обычно набор включает, по меньшей мере, наночастицы в соответствии с настоящим изобретением, обычно их суспензию. В целом набор дополнительно включает один или более контейнер, заполненный одним или более ингредиентом, описанным здесь в композиции изобретения. Связанное с таким контейнером (такими контейнерами) наклеенное уведомление предоставляет инструкции по применению продуктов и может предоставляться для применения наночастиц или композиций в соответствии с настоящими способами.
Другие аспекты и преимущества изобретения станут очевидны из следующих примеров, которые даны с целями иллюстрации, без цели ограничения.
Примеры
Пример 1. Синтез кристаллитов золота.
Кристаллиты золота получают путем восстановления хлорида золота (НАиС14) цитратом натрия в водном растворе. Протокол адаптирован из С. Ргепз Ка1иге Рйу§1са1 Зс1епсе 241 (1973) 21.
В типичном эксперименте раствор НАиС14 нагревают до кипения. Далее добавляют раствор цитрата натрия. Конечный раствор поддерживают при кипении в течение дополнительных 5 мин.
Размер кристаллитов можно регулировать при помощи аккуратного изменения соотношения цитрата к исходному золоту (см. табл. 1).
Изготовленную суспензию кристаллитов золота далее промывают водой и концентрируют при помощи ультрафилетового прибора (Аш1соп зйггеб се11 тобе1 8400 от МПНроге) с 30 кДа целлюлозной мембраной, по меньшей мере, до концентрации золота, равной или превышающей 1 г/л. Содержание золота определяют при помощи 1СР-МЗ.
Полученные суспензии, в конце концов, фильтруют через мембранный фильтр с порами 0,22 мкм (РЕЗ тетЬгапе от МПНроге) под ламинарным шкафом и хранят при 4°С.
Размер кристаллитов золота определяют при помощи трансмиссионной электронной микроскопии (ТЕМ), подсчитывая более 200 частиц. Строят гистограмму, докладывают о среднем и среднеквадратическом отклонении.
Типичные кристаллиты золота, полученные путем восстановления хлорида золота цитратом натрия
Образцы Размер кристаллита Синтез цитрат НАиСЕ
Кристаллит золота-15 15±2 нм 20 мл 30 мл 500 мл 0,25 ммоль
Кристаллит золота-30 32±10 нм 7,5 мл 40 ммоль 500 мл 0,25 ммоль
Кристаллит золота-60 6О±1О нм 2 мл 85 ммоль 500 мл 0,25 ммоль
Размер можно регулировать путем изменения соотношения цитрата к исходному золоту.
- 10 029635
Пример 2. Суспензия наночастиц, включающая материал золота, по меньшей мере частично, покрытый материалом оксида гафния.
Раствор гидрохлорида тетраметиламмония (ТМАОН) добавляют к раствору хлориду гафния (Н£С14). Добавление ТМАОН производят до достижения рН конечной суспензии величины рН, находящейся между 7 и 13. Получают белый осадок.
Суспензию кристаллитов золота из примера 1 медленно добавляют к белому осадку, интенсивно перемешивая.
Полученный осадок дополнительно переносят в автоклав и нагревают при температуре между 100 и 300°С. После охлаждения суспензию промывают водой.
Стадию пептизации проводят с целью получения стабильной суспензии наночастиц, включающую материал золота, по меньшей мере частично, покрытый материалом оксида гафния.
Суспензию гексаметафосфата натрия далее добавляют к пептидированному раствору и рН раствора регулируют до рН, находящейся между 6 и 8.
Пример 3. Наночастицы золота, покрытые "связывающим средством", улучшающим адгезию между металлом и материалом оксида гафния.
10 мл суспензии наночастиц золота со средним диаметром 60 нм в концентрации [Аи]=0,1 г/л смешивают с раствором меркаптопропилтриэтоксисилана (ΜΡΤδ) или этанола (Е1ОН). рН таким образом полученной суспензии регулируют до 8<рН<10 базовым раствором. Смесь далее нагревают в печке при температуре Т>90°С.
Пример 4. Наночастицы, включающие золото, покрытые "связывающим средством", по меньшей мере, частично покрытые или полностью внедренные в материал оксида гафния: типа ядро и оболочка Аи и Н£О2.
Применяют суспензии наночастиц золота, покрытые ΜΡΤδ в качестве "связывающего средства" из примера 3. Обычно 500 мкл раствор хлорида гафния (Н£С14) при 20 г/л медленно добавляют к 5 мл суспензии наночастиц золота, покрытых ΜΡΤδ в качестве связывающего средства. рН быстро снижается до рН<2. Далее ее регулируют до 2<рН<4,4<рН<8 или до 8<рН<10 базовым раствором. Кислая, нейтральная или базовая рН позволяет модулировать степень кристаллизации кристаллитов оксида гафния. Таким образом, полученные растворы далее инкубируют в печке сначала при температуре 50<Т<100°С, далее при Т>100°С в автоклаве. Структуру наночастицы ядро и оболочка Аи и НЮ2 получают, как показано на ТЕМ (фиг. 6).
Пример 5. Картины электронной дифракции наночастиц, включающих золото, по меньшей мере частично, покрытое или полностью внедренное в материал оксида гафния (Аи и НЮ2).
С целью определения кристаллической структуры приготовленных наночастиц используют электронную дифракцию на двух образцах: наночастицах золота из примера 1 (фиг. 4) и типе Аи и НЮ2 наночастиц золота и материала оксида гафния из примера 4 (фиг. 5).
Для наночастиц золота из примера 1 кристаллическая структура совпадает со структурой СРС с параметром решетки аеХрептета1=3, 984 А (фиг. 4).
Для наночастиц золота и материала оксида гафния типа ядро и оболочка Аи и Н£О2 из примера 4 (фиг. 5) картина электронной дифракции показывает соответствие с межплоскостными расстояниями для кристаллической СРС структуры золота: й111, й200, й220 и й311. Наблюдается картина дополнительной дифракции. Индексация показывает три главных межплоскостных расстояния: 2,798, 1,599 и 1,316 А, что можно отнести к планам дифракции моноклинальной кристаллической структуры НГО2 с а=5,12 А, Ь=5,18 А, с=5,52 А и β=98° (ссылка: Н£О2 00-006-0318) и что соответствует й111, й_311 и й-223 соответственно.
- 11 029635

Claims (14)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Применение наночастицы, включающей металлический материал, по меньшей мере частично, покрытый материалом оксида гафния или внедренный в него, в качестве терапевтического средства в онкологии у млекопитающих, когда наночастицу подвергают действию излучения.
  2. 2. Применение по п.1, в котором металлический материал выбран из золота (Аи), серебра (Ад), платины (Ρΐ), палладия (Рб), олова (δη), тантала (Та), иттербия (Υΐ), циркония (Ζγ), гафния (Ηί), тербия (ТЬ), тулия (Тт), церия (Се), диспрозия (Оу), эрбия (Ег), европия (Ей), гольмия (Но), железа (Ре), лантана (Ра), неодимия (N6), празеодимия (Рг), лютеция (Ьи) и смеси вышеперечисленных веществ.
  3. 3. Применение по п.1 или 2, где по меньшей мере 80% металлического материала защищено от любого взаимодействия с биологическим материалом материалом оксида гафния.
  4. 4. Применение по любому из предшествующих пунктов, где металлический материал представляет собой металлический кристаллит или агрегат металлических кристаллитов.
  5. 5. Применение по п.4, где наночастица включает один или несколько металлических кристаллитов.
  6. 6. Применение по п.1, где наночастица включает несколько кристаллитов оксида гафния или агрегатов кристаллитов оксида гафния.
  7. 7. Применение по любому из предшествующих пунктов, где наибольший размер металлического кристаллита находится между приблизительно 2 и приблизительно 100 нм и наибольшее измерение кристаллита оксида гафния находится между приблизительно 5 и приблизительно 50 нм.
  8. 8. Применение по любому из предшествующих пунктов, где наибольшее измерение наночастицы находится между 10 и 250 нм.
  9. 9. Применение по любому из предшествующих пунктов, где металлический материал покрыт средством, усиливающим адгезию между металлом и материалом оксида гафния, где средство включает две группы К! и К2, где Κι взаимодействует с металлическим материалом и К2 взаимодействует с материалом оксида гафния, причем К! выбран из карбоксилатной (К2-Х-СОО-), фосфиновой (К2-Х-РО(ОН)2), фосфорической (К2-Х-О-РО(ОН)2), фосфатной (К2-Х-РО43-) и тиольной (Κ2-Χ-δΗ) группы и К2 выбран из карбоксилатной (Ю-Х-СОО-), кремниеводородной (Ю-Х-БДОК^) или (Б1(ОК)4), фосфиновой (К,-ХРО(ОН)2), фосфорической (К!-Х-О-РО(ОН)2), фосфатной (Ю-Х-РО^-) и тиольной (Κ,-Х-БН) группы, где Х представляет собой линейную или циклическую цепь, содержащую по меньшей мере один атом углерода, атомы углерода и кислорода, атомы кремния или атомы фосфора.
  10. 10. Применение по любому из предшествующих пунктов, где металлический материал и/или материал оксида гафния связаны с молекулами лекарственного средства через водородные, электростатические или ковалентные взаимодействия.
  11. 11. Применение по любому из предшествующих пунктов, где каждая молекула лекарственного средства включает легкоразрываемый участок, позволяющий высвободить молекулу лекарства, когда наночастицу подвергают действию специфического стимула, где легкоразрываемый участок представляет собой дисульфидную связь или ρΗ-чувствительную связь.
  12. 12. Применение по любому из предшествующих пунктов, где материал оксида гафния покрыт биосовместимым материалом, выбранным из средства, проявляющего малозаметные свойства, представляющего стерическую группу, выбранную из полиэтиленгликоля (РЕО), полиэтиленоксида, поливинилового спирта, полиакрилата, полиакриламида (поли-Щ-изопропилакриламида)), поликарбамида, биополимера, полисахарида, коллагена, цвиттер-ионного вещества; средства, позволяющего взаимодействовать с биологический целью за счет привнесения положительного или отрицательного заряда на материал оксида гафния; и комбинации вышеперечисленных веществ.
  13. 13. Композиция для лечения рака и облегчения симптомов рака, включающая наночастицу, содержащую металлический материал, по меньшей мере частично, покрытый материалом оксида гафния или внедренный в него, по любому из предшествующих пунктов и фармакологически приемлемый носитель.
  14. 14. Применение по любому из пп.1-12, где млекопитающее является человеком.
    - 12 029635
EA201491199A 2011-12-16 2012-12-17 Применение наночастицы, включающей металлический материал, покрытый материалом оксида гафния, в онкологии и композиция, ее содержащая EA029635B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201161576437P 2011-12-16 2011-12-16
EP11193968 2011-12-16
PCT/EP2012/075731 WO2013087920A1 (en) 2011-12-16 2012-12-17 Nanoparticles comprising metallic and hafnium oxide materials, preparation and uses thereof

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201491199A1 EA201491199A1 (ru) 2014-11-28
EA029635B1 true EA029635B1 (ru) 2018-04-30

Family

ID=48611880

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201491199A EA029635B1 (ru) 2011-12-16 2012-12-17 Применение наночастицы, включающей металлический материал, покрытый материалом оксида гафния, в онкологии и композиция, ее содержащая

Country Status (16)

Country Link
US (1) US10945965B2 (ru)
EP (1) EP2790682B1 (ru)
JP (1) JP6042450B2 (ru)
KR (1) KR102025743B1 (ru)
CN (1) CN104093401B (ru)
AU (1) AU2012351537B2 (ru)
BR (1) BR112014014412A2 (ru)
CA (1) CA2857260C (ru)
EA (1) EA029635B1 (ru)
HK (1) HK1203353A1 (ru)
IL (1) IL233035B (ru)
MA (1) MA35851B1 (ru)
MX (1) MX362089B (ru)
PL (1) PL2790682T3 (ru)
SG (1) SG11201403096VA (ru)
WO (1) WO2013087920A1 (ru)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2729180B1 (en) 2011-07-08 2019-01-23 The University of North Carolina At Chapel Hill Metal bisphosphonate nanoparticles for anti-cancer therapy and imaging and for treating bone disorders
WO2013087920A1 (en) 2011-12-16 2013-06-20 Nanobiotix Nanoparticles comprising metallic and hafnium oxide materials, preparation and uses thereof
PL2948179T3 (pl) 2013-01-25 2019-10-31 Nanobiotix Kompozycje zawierające nanocząstki tlenku hafnu(iv) lub tlenku renu(iv) w połączeniu z promieniowaniem jonizującym do leczenia nowotworu
JP6560665B2 (ja) * 2013-06-20 2019-08-14 ナノビオティックスＮａｎｏｂｉｏｔｉｘ 医療診断に使用するための組成物および方法
EP3206987B2 (en) 2014-10-14 2024-07-24 The University of Chicago Nanoparticles for photodynamic therapy, x-ray induced photodynamic therapy, radiotherapy, chemotherapy, immunotherapy, and any combination thereof
US10806694B2 (en) * 2014-10-14 2020-10-20 The University Of Chicago Nanoparticles for photodynamic therapy, X-ray induced photodynamic therapy, radiotherapy, radiodynamic therapy, chemotherapy, immunotherapy, and any combination thereof
CN107708668A (zh) * 2015-05-28 2018-02-16 纳米生物技术公司 用作治疗性疫苗的纳米粒子
US11389536B2 (en) * 2015-07-17 2022-07-19 BioCurity Pharmaceuticals Inc. Treatment of cancer with a combination of radiation, cerium oxide nanoparticles, and a chemotherapeutic agent
US9607952B1 (en) * 2015-10-30 2017-03-28 International Business Machines Corporation High-z oxide nanoparticles embedded in semiconductor package
EP3439666A4 (en) 2016-05-20 2019-12-11 The University of Chicago NANOPARTICLES FOR CHEMOTHERAPY, TARGETED THERAPY, PHOTODYNAMIC THERAPY, IMMUNOTHERAPY AND ANY COMBINATION THEREOF
US11278723B2 (en) * 2016-12-21 2022-03-22 Nanobiotix S.A. Nanoparticles for use for treating a neuronal disorder
WO2019028250A1 (en) 2017-08-02 2019-02-07 The University Of Chicago NOMOGENEOUS ORGANOMETALLIC ORGANOMETRIC ORGANOMETRIC LAYERS FOR X-RAY INDUCED PHOTODYNAMIC THERAPY, RADIOTHERAPY, RODIODYNAMIC THERAPY, CHEMOTHERAPY, IMMUNOTHERAPY, AND ANY COMBINATION THEREOF
JP7116563B2 (ja) * 2018-03-16 2022-08-10 株式会社日本触媒 複合粒子
CN109010828B (zh) * 2018-10-12 2020-10-20 中国科学院高能物理研究所 一种二硫化钼/二氧化铪的复合纳米材料、其制备方法及用途
CN112675305B (zh) * 2021-01-22 2023-05-23 中国科学院深圳先进技术研究院 用于肿瘤治疗的双亲性分子自组装纳米药物及制备方法和用途
WO2024126383A1 (en) 2022-12-12 2024-06-20 Nanobiotix (Nanobiotix S.A.) Novel metal oxide nanoparticles and compositions thereof for use as radioenhancers or for visualizing biological tissue

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003075961A2 (en) * 2002-03-08 2003-09-18 James Hainfeld Gold nanoparticles used for x-rays imaging

Family Cites Families (72)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4280918A (en) 1980-03-10 1981-07-28 International Business Machines Corporation Magnetic particle dispersions
US4672040A (en) 1983-05-12 1987-06-09 Advanced Magnetics, Inc. Magnetic particles for use in separations
US4770183A (en) 1986-07-03 1988-09-13 Advanced Magnetics Incorporated Biologically degradable superparamagnetic particles for use as nuclear magnetic resonance imaging agents
US5225212A (en) 1989-10-20 1993-07-06 Liposome Technology, Inc. Microreservoir liposome composition and method
US6099457A (en) * 1990-08-13 2000-08-08 Endotech, Inc. Endocurietherapy
US5370901A (en) 1991-02-15 1994-12-06 Bracco International B.V. Compositions for increasing the image contrast in diagnostic investigations of the digestive tract of patients
JPH05209072A (ja) * 1992-01-29 1993-08-20 Japan Synthetic Rubber Co Ltd 基材の表面処理方法
WO1993026019A1 (en) 1992-06-08 1993-12-23 Molecular Bioquest, Inc. Preparation of controlled size inorganic particles for use in separations, as magnetic molecular switches, and as inorganic liposomes for medical applications
WO1994002068A1 (en) 1992-07-21 1994-02-03 The General Hospital Corporation System of drug delivery to the lymphatic tissues
US5395619A (en) 1993-03-03 1995-03-07 Liposome Technology, Inc. Lipid-polymer conjugates and liposomes
DE19716732C2 (de) 1997-03-07 1999-03-25 Max Delbrueck Centrum Spezifische Magnetosomen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
WO1998040049A2 (de) 1997-03-07 1998-09-17 Max-Delbrück-Centrum für Molekulare Medizin Spezifische magnetosomen, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
DE19726282A1 (de) 1997-06-20 1998-12-24 Inst Neue Mat Gemein Gmbh Nanoskalige Teilchen mit einem von mindestens zwei Schalen umgebenen eisenoxid-haltigen Kern
US6726925B1 (en) 1998-06-18 2004-04-27 Duke University Temperature-sensitive liposomal formulation
US6200598B1 (en) 1998-06-18 2001-03-13 Duke University Temperature-sensitive liposomal formulation
WO2000006244A2 (en) * 1998-07-30 2000-02-10 Hainfeld James F Loading metal particles into cell membrane vesicles and metal particle use for imaging and therapy
US6514481B1 (en) 1999-11-22 2003-02-04 The Research Foundation Of State University Of New York Magnetic nanoparticles for selective therapy
AU2001236798B2 (en) 2000-02-08 2004-11-04 Rice University Optically-active nanoparticles for use in therapeutic and diagnostic methods
JP5175020B2 (ja) 2001-04-30 2013-04-03 サイティミューン サイエンシーズ， インコーポレイテッド コロイド状金属組成物および方法
DE10154016B4 (de) 2001-10-26 2004-02-12 Berlin Heart Ag Magnetflüssigkeit und Verfahren zur ihrer Herstellung
US7769423B2 (en) 2002-09-11 2010-08-03 Duke University MRI imageable liposomes for the evaluation of treatment efficacy, thermal distribution, and demonstration of dose painting
US20030125283A1 (en) 2002-09-16 2003-07-03 Gatenby Robert A. Therapy of proliferative disorders by direct irradiation of cell nuclei with tritiated nuclear targetting agents
US7235228B2 (en) 2003-04-15 2007-06-26 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Navy Fluorescent-magnetic nanoparticles with core-shell structure
US20050084869A1 (en) 2003-10-20 2005-04-21 Sung Hyun Kim Novel composition and methods for the diagnosis of lung cancer
WO2005046733A1 (en) 2003-11-17 2005-05-26 Philips Intellectual Property & Standards Gmbh Contrast agent for medical imaging techniques and usage thereof
EP1701745B1 (en) 2003-12-22 2014-12-10 Bracco Suisse S.A. Gas-filled microvesicle assembly for contrast imaging
JP4895151B2 (ja) * 2004-02-27 2012-03-14 日立金属株式会社 鉄系ナノサイズ粒子およびその製造方法
FR2869803B1 (fr) 2004-05-10 2006-07-28 Nanobiotix Sarl Particules activables, preparation et utilisations
US20050260137A1 (en) 2004-05-18 2005-11-24 General Electric Company Contrast agents for magnetic resonance imaging
US20070031337A1 (en) 2004-06-22 2007-02-08 Reinhard Schulte Nanoparticle enhanced proton computed tomography and proton therapy
GB2415374A (en) 2004-06-25 2005-12-28 Leuven K U Res & Dev Targeted delivery of biologically active substances using iron oxide/gold core-shell nanoparticles
WO2006037081A2 (en) * 2004-09-28 2006-04-06 The Regents Of The University Of California Nanoparticle radiosensitizers
AU2005303251A1 (en) 2004-11-10 2006-05-18 Konica Minolta Medical & Graphic, Inc. Pharmaceutical preparation containing covered magnetic particles, manufacturing method thereof and diagnostic therapeutic system
US20070092927A1 (en) 2005-06-13 2007-04-26 University Of Dayton Photocatalytic particles with directed and controlled redox activity
EP1942950A2 (en) 2005-11-01 2008-07-16 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Biodegradable composite for internal local radiotherapy
US20070098642A1 (en) * 2005-11-02 2007-05-03 General Electric Company Nanoparticle-based imaging agents for X-ray/computed tomography
KR100745744B1 (ko) * 2005-11-11 2007-08-02 삼성전기주식회사 나노 입자 코팅 방법
WO2007122956A1 (ja) 2006-03-24 2007-11-01 Toto Ltd. 酸化チタン複合体粒子、その分散液、およびそれらの製造方法
WO2007116954A2 (en) 2006-03-30 2007-10-18 Fujifilm Corporation Inorganic nanoparticle comprising an active substance immobilized on the surface and a polymer
EP1852107A1 (en) 2006-04-19 2007-11-07 Nanobiotix Magnetic nanoparticles compositions and uses thereof
US20090191128A1 (en) 2006-07-10 2009-07-30 Koninklijke Philips Electronics N.V. Core-shell nanoparticles for thearapy and imaging purposes
DE102006041495A1 (de) 2006-08-29 2008-03-20 Friedrich-Schiller-Universität Jena Substanzgemisch zur lokalen Deposition von Magnetpartikeln in einem Medium, insbesondere in tumorbefallenem organischem Gewebe, sowie Applikationskit zur Verabreichung
NO329127B1 (no) 2006-09-12 2010-08-30 Epitarget As Sporbart partikulaert materiale for legemiddelavlevering omfattende et matriseeller membranmateriale, et legemiddel, og et T1- og et T2*- magnetisk resonanskontrastmiddel
NO20064315L (no) 2006-09-22 2008-03-24 Epitarget As T1 MRI-sporbare medikamentavleveringspartikler and anvendelse derav
EP1920784A1 (en) 2006-11-13 2008-05-14 Koninklijke Philips Electronics N.V. Radiation sensitizers in ionizing radiation therapy and imaging
US20090004258A1 (en) 2007-06-27 2009-01-01 National Health Research Institutes Drug Release from Thermosensitive Liposomes by Applying an Alternative Magnetic Field
JP2009067613A (ja) * 2007-09-11 2009-04-02 Fujifilm Corp コア−シェル型金属酸化物微粒子及びその製造方法
US20120176016A1 (en) * 2007-09-28 2012-07-12 General Electric Company Core-shell particulates, articles, and method of making
FR2922106B1 (fr) 2007-10-16 2011-07-01 Univ Claude Bernard Lyon Utilisation de nanoparticules a base de lanthanides comme agents radiosensibilisants.
EP2067485A1 (en) 2007-12-07 2009-06-10 Koninklijke Philips Electronics N.V. Drug carrier providing MRI contrast enhancement
US20100272639A1 (en) 2007-12-21 2010-10-28 John Robert Dutcher Polysaccharide nanoparticles
EP2242539B1 (en) 2008-01-16 2015-04-01 Nanospectra Biosciences, Inc. Nanoparticles for focused hyperthermia to increase efficacy of radiation therapy
DE102008008522A1 (de) 2008-02-11 2009-08-13 Magforce Nanotechnologies Ag Implantierbare Nanopartikel-enthaltende Produkte
WO2009142754A1 (en) 2008-05-22 2009-11-26 Goverment Of The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Dendritic conjugates and methods of use
EP2130553A1 (en) 2008-06-05 2009-12-09 Nanobiotix Inorganic nanoparticles of high density to destroy cells in-vivo
GB0811300D0 (en) * 2008-06-19 2008-07-30 Syngenta Participations Ag Methods of controlling neonicotinoid resistant insects
WO2010048623A2 (en) 2008-10-26 2010-04-29 Board Of Regents, The University Of Texas Systems Medical and imaging nanoclusters
EP2275137A1 (en) * 2009-07-10 2011-01-19 Nanobiotix Metallic nanoparticles, preparation and uses thereof
EP2305310A1 (en) 2009-09-25 2011-04-06 Asociación Centro de Investigación Cooperativa en Biomateriales - CIC biomaGUNE Gold -coated magnetic glyconanoparticles functionalised with proteins for use as diagnostic and therapeutic agents
GB0921596D0 (en) 2009-12-09 2010-01-27 Isis Innovation Particles for the treatment of cancer in combination with radiotherapy
EP2537530A4 (en) 2010-02-17 2015-12-16 Nat Univ Corp Univ Kobe RADIOTHERAPY AGENT
EP2555800B1 (en) 2010-04-05 2018-03-21 Nanospectra Biosciences, Inc. Enhancement of radiation therapy by targeted high-z nanoparticles
GB201009455D0 (en) 2010-06-04 2010-07-21 King S College London Nanoparticles and their uses in molecular imaging
WO2012104277A2 (en) 2011-01-31 2012-08-09 Nanobiotix Method of monitoring the release from liposomes of a product of interest using superparamagnetic nanoparticles.
PL2670394T3 (pl) 2011-01-31 2019-03-29 Nanobiotix Układy do dostarczania nanocząstek, ich otrzymywanie i zastosowania
WO2013087920A1 (en) 2011-12-16 2013-06-20 Nanobiotix Nanoparticles comprising metallic and hafnium oxide materials, preparation and uses thereof
PL2948179T3 (pl) 2013-01-25 2019-10-31 Nanobiotix Kompozycje zawierające nanocząstki tlenku hafnu(iv) lub tlenku renu(iv) w połączeniu z promieniowaniem jonizującym do leczenia nowotworu
WO2014121224A2 (en) 2013-02-01 2014-08-07 The Trustees Of Dartmouth College Biodegradable iron oxide nanoparticle gel for tumor bed therapy
WO2014191569A1 (en) 2013-05-30 2014-12-04 Nanobiotix Pharmaceutical composition, preparation and uses thereof
JP6560665B2 (ja) 2013-06-20 2019-08-14 ナノビオティックスＮａｎｏｂｉｏｔｉｘ 医療診断に使用するための組成物および方法
MA38710A1 (fr) 2013-06-20 2017-12-29 Nanobiotix Compositions et procédés destinés a être utilisés en oncologie
EP2886128A1 (en) 2013-12-20 2015-06-24 Nanobiotix Pharmaceutical composition comprising nanoparticles, preparation and uses thereof

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003075961A2 (en) * 2002-03-08 2003-09-18 James Hainfeld Gold nanoparticles used for x-rays imaging

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
NANOBIOTIX: "Nantiotix starts clinical trial with lead product NBTXR3", 13 September 2011 (2011-09-13), XP002671267, Retrieved from the Internet: URL:http://www.nanobiotix.com/news/release/nanobiotix-starts-clinical-trial-with-lead-product-nbtxr3/, [retrieved on 2012-03-12], the whole document *
SARGENTIS CH., GIANNAKOPOULOS K., TRAVLOS A., BOUKOS N., TSAMAKIS D.: "Simple method for the fabrication of a high dielectric constant metal-oxide-semiconductor capacitor embedded with Pt nanoparticles", APPLIED PHYSICS LETTERS, A I P PUBLISHING LLC, US, vol. 88, no. 7, 15 February 2006 (2006-02-15), US, pages 073106 - 073106, XP012082900, ISSN: 0003-6951, DOI: 10.1063/1.2174099 *

Also Published As

Publication number Publication date
AU2012351537B2 (en) 2017-03-02
MX362089B (es) 2019-01-07
MA35851B1 (fr) 2014-12-01
EA201491199A1 (ru) 2014-11-28
CA2857260C (en) 2019-10-15
EP2790682A1 (en) 2014-10-22
CN104093401A (zh) 2014-10-08
JP2015509079A (ja) 2015-03-26
KR20140108685A (ko) 2014-09-12
HK1203353A1 (en) 2015-10-30
JP6042450B2 (ja) 2016-12-14
MX2014007131A (es) 2014-09-04
NZ625848A (en) 2015-04-24
PL2790682T3 (pl) 2019-08-30
US10945965B2 (en) 2021-03-16
US20140335015A1 (en) 2014-11-13
CN104093401B (zh) 2018-06-29
EP2790682B1 (en) 2019-03-20
CA2857260A1 (en) 2013-06-20
KR102025743B1 (ko) 2019-09-26
BR112014014412A2 (pt) 2017-06-13
WO2013087920A1 (en) 2013-06-20
AU2012351537A1 (en) 2014-07-24
IL233035B (en) 2018-02-28
IL233035A0 (en) 2014-07-31
SG11201403096VA (en) 2014-07-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA029635B1 (ru) Применение наночастицы, включающей металлический материал, покрытый материалом оксида гафния, в онкологии и композиция, ее содержащая
ES2702249T3 (es) Nanopartículas inorgánicas de alta densidad para destruir células in vivo
US10391174B2 (en) Metallic nanoparticles, preparation and uses thereof
JP6619231B2 (ja) 癌を治療するための電離放射線との併用での無機ナノ粒子組成物
ES2720481T3 (es) Nanopartículas que comprenden materiales metálicos y de óxido de hafnio, preparación y usos de los mismos
Xu et al. Macrophage reprogramming combined with enhanced photodynamic therapy increases the patency of malignant esophageal obstruction after stenting
NZ625848B2 (en) Nanoparticles comprising metallic and hafnium oxide materials, preparation and uses thereof

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG TJ TM