CN105582554B - 核壳结构纳米材料、其制备方法及应用 - Google Patents

核壳结构纳米材料、其制备方法及应用 Download PDF

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本发明涉及纳米复合材料技术领域,特别是涉及一种核壳结构纳米材料和其制备方法,以及其作为核磁共振成像、CT成像或PET成像造影剂或光热剂的应用。本发明的纳米材料以具有成像功能的纳米粒子作为内核,在内核外包裹了一层聚多酚类物质,并在聚多酚类物质层外吸附有三价铁离子,并将亲水性化合物作为其外壳,形成了一种具有多功能的核壳结构纳米材料,既可作为成像的造影剂,又可作为光热疗中所用的光热剂,还具有肿瘤细胞靶向性,提高效率,降低对患者的毒副作用;本发明的纳米材料的制备方法具有简单易操作、条件易控制、可大规模生产的优点。

Description

核壳结构纳米材料、其制备方法及应用
【技术领域】
本发明涉及纳米复合材料技术领域,特别是涉及一种核壳结构纳米材料和其制备方法,以及其作为造影剂或光热剂的应用。
【背景技术】
癌症是威胁人类健康和生存的重大疾病,长期以来,科研人员不断探索和开发各种各样的早期诊断与治疗的方法。在诊断的成像领域,分子成像已成为一个跨学科领域,它可实现在生化水平层面了解一种疾病的组分、过程、动态和治疗情况。分子影像学技术可作为早期诊断方法,它是在临床症状还未出现时就检测到肿瘤的早期生物学特性。造影剂广泛用于非侵入成像,特别是用于肿瘤诊断;目前核磁共振(MRI)、电子计算机X射线断层扫描技术(CT)、正电子发射型计算机断层显像(PET)成为广泛使用的非侵入式成像手段。
相较于传统的化疗放疗,光热疗是一种低损高效的治疗方法。这种治疗方法主要依赖于光热剂的应用。纳米光热试剂可将其它吸收到的光能转换为热量,因此可帮助产生更大的热量和更高的温度,从而可达到对靶向组织进行更高效的热疗效果。
随着医学科技的发展,现代医疗技术已不仅仅满足于单纯的医学诊断或治疗,人们越来越需要一种集医学诊断和治疗于一体的高效医疗方法。另外,患者需要两次承受造影剂及光热剂的注射给药,方可进行诊断和光热疗,这将增加患者所承受的造影剂或光热剂毒副作用,可能导致患者健康的损坏,并会加重患者的经济负担。
鉴于此,克服该现有技术所存在的缺陷是本技术领域亟待解决的问题。
【发明内容】
本发明要解决的技术问题是提供一种适合作为核磁共振成像(MRI)、电子计算机X射线断层扫描技术(CT)或正电子发射型计算机断层显像(PET)的造影剂,同时适合作为光热治疗所采用的光热剂的核壳结构纳米材料。
本发明进一步要解决的技术问题是提供一种上述核壳结构纳米材料的制备方法。
本发明采用如下技术方案:
本发明提供了一种核壳结构纳米材料,其粒径为3-500nm,包括:
内核,所述内核为具有核磁共振成像、CT成像或PET成像功能的纳米粒子;
包裹所述内核的聚多酚类物质层,例如聚多巴胺,鞣酸等,所述聚多酚类物质层表面还吸附有Fe3+;以及
靶向肿瘤细胞的亲水性外壳,所述外壳具有与聚多酚类物质共价键合的修饰端和靶向肿瘤细胞的亲水端。
一些实施方案中,所述内核为:(1)含有Au、Bi、I、Cu或Ta的纳米粒子;或(2)超顺磁性氧化铁纳米粒子。
一些实施方案中,所述外壳由巯基或氨基修饰的聚乙二醇形成。
本发明还提供了上述的核壳结构纳米材料的制备方法,包括如下步骤:
(1)将具有核磁共振成像、CT成像或PET成像功能的纳米粒子分散于多酚类物质浓度小于等于6mg/mL、pH7-9的缓冲液中,进行混合,以形成聚多酚类物质包裹的纳米粒子,其中,所述多酚类物质为多巴胺或鞣酸;
(2)将步骤(1)所得聚多酚类物质包裹的纳米粒子分散于三价铁离子的水溶液中,进行混合,以形成聚多酚类物质-Fe3+包裹的纳米粒子;
(3)将步骤(2)所得聚多酚类物质-Fe3+包裹的纳米粒子分散于pH7.5-9.5的缓冲液中,加入巯基或氨基修饰的聚乙二醇,进行混合,以形成核壳结构纳米材料。
一些实施方案中,步骤(1)中缓冲液的多酚类物质浓度为0.2mg/mL至4mg/mL。
一些实施方案中,步骤(2)中三价铁离子的水溶液为氯化铁溶液或硝酸铁溶液。
一些实施方案中,步骤(1)的混合时间为1至48小时;步骤(3)的混合时间为20分钟至24小时。
一些实施方案中,步骤(1)还包括:混合后,离心,收集聚多酚类物质包裹的纳米粒子沉淀;步骤(2)还包括:混合后,离心,收集聚多酚类物质-Fe3+包裹的纳米粒子沉淀;步骤(3)还包括:混合后,离心,收集核壳结构纳米材料沉淀。
一些实施方案中,该制备方法还包括制备具有核磁共振成像、CT成像或PET成像功能的纳米粒子的步骤。
本发明还提供了上述的核壳结构纳米材料作为核磁共振成像、CT成像或PET成像造影剂和/或光热剂的应用。
与现有技术相比,本发明的有益效果在于:本发明的纳米材料以具有成像功能的纳米粒子作为内核,在内核外包裹了一层聚多酚类物质,并在聚多酚类物质层外吸附有三价铁离子,并将亲水性化合物作为其外壳,形成了一种具有多功能的核壳结构纳米材料,既可作为成像的造影剂,又可作为光热疗中所用的光热剂,还具有肿瘤细胞靶向性,提高效率,降低对患者的毒副作用;本发明的纳米材料的制备方法具有简单易操作、条件易控制、可大规模生产的优点。
【附图说明】
图1是本发明实施例提供的一种核壳结构纳米材料的制备方法的流程图;
图2是本发明实施例提供的一种氧化硅-铋的扫描电镜图;
图3是本发明实施例提供的一种核壳结构纳米材料的扫描电镜图;
图4是本发明实施例提供的一种核壳结构纳米材料的红外光谱图;
图5是发明实施例提供的一种核壳结构纳米材料的激光照热疗效果图。
【具体实施方式】
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白,以下结合附图及实施例,对本发明进行进一步详细说明。应当理解,此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明,并不用于限定本发明。
此外,下面所描述的本发明各个实施方式中所涉及到的技术特征只要彼此之间未构成冲突就可以相互组合。
本发明利用了纳米包裹技术,将在近红外区有较强吸收的聚多酚类物质、具有MRI成像、CT成像或PET成像功能的纳米粒子、靶向肿瘤细胞的亲水性大分子物质形成新的纳米材料,以将造影功能和光热特性集为一体。
本发明的核壳结构纳米材料为靶向肿瘤细胞的纳米材料,其内核为具有核磁共振成像、CT成像或PET成像功能的纳米粒子。例如,本发明的具有MRI成像、CT成像或PET成像功能的纳米粒子可为含有Au、Bi、I、Cu或Ta的纳米粒子,或超顺磁性氧化铁纳米粒子,但不排除其他可用的具有成像功能的纳米粒子。
包裹内核的为一聚多酚类物质层,如:聚多巴胺层或聚鞣酸层,该聚多酚类物质层表面还吸附有Fe3+,该聚多酚类物质层由多酚类物质(例如:多巴胺或鞣酸等多酚类物质)聚合形成,本发明对多酚类物质的来源没有特殊的限制,采用本领域技术人员熟知的多酚类物质类分子即可,如可以采用市售商品,也可以采用本领域技术人员熟知的制备其他官能基团修饰的多酚类物质分子的技术方案自行制备。
核壳结构纳米材料的外壳由亲水性化合物构成,用于提高纳米材料的水相稳定性,保护纳米材料在体内的作用时间,并可以进行化学修饰以提供纳米材料的靶向性等功能,一方面,该外壳具有与聚多酚类物质共价键合的修饰端,另一方面,该外壳具有靶向肿瘤细胞的亲水端,该亲水端延伸在该纳米材料的外部。例如,本发明的亲水性化合物为巯基或氨基修饰的聚乙二醇。
本发明的纳米材料以具有MRI成像、CT成像或PET成像功能的纳米粒子作为内核,在内核外包裹了一层聚多酚类物质,并在聚多酚类物质层外吸附有三价铁离子,并将亲水性化合物作为其外壳,形成了一种具有多功能的核壳结构纳米材料,即可作为成像的造影剂,又可作为光热疗中所用的光热剂,还具有肿瘤细胞靶向性,提高效率,降低对患者的毒副作用。
图1示出了根据本发明的实施方案,制备核壳结构纳米材料的方法流程。从图1所示可见,制备方法主要包括三个步骤:首先,将具有MRI成像、CT成像或PET成像功能的纳米粒子分散于多酚类物质浓度小于等于6mg/mL、pH7-9的缓冲液中,进行混合,以形成聚多酚类物质包裹的纳米粒子。之后,将所得聚多酚类物质包裹的纳米粒子分散于三价铁离子的水溶液中,进行混合,以形成聚多酚类物质-Fe3+包裹的纳米粒子。最后,将所得聚多酚类物质-Fe3+包裹的纳米粒子分散于pH7.5-9.5的缓冲液中,加入巯基或氨基修饰的聚乙二醇,进行混合,以形成核壳结构纳米材料。本发明的所有步骤,均在室温下完成。
在聚儿茶酚包裹的纳米粒子的形成步骤中,为了保证多酚类物质在内核外包裹形成聚多酚类物质的效果及反应效率,本发明的缓冲液的多酚类物质浓度小于等于6mg/mL,其中,以0.2mg/mL至4mg/mL为佳。制备方法中所提及的混合,可以采用常规的混合方法,如搅拌,来使体系均匀地形成纳米结构。根据选用原料以及相对量的不同,混合时间通常可以为1-48小时。本发明对多酚类物质的来源没有特殊的限制,采用本领域技术人员熟知的多酚类物质即可,如可以采用市售商品,也可以采用本领域技术人员熟知的制备多酚类物质的技术方案自行制备。
之后,在Fe3+的吸附步骤中,三价铁离子的水溶液可为氯化铁溶液或硝酸铁溶液。制备方法中所提及的混合,可以采用常规的混合方法,如搅拌,来使体系均匀地形成纳米结构。混合时间是根据选用原料以及相对量的不同进行选择的,属于本领域普通技术人员作出的常规选择。
最后,在外壳形成步骤中,混合时间可为20分钟至24小时。
上述的三个步骤中在各个纳米粒子形成之后,可以采用离心的方式进行分离,即混合后,离心,收集聚多酚类物质包裹的纳米粒子沉淀、聚多酚类物质-Fe3+包裹的纳米粒子沉淀或核壳结构纳米材料沉淀。本发明的还可为所得上述各个纳米粒子或纳米材料进行洗涤,本发明对所述的离心或洗涤的方法没有特殊的限制,采用本领域技术人员熟知的离心或洗涤的技术方案即可。在本发明中,所述洗涤的溶剂优选为去离子水,所述洗涤的次数优选为3次到5次。
另外,该制备方法还包括制备具有核磁共振成像、CT成像或PET成像功能的纳米粒子的步骤。
本发明的纳米材料的制备方法具有简单易操作、条件易控制、可大规模生产的优点。
本发明所制备的纳米材料的保存方式没有特殊的限制,可以将其分散在水性介质中,以液态形式保存,也可以以固体形式保存。以液体保存时,水性介质可为双蒸水、生理盐水、缓冲液、组织培养液中的一种或多种。
本发明所得的纳米材料的粒径为3nm-500nm。
本发明对所得核壳结构纳米材料进行红外光谱测试。本发明对所述核壳结构纳米材料的方法没有特殊的限制,采用本领域技术人员熟知的红外光谱测试的技术方案即可。测试结果表明:本发明的核壳结构纳米材料在1000nm-3500nm范围内有吸收。
本发明对所得的核壳结构纳米材料进行了扫描透射电镜分析。分析结果表明:本发明所得的核壳结构纳米材料呈球形均匀分布,粒径为3nm-500nm。
在本发明的实施例中,可以将所得核壳结构纳米材料注入实验动物体内,观察所得纳米材料的造影效果以及激光照射下的光热效果。
实施例1:
本发明实施例1提供了一种核壳结构纳米材料,按照如下步骤制备:
(1)制备50~100nm的多孔二氧化硅小球,将其浸入硝酸铋水溶液中,搅拌3hr获取具有CT成像功能的氧化硅-铋纳米颗粒。
(2)取50mg所制取得氧化硅-铋纳米颗粒分散于10ml多巴胺(3mg/ml)的Tris-HCl(pH=8.4)溶液中,搅拌12hr,离心获取聚多巴胺包覆的纳米材料。
(3)将步骤2所获取的纳米颗粒浸入1mg/ml的氯化铁溶液中,搅拌3hr,离心收获纳米颗粒。
(4)取步骤(3)所得到的10mg材料分散于2ml pH=8.4的Tris-HCl缓冲溶液中,加入20mg PEG-SH/NH2粉末,室温下搅拌1hr,离心获取颗粒即所得材料。
本发明对实施例1步骤(1)所得氧化硅-铋纳米颗粒进行了扫描电镜分析,结果如图2所示,由图2可知,氧化硅-铋纳米颗粒呈均匀球形分布。本发明还对实施例1所制备核壳结构纳米材料进行了扫描电镜分析,结果如图3所示,由图3可知,本实施例的核壳结构纳米材料呈球形分布,直径在150nm-200nm之间。
本发明对所得核壳结构纳米材料进行红外光谱测试,结果如图4所示,由图4可知:本实施例的核壳结构纳米材料在1000nm-3500nm范围内有吸收。
将实施例1所得核壳结构纳米材料注入雄性Balb/C裸鼠体内,观察所得纳米材料在激光照射下的光热效果,结果如图5所示,由图5可知,在激光照射下,裸鼠体温升高。
实施例2:
本发明实施例2提供了一种核壳结构纳米材料,按照如下步骤制备:
(1)160℃氮气保护下,以油胺为溶剂,将硝酸铋与硫粉混合通过溶剂热法制备出10*150nm的硫化铋纳米棒。
(2)取20mg所制取得硫化铋纳米棒分散于20ml多巴胺(4mg/ml)的pH=8.4的溶液中,搅拌12hr,离心获取聚多巴胺包覆的纳米材料。
(3)将步骤2所获取的纳米颗粒浸入1mg/ml的硝酸铁溶液中,搅拌1hr,离心清洗三遍收获聚多巴胺包覆的纳米颗粒。
(4)取步骤(3)所得到的10mg材料分散于2ml pH=8.4的Tris-HCl缓冲溶液中,加入20mg PEG-SH/NH2粉末,室温下搅拌12hr,离心获取颗粒即所得材料。
实施例3:
本发明实施例3提供了一种核壳结构纳米材料,按照如下步骤制备:
(1)200℃水热法制备150nm的超顺磁性氧化铁纳米颗粒。
(2)取20mg所制取得氧化铁纳米颗粒分散于20ml多巴胺(2.5mg/ml)的Tris-HCl(pH=8.4)溶液中,搅拌4hr,离心获取聚多巴胺包覆的纳米材料。
(3)将步骤2所获取的纳米颗粒浸入1mg/ml的硝酸铁溶液中,搅拌1hr,离心清洗三遍收获聚多巴胺包覆的纳米颗粒。
(4)取步骤(3)所得到的5mg材料分散于1ml pH=8.4的Tris-HCl缓冲溶液中,加入10mg PEG-SH/NH2粉末,室温下搅拌12hr,离心清洗三遍获取颗粒即所得材料。
实施例4:
本发明实施例4提供了一种核壳结构纳米材料,按照如下步骤制备:
(1)制备纳米金颗粒。
(2)取20mg所制取得纳米金颗粒分散于20ml多巴胺(3mg/ml)的Tris-HCl(pH=8.0)溶液中,搅拌3hr,离心获取聚多巴胺包覆的纳米材料。
(3)将步骤2所获取的纳米颗粒浸入1mg/ml的硝酸铁溶液中,搅拌1hr,离心清洗三遍收获聚多巴胺包覆的纳米颗粒。
(4)取步骤(3)所得到的5mg材料分散于1ml pH=8.4的Tris-HCl缓冲溶液中,加入10mg PEG-SH/NH2粉末,室温下搅拌12hr,离心清洗三遍获取颗粒即所得材料。
实施例5:
本发明实施例5提供了一种核壳结构纳米材料,按照如下步骤制备:
(1)制备纳米金颗粒。
(2)取20mg所制取得纳米金颗粒分散于20ml鞣酸(3mg/ml)的Tris-HCl(pH=8.0)溶液中,搅拌3hr,离心获取聚鞣酸包覆的纳米材料。
(3)将步骤2所获取的纳米颗粒浸入1mg/ml的硝酸铁溶液中,搅拌1hr,离心清洗三遍收获聚鞣酸包覆的纳米颗粒。
(4)取步骤(3)所得到的5mg材料分散于1ml pH=8.4的Tris-HCl缓冲溶液中,加入10mg PEG-SH/NH2粉末,室温下搅拌12hr,离心清洗三遍获取颗粒即所得材料。
实施例6:
本发明实施例6提供了一种核壳结构纳米材料,按照如下步骤制备:
(1)200℃水热法制备150nm的超顺磁性氧化铁纳米颗粒。
(2)取20mg所制取得氧化铁纳米颗粒分散于20ml鞣酸(2.5mg/ml)的Tris-HCl(pH=8.4)溶液中,搅拌4hr,离心获取聚鞣酸包覆的纳米材料。
(3)将步骤2所获取的纳米颗粒浸入1mg/ml的硝酸铁溶液中,搅拌1hr,离心清洗三遍收获聚鞣酸包覆的纳米颗粒。
(4)取步骤(3)所得到的5mg材料分散于1ml pH=8.4的Tris-HCl缓冲溶液中,加入10mg PEG-SH/NH2粉末,室温下搅拌12hr,离心清洗三遍获取颗粒即所得材料。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已,并不用以限制本发明,凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等,均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (9)

1.一种核壳结构纳米材料,其特征在于,其粒径为3-500nm,包括:
内核,所述内核为具有核磁共振成像、CT成像或PET成像功能的纳米粒子;
包裹所述内核的聚多酚类物质层,所述聚多酚类物质层表面还吸附有Fe3+,其中,所述多酚类物质为多巴胺或鞣酸;以及
靶向肿瘤细胞的亲水性外壳,所述外壳具有与聚多酚类物质共价键合的修饰端和靶向肿瘤细胞的亲水端,所述外壳由巯基或氨基修饰的聚乙二醇形成;其中,
所述核壳结构纳米材料由以下方法制备:
(1)将具有核磁共振成像、CT成像或PET成像功能的纳米粒子分散于多酚类物质浓度小于等于6mg/mL、pH7-9的缓冲液中,进行混合,以形成聚多酚类物质包裹的纳米粒子,其中,所述多酚类物质为多巴胺或鞣酸;
(2)将步骤(1)所得聚多酚类物质包裹的纳米粒子分散于三价铁离子的水溶液中,进行混合,以形成聚多酚类物质-Fe3+包裹的纳米粒子;
(3)将步骤(2)所得聚多酚类物质-Fe3+包裹的纳米粒子分散于pH7.5-9.5的缓冲液中,加入巯基或氨基修饰的聚乙二醇,进行混合,以形成所述核壳结构纳米材料。
2.根据权利要求1所述的核壳结构纳米材料,其特征在于,所述内核为:(1)含有Au、Bi、I、Cu或Ta的纳米粒子;或(2)超顺磁性氧化铁纳米粒子。
3.根据权利要求1所述的核壳结构纳米材料的制备方法,其特征在于,包括如下步骤:
(1)将具有核磁共振成像、CT成像或PET成像功能的纳米粒子分散于多酚类物质浓度小于等于6mg/mL、pH7-9的缓冲液中,进行混合,以形成聚多酚类物质包裹的纳米粒子,其中,所述多酚类物质为多巴胺或鞣酸;
(2)将步骤(1)所得聚多酚类物质包裹的纳米粒子分散于三价铁离子的水溶液中,进行混合,以形成聚多酚类物质-Fe3+包裹的纳米粒子;
(3)将步骤(2)所得聚多酚类物质-Fe3+包裹的纳米粒子分散于pH7.5-9.5的缓冲液中,加入巯基或氨基修饰的聚乙二醇,进行混合,以形成核壳结构纳米材料。
4.根据权利要求3所述的核壳结构纳米材料的制备方法,其特征在于,步骤(1)中缓冲液的多酚类物质浓度为0.2mg/mL至4mg/mL。
5.根据权利要求3所述的核壳结构纳米材料的制备方法,其特征在于,步骤(2)中三价铁离子的水溶液为氯化铁溶液或硝酸铁溶液。
6.根据权利要求3所述的核壳结构纳米材料的制备方法,其特征在于,步骤(1)的混合时间为1至48小时;步骤(3)的混合时间为20分钟至24小时。
7.根据权利要求3所述的核壳结构纳米材料的制备方法,其特征在于,步骤(1)还包括:混合后,离心,收集聚多酚类物质包裹的纳米粒子沉淀;步骤(2)还包括:混合后,离心,收集聚多酚类物质-Fe3+包裹的纳米粒子沉淀;步骤(3)还包括:混合后,离心,收集核壳结构纳米材料沉淀。
8.根据权利要求3所述的核壳结构纳米材料的制备方法,其特征在于,该制备方法还包括制备具有核磁共振成像、CT成像或PET成像功能的纳米粒子的步骤。
9.权利要求1或2所述的核壳结构纳米材料在制备核磁共振成像、CT成像或PET成像造影剂和/或光热剂的应用。
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Multifunctional Fe3O4@Polydopamine Core-Shell Nanocomposites for Intracellular mRNA Detection and Imaging-Guided Photothermal Therapy;Li-Sen Lin et al.;《ACSNANO》;20140321;第8卷(第4期);第3876-3883页 *

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