CN111286326B - 一种硅酸盐类长余辉探针的制备方法及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种硅酸盐类长余辉探针的制备方法及其应用，通过以介孔二氧化硅为模板，以硝酸锌、硝酸镓、硝酸锗、硝酸镱、硝酸铬、硝酸铒为掺杂金属原料，在其溶解于水并均匀混合后，滴加入到介孔二氧化硅中，在高温下进行焙烧，焙烧结束后得到预产品；接着，对预产品表面进行功能化修饰，依次进行羟基化、氨基化和PEG修饰，得到修饰后预产品；最后装载光敏剂二氯化硅酞菁，即得所述硅酸盐类长余辉探针。该硅酸盐类长余辉探针具有良好的生物安全性，且在尾静脉注射后和X射线辐照下，不仅有效富集肿瘤区域实现深层原位肿瘤成像，而且对原位肿瘤细胞造成严重的杀伤，最终实现硅酸盐类长余辉探针在深层肿瘤的诊疗一体化。

Description

一种硅酸盐类长余辉探针的制备方法及其应用
技术领域
本发明属于原位肝癌治疗诊断技术领域，具体涉及一种硅酸盐类长余辉探针的制备 方法及其应用。
背景技术
癌症，作为威胁人类生命健康的主要威胁之一，近几十年的发病率和致死率增长速度 一直在增加，已经成为夺取人类生命的主要病症。其中，肝癌在我国被称为“癌中之王”， 而在全球范围内肝癌也称为男性第五大、女性第九大的癌症；全球每年新发病例中超过一 半的病例发生在我国，肝癌已经成为影响我国国民生命健康的主要疾病和社会主要的健康 负担。由此，肝癌的有效预防、诊断和治疗是生物医学研究的当务之急。目前，针对肝癌 治疗的主要有效手段是手术切除和肝移植，然而由于肝癌发病机制和疾病发展的复杂性以 及术后肝脏再生滋生的炎症反应，单纯的手术切除3年内复发率大于50％，因此通常将 手术切除与化疗或热疗结合进行综合治疗。但是，化疗药物的靶向性较差、毒性大以及病 人本身的耐药性等问题导致化疗效果并不理想，而热疗虽然较安全和损伤小等优势，但往 往用于局部消融，对于远处转播的转移瘤无法实施治疗。此外，其他的治疗手段，比如放 疗、基因治疗、免疫治疗和中医、中药治疗等，虽然部分治疗手段前景光明，但是其靶向性与安全性差限制了其临床应用。综上所述，人类抗癌之路仍然艰巨漫长，如果单从生物医学领域着手解决难题已显得微不足道。因此，多学科交叉和融合是癌症诊疗的必经之路
近二十年，纳米科学的迅速发展为生命科学同样带来了新的革命，新型纳米技术诞生 的药物为癌症的预防、诊断和治疗提供了新的思路和解决途径。纳米医学已然成为最具有 转化潜力的交叉学科之一，其中纳米材料作为基石，在纳米医学介导的肿瘤治疗发挥着不 可替代的作用。大量研究表明，纳米材料不仅具有尺寸小的优势，而且表面可修饰靶向和 装载药物，可以将药物有效地递送到肿瘤区域，延长体内循环时间，提高药物的治疗效果， 充分发挥其成像和治疗作用。为了提高纳米粒子的能力和实现分子水平上的肿瘤诊断和治 疗，将材料学、化学、生物学、医学、药学等领域的优势结合，开发出集诊断和治疗为一 体的纳米材料，在提高靶向性和治疗效果的同时，降低毒副作用，实现可视化肿瘤治疗，已经成为人们研究的重点话题。
在众多无机纳米材料中，基于介孔二氧化硅为载体的研究较广泛，因为介孔二氧化硅 具有以下特点：(1)粒径调控在50-300nm，根据合成条件的改变，可实现尺寸的自由调节，这一技术已发展较成熟，并且这种尺寸范围可被肿瘤细胞有效吞噬；(2)材料不仅 尺寸均一，而且形貌规整且为稳定的球形结构，具有良好的生物相容性，对正常细胞无明 显毒性。(3)粒子比表面积和粒径较大，可以实现较高的载药量；(4)表面易于修饰， 可以进行靶向修饰提高药物的靶向性等。此外，在静脉注射后，介孔二氧化硅主要集中在 脾脏和肝脏等器官，消除降解后能快速被代谢和排泄。通过优化和构建安全有效的纳米平 台，利用其装载高疗效的抗癌药物、高精度的诊断探针、表面修饰高亲和力的靶向分子， 合成出全方面、多功能的纳米体系。
现如今已有许多光学探针，比如碳量子点、半导体量子点、半导体聚合物纳米粒子等。 然而它们在其成像过程中，都需要实时外源光的激发，这就导致了生物体内部分组织或器 官也会吸收光源产生生物自发光，从而造成了背景干扰，阻碍了成像的灵敏性和特异性。 为了解决这一难题，科学家们开始了关于长余辉发光材料的研究。长余辉发光材料是指具 有余辉发光性能的材料，余辉发光不同于普通的荧光材料需要外源光的持续照射产生荧 光，而是在外源光停止激发后仍然能够持续发光一段时间，这就避免了生物自发光的存在， 可以明显提高信噪比，增强成像的灵敏性和特异性。然而，长余辉发光材料也存在着一定 的局限性，那就是通常激发光源是高能量的紫外线照射材料实现余辉发光，紫外线在生物 医学影像上最大的局限性就是光源的穿透深度过浅，无法进行深层次的成像。近年来有研 究人员使用近红外光作为激发光源，以克服穿透深度的难题，但近红外光的能量不足以实 现良好的余辉发光，只能实现短时间内的成像。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术缺陷，提供一种硅酸盐类长余辉探针的制备方法。
本发明的另一目的在于提供上述硅酸盐类长余辉探针的应用。
本发明的技术方案如下：
一种硅酸盐类长余辉探针的制备方法，包括如下步骤：
(1)将硝酸锌、硝酸镓、硝酸锗、硝酸镱、硝酸铬和硝酸铒混合加入水中搅拌溶解，获得混合金属溶液；
(2)将上述混合金属溶液均匀滴加到介孔二氧化硅粉末中；
(3)将步骤(2)所得的物料依次经100-120℃焙烧1.5-2.5h以及840-860℃焙烧4-6h， 获得预产品；
(4)对预产品依次进行羟基化，获得羟基化预产品；
(5)对上述羟基化预产品进行氨基化，获得氨基化预产品；
(6)对上述氨基化预产品进行PEG修饰，获得修饰后预产品；
(7)在上述修饰后预产品中装在光敏剂二氯化硅酞菁，即得所述硅酸盐类长余辉探 针。
在本发明的一个优选实施方案中，所述混合金属溶液中锌、镓、锗、镱、铬和铒的摩尔比为1.4-1.6∶0.9-1.1∶0.45-0.55∶0.23-0.27∶0.04-0.06∶0.23-0.27。
在本发明的一个优选实施方案中，所述步骤(2)中，混合金属溶液和介孔二氧化硅粉末的比例为1.5-2.5mL∶90-110mg。
在本发明的一个优选实施方案中，所述步骤(4)为：将所述预产品在pH＝9-11的氢氧化钠溶液中搅拌反应9-15h，再经离心、充分水洗和烘干，获得所述羟基化预产品。
在本发明的一个优选实施方案中，所述步骤(5)为：将所述羟基化预产品分散于DMF 中，滴加ATPES并搅拌反应9-15h，接着离心，并用DMF洗涤除去过量的APTES，再经 烘干，获得氨基化预产品。
在本发明的一个优选实施方案中，所述步骤(6)为：将所述氨基化预产品、EDCI 和NHS-PEG-COOG溶解于DMF中，避光搅拌反应9-15h，再经离心、DMF洗涤、水洗 涤和烘干，获得所述修饰后预产品。
在本发明的一个优选实施方案中，所述步骤(7)为：将所述修饰后预产品与光敏剂二氯化硅酞菁超声分散于乙醇中，避光搅拌反应30-40h，再经离心、乙醇充分洗涤和烘 干，即得所述一种硅酸盐类长余辉探针。
本发明的另一技术方案如下：
上述制备方法制备的硅酸盐类长余辉探针在制备治疗原位肝癌的药物中的应用。
本发明的有益效果是：
1、本发明以介孔二氧化硅为模板制备长余辉纳米材料，反应路线简单、条件温和、合成周期短。
2、本发明制备的硅酸盐类长余辉探针呈现完整的单分散介孔球形结构。
3、本发明制备的硅酸盐类长余辉探针在X射线激发下能发射近红外光，且X射线激发停止后仍然能保持这一特性，实现材料的近红外余辉光发光特性。
4、本发明制备的硅酸盐类长余辉探针不仅具有良好的生物安全性，并且在X射线激 发下能够产生大量单线态氧，实现对肿瘤细胞的杀伤。
5、本发明制备的硅酸盐类长余辉探针，经尾静脉注射后，有效地富集在体内肿瘤区 域，在X射线辐照下，不仅实现体内深层原位肝癌余辉成像，而且对肿瘤细胞进行严重的杀伤，具有良好的肿瘤治愈效果。
附图说明
图1为本发明实施例1制备的预产品PEG-mZGGOs的透射电镜照片(TEM)图。
图2为本发明实施例1制备的预产品PEG-mZGGOs的XRD谱图。
图3为本发明实施例1制备的预产品PEG-mZGGOs的STEM-elemental mapping图。
图4为本发明实施例1制备的预产品PEG-mZGGOs的发射光谱图。
图5为本发明实施例1制备的预产品PEG-mZGGOs的余辉衰退曲线图。
图6为本发明实施例1制备的修饰后预产品PEG-mZGGOs和硅酸盐类长余辉探针的紫外可见吸收光谱图。
图7为本发明实施例1制备的预产品mZGGOs的余辉衰退成像图。
图8为本发明实施例1制备的预产品mZGGOs在鸡肉组织遮盖下的余辉衰退成像图之一。
图9为本发明实施例1制备的预产品mZGGOs在鸡肉组织遮盖下的余辉衰退成像图之二。
图10为本发明实施例1制备的预产品mZGGOs打入小鼠右腿肌肉后获得的余辉衰退成像图。
图11为本发明实施例1制备的硅酸盐类长余辉探针Si-Pc@PEG-mZGGOs的细胞摄取图。
图12为本发明实施例1制备的硅酸盐类长余辉探针Si-Pc@PEG-mZGGOs的MTT实 验结果图。
图13为本发明实施例1制备的硅酸盐类长余辉探针Si-Pc@PEG-mZGGOs的细胞杀伤实验结果图。
图14为本发明实施例1制备的硅酸盐类长余辉探针Si-Pc@PEG-mZGGOs的AM-PI 荧光图。
图15为本发明实施例1制备的硅酸盐类长余辉探针Si-Pc@PEG-mZGGOs的体内原位肝癌余辉成像图。
图16为本发明实施例1制备的硅酸盐类长余辉探针Si-Pc@PEG-mZGGOs的生物分布统计结果图。
图17为本发明实施例1制备的硅酸盐类长余辉探针Si-Pc@PEG-mZGGOs在离体组织的生物自发光成像和荧光成像图。
图18为本发明实施例1制备的硅酸盐类长余辉探针Si-Pc@PEG-mZGGOs的体内原位肝癌治疗效果图。
图19为本发明实施例1制备的硅酸盐类长余辉探针Si-Pc@PEG-mZGGOs在治疗周期结束后的离体组织图。
图20为本发明实施例1中为实验组和对照组小鼠的肝部组织切片图。
图21为本发明实施例1中实验组和对照组小鼠的正常组织切片图。
图22为本发明实施例1制备的硅酸盐类长余辉探针的肝功能和肾功能安全性评价图。
具体实施方式
以下通过具体实施方式结合附图对本发明的技术方案进行进一步的说明和描述。
实施例1
(1)将硝酸锌、硝酸镓、硝酸锗、硝酸镱、硝酸铬和硝酸铒混合加入水中搅拌溶解，获得混合金属溶液；混合金属溶液中锌、镓、锗、镱、铬和铒的浓度比为1.5M∶1M∶ 0.5M∶0.25M∶0.05M∶0.25M；
(2)将2mL上述混合金属溶液均匀滴加到100mg介孔二氧化硅粉末中；
(3)将步骤(2)所得的物料依次经110℃焙烧2h以及850℃焙烧5h，获得预产品mZGGOs(mSiO2@Zn3Ga2GeO8：1％Cr3+，5％Yb3+，0.5％Er3+)；
(4)将20mg上述预产品mZGGOs在pH＝10的氢氧化钠溶液中搅拌反应9-15h，再 经离心、充分水洗(三次)和烘干，获得上述羟基化预产品；
(5)将上述羟基化预产品分散于DMF中，滴加ATPES并搅拌反应9-15h，接着离 心，并用DMF洗涤除去过量的APTES，再经烘干，获得氨基化预产品；
(6)将5mg上述氨基化预产品、15mg EDCI和10mg NHS-PEG-COOG溶解于5mL DMF中，避光搅拌反应9-15h，再经离心、DMF洗涤、水洗涤和烘干，获得上述修饰后 预产品PEG-mZGGOs；
(7)将5mg上述修饰后预产品PEG-mZGGOs与5mg光敏剂二氯化硅酞菁(Si-Pc) 超声分散于乙醇中，避光搅拌反应36h，再经离心、乙醇充分洗涤(三次)和烘干，即得 所述硅酸盐类长余辉探针Si-Pc@PEG-mZGGOs。
本实施例中制得的预产品PEG-mZGGOs分散在水中，用透射电子显微镜对产品的形貌进行表征，如图1所示，呈现规则且单分散的球形结构。并且，结合图2XRD结果表 明产品为介孔硅包裹的镓锗酸锌结构。图3证明其成功的掺杂了金属元素。
图4为预产品mZGGOs在X射线激发和停止后的发射光谱图；图5为其的余辉衰退 曲线，进一步证明产品的近红外余辉发光特性。
图6为修饰后预产品PEG-mZGGOs和硅酸盐类长余辉探针Si-Pc@PEG-mZGGOs的 紫外可见吸收光谱，证明光敏剂的成功装载。
图7为预产品mZGGOs在体外余辉成像图；图8、图9为预产品mZGGOs在肌肉组 织遮盖下获得的余辉成像图，揭示了其在深层成像的应用前景；图10为其在打入小鼠肌 肉组织后的体内余辉成像图，初步验证了其在体内应用的可能性。
图11为硅酸盐类长余辉探针Si-Pc@PEG-mZGGOs的细胞摄取图，证明材料可以有效地被细胞摄取；图12、图13为硅酸盐类长余辉探针Si-Pc@PEG-mZGGOs的MTT实 验结果统计，不仅证明材料的安全无毒性，而且证明材料在x射线辐照后可杀死肿瘤细 胞。
图14为硅酸盐类长余辉探针Si-Pc@PEG-mZGGOs的AM-PI荧光图，进一步证明材 料在X射线辐照后杀死肿瘤细胞。
图15为硅酸盐类长余辉探针Si-Pc@PEG-mZGGOs在尾静脉注射小鼠体内，获得的体内原位肝癌余辉成像，证明材料在深层肿瘤的成像优良效果；图16为材料在各时间点 统计的生物分布结果，揭示了材料富集肿瘤区域的最大值时间点，与成像表现一致。
图17为硅酸盐类长余辉探针Si-Pc@PEG-mZGGOs在尾静脉注射小鼠体内后，解剖并取出肝部所拍的生物自发光图和荧光成像，通过二者对比，验证材料有效富集肿瘤区域。
图18为硅酸盐类长余辉探针Si-Pc@PEG-mZGGOs在尾静脉注射小鼠体内后，定期观察肿瘤治疗效果图，发现在打入材料并辐照后，实验组的小鼠有明显的肿瘤治愈作用。
图19为硅酸盐类长余辉探针Si-Pc@PEG-mZGGOs在尾静脉注射小鼠体内后，在观察周期停止后，解剖并取出肝部拍照图，证明实验组小鼠的肝部肿瘤得到了有效清除。
图20为实验组和对照组小鼠的肝部组织切片图，证明硅酸盐类长余辉探针 Si-Pc@PEG-mZGGOs辐照后有效的清除了癌症细胞。
图21为实验组和对照组小鼠的正常组织切片图，证明硅酸盐类长余辉探针 Si-Pc@PEG-mZGGOs对正常组织的无损性。
图22为硅酸盐类长余辉探针Si-Pc@PEG-mZGGOs的体内肝功能、肾功能安全性评价统计结果，证明硅酸盐类长余辉探针Si-Pc@PEG-mZGGOs的生物安全性。
图22为硅酸盐类长余辉探针Si-Pc@PEG-mZGGOs的体内血细胞分析评价统计结果，证明材料的生物安全性。
以上上述，仅为本发明的较佳实施例而已，故不能依此限定本发明实施的范围，即依 本发明专利范围及说明书内容所作的等效变化与修饰，皆应仍属本发明涵盖的范围内。

Claims (7)

1.一种硅酸盐类长余辉探针的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：
（1）将硝酸锌、硝酸镓、硝酸锗、硝酸镱、硝酸铬和硝酸铒混合加入水中搅拌溶解，获得混合金属溶液, 混合金属溶液中锌、镓、锗、镱、铬和铒的摩尔比为1.4-1.6：0.9-1.1：0.45-0.55：0.23-0.27：0.04-0.06：0.23-0.27；
（2）将上述混合金属溶液均匀滴加到介孔二氧化硅粉末中；
（3）将步骤（2）所得的物料依次经100-120℃焙烧1.5-2.5h以及840-860℃焙烧4-6h，获得预产品；
（4）对预产品依次进行羟基化，获得羟基化预产品；
（5）对上述羟基化预产品进行氨基化，获得氨基化预产品；
（6）对上述氨基化预产品进行聚乙二醇PEG修饰，获得修饰后预产品；
（7）在上述修饰后预产品中装在光敏剂二氯化硅酞菁，即得所述硅酸盐类长余辉探针。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述步骤（2）中，混合金属溶液和介孔二氧化硅粉末的比例为1.5-2.5mL：90-110mg。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述步骤（4）为：将所述预产品在pH=9-11的氢氧化钠溶液中搅拌反应9-15h，再经离心、充分水洗和烘干，获得所述羟基化预产品。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述步骤（5）为：将所述羟基化预产品分散于N,N-二甲基甲酰胺DMF中，滴加3-氨丙基三乙氧基硅烷ATPES并搅拌反应9-15h，接着离心，并用N,N-二甲基甲酰胺DMF洗涤除去过量的3-氨丙基三乙氧基硅烷APTES，再经烘干，获得氨基化预产品。
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述步骤（6）为：将所述氨基化预产品、1-乙基-3(3-二甲基丙胺)碳二亚胺EDCI和活性酯-聚乙二醇-羧基NHS-PEG-COOH溶解于N,N-二甲基甲酰胺DMF中，避光搅拌反应9-15h，再经离心、DMF洗涤、水洗涤和烘干，获得所述修饰后预产品。
6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述步骤（7）为：将所述修饰后预产品与光敏剂二氯化硅酞菁超声分散于乙醇中，避光搅拌反应30-40h，再经离心、乙醇充分洗涤和烘干，即得所述硅酸盐类长余辉探针。
7.权利要求1至6中任一权利要求所述的制备方法制备的硅酸盐类长余辉探针在制备治疗原位肝癌的药物中的应用。
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Monodisperse and Uniform Mesoporous Silicate Nanosensitizers Achieve Low-Dose X-Ray-Induced Deep-Penetrating Photodynamic Therapy;Sun Wenjun;《ADVANCED MATERIALS》;20190419;第31卷(第16期);全文 *

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