CN113082214A - 一种药物载体、载药系统及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明属于抗肿瘤药物技术领域，具体涉及一种药物载体、载药系统及其制备方法和应用。本发明提供了一种药物载体，包括介孔二氧化硅，包裹在所述介孔二氧化硅表面的聚多巴胺层和螯合在所述聚多巴胺表面的三价铁离子。在本发明中，所述药物载体表面螯合的三价铁离子，能够分解肿瘤组织部位积累的大量过氧化氢产生氧气，从而缓解光动力治疗中缺氧的问题；同时三价铁离子会被还原为二价铁离子，还原的二价铁离子和过氧化氢通过芬顿效应能够产生羟基自由基，从而提高化学动力治疗效果。

Description

一种药物载体、载药系统及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于抗肿瘤药物技术领域，具体涉及一种药物载体、载药系统及其制备方法和应用。
背景技术
癌症一直以来都是人类健康的头号杀手，传统的化学治疗存在靶向性差、毒副作用大、治疗效果不明显等问题。肿瘤药物载体由于高通透和滞留效应可以被动靶向于肿瘤部位，在肿瘤部位释放药物，较大程度上解决了药物治疗效率低的问题，同时纳米药物载体经过修饰，可以起到光热治疗、光动力治疗以及化学动力治疗的效果。
化学动力治疗与光动力治疗类似，都是通过产生活性氧，与相邻的生物大分子发生氧化反应，产生细胞毒性作用，进而导致肿瘤细胞受损乃至死亡。其中不同的是，化学动力治疗主要生成羟基自由基，而光动力治疗需要依靠肿瘤微环境中的氧气生成单线态氧。由于肿瘤组织内部细胞快速大量增殖，处于一个低氧环境，这限制了光动力治疗作用的发挥。
发明内容
有鉴于此，本发明提供了一种药物载体、载药系统及其制备方法和应用，本发明提供的药物载体，能够与肿瘤组织部位积累的过氧化氢反应产生氧气，缓解光动力治疗中的缺氧问题，同时也会产生羟基自由，提高化学动力治疗效果。
为了解决上述技术问题，本发明提供了一种药物载体，包括介孔二氧化硅，包裹在所述介孔二氧化硅表面的聚多巴胺层和螯合在所述聚多巴胺表面的三价铁离子。
优选的，所述介孔二氧化硅、聚多巴胺和三价铁离子的质量比为20～40：10～20：10～20。
优选的，所述介孔二氧化硅的粒径为50～60nm，比表面积为500～1000m2/g，孔体积为0.5～1.5cm3/g，孔径为2～4nm；
所述聚多巴胺层的厚度为100～150nm。
本发明还提供了一种载药系统，包括药物载体和负载在药物载体中的药物；
所述药物载体为上述技术方案所述药物载体，所述药物负载于介孔二氧化硅孔道内。
优选的，所述药物和介孔二氧化硅的质量比为1～4:20～40。
优选的，所述药物包括抗肿瘤药物。
本发明还提供了上述技术方案所述载药系统的制备方法，包括以下步骤：
将介孔二氧化硅、药物和第一溶剂混合进行装载，得到负载有药物的介孔二氧化硅材料；
将所述负载有药物的介孔二氧化硅材料、多巴胺、异丙醇和第二溶剂混合进行自聚合反应，得到包裹有聚多巴胺层的介孔二氧化硅材料；
将所述包裹有聚多巴胺层的介孔二氧化硅材料、三价铁盐和第三溶剂混合，进行螯合反应，得到所述载药系统。
优选的，所述第一溶剂的pH值为6～8，所述介孔二氧化硅和药物的质量比为20～40:1～4；
所述装载在翻转的条件下进行，所述翻转的转速为10～15r/min，时间为8～12h。
优选的，所述第二溶剂的pH值为8.5～10.5，所述介孔二氧化硅和多巴胺的质量比为20～40:10～20。
优选的，所述第三溶剂的pH值为6～8，所述介孔二氧化硅和三价铁盐的质量比为20～40：10～20；
所述螯合反应在搅拌的条件下进行，所述搅拌的转速为150～200r/min，时间为4～6h。
本发明提供了一种药物载体，包括介孔二氧化硅，包裹在所述介孔二氧化硅表面的聚多巴胺层和螯合在所述聚多巴胺表面的三价铁离子。在本发明中，所述药物载体表面螯合的三价铁离子，能够分解肿瘤组织部位积累的大量过氧化氢产生氧气，从而缓解光动力治疗中缺氧的问题；同时三价铁离子会被还原为二价铁离子，还原的二价铁离子和过氧化氢通过芬顿效应能够产生羟基自由基，从而提高化学动力治疗效果。
本发明还提供了一种载药系统，包括药物载体和负载在药物载体中的药物；所述药物载体为上述技术方案所述药物载体，所述药物负载于介孔二氧化硅孔道内。本发明提供的载药系统中的介孔二氧化硅与聚多巴胺对正常细胞没有毒副作用，在体内容易代谢，具有良好的生物相容性；本发明提供的载药系统能够更好的提高光动力治疗效果和化学动力治疗效果，更好的抑制肿瘤细胞的生长。
附图说明
图1为实施例1中介孔二氧化硅的TEM图；
图2为实施例2制备得到的包裹有聚多巴胺层的介孔二氧化硅材料的TEM图；
图3为不同实验组小鼠肿瘤体积随时间变化的曲线图；
图4为不同实验组小鼠肿瘤质量的柱状图。
具体实施方式
本发明提供了一种药物载体，包括介孔二氧化硅，包裹在所述介孔二氧化硅表面的聚多巴胺层和螯合在所述聚多巴胺表面的三价铁离子。
在本发明中，如无特殊说明，所有原料均为常规市售产品。
在本发明中，所述药物载体包括介孔二氧化硅，所述介孔二氧化硅的粒径优选为50～60nm，更优选为53～58nm；比表面积优选为500～1000m2/g，更优选为600～800m2/g；孔体积优选为0.5～1.5cm3/g，更优选为0.8～1.3cm3/g；孔径优选为2～4nm，更优选为2.3～3nm。在本发明中，所述介孔二氧化硅的孔道为药物的负载提供了空间。
在本发明中，所述药物载体还包括包裹在介孔二氧化硅表面的聚多巴胺层。在本发明中，所述聚多巴胺层的厚度优选为100～150nm，更优选为110～130nm。在本发明中，所述介孔二氧化硅和聚多巴胺的质量比为20～40:10～20，优选为20:10。
在本发明中，所述介孔二氧化硅和聚多巴胺对正常细胞没有毒副作用，在体内容易代谢，所述药物载体具有良好的生物相容性。
在本发明中，所述药物载体还包括螯合在聚多巴胺表面的三价铁离子。在本发明中，所述介孔二氧化硅和三价铁的质量比为20～40:10～20，优选为20:10。
在本发明中，所述药物载体表面螯合的三价铁离子，能够分解肿瘤组织部位积累的大量过氧化氢产生氧气，具体反应方程式如式1所示：
Fe3++H2O2→Fe2++O2↑+2H+ 式1。
三价铁离子与过氧化氢反应产生氧气的同时，三价铁离子被还原为二价铁离子，所述二价铁离子与过氧化氢通过芬顿效应能够产生羟基自由基，具体反应方程式如式2所示：
Fe2++H2O2→Fe3++OH-+OH· 式2。
本发明提供的药物载体能够与过氧化氢反应产生氧气缓解光动力治疗中的缺氧问题，被还原的二价铁离子与过氧化氢通过芬顿效应产生羟基自由基，提高了化学动力治疗效果。
本发明还提供了一种载药系统，包括药物载体和负载在药物载体中的药物；
所述药物载体为上述技术方案所述药物载体，所述药物负载于介孔二氧化硅孔道内。
在本发明中，所述载药系统包括药物载体，所述药物载体为上述技术方案所述药物载体。
在本发明中，所述载药系统还包括药物，所述药物优选包括抗肿瘤药物；所述抗肿瘤药物优选包括β-拉帕醌、紫杉醇或阿霉素，更优选为β-拉帕醌。在本发明中，所述药物负载于药物载体中的介孔二氧化硅中，所述药物和介孔二氧化硅的质量比优选为1～4:20～40，更优选为2～3:20。在本发明中，所述载药系统的粒径优选为150～200nm，更优选为160～180nm。
本发明还提供了上述技术方案所述载药系统的制备方法，包括以下步骤：
将介孔二氧化硅、药物和第一溶剂混合进行装载，得到负载有药物的介孔二氧化硅材料；
将所述负载有药物的介孔二氧化硅材料、多巴胺、异丙醇和第二溶剂混合进行自聚合反应，得到包裹有聚多巴胺层的介孔二氧化硅材料；
将所述包裹有聚多巴胺层的介孔二氧化硅材料、三价铁盐和第三溶剂混合，进行螯合反应，得到所述载药系统。
本发明将介孔二氧化硅、药物和第一溶剂混合进行装载，得到负载有药物的介孔二氧化硅材料。在本发明中，所述第一溶剂的pH值优选为6～8，更优选为7。在本发明中，所述第一溶剂优选包括磷酸缓冲液。在本发明中，所述磷酸缓冲液的质量浓度优选为0.2～0.4mol/L，更优选为0.25～0.3mol/L。在本发明中，所述介孔二氧化硅和药物的质量比优选为20～40:1～4，更优选为20:2～4。在本发明中，所述介孔二氧化硅的质量和第一溶剂的体积比优选为20～40mg：10～20mL，更优选为20mg：5～15mL。本发明对所述混合无特殊限定，只要能够混合均匀即可。在本发明的实施例中，所述混合在超声的条件下进行，所述超声的功率为200～400W，时间为10～20min。在本发明中，所述混合得到的悬浊液的温度优选为24～26℃，更优选为25℃。在本发明中，所述装载优选在翻转的条件下进行，所述翻转的转速为10～15r/min，更优选为11～13r/min；时间优选为8～12h，更优选为10～11h。
在本发明中，所述装载后还优选包括将装载后的产物进行离心，得到所述负载有药物的介孔二氧化硅材料。在本发明中，所述离心的转速优选为10000～12000r/min，更优选为11000～11500r/min；时间优选10～20min，更优选为15～18min。
得到负载有药物的介孔二氧化硅材料后，本发明将所述负载有药物的介孔二氧化硅材料、多巴胺、异丙醇和第二溶剂混合进行自聚合反应，得到包裹有聚多巴胺层的介孔二氧化硅材料。在本发明中，所述混合优选包括以下步骤：
将负载有药物的介孔二氧化硅材料和第二溶剂进行第一混合，得到初级悬浊液；
将所述初级悬浊液和多巴胺进行第二混合，得到悬浊液；
将异丙醇滴加至所述悬浊液中，得到自聚合反应液。
本发明将负载有药物的介孔二氧化硅材料和第二溶剂进行第一混合，得到初级悬浊液。在本发明中，所述第二溶剂的pH值优选为8.5～10.5，更优选为9～9.5。在本发明中，所述第二溶剂优选包括Tris-HCl缓冲溶液。在本发明中，所述Tris-HCl缓冲溶液的质量浓度优选为0.05～0.1mol/L，更优选为0.06～0.08mol/L。在本发明中，所述介孔二氧化硅的质量和第二溶剂的体积比优选为20～40mg：10～20mL，更优选为20～40mg：15～18mL。本发明对所述第一混合无特殊限定，只要能够混合均匀即可。
得到初级悬浊液后，本发明将所述初级悬浊液和多巴胺进行第二混合，得到悬浊液。在本发明中，所述介孔二氧化硅和多巴胺的质量比优选为20～40:10～20，更优选为20：10～15。本发明对所述第二混合无特殊限定，只要能够混合均匀即可。
得到悬浊液后，本发明将异丙醇滴加至所述悬浊液中，得到自聚合反应液。在本发明中，所述介孔二氧化硅的质量和异丙醇的体积比优选为20～40mg：2～6mL，更优选为20～40mg：3～4mL。在本发明中，所述滴加的速率优选为10～30滴/min，更优选为20～25滴/min。在本发明中，所述异丙醇作为阻聚剂能够控制自聚合反应速率，减缓多巴胺聚合，使聚多巴胺均匀分布在负载有药物的介孔二氧化硅材料表面。
在本发明中，所述自聚合反应的温度优选为24～26℃，更优选为25℃；时间优选为6～10h，更优选为7～9h。在本发明中，所述自聚合反应优选在搅拌的条件下进行，所述搅拌的转速优选150～200r/min，更优选为160～175r/min。
在本发明中，所述自聚合反应后还优选包括将自聚合反应后的产物进行离心，得到所述包裹有聚多巴胺层的介孔二氧化硅材料。在本发明中，所述离心的转速优选为10000～12000r/min，更优选为11000～11500r/min；时间优选10～20min，更优选为15～18min。
得到包裹有聚多巴胺层的介孔二氧化硅材料后，本发明将所述包裹有聚多巴胺层的介孔二氧化硅材料、三价铁盐和第三溶剂混合，进行螯合反应，得到所述载药系统。在本发明中，所述三价铁盐优选为六水合三氯化铁。在本发明中，所述介孔二氧化硅和三价铁盐的质量比优选为20～40：10～20，更优选为20～40：13～18。在本发明中，所述第三溶剂的pH值优选为6～8，更优选为7。在本发明中，所述第三溶剂优选包括磷酸缓冲液。在本发明中，所述磷酸缓冲液的质量浓度优选为0.2～0.4mol/L，更优选为0.25～0.3mol/L。在本发明中，所述介孔二氧化硅的质量和第三溶剂的体积比优选为20～40mg：10～20mL，更优选为20～40mg：12～16mL。本发明对所述混合无特殊限定，只要能够混合均匀即可。在本发明中，所述螯合反应的温度优选为24～26℃，更优选为25℃；时间优选为4～6h，更优选为5～5.5h。在本发明中，所述螯合反应优选在搅拌的条件下进行，所述搅拌的转速优选为150～200r/min，更优选为160～180r/min。
在本发明中，所述螯合反应后还优选包括将螯合反应后的产物进行离心，得到所述载药系统。在本发明中，所述离心的转速优选为10000～12000r/min，更优选为11000～11500r/min；时间优选10～20min，更优选为15～18min。
在本发明中，所述药物载体的制备方法按照载药系统的制备方法制备，不同之处在于，不添加药物。
在本发明中，上述技术方案所述载药系统或上述技术方案所述制备方法制备得到的载药系统能够在抗肿瘤方面应用。在本发明中，所述应用为将所述载药系统注射到病体内，在近红外光照射下进行治疗。在本发明中，所述近红外光的波长优选为800～900nm，更优选为808nm。在本发明中，所述载药系统中的聚多巴胺在近红外光照射下产生光热效应，迅速升温至50～70℃，同时肿瘤酸性环境会使聚多巴胺分解，使得纳米载药系统瓦解，释放载药系统负载的药物；同时载药系统进入肿瘤细胞后，三价铁离子与过氧化氢发生反应，产生氧，被还原的二价铁通过芬顿反应产生羟基自由基杀死肿瘤细胞。
为了进一步说明本发明，下面结合实施例对本发明提供的技术方案进行详细地描述，但不能将它们理解为对本发明保护范围的限定。
实施例1
将20mg粒径为50nm，比表面积为600m2/g，孔体积为1.5cm3/g，孔径为2nm的介孔二氧化硅、2mg化疗药物β-拉帕醌和6mLpH值为6，质量浓度为0.2mol/L的磷酸缓冲液在功率为200W的条件下超声10min，得到温度为24℃的悬浊液，将所述悬浊液在10r/min的转速下翻转8h后在10000r/min的转速下离心10min，得到负载有药物的介孔二氧化硅材料；
将所述负载有药物的介孔二氧化硅材料20mg和10mL pH值为8.5，质量浓度为0.05mol/L的Tris-HCl缓冲溶液混合，得到初级悬浊液；将所述初级悬浊液和10mg多巴胺混合，得到悬浊液；将2mL异丙醇按照10滴/min的滴加速率滴加至所述悬浊液中，在转速为150r/min，温度为24℃的条件下进行自聚合反应6h后，在10000r/min的转速下离心10min，得到包裹有聚多巴胺层的介孔二氧化硅材料；
将所述包裹有聚多巴胺层的介孔二氧化硅材料20mg，20mLpH值为6，质量浓度为0.2mol/L的磷酸缓冲液和10mg六水合三氯化铁混合，在24℃，转速为170r/min的条件下进行螯合反应4h后在10000r/min的转速下离心10min，得到粒径为150nm的载药系统。
对介孔二氧化硅进行透射电镜检测，得到透射电镜图，如图1所示。由图1中箭头所指之处可知介孔二氧化硅具有类似指纹结构，证明二氧化硅中具有介孔结构，所述介孔二氧化硅的粒径为50nm。
实施例2
将30mg粒径为55nm，比表面积为800m2/g，孔体积为1.3cm3/g，孔径为3nm的介孔二氧化硅、3mg化疗药物β-拉帕醌和8mLpH值为7，质量浓度为0.3mol/L的磷酸缓冲液在功率为300W的条件下超声15min，得到温度为25℃的悬浊液，将所述悬浊液在15r/min的转速下翻转10h后在11000r/min的转速下离心15min，得到负载有药物的介孔二氧化硅材料；
将所述负载有药物的介孔二氧化硅材料30mg和15mL pH值为9.5，质量浓度为0.08mol/L的Tris-HCl缓冲溶液混合，得到初级悬浊液；将所述初级悬浊液和15mg多巴胺混合，得到悬浊液；将4mL异丙醇按照20滴/min的滴加速率滴加至所述悬浊液中，在转速为175r/min，温度为25℃的条件下进行自聚合反应8h后，在11000r/min的转速下离心15min，得到包裹有聚多巴胺层的介孔二氧化硅材料；
将所述包裹有聚多巴胺层的介孔二氧化硅材料30mg、25mLpH值为7，质量浓度为0.3mol/L的磷酸缓冲液和15mg六水合三氯化铁混合，在25℃，转速为180r/min的条件下进行螯合反应5h后在11000r/min的转速下离心15min，得到粒径为180nm的载药系统。
对所述包裹有聚多巴胺层的介孔二氧化硅材料进行透射电镜检测，得到透射电镜图，如图2所示。由图2可知包裹有聚多巴胺层的介孔二氧化硅材料的粒径为200nm左右，黑色箭头所指为内部的介孔二氧化硅，白色箭头所指为外层的聚多巴胺涂层，与图1相比，指纹结构消失，说明聚多巴胺涂层成功包裹在二氧化硅上面形成核壳结构。
实施例3
将40mg粒径为60nm，比表面积为700m2/g，孔体积为0.8cm3/g，孔径为4nm的介孔二氧化硅、4mg化疗药物β-拉帕醌和10mLpH值为8，质量浓度为0.3mol/L的磷酸缓冲液在功率为400W的条件下超声20min，得到温度为26℃的悬浊液，将所述悬浊液在20r/min的转速下翻转12h后在12000r/min的转速下离心20min，得到负载有药物的介孔二氧化硅材料；
将所述负载有药物的介孔二氧化硅材料40mg和20mLpH值为10.5，质量浓度为0.1mol/L的Tris-HCl缓冲溶液混合，得到初级悬浊液；将所述初级悬浊液和20mg多巴胺混合，得到悬浊液；将6mL异丙醇按照30滴/min的滴加速率滴加至所述悬浊液中，在转速为200r/min，温度为26℃的条件下进行自聚合反应10h后，在12000r/min的转速下离心20min，得到包裹有聚多巴胺层的介孔二氧化硅材料；
将所述包裹有聚多巴胺层的介孔二氧化硅材料40mg、30mLpH值为8，质量浓度为0.4mol/L的磷酸缓冲液和20mg六水合三氯化铁混合，在26℃，转速为160r/min的条件下进行螯合反应6h后在12000r/min的转速下离心20min，得到粒径为200nm的载药系统。
对比例1
以生理盐水为对比例。
对比例2
以单纯药物β-拉帕醌为对比例。
对比例3
以空白载体为对比例，所述空白载体的制备方法按照实施例1制备载药系统的方法制备，不同之处在于，不添加药物。
在无菌条件下，吸取在昆明种小鼠体内传代7～10d的U14肿瘤细胞；用生理盐水调整肿瘤细胞密度为1×107cell/mL，得到注射液；将小鼠禁食不禁水12h，在无菌条件下将0.2mL注射液于禁食不禁水的小鼠左前肢腋窝皮下接种，构建荷瘤小鼠模型。接种24h后将荷瘤小鼠分为四组，每组包括5只小鼠并随机将5只小鼠记为1号～5号小鼠，分别对每组中的5只小鼠静脉注射实施例1的载药系统、对比例1的生理盐水、对比例2单纯药物β-拉帕醌和对比例3的空白载体，将注射载药系统和对比例物质的小鼠在波长为808nm的近红外光的条件下进行治疗。每隔一天利用游标卡尺测量小鼠肿瘤的长和宽，然后计算体积，并记录在表1中；生长15天后(第16天)将小鼠处死并解剖，称量小鼠肿瘤质量，其结果列于表2中。
表1不同时间段不同组小鼠体内肿瘤的体积
Figure BDA0003039928180000101
Figure BDA0003039928180000111
根据表1中各组试验结果(取5只小鼠的平均值)绘制不同实验组小鼠肿瘤体积随时间变化的曲线，如图3所示。结合表1和图3可知，本发明提供的载药系统能够明显抑制肿瘤体积增加。
表2不同组小鼠体内肿瘤的质量
Figure BDA0003039928180000112
根据表2中各组试验结果(取5只小鼠的平均值)绘制不同实验组小鼠肿瘤质量的柱状图，如图4所示。结合表2和图4可知本发明提供的载药系统具有良好的抗肿瘤效果。
尽管上述实施例对本发明做出了详尽的描述，但它仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部实施例，人们还可以根据本实施例在不经创造性前提下获得其他实施例，这些实施例都属于本发明保护范围。

Claims (10)

1.一种药物载体，包括介孔二氧化硅，包裹在所述介孔二氧化硅表面的聚多巴胺层和螯合在所述聚多巴胺表面的三价铁离子。
2.根据权利要求1所述药物载体，其特征在于，所述介孔二氧化硅、聚多巴胺和三价铁离子的质量比为20～40：10～20：10～20。
3.根据权利要求1所述药物载体，其特征在于，所述介孔二氧化硅的粒径为50～60nm，比表面积为500～1000m2/g，孔体积为0.5～1.5cm3/g，孔径为2～4nm；
所述聚多巴胺层的厚度为100～150nm。
4.一种载药系统，包括药物载体和负载在所述药物载体中的药物；
所述药物载体为权利要求1～3任一项所述药物载体，所述药物负载于介孔二氧化硅孔道内。
5.根据权利要求4所述载药系统，其特征在于，所述药物和介孔二氧化硅的质量比为1～4:20～40。
6.根据权利要求4或5所述载药系统，其特征在于，所述药物包括抗肿瘤药物。
7.权利要求4～6任一项所述载药系统的制备方法，包括以下步骤：
将介孔二氧化硅、药物和第一溶剂混合进行装载，得到负载有药物的介孔二氧化硅材料；
将所述负载有药物的介孔二氧化硅材料、多巴胺、异丙醇和第二溶剂混合进行自聚合反应，得到包裹有聚多巴胺层的介孔二氧化硅材料；
将所述包裹有聚多巴胺层的介孔二氧化硅材料、三价铁盐和第三溶剂混合，进行螯合反应，得到所述载药系统。
8.根据权利要求7所述制备方法，其特征在于，所述第一溶剂的pH值为6～8，所述介孔二氧化硅和药物的质量比为20～40:1～4；
所述装载在翻转的条件下进行，所述翻转的转速为10～15r/min，时间为8～12h。
9.根据权利要求7所述制备方法，其特征在于，所述第二溶剂的pH值为8.5～10.5，所述介孔二氧化硅和多巴胺的质量比为20～40:10～20。
10.根据权利要求7所述制备方法，其特征在于，所述第三溶剂的pH值为6～8，所述介孔二氧化硅和三价铁盐的质量比为20～40：10～20；
所述螯合反应在搅拌的条件下进行，所述搅拌的转速为150～200r/min，时间为4～6h。
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