CN113941009A - 一种金属有机骨架纳米载体及其制备方法与应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种金属有机骨架纳米载体及其制备方法与应用，其中，制备方法包括步骤：将5,10,15,20‑四(4‑羧基苯基)卟啉、氯化锆、氯化亚铁、八臂氨基聚乙二醇、苯甲酸与N,N‑二甲基甲酰胺在水浴超声条件下混合搅拌，得到混合溶液；对所述混合溶液进行微波加热处理，得到反应产物；对所述反应产物离心、洗涤以及干燥处理，得到所述金属有机骨架纳米载体。本发明提供的方法具有步骤简单、生产效率快的优点，且制得的金属有机骨架纳米载体分散性好、催化过氧化氢产生羟基自由基的能力较强，可用于装载乳酸氧化酶以及丙酮酸激酶激活剂，可以进一步提高肿瘤治疗效率，实现对肿瘤的高效抑制。

Description

一种金属有机骨架纳米载体及其制备方法与应用
技术领域
本发明涉及金属有机框架纳米材料技术领域，尤其涉及一种金属有机骨架纳米载体及其制备方法与应用。
背景技术
化学动力学治疗是一种利用肿瘤原位芬顿反应或类芬顿反应产生的羟基自由基来杀死肿瘤细胞的治疗方法，其具有仅受内源性物质激活，区域选择性高等优点，是一种新型且蓬勃发展的原位癌症治疗策略。金属有机骨架(Metal-organic frameworks，MOF)是一类新兴多孔材料，由于其表面积大、孔隙率和化学性质可调控等特点，在催化、医疗等领域显示出良好的应用前景。
油浴加热法是一种常见的合成金属有机骨架的方法，但是仍然存在一些缺点，例如受热不均、反应慢、合成的纳米颗粒不均一等。微波合成法是一种新兴的合成方法，微波能够深入物质的内部，而不是依靠物质本身的热传导，因此微波合成法具有加热速度快的优点，除此之外，微波合成法还具有热能利用率高、反应灵敏、产品质量高等优点。PCN-224是一种常见的锆基卟啉类的金属有机骨架，已经有很多研究使用PCN-224用于对抗肿瘤药物的递送，然而，单独的PCN-224载体没有良好的化学动力学性能，如何将它与其它金属离子相结合，使其具有更好的催化性能是一个值得商榷的问题。
因此，现有技术还有待于改进和发展。
发明内容
鉴于上述现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种金属有机骨架纳米载体及其制备方法与应用，旨在解决油浴加热法制备锆基卟啉类金属有机骨架存在步骤繁琐、制备效率较低以及铁离子负载率较低的问题。
本发明第一方面，提供一种金属有机骨架纳米载体的制备方法，其包括步骤：
将5,10,15,20-四(4-羧基苯基)卟啉、氯化锆、氯化亚铁、八臂氨基聚乙二醇、苯甲酸与N,N-二甲基甲酰胺在水浴超声条件下混合搅拌，得到混合溶液；
对所述混合溶液进行微波加热处理，得到反应产物；
对所述反应产物离心、洗涤以及干燥处理，得到所述金属有机骨架纳米载体。
可选地，所述5,10,15,20-四(4-羧基苯基)卟啉、氯化锆、氯化亚铁、八臂氨基聚乙二醇与苯甲酸之间的质量比为1：1.2-1.6:1.2-1.6:0.33-0.67:50-58。
可选地，所述5,10,15,20-四(4-羧基苯基)卟啉与N,N-二甲基甲酰胺的质量体积比为1mg：1mL。
可选地，所述微波加热处理的温度为80-120℃。
可选地，所述微波加热处理的时间为4-6h。
可选地，所述金属有机骨架纳米载体为梭形。
本发明第二方面，提供一种金属有机骨架纳米载体，其采用如上所述金属有机骨架纳米载体的制备方法制得。
本发明第三方面，提供一种如上所述金属有机骨架纳米载体在制备治疗肿瘤的药物。
可选地，所述治疗肿瘤的药物包括金属有机骨架纳米载体以及结合在所述金属有机骨架纳米载体上的乳酸氧化酶和/或丙酮酸激酶激活剂。
有益效果：与传统油浴法制备金属有机骨架纳米载体相比，本发明提供的金属有机骨架纳米载体的制备方法具有以下优点：
1、本发明具有合成简单、快速的优点，传统油浴法合成的PCN-224(Fe)需要分步合成，第二步需要与氯化亚铁溶液共孵育24h以上，而本发明只需一步反应4-6h即可合成；
2、本发明所制备的金属有机骨架纳米载体平均孔径的平均直径为1.1391nm，比表面积可达112.0888m2/g，具有更高的催化过氧化氢的能力，在改变TMB浓度的条件下，传统油浴法生成的纳米颗粒与过氧化氢反应时的最大反应速率为3.239×10-5mM/s，而微波合成法生成的纳米颗粒与过氧化氢反应时的最大反应速率为18.779×10-5mM/s，约为传统油浴法合成纳米颗粒的6倍；
3、本发明通过加入八臂氨基聚乙二醇，为纳米颗粒提供了表面氨基结构，可用于共价偶联抗体或蛋白类药物；
4、本发明成功提供一种微波合成PCN-224(Fe)@PEG的方法，通过表面改性，使纳米颗粒表现为单分散性，可增加纳米材料在体内的循环时间，并显著提高纳米材料在肿瘤部位的富集效率；
5、本发明可以作为肿瘤治疗的载体，小分子药物可吸附在纳米颗粒的微孔内，在肿瘤部位酸响应释放，而且利用自身增强的化学动力学治疗的效果，进一步增强肿瘤协同治疗的效果。
附图说明
图1为本发明一种金属有机骨架纳米载体的制备方法流程图。
图2为具体实施方式中使用传统油浴法合成的PCN-224(Fe)纳米颗粒。
图3为具体实施方式中使用微波一步合成法合成的PCN-224(Fe)@PEG纳米颗粒。
图4为PCN-224(Fe)@PEG纳米颗粒的元素分布图。
图5为PCN-224(Fe)@PEG纳米颗粒的流体动力学直径统计。
图6为PCN-224(Fe)@PEG纳米颗粒的比表面积吸脱附曲线图。
图7为PCN-224(Fe)@PEG纳米颗粒的孔径大小曲线图。
图8为PCN-224(Fe)@PEG纳米颗粒的XPS峰值拟合。
图9为实施例1中随PCN-224(Fe)@PEG纳米颗粒浓度的变化，对过氧化氢催化能力的改变。
图10为实施例1中随过氧化氢浓度的变化，PCN-224(Fe)@PEG纳米颗粒催化能力的改变。
图11为实施例1中随时间的改变，PCN-224(Fe)@PEG纳米颗粒催化能力的改变。
图12为实施例1中使用电子自旋共振检测两种方法合成的纳米颗粒的羟基自由基产生能力。
图13为实施例1中通过改变过氧化氢浓度，计算出两种方法合成的纳米颗粒的动力学参数——最大反应速率与米氏常数。
图14为实施例1中通过改变TMB浓度，计算出两种方法合成的纳米颗粒的动力学参数——最大反应速率与米氏常数。
图15为实施例1中PCN-224(Fe)@PEG在不同pH时的降解情况，在pH＝5时降解程度最强，表明了PCN-224(Fe)@PEG具有良好的酸响应性能。
图16为实施例2中PCN-224(Fe)@PEG负载了乳酸氧化酶及丙酮酸激酶抑制剂后进行常氧与乏氧条件下对4T1细胞进行杀伤效果的研究。
图17为实施例2中PCN-224(Fe)@PEG负载了乳酸氧化酶及丙酮酸激酶抑制剂后在小鼠4T1肿瘤模型治疗中，利用化学动力学治疗协同代谢治疗的肿瘤体积抑制曲线。
具体实施方式
本发明提供一种金属有机骨架纳米载体及其制备方法与应用，为使本发明的目的、技术方案及效果更加清楚、明确，以下对本发明进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
Fe离子具有良好的催化特性，在化学动力学疗法中发挥重要作用，将PCN-224(锆基卟啉金属有机骨架)与Fe离子结合，可以形成分散性好、化学动力学性能良好的纳米颗粒，使用传统油浴法将PCN-224与铁离子结合时通常使用共孵育的方法，不仅合成需要多步，步骤繁琐且耗时(24h以上)，而且铁离子的负载率也不高。
基于此，本发明提供了一种金属有机骨架纳米载体的制备方法，如图1所示，其包括步骤：
S10、将5,10,15,20-四(4-羧基苯基)卟啉(TCPP)、氯化锆、氯化亚铁、八臂氨基聚乙二醇、苯甲酸与N,N-二甲基甲酰胺在水浴超声条件下混合搅拌，得到混合溶液；
S20、对所述混合溶液进行微波加热处理，得到反应产物；
S30、对所述反应产物离心、洗涤以及干燥处理，得到所述金属有机骨架纳米载体。
本实施例使用微波合成法一步合成金属有机骨架纳米载体(PCN-224(Fe)@PEG)，本实施例在合成PCN-224的同时加入铁离子，其合成简单快速，传统油浴法合成的PCN-224(Fe)需要分步合成，第二步需要与氯化亚铁溶液共孵育24h以上，而本发明只需一步反应4-6h即可合成。
本实施例所制备的金属有机骨架纳米载体平均孔径的平均直径为1.1391nm，比表面积可达112.0888m2/g，具有更高的催化过氧化氢的能力，在改变TMB浓度的条件下，传统油浴法生成的纳米颗粒与过氧化氢反应时的最大反应速率为3.239×10-5mM/s，而微波合成法生成的纳米颗粒与过氧化氢反应时的最大反应速率为18.779×10-5mM/s，约为传统油浴法合成纳米颗粒的6倍。
本实施例通过加入八臂氨基聚乙二醇，为纳米颗粒提供了表面氨基结构，可用于共价偶联抗体或蛋白类药物。
本实施例成功提供一种微波合成PCN-224(Fe)@PEG的方法，通过表面改性，使纳米颗粒表现为单分散性，可增加纳米材料在体内的循环时间，并显著提高纳米材料在肿瘤部位的富集效率。
本实施例制备的金属有机骨架纳米载体可以作为肿瘤治疗的载体，小分子药物可吸附在纳米颗粒的微孔内，在肿瘤部位酸响应释放，而且利用自身增强的化学动力学治疗的效果，进一步增强肿瘤协同治疗的效果而且与油浴法合成的PCN-224(Fe)相比，它催化过氧化氢分解产生羟基自由基的能力更强。进一步地，使用微波合成法合成的金属有机骨架可用作纳米肿瘤治疗的载体，对研究纳米医学的发展有重要意义。
在一些实施方式中，所述5,10,15,20-四(4-羧基苯基)卟啉(TCPP)、氯化锆、氯化亚铁、八臂氨基聚乙二醇与苯甲酸之间的质量比为1：1.2-1.6:1.2-1.6:0.33-0.67:50-58。
在一些实施方式中，所述5,10,15,20-四(4-羧基苯基)卟啉(TCPP)与N,N-二甲基甲酰胺的质量体积比为1mg：1mL。
在一些实施方式中，所述微波加热处理的温度为80-120℃。作为举例，微波加热处理的温度可以为80℃、90℃、100℃、110℃、120℃等。
在一些实施方式中，所述微波加热处理的时间为4-6h。作为举例，微波加热处理的时间为4h、4.5h、5h、5.5h、6h等。
在一些实施方式中，所述金属有机骨架纳米载体为梭形，分散性表现为单分散性。
在一些实施方式中，还提供提供一种金属有机骨架纳米载体，其采用如上所述金属有机骨架纳米载体的制备方法制得。本发明提供的金属有机骨架纳米颗粒包括锆基卟啉金属有机骨架(PCN-224)，结合在所述PCN-224内部的亚铁离子，以及结合在所述PCN-224表面的八臂氨基聚乙二醇。
在一些实施方式中，还提供一种如上所述金属有机骨架纳米载体在制备治疗肿瘤的药物。本发明金属有机骨架纳米载体可以作为肿瘤治疗的载体，小分子药物可吸附在纳米颗粒的微孔内，在肿瘤部位酸响应释放，而且利用自身增强的化学动力学治疗的效果，进一步增强肿瘤协同治疗的效果。作为举例，所述治疗肿瘤的药物包括金属有机骨架纳米载体以及结合在所述金属有机骨架纳米载体上的乳酸氧化酶和/或丙酮酸激酶激活剂。
下面通过具体的实施例对本发明的技术方案作进一步地说明。
实施例1：制备一种用于增强型化动力治疗的抗肿瘤金属有机骨架纳米载体
传统油浴法合成PCN-224(Fe)的步骤为：取130mg氯化锆、60mg TCPP、1.4g苯甲酸、60mL N,N-二甲基甲酰胺(DMF)在超声条件下混合，得到混合溶液，将混合溶液放入平底烧瓶中，并放入磁子，设置油浴锅的反应温度为90℃，磁子搅拌速度为400rpm，反应5个小时；反应完成后，在反应后的溶液中加入100mg氯化亚铁，油浴温度为100℃，孵育时间为24个小时，通过离心分离收集初步产物，用DMF洗涤3次，用乙醇洗涤1次，干燥，得到最终产物PCN-224(Fe)。
微波一步合成法合成PCN-224(Fe)@PEG的步骤为：取130mg氯化锆、60mg TCPP、1.4g苯甲酸、100mg氯化亚铁、20mg八臂氨基聚乙二醇与60mL N,N-二甲基甲酰胺(DMF)在超声条件下混合，得到混合溶液；将混合溶液放入微波100mL反应釜中，设置反应程序为：反应温度100℃，反应时间5h，微波的功率为400W；反应完成后，通过离心分离收集初步产物，用DMF洗涤3次，用乙醇洗涤1次，干燥，得到最终产物PCN-224(Fe)@PEG。
图2和图3分别为传统油浴法和微波一步合成法合成纳米颗粒的TEM图像，从图可以看出微波一步合成法合成的PCN-224(Fe)@PEG纳米颗粒的形貌发生了很大的变化，由球形变成了梭形，可能是由于离子结合位点的变化导致形貌的变化，而且加入八臂聚乙二醇后，纳米颗粒的分散性得到了很大的改善，变成了单分散性。
接着研究了PCN-224(Fe)@PEG纳米颗粒的一些基本性质，图4为PCN-224(Fe)@PEG纳米颗粒的元素图谱图，可以看到它的主要组成元素有：C、O、Zr、Fe这几种元素；图5为PCN-224(Fe)@PEG纳米颗粒的流体动力学尺寸统计图，可以看到其平均粒径为278.5nm，分散度为0.123；图6为PCN-224(Fe)@PEG纳米颗粒的比表面积吸脱附曲线图，计算出其比表面积为112.0888m2/g；图7为PCN-224(Fe)@PEG纳米颗粒的孔径大小曲线图，计算出其平均孔径的平均直径为1.1391nm；图8为PCN-224(Fe)@PEG纳米颗粒的XPS峰值拟合图，从图我们可以看出，其中的Fe元素是二价铁与三价铁的混合态。
最后进行了两种方法合成纳米颗粒的催化过氧化氢能力的比较，图9、10、11分别为微波一步合成法合成的PCN-224(Fe)@PEG纳米颗粒在材料不同浓度，过氧化氢不同浓度以及不同时间条件下催化过氧化氢产生羟基自由基产生能力的变化；图12为通过电子自旋共振检测油浴法合成的PCN-224(Fe)与微波一步合成法合成的PCN-224(Fe)@PEG羟基自由基产生能力的比较，可以看出，PCN-224(Fe)@PEG的羟基自由基产生能力明显地强于PCN-224(Fe)；然后，进一步进行动力学参数的比较，图13通过改变过氧化氢的浓度检测PCN-224(Fe)和PCN-224(Fe)@PEG的最大反应速率和米氏常数，图14通过改变TMB的浓度检测PCN-224(Fe)和PCN-224(Fe)@PEG的最大反应速率和米氏常数，可以看出，PCN-224(Fe)@PEG的最大反应速率和米氏常数远高于PCN-224(Fe)。
微波一步合成法合成的PCN-224(Fe)@PEG纳米颗粒也具有良好的酸响应性能，如图15所示，PCN-224(Fe)@PEG纳米颗粒在pH＝7,pH＝6,pH＝5的条件下分别孵育24h，可以发现，随着pH的逐渐降低，PCN-224(Fe)@PEG纳米颗粒的降解更加充分，说明它具有良好的酸响应性能。
实施例2：制备一种用于增强型化动力治疗的抗肿瘤金属有机骨架纳米载体包载乳酸氧化酶以及丙酮酸激酶抑制剂的抗肿瘤纳米药物
利用1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺(EDC)活化乳酸氧化酶(LOx)上的羧基，质量比为EDC:LOx＝10:1，活化时间为1h；随后加入N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)和PCN-224(Fe)，其中质量比为NHS:PCN-224(Fe)＝1:1，调节pH至6.8，混合反应6h实现酰胺化反应，通过离心分离收集产物，用乙醇洗涤3次，干燥后即得PCN-224(Fe)-LOx纳米颗粒。
TEPP-46@PCN-224(Fe)纳米颗粒则直接采用吸附的方法制备，PCN-224(Fe)与TEPP-46的质量比为5：1，TEPP-46用DMSO溶解，PCN-224(Fe)用超纯水溶解，超纯水与DMSO的体积比为10：1，将两者混合后放入摇床12h，通过离心分离收集产物，用乙醇洗涤3次，干燥，得到最终产物TEPP-46@PCN-224(Fe)。
图16为PCN-224(Fe)负载乳酸氧化酶与丙酮酸激酶抑制剂TEPP-46后在常氧与乏氧条件下进行的细胞实验，乳酸氧化酶在常氧时与氧气共同催化乳酸生成丙酮酸，在有氧的情况下效果更好；丙酮酸激酶抑制剂TEPP-46可以抑制PKM2的表达，促进更多PKM2四聚体的形成，并且它在乏氧条件下的效果更好，综合两者在常氧与乏氧条件下的表现，可以联合这两种药物进行进一步的肿瘤治疗。
图17为本实施例具有高效催化性能的抗肿瘤金属有机骨架载体PCN-224(Fe)联合乳酸氧化酶与丙酮酸激酶抑制剂TEPP-46在小鼠4T1皮下瘤模型治疗中，利用化学动力学疗法协同代谢疗法的肿瘤体积抑制曲线。其具体表征方式为：将30只肿瘤为60mm3的4T1模型肿瘤鼠平均分为6个实验组，即磷酸盐缓冲液注射组、游离的乳酸氧化酶组、未载药单独载体PCN-224(Fe)组、负载乳酸氧化酶的PCN-224(Fe)-LOx组、负载丙酮酸激酶抑制剂TEPP-46的TEPP-46@PCN-224(Fe)组和同时负载乳酸氧化酶和丙酮酸激酶抑制剂TEPP-46的TEPP-46@PCN-224(Fe)-LOx组。注射剂量为10mg/kg。用游标卡尺量取在不同天数(0，2，4，6，8，10，12，14，16，18，20)各组中老鼠肿瘤的体积。如图16所示，从肿瘤体积变化可以看出，同时载乳酸氧化酶和丙酮酸激酶抑制剂TEPP-46的TEPP-46@PCN-224(Fe)-LOx组小鼠肿瘤体积明显减小，表现出良好的协同杀伤效果，体现了金属有机骨架纳米载体PCN-224(Fe)联合乳酸氧化酶与丙酮酸激酶抑制剂TEPP-46具有良好的肿瘤治疗效果。
综上所述，本发明提供的金属有机骨架纳米载体制备方法具有合成简单、快速的优点，传统油浴法合成的PCN-224(Fe)需要分步合成，第二步需要与氯化亚铁溶液共孵育24h以上，而本发明只需一步反应4-6h即可合成；本发明所制备的金属有机骨架纳米载体平均孔径的平均直径为1.1391nm，比表面积可达112.0888m2/g，具有更高的催化过氧化氢的能力，在改变TMB浓度的条件下，传统油浴法生成的纳米颗粒与过氧化氢反应时的最大反应速率为3.239×10-5mM/s，而微波合成法生成的纳米颗粒与过氧化氢反应时的最大反应速率为18.779×10-5mM/s，约为传统油浴法合成纳米颗粒的6倍；本发明通过加入八臂氨基聚乙二醇，为纳米颗粒提供了表面氨基结构，可用于共价偶联抗体或蛋白类药物；本发明成功提供一种微波合成PCN-224(Fe)@PEG的方法，通过表面改性，使纳米颗粒表现为单分散性，可增加纳米材料在体内的循环时间，并显著提高纳米材料在肿瘤部位的富集效率；本发明可以作为肿瘤治疗的载体，小分子药物可吸附在纳米颗粒的微孔内，在肿瘤部位酸响应释放，而且利用自身增强的化学动力学治疗的效果，进一步增强肿瘤协同治疗的效果。
应当理解的是，本发明的应用不限于上述的举例，对本领域普通技术人员来说，可以根据上述说明加以改进或变换，所有这些改进和变换都应属于本发明所附权利要求的保护范围。

Claims (9)

1.一种金属有机骨架纳米载体的制备方法，其特征在于，包括步骤：
将5,10,15,20-四(4-羧基苯基)卟啉、氯化锆、氯化亚铁、八臂氨基聚乙二醇、苯甲酸与N,N-二甲基甲酰胺在水浴超声条件下混合搅拌，得到混合溶液；
对所述混合溶液进行微波加热处理，得到反应产物；
对所述反应产物离心、洗涤以及干燥处理，得到所述金属有机骨架纳米载体。
2.根据权利要求1所述金属有机骨架纳米载体的制备方法，其特征在于，所述5,10,15,20-四(4-羧基苯基)卟啉、氯化锆、氯化亚铁、八臂氨基聚乙二醇与苯甲酸之间的质量比为1：1.2-1.6:1.2-1.6:0.33-0.67:50-58。
3.根据权利要求2所述金属有机骨架纳米载体的制备方法，其特征在于，所述5,10,15,20-四(4-羧基苯基)卟啉与N,N-二甲基甲酰胺的质量体积比为1mg：1mL。
4.根据权利要求1所述金属有机骨架纳米载体的制备方法，其特征在于，所述微波加热处理的温度为80-120℃。
5.根据权利要求4所述金属有机骨架纳米载体的制备方法，其特征在于，所述微波加热处理的时间为4-6h。
6.根据权利要求1所述金属有机骨架纳米载体的制备方法，其特征在于，所述金属有机骨架纳米载体为梭形。
7.一种金属有机骨架纳米载体，其特征在于，采用权利要求1-6任一所述金属有机骨架纳米载体的制备方法制得。
8.一种如权利要求7所述金属有机骨架纳米载体的应用，其特征在于，将所述金属有机骨架纳米载体用于制备治疗肿瘤的药物。
9.根据权利要求8所述金属有机骨架纳米载体的应用，其特征在于，所述治疗肿瘤的药物包括金属有机骨架纳米载体以及结合在所述金属有机骨架纳米载体上的乳酸氧化酶和/或丙酮酸激酶激活剂。
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