CN108578697A - 一种二氢卟酚e6和四氧化三铁复合纳米粒子的制备方法 - Google Patents

一种二氢卟酚e6和四氧化三铁复合纳米粒子的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种二氢卟酚e6和四氧化三铁复合纳米粒子的制备方法，属于光敏剂纳米化技术领域。所述二氢卟酚e6和四氧化三铁复合纳米粒子的制备方法，包括如下步骤：制备油酸包覆的四氧化三铁纳米颗粒；制备二氢卟酚e6和四氧化三铁复合纳米粒子。本发明在既不改变结构，也不改变功能的情况下，解决了现有技术中光敏剂二氢卟酚e6水溶性差的问题，增加了光敏剂二氢卟酚e6的水溶性，从而增加了血液循环稳定性和分散性。同时，还增加了光敏剂二氢卟酚e6的超顺磁性。

Description

一种二氢卟酚e6和四氧化三铁复合纳米粒子的制备方法
技术领域
本发明涉及一种二氢卟酚e6和四氧化三铁复合纳米粒子的制备方法，属于光敏剂纳米化技术领域。
背景技术
光动力学疗法(photodynamic therapy,PDT)是一种正在研究发展中的新型肿瘤治疗技术,在肿瘤的诊断与防治中已表现出很好的应用前景。与传统的化疗、放疗、手术等治疗方式相比,光动力学疗法能够选择性地杀死肿瘤细胞,减小对正常组织的危害。PDT是利用光敏剂和光产生的光动力学反应来治疗肿瘤的一种非手术治疗方法。作为一种冷光化学反应,主要依赖于光敏剂和光(常用激光)的相互作用,同时受组织内氧浓度影响,因而光敏剂是影响PDT作用效果的重要因素。
目前光敏剂的缺点主要是其疏水性,从而会在水相中聚集,并且有较低的肿瘤选择性。理想的光敏剂应具备以下特点：组分单一、结构明确、性质稳定、材料来源广泛且容易大量合成和保存；在光疗窗口(600-900nm)有强吸收；三重态量子产生率高；单重态氧的量子产率高；在光照时具有强的光毒性,对机体无副作用、安全；在没有光照射的条件下毒性小；具有很好的光稳定性,光漂白效应不显著；方便给药,缩短给药到治疗的时间；在病变组织上被选择性吸收(特异性高),对健康组织,特别是皮肤,应不吸收或少吸收；在病变组织内有相对选择性地存留,而又不会在体内滞留过久,根据药代动力学要求,剩余的药物应排泄快、毒副作用小,避光时间短,应能很快从体内排泄；在生理pH水溶液可溶解；适应临床的不同用途。
目前，光敏剂的研制主要经历了第1代、第2代、第3代3个发展阶段，逐渐克服了组分复杂、不能充分地被光转为暗毒性物质、需光照时间长、持续时间长的皮肤反应等缺陷,实现了光敏期短、激发光波波长较长等技术要求,并逐渐朝具有分子识别功能、纳米化光敏药物方向发展。与传统光敏剂相比,纳米光敏剂具有更高疗效、更强亲水性及生物利用度、靶向性、控释作用等优点。
目前，尚未有关光敏剂和四氧化三铁纳米粒子结合的相关报道，因此，急需研究一种新的光敏剂，以解决现有技术的不足。
发明内容
本发明的目的是克服现有技术的不足，提供一种二氢卟酚e6和四氧化三铁复合纳米粒子的制备方法。本发明在既不改变结构，也不改变功能的情况下，解决了现有技术中光敏剂二氢卟酚e6水溶性差的问题，增加了光敏剂二氢卟酚e6的水溶性，从而增加了血液循环稳定性和分散性。同时，还增加了光敏剂二氢卟酚e6的超顺磁性。
本发明解决上述技术问题的技术方案如下：一种二氢卟酚e6和四氧化三铁复合纳米粒子的制备方法，包括如下步骤：
步骤1：制备油酸包覆的四氧化三铁纳米颗粒
取18-22mL十八烯，通入氮气，再加入0.8-1.2mmol FeCl2溶液、4-7mmol油酸和4-7mmol油胺，加热至100-120℃，停留1h；再加入1.8-2.2mmol Fe(acac)3溶液，加热至180-220℃，停留30min；继续加热至280-300℃，停留30min后，停止氮气，得到粗的油酸包覆的四氧化三铁纳米颗粒；
将粗的油酸包覆的四氧化三铁纳米颗粒冷却至室温，加入50-100mL无水乙醇，进行磁分离，再加入20-50mL丙酮，离心，取沉淀物，溶于20-50mL三氯甲烷中，得到纯的油酸包覆的四氧化三铁纳米颗粒；
步骤2：制备二氢卟酚e6和四氧化三铁复合纳米粒子
分别称取40-60mg二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇2000和8-12mg二氢卟吩e6，溶解于4-6mL三氯甲烷中，再加入10mL步骤1得到的纯的油酸包覆的四氧化三铁纳米颗粒，混合均匀后，超声分散，然后加入5mL去离子水，混合均匀后，旋转蒸发直至三氯甲烷挥发干净；再冷却至室温后，依次超声分散、微滤、超滤、离心后，取上层水相溶液，即为二氢卟酚e6和四氧化三铁复合纳米粒子。
本发明的原理说明：
在本发明的步骤1中，持续通入氮气，是为了去除三颈瓶中的氧气。
加热至100-120℃，停留1h，是为了充分去除FeCl2溶液中含有的水，同时使得FeCl2和油酸反应完全。
Fe(acac)3，即三乙酰丙酮铁，作为油酸包覆的四氧化三铁纳米颗粒的前体物。
加热至180-220℃，停留30min，是为了使纳米颗粒完成成核反应。成核过程中溶液由棕红色转变为黑色。
加热至280-300℃，停留30min，是为了完成纳米颗粒的生长。
加入乙醇，是为了溶解有机物，同时磁分离纳米粒子，从而将溶解的有机物倒掉去除。
离心的目的是为了将纳米粒子离心下来从而收集沉淀物即纳米粒子，以便于再次用三氯甲烷溶解。
在本发明的步骤2中，二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇2000，英文名是DSPE-PEG2000。
二氢卟吩e6(chlorin e6)是以天然叶绿素为原料，通过现代科技手段精制、提炼和修饰而得的叶绿素降解产物，是一种性能优良的光敏剂。与目前报导和使用的血卟啉醚类(HPD)、光敏素Ⅱ(photofrinⅡ)等卟啉类光敏剂相比，具有分子结构明确、红外区吸收系数大、光动力反应能力强以及毒副作用小等优诸多点，因此正在发展成为新一代理想的光动力治癌药物。CAS NO.：19660-77-6，性状：外观为墨绿色粉末，极具吸湿性和易氧化性；不溶于水，溶于丙酮、四氢呋喃、乙醇；pH值为4左右。分子式：C34H36N4O6，分子量：596.67。
旋转蒸发直至三氯甲烷挥发干净，可以将有机相蒸发干净而保留水相，使反应体系朝着水溶性的四氧化三铁纳米粒子-油酸-二氢卟酚e6-DSPE-PEG2000复合纳米粒子的方向进行反应。此时，通过疏水作用，在颗粒表面修饰的油酸烷基链上包覆了单层具有较好水溶性的二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇2000磷脂分子，同时脂溶性的二氢卟吩e6分散在疏水脂质双层中。
在上述技术方案的基础上，本发明还可以做如下改进。
进一步，步骤2中，所述超声分散的温度均为70℃，时间均为15min。
采用上述进一步的有益效果是：可以使混合物更为充分的分散。
进一步，步骤2中，所述微滤的滤膜孔径为220nm。
采用上述进一步的有益效果是：可以去除粒径大于220nm的杂质。
进一步，步骤2中，所述超滤的滤膜孔径为100nm。
采用上述进一步的有益效果是：可以去除粒径大于100nm的杂质。
进一步，步骤2中，所述离心的转速为3000rpm，时间为30-60min。
采用上述进一步的有益效果是：可以充分的将未溶解于水中的其它油溶性纳米粒子离心至底部，从而仅仅保留本发明所需的水溶性纳米粒子。
本发明的有益效果：
(1)本发明在既不改变结构，也不改变功能的情况下，解决了现有技术中光敏剂二氢卟酚e6水溶性差的问题，增加了光敏剂二氢卟酚e6的水溶性，从而增加了血液循环稳定性和分散性。
(2)本发明增加了现有技术中光敏剂二氢卟酚e6的超顺磁性，从而使得本发明的二氢卟酚e6和四氧化三铁复合纳米粒子应用于活体时可以磁共振成像示踪。
(3)本发明的二氢卟酚e6和四氧化三铁复合纳米粒子的粒径小于50nm，不易被巨噬细胞吞噬，从而在血循环中保持较长的半衰期。
(3)本发明的制备方法简单，工艺科学合理，流程易于控制，市场前景广阔，适合规模化生产。
附图说明
图1为本发明的工艺流程图。
图2为本发明的实施例2得到的二氢卟酚e6和四氧化三铁复合纳米粒子的透射电子显微镜测定图。
图3为本发明的实施例2得到的二氢卟酚e6和四氧化三铁复合纳米粒子的水合粒径测定图。
图4为本发明的实施例2得到的二氢卟酚e6和四氧化三铁复合纳米粒子的表面zeta电位测定图。
图5为本发明的实施例2得到的二氢卟酚e6和四氧化三铁复合纳米粒子的紫外-可见吸收光谱图。
图6为现有技术的二氢卟吩e6的紫外-可见吸收光谱图。
具体实施方式
以下结合附图对本发明的原理和特征进行描述，所举实例只用于解释本发明，并非用于限定本发明的范围。
实施例1
本实施例的二氢卟酚e6和四氧化三铁复合纳米粒子的制备方法，包括如下步骤：
步骤1：制备油酸包覆的四氧化三铁纳米颗粒
取18mL十八烯，加入到50mL三颈瓶中，通入氮气，再加入0.8mmol FeCl2溶液、4mmol油酸和4mmol油胺，加热至100-120℃，停留1h；再加入1.8mmol Fe(acac)3溶液，加热至180℃，停留30min；继续加热至280℃，停留30min后，停止氮气，得到粗的油酸包覆的四氧化三铁纳米颗粒；
将粗的油酸包覆的四氧化三铁纳米颗粒冷却至室温，加入50mL无水乙醇，进行磁分离，再加入20mL丙酮，离心，取沉淀物，溶于20mL三氯甲烷中，得到纯的油酸包覆的四氧化三铁纳米颗粒；
步骤2：制备二氢卟酚e6和四氧化三铁复合纳米粒子
分别称取40mg二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇2000和8mg二氢卟吩e6，溶解于4mL三氯甲烷中，再加入10mL步骤1得到的纯的油酸包覆的四氧化三铁纳米颗粒，混合均匀后，70℃超声分散15min，然后加入5mL去离子水，混合均匀后，旋转蒸发直至三氯甲烷挥发干净；再冷却至室温后，70℃超声分散15min，进行滤膜孔径为220nm的微滤，进行滤膜孔径为100nm的超滤，3000rpm离心30min，取上层水相溶液，即为二氢卟酚e6和四氧化三铁复合纳米粒子。
实施例2
步骤1：制备油酸包覆的四氧化三铁纳米颗粒
取20mL十八烯，加入到50mL三颈瓶中，通入氮气，再加入1.0mmol FeCl2溶液、6mmol油酸和6mmol油胺，加热至100-120℃，停留1h；再加入2.0mmol Fe(acac)3溶液，加热至200℃，停留30min；继续加热至290℃，停留30min后，停止氮气，得到粗的油酸包覆的四氧化三铁纳米颗粒；
将粗的油酸包覆的四氧化三铁纳米颗粒冷却至室温，加入75mL无水乙醇，进行磁分离，再加入35mL丙酮，离心，取沉淀物，溶于35mL三氯甲烷中，得到纯的油酸包覆的四氧化三铁纳米颗粒；
步骤2：制备二氢卟酚e6和四氧化三铁复合纳米粒子
分别称取50mg二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇2000和10mg二氢卟吩e6，溶解于5mL三氯甲烷中，再加入10mL步骤1得到的纯的油酸包覆的四氧化三铁纳米颗粒，混合均匀后，70℃超声分散15min，然后加入5mL去离子水，混合均匀后，旋转蒸发直至三氯甲烷挥发干净；再冷却至室温后，70℃超声分散15min，进行滤膜孔径为220nm的微滤，进行滤膜孔径为100nm的超滤，3000rpm离心45min，取上层水相溶液，即为二氢卟酚e6和四氧化三铁复合纳米粒子。
实施例3
步骤1：制备油酸包覆的四氧化三铁纳米颗粒
取22mL十八烯，加入到50mL三颈瓶中，通入氮气，再加入1.2mmol FeCl2溶液、7mmol油酸和7mmol油胺，加热至120℃，停留1h；再加入2.2mmol Fe(acac)3溶液，加热至180-220℃，停留30min；继续加热至300℃，停留30min后，停止氮气，得到粗的油酸包覆的四氧化三铁纳米颗粒；
将粗的油酸包覆的四氧化三铁纳米颗粒冷却至室温，加100mL无水乙醇，进行磁分离，再加入50mL丙酮，离心，取沉淀物，溶于50mL三氯甲烷中，得到纯的油酸包覆的四氧化三铁纳米颗粒；
步骤2：制备二氢卟酚e6和四氧化三铁复合纳米粒子
分别称取60mg二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇2000和12mg二氢卟吩e6，溶解于6mL三氯甲烷中，再加入10mL步骤1得到的纯的油酸包覆的四氧化三铁纳米颗粒，混合均匀后，70℃超声分散15min，然后加入5mL去离子水，混合均匀后，旋转蒸发直至三氯甲烷挥发干净；再冷却至室温后，70℃超声分散15min，进行滤膜孔径为220nm的微滤，进行滤膜孔径为100nm的超滤，3000rpm离心60min，取上层水相溶液，即为二氢卟酚e6和四氧化三铁复合纳米粒子。
实验例1：粒径测定
采用透射电子显微镜，采用50nm切片厚度，测定实施例2得到的二氢卟酚e6和四氧化三铁复合纳米粒子的粒径大小。由图2可知，实施例2得到的二氢卟酚e6和四氧化三铁复合纳米粒子的尺寸均匀，粒径约为10nm。由此可见，本发明的二氢卟酚e6和四氧化三铁复合纳米粒子的粒径小于50nm，不易被巨噬细胞吞噬，从而在血循环中保持较长的半衰期。
实验例2：水合粒径测定
测定实施例2得到的二氢卟酚e6和四氧化三铁复合纳米粒子的水合粒径。由图3可知，实施例2得到的二氢卟酚e6和四氧化三铁复合纳米粒子的水合粒径为37.86nm±12.9nm。与实验例1测定的粒径数据相比，水合粒径大于粒径。由此可见，本发明在既不改变结构，也不改变功能的情况下，解决了现有技术中光敏剂二氢卟酚e6水溶性差的问题，增加了光敏剂二氢卟酚e6的水溶性，从而增加了血液循环稳定性和分散性。
实验例3：表面zeta电位测定
测定实施例2得到的二氢卟酚e6和四氧化三铁复合纳米粒子的表面zeta电位。zeta电位(Zeta potential)是指剪切面(Shear Plane)的电位，又叫电动电位或电动电势(ζ-电位或ζ-电势)，是表征胶体分散系稳定性的重要指标。二氢卟吩e6作为小分子化合物，不属于胶体或粒子范畴，因此没有zeta电位。由图4可知，实施例2得到的二氢卟酚e6和四氧化三铁复合纳米粒子的表面zeta电位为-23.8mV。由此可见，本发明增加了现有技术中光敏剂二氢卟酚e6的超顺磁性，从而使得本发明的二氢卟酚e6和四氧化三铁复合纳米粒子应用于活体时可以磁共振成像示踪。
实验例4：紫外吸收测定
采用紫外分光光度计，测定实施例2得到的二氢卟酚e6和四氧化三铁复合纳米粒子的紫外吸收。由图5和图6可知，实施例2得到的二氢卟酚e6和四氧化三铁复合纳米粒子的吸光度为410nm，与现有技术中二氢卟吩e6的紫外-可见吸收光谱一致。由此可见，本发明在既不改变结构，也不改变功能的情况下，解决了现有技术中光敏剂二氢卟酚e6水溶性差的问题，增加了光敏剂二氢卟酚e6的水溶性，从而增加了血液循环稳定性和分散性。
以上所述仅为本发明的较佳实施例，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (5)

1.一种二氢卟酚e6和四氧化三铁复合纳米粒子的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
步骤1：制备油酸包覆的四氧化三铁纳米颗粒
取18-22mL十八烯，通入氮气，再加入0.8-1.2mmol FeCl2溶液、4-7mmol油酸和4-7mmol油胺，加热至100-120℃，停留1h；再加入1.8-2.2mmol Fe(acac)3溶液，加热至180-220℃，停留30min；继续加热至280-300℃，停留30min后，停止氮气，得到粗的油酸包覆的四氧化三铁纳米颗粒；
将粗的油酸包覆的四氧化三铁纳米颗粒冷却至室温，加入50-100mL无水乙醇，进行磁分离，再加入20-50mL丙酮，离心，取沉淀物，溶于20-50mL三氯甲烷中，得到纯的油酸包覆的四氧化三铁纳米颗粒；
步骤2：制备二氢卟酚e6和四氧化三铁复合纳米粒子
分别称取40-60mg二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇2000和8-12mg二氢卟吩e6，溶解于4-6mL三氯甲烷中，再加入10mL步骤1得到的纯的油酸包覆的四氧化三铁纳米颗粒，混合均匀后，超声分散，然后加入5mL去离子水，混合均匀后，旋转蒸发直至三氯甲烷挥发干净；再冷却至室温后，依次超声分散、微滤、超滤、离心后，取上层水相溶液，即为二氢卟酚e6和四氧化三铁复合纳米粒子。
2.根据权利要求1所述的一种二氢卟酚e6和四氧化三铁复合纳米粒子的制备方法，其特征在于，步骤2中，所述超声分散的温度均为70℃，时间均为15min。
3.根据权利要求1所述的一种二氢卟酚e6和四氧化三铁复合纳米粒子的制备方法，其特征在于，步骤2中，所述微滤的滤膜孔径为220nm。
4.根据权利要求1所述的一种二氢卟酚e6和四氧化三铁复合纳米粒子的制备方法，其特征在于，步骤2中，所述超滤的滤膜孔径为100nm。
5.根据权利要求1所述的一种二氢卟酚e6和四氧化三铁复合纳米粒子的制备方法，其特征在于，步骤2中，所述离心的转速为3000rpm，时间为30-60min。
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