CN110559302B - 一种纳米诊疗剂及其制备方法与应用 - Google Patents

一种纳米诊疗剂及其制备方法与应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开一种纳米诊疗剂及其制备方法与应用，所述纳米诊疗剂由有机配体分子、Fe2+与两亲性分子自组装而成，所述有机配体分子的结构式为
Figure DDA0002166904570000011
Figure DDA0002166904570000012
其中，‑R为‑CH3、‑CH2CH3、
Figure DDA0002166904570000013
Figure DDA0002166904570000014
本发明设计的新型有机配体分子可以保持Fe2+价态稳定，并通过纳米自组装技术将Fe2+递送到肿瘤部位，产生化学动力学治疗效果。此外，有机配体分子还含有近红外光热转化能力，在实现光热治疗的同时提高化学动力学治疗效果。这种新型递送药物的方式为肿瘤协同治疗提供了新的策略。

Description

一种纳米诊疗剂及其制备方法与应用
技术领域
本发明涉及纳米医药领域，尤其涉及一种纳米诊疗剂及其制备方法与应用。
背景技术
活性氧物质(ROS)包括超氧阴离子(O2 -)、单线态氧(1O2)和羟基自由基(·OH)在生物体中起着至关重要的作用。利用ROS杀伤肿瘤细胞的治疗手段包括：光动力学治疗(PDT)、声动力学治疗(SDT)和化学动力学治疗(CDT)。其中PDT和SDT都需要光敏剂和声敏剂的参与才能产生以单线态氧为主的ROS杀伤肿瘤细胞，而CDT则是在芬顿试剂的参与下产生羟基自由基来杀死肿瘤细胞。这几种ROS中，·OH的细胞毒性最大，对DNA造成不可逆伤害，因此CDT的肿瘤治疗效果最好，而且不受光学穿透深度的限制，对深层肿瘤也有治疗效果。CDT的治疗过程包括：体内正常代谢产生的双氧水(H2O2)与芬顿试剂(Fe2+、Cu+、Mn2+等离子)通过芬顿反应产生·OH，杀死肿瘤细胞。与正常组织相比，肿瘤微环境中H2O2含量(100μM～1mM)相对较高。因此利用肿瘤微环境的特点刺激产生·OH可以提高CDT的靶向效果。
在众多芬顿试剂中Fe2+的反应活性最高，同时Fe2+也是人体中最丰富，最重要的微量元素之一。但是Fe2+离子极容易被氧化，很难直接递送到肿瘤部位。
因此，现有技术还有待于改进和发展。
发明内容
鉴于上述现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种纳米诊疗剂及其制备方法与应用，旨在解决现有Fe2+离子极容易被氧化，很难直接递送到肿瘤部位，导致肿瘤化学动力学治疗效率低下的问题。
本发明的技术方案如下：
一种纳米诊疗剂，其中，所述纳米诊疗剂由有机配体分子、Fe2+与两亲性分子自组装而成，所述有机配体分子的结构式为
Figure BDA0002166904550000021
Figure BDA0002166904550000022
其中，-R为-CH3、-CH2CH3、
Figure BDA0002166904550000023
Figure BDA0002166904550000024
进一步地，所述有机配体分子的结构式为
Figure BDA0002166904550000031
进一步地，所述两亲性分子为两亲性PEG或脂质体；所述两亲性PEG选自PEG-PE、DSPE-PEG5000、DSPE-PEG2000和PS-b-PEG中的一种或多种；所述脂质体为卵磷脂。
进一步地，所述有机配体分子与Fe2+的摩尔比为4:1-1:2。
进一步地，所述有机配体分子与两亲性分子的质量比为1:5-1:10。进一步地，所述纳米诊疗剂的粒径为50-100nm。
一种本发明所述的纳米诊疗剂的制备方法，其中，包括步骤：将有机配体分子、硫酸亚铁五水合物、两亲性分子与有机溶剂混合，进行第一次超声，加入超纯水，进行第二次超声，去除有机溶剂，过膜，超滤离心分离，得到纳米诊疗剂。
进一步地，所述有机溶剂为二氯甲烷、氯仿或四氢呋喃。
进一步地，所述第一次超声的时间为20-35秒，所述第二次超声的时间为3分钟。
一种本发明所述的纳米诊疗剂在制备治疗肿瘤的药物中的应用。
进一步地，所述治疗的方法为芬顿化疗与光热治疗联用。
有益效果：本发明通过设计花菁染料母体提供近红外吸收，实现良好的光热转换效率，修饰三联吡啶特定官能团配位铁离子，起到递送铁离子的效果，同时又可以实现肿瘤的协同治疗，进一步提高肿瘤治疗效果。因此设计有机配位分子既可以螯合递送低价芬顿试剂，又可以具有光热转化能力，通过自组装的方式形成纳米粒子，递送到肿瘤部位，然后在近红外光的激发下，实现光热增强CDT效果的肿瘤协同治疗。
附图说明
图1为纳米诊疗剂的制备及其用于肿瘤光热和化学动力学治疗的示意图。
图2为有机配体分子的氢核磁共振谱。
图3为有机配体分子的质谱图。
图4中a为纳米诊疗剂的透射电镜图；b为纳米诊疗剂自组装前后的紫外吸收谱；c为纳米诊疗剂在近红外808nm激光照射5分钟后的紫外吸收谱。
图5为纳米诊疗剂铁元素的X射线光电子能谱。
图6为不同浓度纳米诊疗剂的光热效果图。
图7中a为不同配体与铁离子配合后产生羟基自由基效率对比图；b为电子顺磁共振检测到产生羟基自由基对比图。
图8为不同浓度纳米诊疗剂与U87MG细胞孵育后的细胞存活率。
具体实施方式
本发明提供一种纳米诊疗剂及其制备方法与应用，为使本发明的目的、技术方案及效果更加清楚、明确，以下对本发明进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
本发明实施例提供一种纳米诊疗剂，其中，所述纳米诊疗剂由有机配体分子、Fe2+与两亲性分子自组装而成，所述有机配体分子的结构式为
Figure BDA0002166904550000051
Figure BDA0002166904550000052
其中，-R为-CH3、-CH2CH3、
Figure BDA0002166904550000053
Figure BDA0002166904550000054
本实施例中，所述纳米诊疗剂以有机配体分子作为配体，螯合Fe2+，与两亲性分子自组装形成所述纳米诊疗剂。具体通过设计花菁染料母体提供近红外吸收，实现良好的光热转换效率，修饰三联吡啶特定官能团配位铁离子，起到递送铁离子的效果，同时又可以实现肿瘤的协同治疗，进一步提高肿瘤治疗效果。
本实施例设计的新型有机配体分子可以保持Fe2+价态稳定，并通过纳米自组装技术将Fe2+递送到肿瘤部位，产生化学动力学治疗效果。此外，有机配体分子还含有近红外光热转化能力，在实现光热治疗的同时提高化学动力学治疗效果。这种新型递送药物的方式为肿瘤协同治疗提供了新的策略。
在一种实施方式中，所述有机配体分子的结构式为
Figure BDA0002166904550000061
花菁染料母体可提供近红外吸收，具有良好的光热转换效率，另上述三种母体有合成基础，修饰三联吡啶可配位铁离子，起到离子递送的效果。
本实施例中，所述有机配体分子与Fe2+配位结合，具体如下结构式所示:
Figure BDA0002166904550000071
Figure BDA0002166904550000072
其中，-R为-CH3、-CH2CH3、
Figure BDA0002166904550000073
在一种实施方式中，所述两亲性分子可为但不限于两亲性PEG(polyethylene，聚乙二醇)或脂质体；所述两亲性PEG选自但不限于PEG-PE(polyethylene-phosphatidylethanolamine，聚乙二醇磷脂酰乙醇胺)、DSPE-PEG5000(Distearoylphosphoethanolamine-PEG5000，甲氧基聚乙二醇磷脂，Mw为5000)、DSPE-PEG2000(Distearoyl phosphoethanolamine-PEG2000，甲氧基聚乙二醇磷脂，Mw为2000)和PS-b-PEG(poly(styrene)-block-poly(ethylene glycol)，聚苯乙烯-b-聚乙二醇)中的一种或多种；所述脂质体可以为卵磷脂或白蛋白等。优选地，所述两亲性分子为DSPE-PEG2000。
本实施例中，所述纳米诊疗剂为纳米颗粒，所述纳米诊疗剂的粒径为50-100nm。
在一种实施方式中，所述有机配体分子与Fe2+的摩尔比为4:1-1:2(如1:2)，可形成过饱和配位，有效地发挥铁离子的芬顿效果。
在一种实施方式中，所述有机配体分子与两亲性分子的质量比为1:5-1:10(如1:10)，有助于包裹配体分子，形成纳米颗粒。
本发明实施例还提供一种如上所述的纳米诊疗剂的制备方法，其中，包括步骤：将有机配体分子、硫酸亚铁五水合物(提供Fe2+)、两亲性分子与有机溶剂混合，进行第一次超声，加入超纯水，进行第二次超声，去除有机溶剂，过膜，超滤离心分离，得到纳米诊疗剂。保存备用。
在一种实施方式中，所述纳米诊疗剂的制备方法包括步骤：将有机配体分子溶于有机溶剂中，先加入硫酸亚铁五水合物、混匀，再加入两亲性分子与，进行第一次超声，加入超纯水，进行第二次超声，通过惰性气体鼓出有机溶剂，过膜，超滤离心分离，得到纳米诊疗剂。
本实施例设计的新型有机配体分子可以保持Fe2+价态稳定，并通过纳米自组装技术将Fe2+递送到肿瘤部位，产生化学动力学治疗效果。此外，有机配体分子还含有近红外光热转化能力，在实现光热治疗的同时提高化学动力学治疗效果。这种新型递送药物的方式为肿瘤协同治疗提供了新的策略。本实施例上述纳米诊疗剂的合成方法简单，合成条件不苛刻，操作方便，可以用于大规模生产。
在一种实施方式中，所述有机溶剂可为但不限于二氯甲烷、氯仿或四氢呋喃。
在一种实施方式中，所述第一次超声的时间为20-35秒，所述第二次超声的时间为3分钟。
在一种实施方式中，所述过膜是指通过孔径为220μm的PES(Polyethersulfoneresin，聚醚砜树脂)滤膜；所述超滤离心分离采用的是30 KD的超滤管，离心条件为3000-4000转，15分钟，4-5℃。所述保存的条件为4℃避光。
在一种实施方式中，所述有机配体分子的制备方法包括步骤：将七甲川菁染料与4-(氨基)苯基-2,2,6,2-三联吡啶加入到有机溶剂中，在80-100℃温度下反应15-24小时，反应结束后倒入冰水中，经萃取、干燥处理后得到有机配体分子；所述七甲川菁染料的结构通式为
Figure BDA0002166904550000091
Figure BDA0002166904550000092
其中，-R为-CH3、-CH2CH3、
Figure BDA0002166904550000093
Figure BDA0002166904550000094
在一种实施方式中，所述七甲川菁染料与4-(氨基)苯基-2,2,6,2-三联吡啶的摩尔比为1-1:7；优选摩尔比为1:4。
在一种实施方式中，，所述有机溶剂可为但不限于甲醇、DMF(N,N-二甲基甲酰胺)或NMP(N-甲基吡咯烷酮)；优选地，所述有机溶剂为DMF。
本发明实施例还提供一种同上所述的纳米诊疗剂在制备治疗肿瘤的药物中的应用。
在一种实施方式中，所述治疗的方法为芬顿化疗与光热治疗联用。
下面通过具体的实施例对本发明进一步说明。
实施例1：有机配体分子的制备
将七甲川菁染料IR-823(100mg，0.13mmol)和4-(氨基)苯基2,2,6,2-三联吡啶(100mg，0.31mmol)在无水N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(4mL)中于90℃搅拌24小时，冷却至室温，旋干去除溶剂，过硅胶柱，用二氯甲烷/甲醇(25:1，V/V)洗脱，得蓝紫色固体，即所述有机配体分子。
图2配体分子的氢核磁共振谱表明有机配体分子与设计结构相符，图3配体分子的质谱表明有机配体分子的分子量为1023.5，与设计结构一致。
实施例2：纳米诊疗剂的制备
0.98μmol有机配体分子溶于1mL二氯甲烷中，先加入二价铁离子(1.96μmol)，混匀，再加入10mg的DSPE-PEG2000，超声30s，快速加入5mL超纯水，然后超声3min，氮气鼓出二氯甲烷，过220μm的PES膜，转移至30kD的超滤管中，离心3500转，15分钟，4℃，得到蓝绿色的纳米颗粒(PFNC)，即所述纳米诊疗剂，见图1所示。避光保存备用。
图4a是所制备的纳米诊疗剂透射电子图，呈圆球形，粒径大约50nm。图4b显示纳米诊疗剂加入铁离子螯合前后和自组装前后的紫外吸收谱没有明显变化。图4c显示纳米诊疗剂在近红外808nm激光照射5分钟后的紫外吸收谱发生明显变化，近红外波段的吸收降低至消失，说明诊疗剂分子结构光照后发生明显变化。图5X射线光电子能谱反映出与配体鳌合后的铁元素为II价，表明铁离子和有机配体分子螯合后稳定性提高。
实施例3：纳米诊疗剂的光热效果评价
采用808nm激光器照射纳米诊疗剂溶液，浓度分别为：0、10、20、40、80μM，照射功率为1.0 W/cm2，照射时间为5分钟。
图6表示不同浓度纳米诊疗剂在同一光功率照射下的光热效果曲线图，图6中可以看出在808nm激光以1.0 W/cm2的功率照射下具有浓度依赖性。浓度为20μg/mL浓度在光照5分钟后升温到45℃以上，足以杀死肿瘤细胞。
实施例4：纳米诊疗剂的化学动力学效果评价
分别对比几种不同有机配体分子螯合铁离子后产生羟基自由基的效果。具体条件如下：20mM的3,3’,5,5’-四甲基联苯胺(TMB)溶液中加入10μL过氧化氢，然后分别加入EDTA、4-甲基-2,2,6,2-三联吡啶、有机配体分子饱和配位(配体/铁离子＝4:1)的PFNC4:1，有机配体分子不饱和配位(配体/铁离子＝1:2)的PFNC1:2各50μM，通过紫外可见光分光光度计监测不同时间的TMB吸收变化。
图7a表示不同配体分子螯合铁离子后产生羟基自由基的效率对比图。对于配位不饱和的PFNC1：2，随近红外激光照射，配体分子产生的升温促进了化学动力学反应，产生了更多的羟基自由基。而对于配位饱和的PFNC4:1样品，不论光照与否，化学动力学反应的效率都较低。其他配体分子没有近红外光热转化能力，其化学动力学效果都没有PFNC1：2效果明显。图7b是电子顺磁共振谱中观察到与TMB氧化反应相似的羟基自由基产生效率。
实施例5：纳米诊疗剂细胞水平的治疗效果评价
采用标准的MTT法，评价化学动力学/光热治疗协同治疗作用对U87细胞存活率的影响。人脑胶质瘤U87MG细胞每孔1×104密度接种到96孔板中，并置于37度、5％CO2条件下培育12h。接着，吸出96孔板中的旧培养基，分别加入含有0、2.5、5、10、20μM PNC和纳米诊疗剂PFNC的培养基溶液。继续培养24h后，然后吸出96孔板中的旧培养基，在每个孔中加入100μLMTT的培养基溶液(0.8mg/mL)，继续培养4h。而光照组在加入溶液后继续培养4小时后，用808nm激光器以1.0 W/cm2的功率对每个孔光照5分钟或10分钟，然后继续培养20小时。吸出96孔板中的残余培养基，在每个孔中加入150μL DMSO溶液，轻轻摇晃后，在Synergy H1型酶标仪上检测每孔的OD值(检测波长为490nm)，用如下公式计算细胞存活率。细胞存活率(cell viability)(％)＝(样品的OD490值/空白OD490值)×100％。
如图8所示，不同的纳米诊疗剂对肿瘤细胞(U87)的细胞存活率图，纳米诊疗剂的细胞暗毒性较低，具有良好的生物安全性，而在浓度达到20μM，照射激光5分钟时，肿瘤细胞的存活率降低到20％以下，表明本发明的纳米诊疗剂可以杀死肿瘤细胞。
综上所述，本发明提供一种纳米诊疗剂及其制备方法与应用。本实施例设计的新型有机配体分子可以保持Fe2+价态稳定，并通过纳米自组装技术将Fe2+递送到肿瘤部位，产生化学动力学治疗效果。此外，有机配体分子还含有近红外光热转化能力，在实现光热治疗的同时提高化学动力学治疗效果。这种新型递送药物的方式为肿瘤协同治疗提供了新的策略。同时，本发明上述纳米诊疗剂的合成方法简单，合成条件不苛刻，操作方便。
应当理解的是，本发明的应用不限于上述的举例，对本领域普通技术人员来说，可以根据上述说明加以改进或变换，所有这些改进和变换都应属于本发明所附权利要求的保护范围。

Claims (6)

1.一种纳米诊疗剂，其特征在于，所述纳米诊疗剂由有机配体分子、Fe2+与两亲性分子自组装而成，所述有机配体分子的结构式为；
所述两亲性分子为DSPE-PEG2000；
所述有机配体分子与Fe2+的摩尔比为1:2；
所述有机配体分子与两亲性分子的质量比为1:5-1:10；
所述纳米诊疗剂为通过纳米自组装技术形成的圆球形纳米颗粒，所述纳米诊疗剂的粒径为50-100nm；
所述纳米诊疗剂用于制备治疗肿瘤的药物。
2.一种如权利要求1所述的纳米诊疗剂的制备方法，其特征在于，包括步骤：将有机配体分子、硫酸亚铁五水合物、两亲性分子与有机溶剂混合，进行第一次超声，加入超纯水，进行第二次超声，去除有机溶剂，过膜，超滤离心分离，得到纳米诊疗剂。
3.根据权利要求2所述的纳米诊疗剂的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂为二氯甲烷、氯仿或四氢呋喃。
4.根据权利要求2所述的纳米诊疗剂的制备方法，其特征在于，所述第一次超声的时间为20-35秒，所述第二次超声的时间为3分钟。
5.一种如权利要求1所述的纳米诊疗剂在制备治疗肿瘤的药物中的应用。
6.根据权利要求5所述的纳米诊疗剂在制备治疗肿瘤的药物中的应用，其特征在于，所述治疗的方法为芬顿化疗与光热治疗联用。
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