CN114225030A - 共载Fe3+、葡萄糖氧化酶、纳米簇的介孔多巴胺纳米粒子及其制备方法、应用 - Google Patents

共载Fe3+、葡萄糖氧化酶、纳米簇的介孔多巴胺纳米粒子及其制备方法、应用 Download PDF

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Abstract

本发明属于纳米生物材料技术领域，公开了一种共载Fe3+、葡萄糖氧化酶、铂纳米簇的介孔聚多巴胺纳米粒子，所述纳米粒子以介孔聚多巴胺为载体，其上负载有Fe3+、葡萄糖氧化酶和铂纳米簇。此外，本发明还公布了该纳米粒子的制备方法及应用。该纳米粒子可作为磁共振成像的对比剂，能够实现对病灶更好的定位定性。此外，本发明的纳米粒子具有光热、化疗和化学动力学联合多功能协同作用，以此来提升抗肿瘤效果；从而实现肿瘤的安全、高效、精准治疗。

Description

共载Fe3+、葡萄糖氧化酶、纳米簇的介孔多巴胺纳米粒子及其 制备方法、应用
技术领域
本发明涉及纳米生物材料技术领域，特别涉及一种共载Fe3+、葡萄糖氧化酶、纳米簇的介孔多巴胺纳米粒子及其制备方法、应用。
背景技术
恶性肿瘤已经成为全球发病率和死亡率的首要原因之一，世界卫生组织国际癌症研究机构(LARC)发布了全球最新癌症数据，数据显示，2020年，预测全球新增癌症人数共计1929万人。抗肿瘤药是治疗肿瘤的有效手段之一，其能降低肿瘤病死率和改善患者生存质量的有效手段。
化学动力疗法(CDT)，被认为是一种极具潜力的肿瘤治疗手段。利用金属离子介导的芬顿或类芬顿反应中的化学能，可催化肿瘤区域的过氧化氢 (H2O2)产生高毒性的羟基自由基(·OH)。该策略由于具有pH和H2O2依赖的内在特征而显示出较高的肿瘤特异性。这些特征是CDT具有更好的生物相容性和对正常组织较低的毒副作用。为了实现有效的CDT，通常需要引入高效的芬顿催化剂，其中Fe基的芬顿催化剂更为常用。虽然肿瘤部位过表达 H2O2(0.1-1.0mM)，但其水平仍不足以保持高效的芬顿反应。受肿瘤细胞对葡萄糖等营养物质的高度依赖性的启发，引入葡萄糖氧化酶(GOx)加速肿瘤部位葡萄糖的酵解，原位产生大量的葡萄糖酸和H2O2，可以弥补现有的 CDT所需维环境的不足。另一方面，下调肿瘤部位的葡萄糖水平可以抑制三磷酸腺苷(Adenosine Triphosphate，ATP)的产生，进而下调热休克蛋白的表达。该蛋白会在高热暴露时快速表达，以修复热变性蛋白。在这种情况下，肿瘤细胞对光热治疗(Photothermal therapy，PTT)的抵抗能力减弱。而GOx 在肿瘤组织部位消耗葡萄糖进而减少ATP的产生，将有助于PTT引起的热抵抗。同时PTT与CDT发挥协同的抗肿瘤作用，有望实现增强肿瘤治疗效果。
发明内容
针对现有技术中存在的不足之处，本发明的目的是提供一种共载Fe3+、葡萄糖氧化酶、纳米簇的介孔多巴胺纳米粒子及其制备方法、应用，其能增强化学动力疗法的肿瘤治疗效果，同时可用于MBI检测治疗效果。
为了实现根据本发明的上述目的和其他优点，本发明的第一目的是提供一种共载Fe3+、葡萄糖氧化酶、纳米簇的介孔多巴胺纳米粒子，该纳米粒子以介孔聚多巴胺为载体，其上负载有Fe3+、葡萄糖氧化酶和铂纳米簇。
作为优选，介孔聚多巴胺、Fe3+、葡萄糖氧化酶和铂纳米簇的质量百分比为78.49％：4.01％：15.7％：1.8％。
作为优选，铂纳米簇为3nm-5nm的规则六边形。
作为优选，介孔聚多巴胺为经过聚乙二醇修饰的介孔聚多巴胺。
本发明的第二目的是提供一种共载Fe3+、葡萄糖氧化酶、纳米簇的介孔多巴胺纳米粒子的制备方法，包括如下步骤：
S01:采用热分解法合成油酸修饰的油溶性铂纳米簇；
S02:制备聚乙二醇修饰的介孔聚多巴胺；
S03:将包含Fe3+溶液与乙二醇修饰的介孔聚多巴胺混合反应，合成负载有Fe3+的介孔聚多巴胺纳米粒子；
S04:将负载有Fe3+的介孔聚多巴胺纳米粒子分散于溶液中，随后加入步所述油溶性铂纳米簇，真空旋蒸干燥后加入葡萄糖氧化酶合成共载Fe3+、葡萄糖氧化酶、铂纳米簇的介孔聚多巴胺纳米粒子。
作为优选，步骤S01包括如下具体步骤：
S011:将二乙酰丙酮铂(Pt(acac)2)、油胺、油酸常温溶于第一容器中，在 65-75℃真空条件下，搅拌混合形成混合液；
S012:将所述混合液以5℃/min的速率升温至170℃后向其中注入 0.08mL-0.12mL三乙基硼氢化锂，随后继续在165℃-175℃下反应10分钟获得第一反应液；
S013：在所述第一反应液中加入无水乙醇后，离心，弃去上清液，收集沉淀后采用氯仿和无水乙醇混合液洗涤，收集沉淀制得铂纳米簇并将所述铂纳米簇分散于四氢呋喃中保存。
作为优选，步骤S02包括如下具体步骤：
S021：将P123(聚氧丙烯聚氧乙烯共聚物溶液，英文名为：pluronic P-123)泊洛沙姆F127(产品名为：Pluronrc
Figure BDA0003382143840000031
F127，CAS号为：9003-11-6)、盐酸多巴胺分散溶解于乙醇水溶液中形成第一溶解液；
S022：在所述第一溶解液中加入3,3',5,5'-四甲基联苯胺(TMB)并超声至乳白色，随后使用探头超声仪超声10min，超声处理后加入氨水并在室温下磁力搅拌4h获得第二反应液；
S023：之后将所述第二反应液离心后收集沉淀并洗涤沉淀；
S024：将所述沉淀溶解于水中，加入甲氧基聚乙二醇胺(PEG5000-NH2)，调节溶液pH至9，在室温下搅拌24小时，然后离心、洗涤制得聚乙二醇修饰的介孔聚多巴胺。
作为优选，步骤S03包括如下具体步骤：
S031:将所述聚乙二醇修饰的介孔聚多巴胺溶于水中形成第二溶解液；
S032:将18μL-22μL FeCl3溶液滴加至2mL的第二溶解液中，在4℃下反应12小时，反应后的物质用水洗涤制得负载有Fe3+的介孔聚多巴胺纳米粒子。
作为优选，步骤S04包括如下具体步骤：
S041:将负载有Fe3+的介孔聚多巴胺纳米粒子分散于四氢喃与乙醇的混合液中；
S042:在所述混合液中加入所述铂纳米簇后真空干燥得到产物；
S043:将所述产物离心后加入到200μL葡糖糖氧化酶溶液中，搅拌2小时制得共载Fe3+、葡萄糖氧化酶、铂纳米簇的介孔聚多巴胺纳米粒子。
本发明的第三目的是提供一种共载Fe3+、葡萄糖氧化酶、铂纳米簇的介孔聚多巴胺纳米粒子的应用，其包括抗肿瘤治疗和/或作为磁共振成像对比剂。
本发明与现有技术相比，其有益效果是：
本发明提供了一种共载Fe3+、葡萄糖氧化酶、铂纳米簇的介孔聚多巴胺纳米粒子，其为四体系的纳米颗粒；由于弛豫时间随着铁离子浓度升高而线性增长，其可作为磁共振成像的对比剂，通过借助MRI技术多角度，多平面成像，问过准确提供解剖心态和功能信息，能够实现对病灶更好的定位定性。此外，本发明的纳米粒子其具有光热、化疗和化学动力学联合多功能协同作用，以此来提升抗肿瘤效果；从而实现肿瘤的安全、高效、精准治疗。
本上述说明仅是本发明方案的概述，为了能够更清楚了解本发明的技术手段，并依照说明书的内容予以实施，以下以本发明的较佳实施例详细说明如后。本发明的具体实施方式由以下实施例详细给出。
附图说明
图1为铂纳米簇的透射电镜图。
图2为介孔聚多巴胺纳米颗粒的透射电镜图。
图3为共载Fe3+、葡萄糖氧化酶、铂纳米簇的介孔聚多巴胺纳米粒子的透射电镜图。
图4为共载Fe3+、葡萄糖氧化酶、铂纳米簇的介孔聚多巴胺纳米粒子体外磁共振成像Fe3+浓度与质子众向弛豫率定量关系图。
图5为共载Fe3+、葡萄糖氧化酶、铂纳米簇的介孔聚多巴胺纳米粒子体外光热性能图。
图6为体外抗乳腺癌细胞增殖状态对比晶相照片；
图中，从左至右依次为空白对照组、Pt@MPDA/Fe3+NPs、 Pt@MPDA/GOx/Fe3+NPs、经红外光照射的Pt@MPDA/GOx/Fe3+NPs的体外抗肿瘤效果图。
具体实施方式
为了便于本领域技术人员的理解，下面结合具体实施方式，对本发明做进一步描述，需要说明的是，在不相冲突的前提下，以下描述的各实施例之间或技术特征之间可以任意组合成新的实施例。
本发明公布了一种共载Fe3+、葡萄糖氧化酶、铂纳米簇的介孔聚多巴胺纳米粒子，该纳米粒子以介孔聚多巴胺(MPDA)为载体，其上负载有Fe3+、葡萄糖氧化酶(GOx)和铂纳米簇(Pt NPs)。其中，介孔聚多巴胺(MPDA)、Fe3+、葡萄糖氧化酶(GOx)和铂纳米簇的质量百分比为78.49％：4.01％：15.7％： 1.8％。
在本发明中，以纳米递药技术来实现药物的高效递送，有助于疾病的治疗；而本发明选用聚多巴胺为纳米载体，因具有良好的生物相容性、光热转换、界面吸附性以及螯合铁离子的特性，成为了一种合适的纳米递药载体。其次，因MPDA的特性，其与Fe3+能够更好的负载螯合，促进药物治疗效果。
本发明通过构建一种多负载MPDA纳米系统，用于高响应PTT增强的级联CDT与化疗相结合进行高效的协同抗肿瘤治疗。GOx、Fe3+和Pt NPs通过π-π堆垛和疏水相互作用被加载到介孔聚多巴胺的表面。首先利用金属离子介导的芬顿或类芬顿反应中的化学能，催化肿瘤组织中的H2O2产生强毒性的羟基自由基，从而杀死肿瘤细胞。此外，金属离子由于具有pH和H2O2依赖的内在特征而显示出较高的肿瘤特异性。这些特征使得CDT具有良好的生物相容性和正常组织较低的毒副作用。而Fe3+作为高效的芬顿催化剂，在杀灭肿瘤细胞方面具有优异的特性，因此，选择Fe3+作为高效的芬顿催化剂。同时，在MPDA中负载葡萄糖氧化酶加速肿瘤部位葡萄糖的酵解，原位产生大量的葡萄糖酸和H2O2，可以为CDT反应提供环境，促进Fe3+的高效芬顿反应，从而提升杀灭肿瘤细胞的效果；另一方面，利用Gox下调肿瘤部位的葡萄糖水平可以抑制三磷酸腺苷(ATP)的产生，进而下调热休克蛋白的表达。该蛋白会在高热暴露时快速表达，以修复热变形蛋白。在这种情况下，肿瘤细胞对光热治疗(PTT)的抵抗能力会相应减弱，因此，利用Gox消耗肿瘤组织部位的葡萄糖进而减少ATP的产生，进而提升光热疗法的效果。最后，在 MPDA中负载铂纳米簇(Pt NPs)，而箔纳米簇(Pt NPs)在肿瘤细胞的高氧化环境下氧化为Pt2+，Pt2+与肿瘤细胞的DNA结合，抑制DNA负值，从而诱导细胞凋亡，进一步提升了抗肿瘤治疗效果。
实施例1
该实施例提供了一种共载Fe3+、葡萄糖氧化酶、铂纳米簇的介孔聚多巴胺纳米粒子的制备方法，具体步骤如下：
S01:采用热分解法合成油酸修饰的油溶性铂纳米簇。具体包括如下步骤：
S011：将Pt(acac)2(2mmol)、油胺4mL，油酸50μL常温溶于50mL 三颈烧瓶中。在75℃真空条件下，高速搅拌1.3小时形成混合液；
S012:将混合液以5℃/min的速率升温至175 ℃后向密闭反应中快速注入0.12mL三乙基硼氢化锂，随后继续在175 ℃下反应十分钟获得第一反应液；
S013向第一反应液加入无水乙醇后，13000rpm离心8分钟，弃去上清液，收集沉淀并用氯仿和无水乙醇的混合溶液洗涤3次，手收集沉淀制得铂纳米簇并将纳米簇分散在四氢呋喃中备用。
S02:制备乙二醇修饰的介孔聚多巴胺。具体包括如下步骤：
S021:取P123(聚氧丙烯聚氧乙烯共聚物溶液，英文名为：pluronic P-123)35mg，F127 80mg，盐酸多巴胺155mg，加入到12mL 40％浓度的乙醇水溶液中使之完全溶解形成第一溶解液；
S022：将第一溶解液中加入0.45mL TMB超声至乳白色，之后后使用探头超声仪超声10min(功率900W超声3s间歇2s)，超声处理后加入0.375mL 的氨水，室温下磁力快速搅拌4h获得第二反应液；
S023:随后将第二反应液以15000rpm离心18min，之后洗涤沉淀，洗涤方式为以15000rpm 8min的离心速率离心水洗3次后乙醇洗3次。
S024:将沉淀溶解于水中，按照质量比(PEG：MPDA＝5:1)的比例加入 PEG5000-NH2，随后调节反应液pH至9，在室温条件下搅拌24小时，最后洗涤后制得聚乙二醇修饰的介孔聚多巴胺。
S03:将包含Fe3+溶液与乙二醇修饰的介孔聚多巴胺混合反应，合成负载有Fe3+的介孔聚多巴胺纳米粒子。具体包括如下步骤：
S031:将聚乙二醇修饰的介孔聚多巴胺溶于水中形成1mg/mL的介孔聚多巴胺分散液中；
S032:将22μL FeCl3溶液(10mg/mL)滴加至2mL的上述介孔聚多巴胺分散液中；在4℃下反应12小时，反应后的物质用水洗涤制得负载有Fe3+的介孔聚多巴胺纳米粒子。
S04:将负载有Fe3+的介孔聚多巴胺纳米粒子分散于溶液中，随后加入步所述油溶性铂纳米簇，真空旋蒸干燥后加入葡萄糖氧化酶合成共载Fe3+、葡萄糖氧化酶、铂纳米簇的介孔聚多巴胺纳米粒子(Pt@MPDA/GOx/Fe3+NPs)。具体包括如下步骤：
S041：将1.5mg负载有Fe3+的介孔聚多巴胺纳米粒子(MPDA/Fe3+NPs) 溶解于1.5mL四氢呋喃和乙醇(8:2，v/v)混合溶液中。
S042：在上述混合溶液中加入55μL步骤S01中的铂纳米簇分散液，随后将混合液在30℃下真空旋蒸干燥后得到产物。
S043:将产物以13000rpm，15min的模式离心后加入200μL葡萄糖氧化酶(Gox)到溶液中，搅拌2小时，得到最终产物：共载Fe3+、葡萄糖氧化酶、铂纳米簇的介孔聚多巴胺纳米粒子(Pt@MPDA/GOx/Fe3+NPs)。
实施例2
该实施例提供了一种共载Fe3+、葡萄糖氧化酶、铂纳米簇的介孔聚多巴胺纳米粒子的制备方法，具体步骤如下：
S01:采用热分解法合成油酸修饰的油溶性铂纳米簇。具体包括如下步骤：
S011：将Pt(acac)2(2mmol)、油胺3mL，油酸40μL常温溶于50mL 三颈烧瓶中。在65℃真空条件下，高速搅拌1.8小时形成混合液；
S012:将混合液以5℃/min的速率升温至165℃后向密闭反应中快速注入0.08mL三乙基硼氢化锂，随后继续在165℃下反应十分钟获得第一反应液；
S013向第一反应液加入无水乙醇后，10000rpm离心10分钟，弃去上清液，收集沉淀并用氯仿和无水乙醇的混合溶液洗涤3次，手收集沉淀制得铂纳米簇并将纳米簇分散在四氢呋喃中备用。
S02:制备乙二醇修饰的介孔聚多巴胺。具体包括如下步骤：
S021:取P123 28mg，F127 78mg，盐酸多巴胺145mg，加入到8mL 40％浓度的乙醇水溶液中使之完全溶解形成第一溶解液；
S022：将第一溶解液中加入0.35mL TMB超声至乳白色，之后后使用探头超声仪超声10min(功率900W超声3s间歇2s)，超声处理后加入0.375mL 的氨水，室温下磁力快速搅拌4h获得第二反应液；
S023:随后将第二反应液以13000rpm离心22min，之后洗涤沉淀，洗涤方式为以13000rpm 13min的离心速率离心水洗3次后乙醇洗3次。
S024:将沉淀溶解于水中，按照质量比(PEG：MPDA＝5:1)的比例加入PEG5000-NH2，随后调节反应液pH至9，在室温条件下搅拌24小时，最后洗涤后制得聚乙二醇修饰的介孔聚多巴胺。
S03:将包含Fe3+溶液与乙二醇修饰的介孔聚多巴胺混合反应，合成负载有Fe3+的介孔聚多巴胺纳米粒子。具体包括如下步骤：
S031:将聚乙二醇修饰的介孔聚多巴胺溶于水中形成1mg/mL的介孔聚多巴胺分散液中；
S032:将18μL FeCl3溶液(10mg/mL)滴加至2mL的上述介孔聚多巴胺分散液中；在4℃下反应12小时，反应后的物质用水洗涤制得负载有Fe3+的介孔聚多巴胺纳米粒子。
S04:将负载有Fe3+的介孔聚多巴胺纳米粒子分散于溶液中，随后加入步所述油溶性铂纳米簇，真空旋蒸干燥后加入葡萄糖氧化酶合成共载Fe3+、葡萄糖氧化酶、铂纳米簇的介孔聚多巴胺纳米粒子(Pt@MPDA/GOx/Fe3+NPs)。具体包括如下步骤：
S041：将0.8mg负载有Fe3+的介孔聚多巴胺纳米粒子(MPDA/Fe3+NPs) 溶解于0.8mL四氢呋喃和乙醇(8:2，v/v)混合溶液中。
S042：在上述混合溶液中加入45μL步骤S01中的铂纳米簇分散液，随后将混合液在30℃下真空旋蒸干燥后得到产物。
S043:将产物以13000rpm，15min的模式离心后加入200μL葡萄糖氧化酶(Gox)到溶液中，搅拌2小时，得到最终产物：共载Fe3+、葡萄糖氧化酶、铂纳米簇的介孔聚多巴胺纳米粒子(Pt@MPDA/GOx/Fe3+NPs)。
实施例3
该实施例提供了一种共载Fe3+、葡萄糖氧化酶、铂纳米簇的介孔聚多巴胺纳米粒子的制备方法，具体步骤如下：
S01:采用热分解法合成油酸修饰的油溶性铂纳米簇。具体包括如下步骤：
S011：将Pt(acac)2(2mmol)、油胺3.5mL，油酸45μL常温溶于50mL 三颈烧瓶中。在70℃真空条件下，高速搅拌1.5小时形成混合液；
S012:将混合液以5℃/min的速率升温至170℃后向密闭反应中快速注入0.1mL三乙基硼氢化锂，随后继续在170℃下反应十分钟获得第一反应液；
S013向第一反应液加入无水乙醇后，11000rpm离心10分钟，弃去上清液，收集沉淀并用氯仿和无水乙醇的混合溶液洗涤3次，手收集沉淀制得铂纳米簇并将纳米簇分散在四氢呋喃中备用。
参照图1，其为通过透射电镜扫描获得的铂纳米簇TEM图，从图中可以观察到铂纳米簇颗粒呈现规则的六边形，且粒径大小约为4nm左右，且粒径较为均一，分散且粒径均一的铂纳米簇对后续负载于介孔聚多巴胺上更为有利，其负载于于介孔多巴胺上更为均匀，在肿瘤治疗及作为磁共振成像对比剂方面将有更好的效果。
S02:制备乙二醇修饰的介孔聚多巴胺。具体包括如下步骤：
S021:取P123 30mg，F127 75mg，盐酸多巴胺150mg，加入到10mL 40％浓度的乙醇水溶液中使之完全溶解形成第一溶解液；
S022：将第一溶解液中加入0.4mL TMB超声至乳白色，之后后使用探头超声仪超声10min(功率900W超声3s间歇2s)，超声处理后加入0.375mL 的氨水，室温下磁力快速搅拌4h获得第二反应液；
S023:随后将第二反应液以14000rpm离心20min，之后洗涤沉淀，洗涤方式为以14000rpm 10min的离心速率离心水洗3次后乙醇洗3次。
S024:将沉淀溶解于水中，按照质量比(PEG：MPDA＝5:1)的比例加入 PEG5000-NH2，随后调节反应液pH至9，在室温条件下搅拌24小时，最后洗涤后制得聚乙二醇(PEG)修饰的介孔聚多巴胺。
参照图2，其为通过透射电镜扫描获得的PEG修饰的介孔聚多巴胺纳米粒TEM图，通过TEM图可以观察到PEG修饰的介孔聚多巴胺纳米颗粒呈现规则的六边形，且粒径大小约为131.17±8.12nm。其具有较为合适的粒径，其将有合适的尺寸大小用于负载，不易造成其他负载粒子的凝结团聚。
此外，通过PEG的修饰，MPDA的稳定性明显提高，在室温下不易团聚、沉积。
S03:将包含Fe3+溶液与乙二醇修饰的介孔聚多巴胺混合反应，合成负载有Fe3+的介孔聚多巴胺纳米粒子。具体包括如下步骤：
S031:将聚乙二醇修饰的介孔聚多巴胺溶于水中形成1mg/mL的介孔聚多巴胺分散液中；
S032:将20μL FeCl3溶液(10mg/mL)滴加至2mL的上述介孔聚多巴胺分散液中；在4℃下反应12小时，反应后的物质用水洗涤制得负载有Fe3+的介孔聚多巴胺纳米粒子。
S04:将负载有Fe3+的介孔聚多巴胺纳米粒子分散于溶液中，随后加入步所述油溶性铂纳米簇，真空旋蒸干燥后加入葡萄糖氧化酶合成共载Fe3+、葡萄糖氧化酶、铂纳米簇的介孔聚多巴胺纳米粒子(Pt@MPDA/GOx/Fe3+NPs)。具体包括如下步骤：
S041：将1mg负载有Fe3+的介孔聚多巴胺纳米粒子(MPDA/Fe3+NPs) 溶解于1mL四氢呋喃和乙醇(8:2，v/v)混合溶液中。
S042：在上述混合溶液中加入50μL步骤S01中的铂纳米簇分散液，随后将混合液在30℃下真空旋蒸干燥后得到产物。
S043:将产物以13000rpm，15min的模式离心后加入200μL葡萄糖氧化酶(Gox)到溶液中，搅拌2小时，得到最终产物：共载Fe3+、葡萄糖氧化酶、铂纳米簇的介孔聚多巴胺纳米粒子(Pt@MPDA/GOx/Fe3+NPs)。
参照图3，其为通过透射电镜扫描获得的共载Fe3+、葡萄糖氧化酶、铂纳米簇的介孔聚多巴胺纳米粒子(Pt@MPDA/GOx/Fe3+NPs)的TEM图，通过 TEM图可以观察到Pt@MPDA/GOx/Fe3+NPs为规则六边形，且粒径大小约为 184.18±8.56nm。
对比例1
对比例1与实施例3的区别在于合成的纳米粒子中未负载葡萄糖氧化酶，即未加入200μL葡萄糖氧化酶(Gox)到溶液中并搅拌2小时，最终合成了共载Fe3+、铂纳米簇的介孔聚多巴胺纳米粒子(Pt@MPDA/Fe3+NPs)。
测试方法：
磁共振对比成像性能测试：使用3T磁共振成像仪对共载Fe3+、葡萄糖氧化酶、铂纳米簇的介孔聚多巴胺纳米粒子(Pt@MPDA/GOx/Fe3+NPs)。将不同浓度的的Fe3+浓度(0.01375、0.0275、0.055、0.11、0.22和0.44mM)的 Pt@MPDA/GOx/Fe3+NPs水溶液在磁共振成像仪上进行扫描。
检测结果表明，随着Fe3+浓度的升高，共载Fe3+、葡萄糖氧化酶、铂纳米簇的介孔聚多巴胺纳米粒子的磁共振信号逐渐增强，弛豫时间缩短。其定量结果参见图4，结果表明，该纳米粒子的质子众向弛豫率(r1)为4.55s-1Mm-1。表明本发明所制备的纳米粒子可作为潜在的用于肿瘤磁共振T1加权成像对比剂。
抗乳腺癌细胞增殖中的应用测试：
体外光热性能测试：使用808nm的近红外激光器对实施例3的 Pt@MPDA/GOx/Fe3+NPs的光热性能进行考察。将不同浓度的 Pt@MPDA/GOx/Fe3+NPs水溶液(0,100,200,400，800，1000μg/mL)在功率为1.5W/cm2的808nm经红外激光器下照射6民，记录不同浓度纳米粒水溶液的升温曲线。
其结果如图5所示，经检测发现，该纳米颗粒具有优良的光热转换性能，光热转化作用于纳米粒溶液的浓度成正相关，当纳米粒溶液浓度达到 1000μg/mL时，在808nm激光照射下温度从26.6℃升至59.7℃。通过该测试表明，该纳米颗粒在光热疗法治疗肿瘤方面具有较为优异的性能。
体外肿瘤细胞存活率测试：用四唑蓝比色法(MTT)测定 Pt@MPDA/GOx/Fe3+NPs的细胞毒性：将4份1×104个/孔的细胞接种于96 孔培养板中，每孔为0.2mL，之后于37℃，5％CO2细胞培养箱中孵育24h，待细胞完全贴壁生长后，两份细胞培养孔内加入两份同浓度的实施例3的共载Fe3+、葡萄糖氧化酶、铂纳米簇的介孔聚多巴胺纳米粒子 (Pt@MPDA/GOx/Fe3+NPs)，其中一份用808nm近红外激光照射5min，一份细胞培养孔内加入对比例1的共载Fe3+、铂纳米簇的介孔聚多巴胺纳米粒子(Pt@MPDA/Fe3+NPs)，最后一份细胞培养孔中不加入纳米粒子作为空白对照组，随后继续孵化24h。
其体外抗肿瘤细胞增殖作用如图6所示，从左至右依次为空白对照组、 Pt@MPDA/Fe3+NPs、Pt@MPDA/GOx/Fe3+NPs、经红外光照射的 Pt@MPDA/GOx/Fe3+NPs的体外抗肿瘤效果图。图中，可以明显看到，无论是三体系的Pt@MPDA/Fe3+NPs，还是四体系的Pt@MPDA/GOx/Fe3 +NPs，其对肿瘤细胞都有杀灭效果，而Pt@MPDA/GOx/Fe3+NPs的杀灭效果更佳，而经过红外观照射后的样品表现出最佳的抗肿瘤细胞效果，其结果表明，该纳米粒子由于聚多巴胺的光热转换性能，在近红外光下可以实现光热治疗(PTT)和药物反应释放。在GOx的催化下，肿瘤内葡萄糖被氧化产生H2O2和葡萄糖酸。升高的H2O2通过Fe3+发生Fenton反应转化为高细胞毒性的·OH，用于酸性环境中的CDT。此外，Pt NPs可以氧化H2O2以产生O2，从而加速GOx 的催化过程。同时，在肿瘤细胞的高氧化环境中，Pt NPs被氧化成Pt2+，四种物质相互协同，进而提升了抗肿瘤效果。证明了该四体系纳米粒子具有光热、化疗和化学动力学联合多功能协同抗肿瘤效果。
这里说明的设备数量和处理规模是用来简化本发明的说明的。对本发明的应用、修改和变化对本领域的技术人员来说是显而易见的。
尽管本发明的实施方案已公开如上，但其并不仅限于说明书和实施方式中所列运用，它完全可以被适用于各种适合本发明的领域，对于熟悉本领域的人员而言，可容易地实现另外的修改，因此在不背离权利要求及等同范围所限定的一般概念下，本发明并不限于特定的细节和这里示出与描述的图例。

Claims (10)

1.一种共载Fe3+、葡萄糖氧化酶、铂纳米簇的介孔聚多巴胺纳米粒子，其特征在于，所述纳米粒子以介孔聚多巴胺为载体，其上负载有Fe3+、葡萄糖氧化酶和铂纳米簇。
2.根据权利要求1所述的共载Fe3+、葡萄糖氧化酶、铂纳米簇的介孔聚多巴胺纳米粒子，所述介孔聚多巴胺、Fe3+、葡萄糖氧化酶和铂纳米簇的质量百分比为78.49％：4.01％：15.7％：1.8％。
3.根据权利要求1所述的共载Fe3+、葡萄糖氧化酶、铂纳米簇的介孔聚多巴胺纳米粒子，其特征在于，所述铂纳米簇为3nm-5nm的规则六边形。
4.根据权利要求1所述的共载Fe3+、葡萄糖氧化酶、铂纳米簇的介孔聚多巴胺纳米粒子，其特征在于，所述介孔聚多巴胺为经过聚乙二醇修饰的介孔聚多巴胺。
5.一种共载Fe3+、葡萄糖氧化酶、铂纳米簇的介孔聚多巴胺纳米粒子的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
S01:采用热分解法合成油酸修饰的油溶性铂纳米簇；
S02:制备聚乙二醇修饰的介孔聚多巴胺；
S03:将包含Fe3+溶液与所述乙二醇修饰的介孔聚多巴胺混合反应，合成负载有Fe3+的介孔聚多巴胺纳米粒子；
S04:将负载有Fe3+的介孔聚多巴胺纳米粒子分散于溶液中，随后加入步骤S01中所述铂纳米簇，真空旋蒸干燥后加入葡萄糖氧化酶合成共载Fe3+、葡萄糖氧化酶、铂纳米簇的介孔聚多巴胺纳米粒子。
6.根据权利要求5所述的共载Fe3+、葡萄糖氧化酶、铂纳米簇的介孔聚多巴胺纳米粒子的制备方法，所述S01包括如下具体步骤：
S011:将Pt(acac)2、油胺、油酸常温溶于第一容器中，在70℃真空条件下，搅拌混合形成混合液；
S012:将所述混合液以5℃/min的速率升温至170℃后向其中注入0.08mL-0.12mL三乙基硼氢化锂，随后继续在165℃-175℃下反应10分钟获得第一反应液；
S013：在所述第一反应液中加入无水乙醇后，离心，弃去上清液，收集沉淀后采用氯仿和无水乙醇混合液洗涤，收集沉淀制得铂纳米簇并将所述铂纳米簇分散于四氢呋喃中保存。
7.根据权利要求5所述的共载Fe3+、葡萄糖氧化酶、铂纳米簇的介孔聚多巴胺纳米粒子的制备方法，所述S02包括如下具体步骤：
S021：将P123、F127、盐酸多巴胺分散溶解于乙醇水溶液中形成第一溶解液；
S022：在所述第一溶解液中加入TMB并超声至乳白色，随后使用探头超声仪超声10min，超声处理后加入氨水并在室温下磁力搅拌4h获得第二反应液；
S023：之后将所述第二反应液离心后收集沉淀并洗涤沉淀；
S024：将所述沉淀溶解于水中，加入PEG5000-NH2，调节溶液pH至9，在室温下搅拌24小时，然后离心、洗涤制得聚乙二醇修饰的介孔聚多巴胺。
8.根据权利要求5所述的共载Fe3+、葡萄糖氧化酶、铂纳米簇的介孔聚多巴胺纳米粒子的制备方法，所述S03包括如下具体步骤：
S031:将所述聚乙二醇修饰的介孔聚多巴胺溶于水中形成第二溶解液；
S032:将18μL-22μL FeCl3溶液滴加至2mL的第二溶解液中，在4℃下反应12小时，反应后的物质用水洗涤制得负载有Fe3+的介孔聚多巴胺纳米粒子。
9.根据权利要求5所述的共载Fe3+、葡萄糖氧化酶、铂纳米簇的介孔聚多巴胺纳米粒子的制备方法，所述S04包括如下具体步骤：
S041:将负载有Fe3+的介孔聚多巴胺纳米粒子分散于四氢喃与乙醇的混合液中；
S042:在所述混合液中加入所述铂纳米簇后真空玄真干燥得到产物；
S043:将所述产物离心后加入到200μL葡糖糖氧化酶溶液中，搅拌2小时制得共载Fe3+、葡萄糖氧化酶、铂纳米簇的介孔聚多巴胺纳米粒子。
10.一种共载Fe3+、葡萄糖氧化酶、铂纳米簇的介孔聚多巴胺纳米粒子的应用，其特征在于，包括抗肿瘤治疗和/或作为磁共振成像对比剂。
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