CN107899011B - 一种基于锰和多巴胺的肿瘤诊疗纳米材料及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种基于锰和多巴胺的肿瘤诊疗纳米材料及其制备方法，属于磁共振成像介导的光热治疗诊疗一体化材料领域。所述纳米材料的制备方法包括：在水介质中加入多巴胺、牛血清白蛋白和高锰酸钾，室温下反应，产物自发组装形成所述的纳米材料。本发明通过一种氧化剂同时驱动两种氧化反应，驱动原位聚合自组装制备高效的锰基纳米级大分子造影剂，具有弛豫效率高等优点；另外，纳米材料在近红外区域具有较高光热转化效率，可以作为光热治疗剂应用到光热治疗中，借助磁共振技术监测肿瘤的位置、大小以及光治疗剂在肿瘤组织中的富集情况，用于评价治疗效果，实现磁共振成像介导的光热治疗诊疗一体化。
Description
技术领域
本发明涉及磁共振成像介导的光热治疗诊疗一体化材料领域，具体涉及一种基于锰和多巴胺的肿瘤诊疗纳米材料及其制备方法和应用。
背景技术
光热治疗(PTT)是利用具有较高光热转换效率的材料在近红外光照条件下将光能转化为热能，导致肿瘤细胞局部高温，从而杀死癌细胞的一种治疗方法。在过去的数年间，很多种具有强近红外吸收的纳米材料包括各种各样金纳米颗粒、碳纳米材料、钯片、硫化铜、硫化铋等无机纳米颗粒和聚多巴胺等有机纳米颗粒都被作为光热试剂用于肿瘤光热治疗。由于生物组织内水和蛋白质对近红外光的吸收较弱，所以近红外光对组织的穿透性最好，理想的光热治疗剂应该在近红外光区域(650-950nm)具有较强的吸收。
保证整个肿瘤有效地暴露在光照下是光热治疗的必要条件，但是仅依靠光热治疗会因为无法精准的定位肿瘤位置及检测治疗效果而使PTT受到限制。成像技术可以弥补这一缺陷，提供有关肿瘤的位置，形状，大小等可用的信息，同时可以借助成像技术确定光治疗剂在肿瘤组织的富集情况，评价治疗效果。所以，将光热治疗和成像技术有机结合在一起是十分必要的。
磁共振成像(MRI)是一种以生物体不同组织含水比例的不同，以及水中氢核所处化学环境的差异为基础进行成像的影像技术。相较其它影像技术，如计算机辅助X-射线成像技术(CT)、正电子发射计算机断层显像术(PET)、超声成像(USG)、光学成像(OI)，磁共振成像由于没有放射引起的电离损害，并且具有高分辨率和高灵敏度等优点而引起广泛关注。尽管MRI的空间分辨率很高，但是单纯使用MRI成像的灵敏度仍然不高，因而需要使用造影剂(MRI contrast agent)来辅助成像，以期增强信号对比度和提高软组织图像的分辨率。
磁共振成像造影剂一般为顺磁性钆或者锰基造影剂。目前临床常用的钆造影剂如二乙三胺五乙酸钆(Gd-DTPA)，锰造影剂如锰(Ⅱ)-N,N,-乙二胺吡哆-N,N,-双乙酸盐-5,5,-双磷酸(MnDPDP)都是小分子离子型造影剂。由于在体内渗透压较高，小分子造影剂易经肾脏代谢后迅速排除，在体内存留时间很短。另外，小分子钆造影剂弛豫率一般都较低，导致对比强度低，且越来越多的报道表明钆造影剂相关的毒副作用(肾纤维化，脑部蓄积等)确实存在。而锰造影剂由于锰的内源性，生物相容性相对较高、较好。进一步地开发超高弛豫率、高对比强度而且能在血管中相对长时间内保持稳定的浓度，且生物安全性高的纳米级大分子锰基造影剂将带来更好的临床医用前景。
因此，开发一种既可以用作磁共振成像造影剂又可以用作光热治疗的新型纳米材料，即满足上述的高效磁共振成像及光热治疗诊疗一体化的目的，这是本领域技术人员需要解决的问题。
发明内容
本发明的目的在于提供了一种新的纳米材料，该纳米材料具有超高的弛豫率并且在近红外光照条件下具有很高光热转化效率，可以作为磁共振造影剂和光热治疗剂，应用于磁共振成像和光热治疗中，以实现肿瘤的诊疗一体化。
为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
一种纳米材料的制备方法，包括：在水介质中加入多巴胺、牛血清白蛋白和高锰酸钾，室温下反应，产物自发组装形成所述的纳米材料。
本发明的制备方法中，多巴胺和牛血清白蛋白(BSA)与高锰酸钾之间发生氧化还原反应，具体地，高锰酸钾同时驱动氧化BSA和多巴胺，其中小分子多巴胺单体被氧化成活性更高的醌，聚合形成醌类聚合物；高锰酸钾自身还原形成二氧化锰(MnO2)颗粒；在反应体系中，BSA、醌类聚合物和二氧化锰(MnO2)颗粒三者自组装形成球状纳米级材料。
作为优选，所述制备方法包括：先将多巴胺和牛血清白蛋白溶于水中制备混合溶液，再将高锰酸钾缓慢滴加入混合溶液中，室温下反应。研究证明，先制备混合溶液，再匀速加入高锰酸钾有利于形成尺寸更均匀的纳米颗粒。
本发明通过极其简单的一锅法将二氧化锰颗粒同时嵌在BSA和醌类聚合物中制备锰基纳米大分子造影剂，通过调节BSA、多巴胺、高锰酸钾三者的浓度，可以得到粒径范围在20-80nm之间，弛豫率范围在9-40Mm-1·S-1之间的球状纳米颗粒，明显远远高于普通钆或者锰造影剂的弛豫率，具有更好的造影效果，并且可以通过纳米级大分子造影剂的EPR效应富集在肿瘤组织中，提高MRI的灵敏度，提升早期癌症的诊断水平。
本发明首次发现，通过在反应体系中添加牛血清白蛋白，高锰酸钾能够驱动多巴胺单体脱氢氧化，进而聚合形成聚多巴胺，聚多巴胺在近红外区域具有一定量的吸收。
所述多巴胺分子式：C8H11O2N，分子量:153.18，cas号：51-61-6，结构式如式(Ⅰ)所示：
作为优选，所述多巴胺为盐酸多巴胺，分子式：C8H12ClO2N，分子量：189.64，cas号：62-31-7，其结构式如下式(Ⅱ)所示：
作为优选，所述多巴胺、牛血清白蛋白、高锰酸钾的投料质量比为10:10～40:2～9。研究发明，当多巴胺比牛血清蛋白大于1:1时，制备得到的纳米粒径分布不好或者不成纳米颗粒；当多巴胺比牛血清蛋白小于1:5时，所得纳米颗粒造影效果及光热欠佳。更为优选，三者的投料质量比为10:20:3。
作为优选，反应体系中牛血清白蛋白的质量浓度为100～250mg/100mL。
在本发明的氧化偶联反应中高锰酸钾的浓度和水的体积是主要的影响因素，研究发现，当高锰酸钾浓度大于50mg/100mL时，纳米材料存在分布过宽且产率和造影效果(R1值)不增反减的问题。作为优选，所述高锰酸钾的质量浓度为10-40mg/100mL。更为优选，所述高锰酸钾的质量浓度为30mg/100mL。
作为优选，以1-2mL/分钟的速度往多巴胺和牛血清白蛋白的混合溶液中滴加浓度为10-20mg/mL的高锰酸钾溶液，边滴加边搅拌，滴加完毕后，室温下反应。
研究表明，当水的体积大于100mL时，更易形成单分散性好的纳米材料。所述室温为20-24℃。作为优选，在上述反应体系中，反应时间为2-4h。更为优选，反应时间为2h。
本发明的制备方法还包括：反应结束，利用透析膜截留所述纳米材料，再进行冷冻干燥或利用超滤管离心浓缩得到相应浓度的纳米材料。
本发明还提供了一种由上述制备方法制备得到的纳米材料，所述纳米材料中锰的质量百分比含量为2～6％。纳米材料的锰含量需达到一定量才能达到造影效果。
本发明制得的纳米材料在去离子水、生理盐水、PBS(pH7.4)和RMPI-1640培养基中均能稳定存在两周以上，其粒径在38-72nm，颜色呈棕褐色。
本发明制备的纳米材料在波长为650-950nm的近红外区域具有一定量的吸收，研究发现，将本发明的纳米材料作用到肿瘤细胞中，在近红外光照条件下，光热转换效率能够达到47.1％，能够显著抑制肿瘤细胞的增殖，因此，可以将其作为光热治疗剂。光热治疗(PPT)是利用具有较高光热转换效率的材料在近红外光照下将光能转化为热能，导致肿瘤细胞局部高温，从而杀死癌细胞的一种治疗方法。
本发明还提供了上述纳米材料在制备磁共振成像造影剂和/或光热治疗剂中的应用。
本发明具备的有益效果：
(1)本发明通过一种氧化剂同时驱动两种氧化反应，驱动原位聚合自组装制备高效的锰基纳米级大分子造影剂，具有弛豫效率高，体内循环时间长、肾清除迅速、靶向性、生物兼容性高和毒副作用小等优点。
(2)本发明制得的纳米材料在近红外区域具有较高光热转化效率，可以作为光热治疗剂应用到光热治疗中，另外借助磁共振技术监测肿瘤的位置、大小以及光治疗剂在肿瘤组织中的富集情况，用于评价治疗效果，实现磁共振成像介导的光热治疗诊疗一体化。
附图说明
图1为实施例中纳米材料BMD8在水中的动态光散射测得的粒径分布图。
图2为实施例中纳米材料BMD8透射电镜图。
图3为实施例中纳米材料BMD8磁共振造影剂弛豫率与时间的关系。
图4为实施例中纳米材料BMD8各个浓度体外磁共振成像图，图中1-5号分别为水、0.05mM、0.10mM、0.15mM、0.2mM浓度下BMD8水溶液的造影。
图5为实施例中纳米材料BMD8各个浓度下近红外区的吸收曲线图。
图6为在有或无近红外光照下，BMD8对4T1细胞增值效果图(光功率密度为2W/cm2的808nm近红外光照5分钟)。
图7为在无激光照射情况下，实例合成的纳米材料BMD8对3t3细胞、Hela细胞和MCF7细胞增值效果图。
图8为实例合成的纳米材料BMD8作为磁共振造影剂增强原位乳腺肿瘤磁共振成像图以及信号强度定量图，其中(A)纳米颗粒BMD8在4T1细胞接种的原位乳腺肿瘤成像图；(B)肿瘤环(tumor ring)和正常组织(normal tissue)信号强度图。
图9为实例合成的纳米材料BMD8作为磁共振造影剂增强肝转移瘤磁共振成像图以及信号强度定量图，其中(A)纳米颗粒BMD8在4T1细胞接种的肝转移瘤成像图；(B)肿瘤(tumor)和正常组织(normal liver)信号强度图。
图10为实例合成的纳米材料BMD8作为磁共振造影剂增强肾脏磁共振成像图。
图11为实例合成纳米材料BMD8对4T1乳腺癌细胞荷瘤Balb/c小鼠肿瘤的抑制实验中肿瘤生长曲线图。
图12为实施例合成纳米材料BMD8对4T1乳腺癌细胞荷瘤Balb/c小鼠肿瘤的抑制实验过程中，Balb/c小鼠体重变化曲线图。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步说明。
实施例1
1、纳米材料的制备
(1)在100mL去离子水中加入100mg的多巴胺和200mg的BSA，然后在缓慢加入30mg高锰酸钾，室温下反应2h。
(2)透析(Mw＝10000)48-72h。
(3)冻干或者超滤离心浓缩，获得纳米材料BMD8。
2、纳米材料的性能分析
如图1所示，动态光散射(DLS)测得纳米材料BMD8的的平均粒径是60nm(分布系数PDI＝0.146)。
如图2所示，透射电镜(TEM)观察到纳米材料BMD8的粒径为60nm左右，与DLS测得的粒径结果相符。
如图3所示，纳米材料BMD8的锰含量为3％，弛豫率R1值为38.14mM-1·s-1。
如图4所示，水的信号值非常弱，图像很暗淡，而纳米材料用作造影剂时的图像更亮，因而能够展示出更优越的成像效率。
如图5所示，纳米材料在近红外区有很强的吸收且呈浓度依耐性。
如图6所示，添加纳米材料BMD8但无激光照射，在1-800μg/mL浓度范围内细胞存活率在85％以上，而添加纳米材料BMD8且激光照射的细胞存活率随浓度的增加而降低，说明在近红外照射下该纳米材料能够将光能转换热能杀伤肿瘤细胞，有应用于光热治疗的潜力。
如图7所示，3种细胞存活率在纳米颗粒浓度低于1000ug/mL时均大于80％，说明该纳米材料对细胞的增殖能力没有显著性影响，证明纳米材料本身细胞毒性很低。
如图8所示，(A)纳米颗粒BMD8在4T1细胞接种的原位乳腺肿瘤成像图。实验表明，与正常组织相比，肿瘤部位显示出明显的对比强度和持久的造影时间窗口。(B)肿瘤环(tumor ring)和正常组织(normal tissue)信号强度图。实验表明与正常组织相比，肿瘤环的信号强度在120分钟内一直是增加的，并且在30min时，其信号强度到达峰值，能够为原位乳腺肿瘤提供更加清晰和准确的诊断窗口。
如图9所示，(A)纳米颗粒BMD8在4T1细胞接种的肝转移瘤成像图。实验表明，与正常组织相比，肿瘤部位显示出明显的对比强度和持久的造影时间窗口。(B)肿瘤(tumor)和正常组织(normal liver)信号强度图。实验表明与正常肝脏组织相比，肝转移肿瘤的信号强度在120分钟内增加更明显，并且在30min时，其信号强度到达峰值，能够为肝脏肿瘤提供更加清晰和准确的诊断窗口。
如图10所示，纳米颗粒BMD8在肾脏成像实验图。实验表明，在8-24小时内肾皮质与肾髓质呈现出明显的对比强度差异，为肾相关疾病提供长时间的诊断窗口。
如图11所示，治疗一次后，三个对照组(PBS组，只给药组，只照光组)的肿瘤均表现出了相同的肿瘤生长趋势，说明仅是药物或者光照本身，并不能抑制肿瘤的生长。实验组(给药+照光)的肿瘤在激光照射后消失了，在接下来的30天里没有复发，说明该纳米材料适合作为光热试剂应用于肿瘤的光热治疗。
如图12所示，四个组的小鼠体重在治疗期间(2周)均没有显著性变化，说明纳米颗粒对小鼠并没有显著性毒性，生物安全性较高。
实施例2
根据表1的反应条件制备纳米材料，工艺流程参照实施例1，制得的产物进行性能分析，结果见表1。
表1
注：上表中，BMD：制备的纳米材料；DA：多巴胺；BSA：牛血清白蛋白；KMnO4：高锰酸钾。
由上表BMD1-5的制备可知，当高锰酸钾超过一定浓度时，纳米材料的弛豫率不增反降。当无BSA存在的时候，多巴胺与高锰酸钾两者无法形成纳米颗粒或者纳米颗粒过大，过大的颗粒无法经EPR效应富集在肿瘤组织中，而且容易被网状内皮系统截留，因此，不适合作为本发明的磁共振成像造影剂及光热治疗剂使用。
Claims (9)
1.一种纳米材料的制备方法，其特征在于，包括：在水介质中加入多巴胺、牛血清白蛋白和高锰酸钾，室温下反应，产物自发组装形成所述的纳米材料；
所述多巴胺、牛血清白蛋白、高锰酸钾的投料质量比为10:10~40:2~9；
反应体系中高锰酸钾的质量浓度为10~40mg/100mL；往多巴胺和牛血清白蛋白的混合溶液中滴加高锰酸钾溶液，边滴加边搅拌。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述多巴胺为盐酸多巴胺。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，反应体系中牛血清白蛋白的质量浓度为100~250mg/100mL。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，反应体系中高锰酸钾的质量浓度为30mg/100mL。
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，以1-2mL/分钟的速度往多巴胺和牛血清白蛋白的混合溶液中滴加浓度为10-20mg/mL的高锰酸钾溶液，边滴加边搅拌，滴加完毕后，室温下反应。
6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，水介质的体积大于100mL。
7.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，反应时间为2~4 h。
8.一种由权利要求1-7任一项所述制备方法制备得到的纳米材料，其特征在于，所述纳米材料中锰的质量百分比含量为2~6%。
9.如权利要求8所述的纳米材料在制备磁共振成像造影剂和/或光热治疗剂中的应用。
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