ES2312004T3 - Particulas activables por rayos x y/o uv, su preparacion y su utilizacion terapeutica o diagnostica. - Google Patents
Particulas activables por rayos x y/o uv, su preparacion y su utilizacion terapeutica o diagnostica. Download PDFInfo
- Publication number
- ES2312004T3 ES2312004T3 ES05769516T ES05769516T ES2312004T3 ES 2312004 T3 ES2312004 T3 ES 2312004T3 ES 05769516 T ES05769516 T ES 05769516T ES 05769516 T ES05769516 T ES 05769516T ES 2312004 T3 ES2312004 T3 ES 2312004T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- particle
- nanoparticulate
- particles
- compound
- aggregate
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 239000002245 particle Substances 0.000 title claims abstract description 136
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 65
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims abstract description 43
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims abstract description 41
- 150000002484 inorganic compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 35
- 229910010272 inorganic material Inorganic materials 0.000 claims abstract description 34
- 230000005284 excitation Effects 0.000 claims abstract description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims abstract description 9
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 9
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 claims description 36
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 31
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 20
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 19
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 16
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 claims description 16
- 230000006378 damage Effects 0.000 claims description 14
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 12
- 229910052688 Gadolinium Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 claims description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 8
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 claims description 7
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 6
- 229910052771 Terbium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 229910052761 rare earth metal Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 229910052693 Europium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 5
- 229910010413 TiO 2 Inorganic materials 0.000 claims description 4
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 4
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 claims description 4
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 4
- 150000002910 rare earth metals Chemical class 0.000 claims description 4
- XTQHKBHJIVJGKJ-UHFFFAOYSA-N sulfur monoxide Chemical compound S=O XTQHKBHJIVJGKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000012800 visualization Methods 0.000 claims description 4
- 238000001514 detection method Methods 0.000 claims description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 238000002601 radiography Methods 0.000 claims description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 3
- 229910004613 CdTe Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052684 Cerium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910017231 MnTe Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052777 Praseodymium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 claims description 2
- UHYPYGJEEGLRJD-UHFFFAOYSA-N cadmium(2+);selenium(2-) Chemical compound [Se-2].[Cd+2] UHYPYGJEEGLRJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 claims description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 claims description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 claims description 2
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 claims description 2
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 claims description 2
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 claims description 2
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 claims description 2
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 claims description 2
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 claims description 2
- 239000011148 porous material Substances 0.000 claims description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims description 2
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 claims description 2
- 239000004065 semiconductor Substances 0.000 claims description 2
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000006104 solid solution Substances 0.000 claims description 2
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 claims description 2
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 claims description 2
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 claims description 2
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 claims description 2
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 45
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 27
- 239000000463 material Substances 0.000 description 15
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 12
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 9
- 239000002019 doping agent Substances 0.000 description 9
- 239000012615 aggregate Substances 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 7
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 7
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 7
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 7
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 7
- 229910052681 coesite Inorganic materials 0.000 description 6
- 229910052906 cristobalite Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 6
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 6
- 229910052682 stishovite Inorganic materials 0.000 description 6
- 229910052905 tridymite Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000002428 photodynamic therapy Methods 0.000 description 5
- -1 rare earth cations Chemical class 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 4
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 4
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 4
- 230000006870 function Effects 0.000 description 4
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N gadolinium atom Chemical compound [Gd] UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 3
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 3
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 3
- 210000004940 nucleus Anatomy 0.000 description 3
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 3
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 3
- OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N titanium oxide Inorganic materials [Ti]=O OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 3
- 229910052691 Erbium Inorganic materials 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- BOTDANWDWHJENH-UHFFFAOYSA-N Tetraethyl orthosilicate Chemical compound CCO[Si](OCC)(OCC)OCC BOTDANWDWHJENH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 2
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 2
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 2
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 2
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 2
- 238000000975 co-precipitation Methods 0.000 description 2
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 2
- 238000001493 electron microscopy Methods 0.000 description 2
- 238000000295 emission spectrum Methods 0.000 description 2
- UYAHIZSMUZPPFV-UHFFFAOYSA-N erbium Chemical compound [Er] UYAHIZSMUZPPFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 238000007306 functionalization reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052732 germanium Inorganic materials 0.000 description 2
- GNPVGFCGXDBREM-UHFFFAOYSA-N germanium atom Chemical compound [Ge] GNPVGFCGXDBREM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 239000000693 micelle Substances 0.000 description 2
- 238000000386 microscopy Methods 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 2
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 2
- 229920000936 Agarose Polymers 0.000 description 1
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108700012941 GNRH1 Proteins 0.000 description 1
- 229910005793 GeO 2 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000579 Gonadotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- NHTMVDHEPJAVLT-UHFFFAOYSA-N Isooctane Chemical compound CC(C)CC(C)(C)C NHTMVDHEPJAVLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000008238 LHRH Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010021290 LHRH Receptors Proteins 0.000 description 1
- BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N Orthosilicate Chemical compound [O-][Si]([O-])([O-])[O-] BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031481 Pathologic Constriction Diseases 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000004115 Sodium Silicate Substances 0.000 description 1
- RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N Titanium Chemical compound [Ti] RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 238000000429 assembly Methods 0.000 description 1
- 230000000712 assembly Effects 0.000 description 1
- 229920000249 biocompatible polymer Polymers 0.000 description 1
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000008366 buffered solution Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical class 0.000 description 1
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 210000000038 chest Anatomy 0.000 description 1
- 239000011247 coating layer Substances 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 239000011246 composite particle Substances 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000004624 confocal microscopy Methods 0.000 description 1
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 150000003983 crown ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 102000003675 cytokine receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010057085 cytokine receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- JVSWJIKNEAIKJW-UHFFFAOYSA-N dimethyl-hexane Natural products CCCCCC(C)C JVSWJIKNEAIKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 150000002362 hafnium Chemical class 0.000 description 1
- 229910052735 hafnium Inorganic materials 0.000 description 1
- VBJZVLUMGGDVMO-UHFFFAOYSA-N hafnium atom Chemical compound [Hf] VBJZVLUMGGDVMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 229920000592 inorganic polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 230000002601 intratumoral effect Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 210000003712 lysosome Anatomy 0.000 description 1
- 230000001868 lysosomic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000696 magnetic material Substances 0.000 description 1
- 230000005389 magnetism Effects 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 238000001000 micrograph Methods 0.000 description 1
- 210000003470 mitochondria Anatomy 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002077 nanosphere Substances 0.000 description 1
- 210000003739 neck Anatomy 0.000 description 1
- 231100000956 nontoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 210000000633 nuclear envelope Anatomy 0.000 description 1
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 1
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 210000001539 phagocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 230000001699 photocatalysis Effects 0.000 description 1
- 238000013032 photocatalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 239000002331 radioactive microsphere Substances 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- FZHAPNGMFPVSLP-UHFFFAOYSA-N silanamine Chemical compound [SiH3]N FZHAPNGMFPVSLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- NTHWMYGWWRZVTN-UHFFFAOYSA-N sodium silicate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-][Si]([O-])=O NTHWMYGWWRZVTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052911 sodium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002689 soil Substances 0.000 description 1
- 125000006850 spacer group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000036262 stenosis Effects 0.000 description 1
- 208000037804 stenosis Diseases 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000010936 titanium Substances 0.000 description 1
- 229910052719 titanium Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61N—ELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
- A61N5/00—Radiation therapy
- A61N5/06—Radiation therapy using light
- A61N5/0613—Apparatus adapted for a specific treatment
- A61N5/062—Photodynamic therapy, i.e. excitation of an agent
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K41/00—Medicinal preparations obtained by treating materials with wave energy or particle radiation ; Therapies using these preparations
- A61K41/0038—Radiosensitizing, i.e. administration of pharmaceutical agents that enhance the effect of radiotherapy
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K41/00—Medicinal preparations obtained by treating materials with wave energy or particle radiation ; Therapies using these preparations
- A61K41/0052—Thermotherapy; Hyperthermia; Magnetic induction; Induction heating therapy
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/04—X-ray contrast preparations
- A61K49/0409—Physical forms of mixtures of two different X-ray contrast-enhancing agents, containing at least one X-ray contrast-enhancing agent which is not a halogenated organic compound
- A61K49/0414—Particles, beads, capsules or spheres
- A61K49/0423—Nanoparticles, nanobeads, nanospheres, nanocapsules, i.e. having a size or diameter smaller than 1 micrometer
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/12—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by a special physical form, e.g. emulsion, microcapsules, liposomes, characterized by a special physical form, e.g. emulsions, dispersions, microcapsules
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61N—ELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
- A61N5/00—Radiation therapy
- A61N5/10—X-ray therapy; Gamma-ray therapy; Particle-irradiation therapy
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B82—NANOTECHNOLOGY
- B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
- B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N13/00—Treatment of microorganisms or enzymes with electrical or wave energy, e.g. magnetism, sonic waves
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61N—ELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
- A61N5/00—Radiation therapy
- A61N5/06—Radiation therapy using light
- A61N2005/0658—Radiation therapy using light characterised by the wavelength of light used
- A61N2005/0661—Radiation therapy using light characterised by the wavelength of light used ultraviolet
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61N—ELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
- A61N5/00—Radiation therapy
- A61N5/10—X-ray therapy; Gamma-ray therapy; Particle-irradiation therapy
- A61N2005/1092—Details
- A61N2005/1098—Enhancing the effect of the particle by an injected agent or implanted device
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Nanotechnology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pathology (AREA)
- Radiology & Medical Imaging (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Optics & Photonics (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
Abstract
Partícula o agregado nanoparticulado compuesto biocompatible, capaz de generar radicales libres o calor con excitación por rayos X, que comprende: - un núcleo que comprende un primer compuesto inorgánico que absorbe los rayos X y que emite energía UV visible, y un segundo compuesto, inorgánico u orgánico, que absorbe energía UV, visible y que produce radicales libre al contacto con el agua o el oxígeno, y - de manera facultativa, un revestimiento biocompatible.
Description
Partículas activables por rayos X y/o UV, su
preparación y su utilización terapéutica o diagnóstica.
La presente solicitud se refiere a nuevas
partículas activables utilizables en el campo de la salud. Se
refiere especialmente a partículas compuestas capaces de generar
radicales libres o calor con excitación a los rayos X, y su
utilización en salud, especialmente humana. Las partículas de la
invención comprenden un núcleo a base de compuestos inorgánicos, y
eventualmente, orgánicos, y se pueden activar in vivo, por
excitación externa controlable, para marcar o alterar células,
tejidos u órganos. La invención se refiere igualmente a
procedimientos de producción de tales partículas, así como
composiciones farmacéuticas o diagnósticas que las contienen.
Se ha cualificado terapia fotodinámica (PDT) y
ahora se utiliza para tratar los cánceres superficiales como él de
la piel o del esófago (véase por ejemplo McCaughan, J.S. Jr., Drugs
and Aging. 15. 49-68 (1999) "Photodynamics
Therapy: A Review"). Este tratamiento se basa en la producción de
radicales libres por moléculas fotosensibles, durante la exposición
a fuertes radiaciones UV o LASER. En efecto, as moléculas activadas
transforman el oxígeno que las rodea en radicales libres que son
especies altamente reactivas que producen daños irreversibles en
las células. Los órganos celulares principalmente atacados son las
mitocondrias, las membranas celular y nuclear, los lisosomas,
etc...
Las moléculas fotosensibles se inyectan por vía
intravenosa y se retienen generalmente en concentración superior en
los tejidos cancerosos. Esto permite, después de un cierto tiempo,
tener una concentración en los tejidos a tratar más importante que
en los tejidos sanos. Cuando estas moléculas se exponen a la luz
(con una longitud de onda apropiada), producen radicales libres a
partir del oxígeno, que van a reaccionar con elementos vitales de
la célula.
La terapia fotodinámica presenta sin embargo,
ciertos límites. En efecto, los pacientes pueden desarrollar una
cierta sensibilidad a la luz, lo cual limita el número de
aplicaciones de esta terapia a un individuo dado. Por otra parte,
las bajas longitudes de ondas de las radiaciones utilizadas para la
excitación de las moléculas fotosensibles no permiten atravesar un
gran espesor de tejido, lo cual presenta la ventaja de ser poco
tóxico para los otros tejidos, pero limitan la indicación a los
cánceres superficiales (piel y subcutáneos). Otros problemas
potenciales inherentes a la utilización de la terapia fotodinámica
están relacionados con la toxicidad de las moléculas fotosensibles
y con la necesidad, en algunos casos, de la utilización de oxígeno
para "cargar" los tejidos a tratar.
Otro enfoque que utiliza partículas de TiO_{2}
a mostrado que era posible generar radicales libres a partir de
moléculas de agua y de oxígeno con una excitación UV [Shibata et
al., Bioscience Biotechnology and Biochemistry
62:2306-2311 (1998)]. Este enfoque se ha utilizado
en modelos in vito e in vivo de cáncer de la vejiga.
Un enfoque diferente que utiliza microesferas radiactivas de
Y_{2}O_{3} revestidas de sílice, alumina u óxido de titanio se
ha descrito en la patente
EP-A-1162626 y sirve para
identificar las células cancerosas.
Se ha descrito otro enfoque, basado en la
utilización de partículas activables por aplicación de un campo
magnético en la patente Nº US6.514.481. La presente invención
describe una nueva clase de partículas, designadas NanoXRay,
utilizables en terapia fotodinámica. La presente invención describe
especialmente nuevas partículas activables por rayos X y/o por UV,
capaces de inducir una respuesta terapéutica o diagnóstica in
vivo de manera dirigida, incluso en tejidos profundos.
La presente solicitud ofrece por lo tanto nuevos
compuestos utilizables en el campo terapéutico y/o diagnóstico (por
ejemplo en tratamiento de imágenes), especialmente en el hombre. Las
partículas de la invención se pueden aplicar para marcar, alterar o
destruir células, tejidos u órganos, si fuese necesario de manera
dirigida, en combinación con una fuente de rayos X y/o rayos UV.
Las partículas de la invención se pueden aplicar a cualquier tipo
de tejido, superficial o profundo, en cualquier organismo
mamífero.
Un primer aspecto de la invención se refiere por
lo tanto a partículas o agregados nanoparticulados compuestos
capaces de generar radicales libres y/o calor con excitación por
rayos X y/o UV.
Según otro aspecto, la invención se refiere a
cualquier partícula o cualquier agregado nanoparticulado compuesto
por al menos dos compuestos inorgánicos (de composiciones
distintas), que se pueden tratar en superficie con el fin de
identificar específicamente células o tejidos biológicos, y que
tienen por acción perturbar o modificar un tejido biológico y/o una
célula bajo el efecto de una fuente de excitación.
Un objeto más particular de la invención reside
en una partícula o un agregado nanoparticulado compuesto
biocompatible (capaz de generar radicales libres o calor con
excitación por rayos X), que comprende:
- -
- un núcleo que comprende un primer compuesto inorgánico que absorbe los rayos X y que emite energía UV visible, y un segundo compuesto, inorgánico u orgánico, que absorbe energía UV, visible y que produce radicales libre al contacto con el agua o el oxígeno, y
- -
- de manera facultativa, un revestimiento biocompatible.
\newpage
Otro objeto de la invención se refiere a un
procedimiento de preparación de partículas o agregados tales como
los definidos anteriormente.
Otro objeto de la invención reside en
composiciones, farmacéuticas o diagnósticas, que comprenden
partículas o agregados tales como los definidos anteriormente o que
son susceptibles de obtenerse por el procedimiento anterior.
Otro objeto de la invención reside en la
utilización de las composiciones, partículas o agregados definidos
anteriormente, para el marcado o la destrucción de células, tejido u
órganos, in vitro, ex vivo o in vivo, así como
en procedimientos correspondientes.
En el sentido de la invención, se entiende por
"partícula" o "agregado nanoparticulado" compuesto
productos complejos, sintéticos, de dimensión reducida. Su forma
puede ser variada, por ejemplo redondeada, plana, alargada,
esférica, oval, etc. La forma puede ir determinada o controlada por
el procedimiento de fabricación, y adaptada por el experto en la
técnica según las aplicaciones buscadas.
La forma de las partículas no tiene gran
influencia sobre sus propiedades, especialmente sobre el rendimiento
de la producción de radicales libres. Sin embargo, la forma puede
influir la "biocompatibilidad" de las partículas. de este
modo, por razones de farmacocinética, se prefieren partículas o
agregados nanoparticulados de forma esencialmente esférica o
redondeada. Se prefieren por otra parte partículas o agregados
nanoparticulados de forma bastante homogénea.
De preferencia, la dimensión de las partículas o
agregados nanoparticulados según la invención está típicamente
comprendida entre 4 y 250 nm aproximadamente. Para aplicaciones
in vivo en el hombre o el animal, se prefieren
particularmente partículas o agregados nanoparticulados cuya
dimensión está comprendida entre 4 y 100 nm, aun más de preferencia
entre 4 y 50 nm. En efecto, la dimensión de los objetos debe
idealmente ser suficientemente pequeña para permitirles difundirse
en el organismo (tejidos, células, vasos sanguíneos, etc.),
esencialmente sin ser captados por los macrófagos (fagocitos) y sin
provocar ninguna obstrucción significativa. Tales efectos se pueden
obtener
ventajosamente en el hombre con partículas de una dimensión inferior a 100 nm, de preferencia inferior a 50 nm.
ventajosamente en el hombre con partículas de una dimensión inferior a 100 nm, de preferencia inferior a 50 nm.
Las partículas o agregados según la invención
deben ser biocompatibles, es decir, poder ser administrados a un
organismo, típicamente un mamífero. Este carácter biocompatible lo
puede garantizar por ejemplo, la naturaleza de los compuestos
constitutivos de la partícula y/o del eventual revestimiento.
Como se ha indicado anteriormente, las
partículas según la invención comprenden al menos dos tipos de
compuestos inorgánicos que tienen propiedades particulares,
eventualmente recubiertos por un revestimiento.
El primer compuesto que forma el núcleo de la
partícula es un compuesto (o una mezcla de compuestos)
inorgáni-
co(s) que absorbe los rayos X y que emite energía UV visible. La función principal de este material es absorber los rayos X y generar energía UV visible, en particular rayos UV. Se utiliza ventajosamente un compuesto inorgánico en forma de óxido, hidróxido, oxisulfuro o sal, de preferencia dopado por un agente dopante, de preferencia elegido entre las tierras raras. Las propiedades de este primer compuesto se pueden ajustar por el experto en la técnica en función del tipo de dopante utilizado, de la configuración electrónica y del entorno cristalino alrededor de este dopante, así como de su concentración. De manera particularmente preferida, el dopante se elige entre las tierras raras, de preferencia a una concentración en cationes (dopante) inferior o igual a aproximadamente el 15% en solución sólida. Este % corresponde a la relación de concentración de los cationes de tierra rara respecto de los cationes del compuesto inorgánico.
co(s) que absorbe los rayos X y que emite energía UV visible. La función principal de este material es absorber los rayos X y generar energía UV visible, en particular rayos UV. Se utiliza ventajosamente un compuesto inorgánico en forma de óxido, hidróxido, oxisulfuro o sal, de preferencia dopado por un agente dopante, de preferencia elegido entre las tierras raras. Las propiedades de este primer compuesto se pueden ajustar por el experto en la técnica en función del tipo de dopante utilizado, de la configuración electrónica y del entorno cristalino alrededor de este dopante, así como de su concentración. De manera particularmente preferida, el dopante se elige entre las tierras raras, de preferencia a una concentración en cationes (dopante) inferior o igual a aproximadamente el 15% en solución sólida. Este % corresponde a la relación de concentración de los cationes de tierra rara respecto de los cationes del compuesto inorgánico.
En una realización particular, la invención se
refiere a una partícula o un agregado nanoparticulado tal como se
ha definido anteriormente, en el cual el primer compuesto inorgánico
se elige entre los óxidos y los hidróxidos dopados con una tierra
rara, de preferencia a una concentración inferior al 15% en solución
sólida, así como los compuestos mixtos dióxidos de Ge, Hf y/o Zr,
dopados o no, de preferencia dopados con la ayuda de cationes de
tierra rara.
El primer compuesto inorgánico (o compuesto
principal) se puede elegir ventajosamente entre los siguientes
compuestos: Y_{2}O_{3}, (Y,Gd)_{2}O_{3}, CaWO_{4},
GdO_{2}S, LaOBr, YTaO_{3}, BaFCl, Gd_{2}O_{2}S,
Gd_{3}Ga_{5}O_{12}, Rb_{3}Lu(PO_{4})_{2},
HfGeO_{4} y Gs_{3}Lu(PO_{4})_{2}. Compuestos
particularmente preferidos en el marco de la invención son los
óxidos Y_{2}O_{3} y HfGeO_{4}.
El dopante utilizado es ventajosamente una
tierra rara elegida por ejemplo entre Gd, Eu, Tb, Er, Nb, Pr y Ce.
Dopantes particularmente preferidos son Gd, Eu y Tb.
En un ejemplo específico de partícula según la
invención, el primer compuesto inorgánico se elige entre
Y_{2}O_{3} dopado con Gd, Eu o Tb.
En un segundo ejemplo específico de partícula
según la invención, el primer compuesto inorgánico es el HfGeO_{3}
dopado o no, de preferencia dopado, o el HfGeO_{4} en solución
mixta con Zr (que puede representar hasta el 50% de la solución
mixta).
Se entiende que se pueden considerar otros
compuestos inorgánicos, óxidos, hidróxidos, oxisulfuros o sales y
dopantes por el experto en la técnica para la realización de
partículas según la invención. Además, se pueden utilizar diversos
óxidos, hidróxidos, oxisulfuros o sales y/o dopantes mezclados con
una misma partícula de la invención.
El segundo compuesto que forma el núcleo UV
visible y que produce radicales libres en contacto con el agua o el
oxígeno. La función principal de este material es absorber la
energía UV visible, especialmente los rayos UV, y transformar el
agua (o O_{2}) presente en la superficie de este compuesto en
radicales libres por una reacción de tipo fotocatalítica.
El segundo compuesto es ventajosamente un
compuesto inorgánico, que se puede elegir entre los compuestos
semiconductores, tales como especialmente TiO_{2}, ZnO y, de
manera no restrictiva, CdS, CdSe, CdTe, MnTe y soluciones mixtas
(por ejemplo CdZnSe, CdMnSe, etc.) eventualmente dopados (como se ha
descrito para el primer compuesto inorgánico).
En una realización particular, se utiliza como
segundo compuesto inorgánico TiO_{2}, ventajosamente en forma
anatasa, y eventualmente dopado.
En otra variante de realización, el segundo
compuesto puede ser una molécula orgánica que absorbe en la región
radiación UV y que genera radicales libres en presencia de oxígeno
(por ejemplo ciertas moléculas utilizadas en terapia fotodinámica).
Se prefiere, sin embargo, utilizar como segundo compuesto un
compuesto inorgánico.
En el núcleo de las partículas de la invención,
los compuestos inorgánicos (y eventualmente orgánicos) se pueden
disponer u organizar de diferentes maneras.
De este modo, en una primera variante de
realización, el primer compuesto inorgánico forma el alma del
núcleo, y el segundo compuesto (inorgánico u orgánico) se presenta
en forma de una capa o de nanopartículas en la superficie del alma
(véase las figuras 1A y 1B).
En una variante de realización específica, los
dos compuestos inorgánicos del núcleo se disponen en multicapas
sucesivas, formando el primer compuesto inorgánico de preferencia la
capa interna (el alma).
De este modo, una realización preferida de la
invención consiste en partículas cuyo núcleo comprende un alma
constituida el primer compuesto inorgánico, recubierta por una capa
formada por el segundo compuesto (Figura 1A). El alma del núcleo
formado por el primer compuesto inorgánico presenta típicamente una
dimensión comprendida entre 5 y 50 nm aproximadamente, por ejemplo
entre 7 y 40 nm, y/o la capa formada por el segundo compuesto en la
superficie del alma posee un espesor comprendido típicamente entre 1
y 30 nm aproximadamente, por ejemplo entre 2 y 25 nm.
En otra variante de realización, los dos
compuestos del núcleo están presentes en forma de una mezcla de
nanopartículas (Figura 1C). Tales nanopartículas pueden ser de
dimensión y de forma variadas. De manera general, a título
indicativo, las nanopartículas presentan una dimensión comprendida
entre 3 y 100 nm aproximadamente y de preferencia entre 5 y 25
nm.
En otra variante de realización, los dos
compuestos inorgánicos del núcleo están presentes en forma de dos
núcleos en contacto el uno con el otro (Figura 1D).
De manera general, la eficacia o las propiedades
de las partículas se pueden adaptar por el experto en la técnica
jugando con la cantidad relativa de los dos tipos de compuestos, el
recubrimiento entre los espectros de emisión y de absorción de los
dos compuestos inorgánicos, la estructura cristalina de los
materiales, la superficie de contacto entre el segundo compuesto y
el agua y/o la distancia entre el primer y el segundo
compuesto.
Tratándose de la cantidad relativa de los dos
compuestos, se prefieren típicamente partículas en las cuales los
dos compuestos están presentes en cantidades similares. La relación
de la cantidad o de la concentración del primer compuesto respecto
del segundo compuesto puede, sin embargo, ajustarse por el experto
en la técnica, de preferencia en un intervalo de entre 0,1 y 10,
más de preferencia de entre 0,2 y 5.
Por otra parte, los experimentos realizados por
los inventores muestran que cuanto más importante es el
recubrimiento entre el espectro de emisión del primer compuesto
inorgánico (material del alma) y el espectro de absorción del
segundo compuesto, más importante es el rendimiento de las
partículas.
Igualmente, cuanto más importante es la
superficie de contacto entre el segundo compuesto (por ejemplo
TiO_{2}) y el agua, más importante es el rendimiento.
Por otra parte, el rendimiento de la
transferencia de energía en las partículas depende igualmente de la
distancia entre el primer compuesto inorgánico (material de alma) y
el segundo. Cuanto más corta es esta distancia y/o cuanto más
importante es la superficie de contacto, más eficaz es la
transferencia de energía y más activa es la partícula.
El experto en la técnica puede, por
consiguiente, adaptar las propiedades de las partículas variando los
parámetros mencionados anteriormente, por ejemplo en función de las
utilizaciones consideradas (de diagnóstico, terapéutica, etc.).
\newpage
Se entiende que las partículas de la invención
pueden comprenden, además de los dos tipos de compuestos descritos
anteriormente, otras moléculas, compuestos o materiales de
estructura o de superficie, destinados a mejorar su estabilidad,
función, especificidad, etc.
De este modo, como se ha indicado anteriormente,
las partículas o agregados nanoparticulados según la invención
pueden comprender, además, un elemento de superficie que permite
identificar específicamente células o tejidos biológico. Este
elemento de superficie puede ir ligado a las partículas por
cualquier medio, de preferencia covalente, eventualmente mediante
un segmento de enlace. Puede ir asociado a uno de los compuestos
inorgánicos o al revestimiento eventualmente presente, como se
describirá más adelante.
El elemento de focalización de superficie puede
ser cualquier estructura biológica o química que presenta una
afinidad para moléculas presentes en el cuerpo humano o animal. De
este modo puede tratarse de un péptido, polipéptido, nucleótido,
polinucleótido, una hormona, una vitamina, etc. y, de manera
general, de cualquier ligando de moléculas (por ejemplo receptores,
marcadores, antígenos, etc.). Se pueden mencionar a título de
ilustración ligandos de moléculas expresadas por células
patológicas, especialmente ligandos de antígenos tumorales, de
receptores hormonales, de receptores de citoquinas o de receptores
de factores de crecimiento, por ejemplo.
El elemento de focalización permite, cuando está
presente, dirigir de preferencia las partículas de la invención
hacia células, tejidos u órganos de interés, y confinar de este
modo, la acción a estos tejidos. Tal focalización es
particularmente útil cuando las partículas se administran por vía
sistémica, por ejemplo para tejidos profundos.
Como se ha indicado anteriormente, las
partículas o agregados nanoparticulados según la invención pueden
comprender, además, un revestimiento. Tal revestimiento permite
ventajosamente preservar la integridad de las partículas in
vivo garantizar o mejorar su biocompatibilidad, y facilitar su
funcionalización (por ejemplo con moléculas de enlace
("spacer"), polímeros biocompatibles, agentes de focalización,
proteínas, etc.).
El revestimiento se puede componer de cualquier
estructura amorfa o cristalina. Para preservar la actividad de las
partículas de la invención, es deseable que el revestimiento permita
la difusión de pequeñas moléculas y de radicales libres. En
particular, es importante que el revestimiento permita el paso del
agua (u O_{2}) y de su forma radicalar después de su
transformación. Esto se puede garantizar utilizando materiales que
presentan una cierta porosidad y/o una capa de revestimiento de
poco espesor y porosa. De este modo, se utiliza típicamente un
revestimiento que posee una porosidad comprendida entre 0,2 y 10 nm.
El revestimiento posee por otra parte un espesor comprendido
generalmente entre 0,1 y 50 nm aproximadamente, por ejemplo entre
0,2 y 40 nm.
De manera general, el revestimiento puede ser
no-biodegradable o biodegradable. Para los
revestimientos no-biodegradables, se utiliza por
ejemplo uno o más materiales elegidos entre sílice, agarosa,
alumina, un polímero carbonado saturado o un polímero inorgánico,
reticulado o no, modificado o no (por ejemplo poliestireno). Para
los revestimientos biodegradables, se utiliza por ejemplo, uno o
más materiales elegidos entre moléculas biológicas modificadas o
no, naturales o no, un polímero de molécula biológica modificada o
no, de manera natural o no, o un polímero biológico, tal como
sacárido, un oligosacárido, un polisacárido, polisulfatado o no, por
ejemplo el dextrano. Los materiales o compuestos así mencionados se
pueden utilizar solos o mezclados o en ensamblajes, compuestos o
no, covalentes o no, eventualmente en combinación con otros
compuestos. Por otra parte, también se puede utilizar cualquier
material anteriormente mencionado, hidro- o liposoluble, de manera
natural o artificial.
El revestimiento comprende de preferencia uno o
más compuestos elegidos entre sílice (SiO_{2}), alumina,
polietilenglicol (PEG) o dextrano, eventualmente mezclados.
El revestimiento puede, por otra parte,
comprender diferentes grupos funcionales (o segmentos de enlace),
que permiten el enlace en la superficie de la partícula de cualquier
molécula de interés.
Grupos funcionales útiles son por ejemplo
(CH_{2})_{n}COOH, en el cual n es un número entero del 1
a 10.
Las moléculas acopladas en la superficie de la
partícula pueden ser, por ejemplo:
- -
- el agente de focalización;
- -
- una molécula que garantiza o mejora la biocompatibilidad; o
- -
- una molécula que permite que la partícula se escape del sistema inmunitario (y especialmente evitar las interacciones con los macrófagos y SER);
En una realización preferida, las partículas o
agregados nanoparticulados según la invención comprenden un
revestimiento al cual el elemento de focalización de superficie está
ligado, de preferencia mediante un segmento de enlace.
Unas partículas o agregados preferidos de la
invención comprenden, a título de primer compuesto inorgánico,
Y_{2}O_{3} dopado por una tierra rara o HfGeO_{4}
eventualmente dopado y/o en solución mixta con Zr, a título de
segundo compuesto inorgánico, TiO_{2}, y de preferencia, un
revestimiento a base de SiO_{2} o de dextrano.
Unas partículas o agregados particulares en el
sentido de la invención comprenden a título de primer compuesto
inorgánico, Y_{2}O_{3}:Gd, a título de segundo compuesto
inorgánico, TiO_{2} de estructura anastasa, y de preferencia, un
revestimiento a base de SiO_{2}.
Otras partículas o agregados particulares en el
sentido de la invención comprenden a título de primer compuesto
inorgánico, Y_{2}O_{3}:Tb, a título de segundo compuesto
inorgánico, TiO_{2} y de preferencia, un revestimiento a base de
dextrano.
Ejemplos de partículas son especialmente:
- -
- Una partícula o un agregado que comprende un alma que comprende Y_{2}O_{3}:Gd recubierta por una capa de TiO_{2}, y un revestimiento a base de SiO_{2}. de preferencia funcionalizado. De preferencia, el alma posee una forma redondeada o esférica, de dimensión comprendida entre 5 y 50 nm aproximadamente (típicamente del orden de 30 nm), la capa de TiO_{2} posee un espesor comprendido entre 5 y 30 nm aproximadamente (típicamente del orden de 5 nm), y el revestimiento posee un espesor comprendido entre 1 y 50 nm aproximadamente (típicamente del orden de 5 nm).
- -
- Una partícula o un agregado nanoparticulado que comprende un núcleo que comprende micropartículas de Y_{2}O_{3}:Tb y TiO_{2}, y un revestimiento a base de dextrano, de preferencia funcionalizado.
- -
- Una partícula o un agregado que comprende un alma que comprende HfGeO_{4} recubierta por una capa de TiO_{2}, y un revestimiento a base de SiO_{2}, de preferencia funcionalizado.
Otro objeto de la invención se refiere a un
procedimiento de producción de partículas o agregados
nanoparticulados tales como se han definido anteriormente que
comprende:
- -
- la mezcla de los dos compuestos tales como se han definido anteriormente para formar una partícula o un agregado y, eventualmente
- -
- el revestimiento de la partícula o agregado.
En una variante de realización, el procedimiento
comprende, además, una etapa de funcionalización que comprende la
introducción en la partícula o agregado de un elemento de
focalización.
Los materiales que componen las partículas o
agregados de la invención se pueden producir por diferentes
técnicas, que son de por sí conocidas por el experto en la técnica.
El procedimiento se puede adaptar por el experto en la técnica
según la naturaleza de los compuestos utilizados, y según su
disposición en las partículas y agregados. De este modo, en una
realización particular, el procedimiento comprende:
- -
- la preparación del alma de la partícula que comprende el primer compuesto inorgánico,
- -
- el recubrimiento del alma así formado por una capa que comprende el segundo compuesto, y de manera preferida,
- -
- el revestimiento de la partícula o agregado así obtenido por un material poroso.
Se describen procedimientos alternativos de
producción de materiales utilizables para la producción de las
partículas de la invención, por ejemplo en Nelson et al.,
Chem. Mater. 2003, 15, 688-693 "Nanocrystalline
Y2O3: Eu Phosphors Prepared by Alkalide Reduction" o también en
Liu et al., Journal of Magnetism and Magnetic Materials 270
(2004) 1-6 "Preparation and characterization of
amino-silane modified superparamagnetic silica
nanospheres".
En un ejemplo específico de realización,
descrito en detalle en la parte experimental, que permite la
producción o la síntesis de una partícula o de un agregado que
comprende un alma que comprende Y_{2}O_{3}:Eu recubierta de una
capa de TiO_{2} y de un revestimiento a base de SiO_{2}, el
procedimiento comprende las siguientes etapas:
- -
- las nanopartículas del Y_{2}O_{3}:Eu se fabrican utilizando una reducción con YCl_{3}, EuCl_{3} y éter corona en medio homogéneo,
- -
- el revestimiento con TiO_{2} se puede realizar precipitando TiCl_{4} en solución ácida, y a continuación,
- -
- la capa de sílice facultativa se obtiene por precipitación en medio básico de silicato de sodio.
En un segundo ejemplo específico de realización,
descrito en detalles en la parte experimental, que permite la
producción o la síntesis de una partícula o de un agregado que
comprende un alma que comprende HfGeO_{4} recubierto de una capa
de TiO_{2} y de un revestimiento a base de SiO_{2}, el
procedimiento comprende las siguientes etapas:
- -
- la síntesis del alma por coprecipitación de las sales de hafnio y de germanio amorfo,
- -
- el revestimiento por TiO_{2}, y
- -
- el revestimiento por SiO_{2} a partir de REOS y/o de silicato de sodio.
Otro objeto de la invención reside en cualquier
composición que comprende partículas o agregados tales como los
definidos anteriormente y/o susceptibles de ser obtenidos por el
procedimiento descrito anteriormente. Aunque no sea obligatorio, en
las composiciones de la invención, las partículas presentan
ventajosamente una forma y una dimensión bastante homogéneas.
Generalmente, las composiciones comprenden entre 0,3 y 3.000 mg de
partículas por 100 ml. Las composiciones pueden estar en forma
sólida, líquida (partículas en suspensión), de gel, pasta, etc.
Un objeto particular de la invención se refiere
a una composición farmacéutica que comprende partículas o agregados
nanoparticulados tales como los definidos anteriormente, y
eventualmente, un excipiente o vehículo farmacéuticamente
aceptable.
Otro objeto particular de la invención se
refiere a una composición diagnóstica o de tratamiento de imágenes
que comprende partículas o agregados nanoparticulados tales como se
han definido anteriormente, y eventualmente, un excipiente o
vehículo fisiológicamente aceptable.
El excipiente o vehículo aplicado puede ser
cualquier soporte habitual para este tipo de aplicaciones, como por
ejemplo soluciones salinas, isotónicas, estériles, tamponadas, etc.
Pueden comprender, además, agentes de estabilización, agentes
edulcorantes, tensioactivos, etc. Se pueden formular igualmente en
forma de ampollas, de frascos, de comprimidos, cápsulas, utilizando
técnicas galénicas de por si conocidas.
Las composiciones, partículas y agregados de la
invención se pueden utilizar en numerosos campos, particularmente
en medicina humana o animal. Bajo el efecto de rayos X, el alma de
la nanopartícula se excita y produce energía UV visible, en
particular rayos UV. Los rayos UV excitan el segundo compuesto que,
al contacto con el agua, emite radicales libres. Según el tiempo de
exposición a la fuente de excitación, las partículas pueden de este
modo permitir la destrucción de tejidos (tiempo de exposición por
ejemplo de varios minutos, por ejemplo 5 minutos) o simplemente,
una visualización (tratamiento de imágenes, diagnóstico: tiempos de
exposición muy cortos: del orden de algunos segundos). Gracias a la
fuerte penetración de los rayos X, las partículas de la invención
se pueden aplicar en un barrido de cualquier tejido en el cuerpo. Se
pueden utilizar igualmente con una fuente de excitación UV, para
los tejidos de superficie o de las cavidades (piel, vejiga, pulmón,
colon, etc.).
Un objeto particular de la invención reside de
este modo en la destrucción de células diana.
Otro objeto de la invención reside en la
utilización de las composiciones, partículas o agregados
nanoparticulados tales como se han definido anteriormente, en
combinación con los rayos UV, para la fabricación de un medicamento
destinado a la destrucción de células diana superficiales o de las
cavidades.
Otro objeto de la invención reside en la
utilización de composiciones, partículas o agregados
nanoparticulados tales como se han definido anteriormente, en
combinación con los rayos X, para la fabricación de un medicamento
destinado a inducir o causar la lisis o la destrucción de células
diana, in vitro, ex vitro o in vivo que comprende la
puesta en contacto de células diana con una o más partículas o
agregados nanoparticulados tales como se han definido
anteriormente, durante un periodo de tiempo suficiente para permitir
que las partículas o agregados penetren en células diana, y la
exposición de las células a rayos X o UV, induciendo o causando
dicha exposición la lisis o la destrucción de dichas células
diana.
Las células diana pueden ser cualesquiera
células patológicas, es decir, células implicadas en un mecanismo
patológico, por ejemplo células proliferativas, tales como células
tumorales, estenosantes (células del músculo liso), o del sistema
inmunitario (clones de células patológicas). Una aplicación
preferida reside en el tratamiento (por ejemplo la destrucción o la
alteración de las funciones) de células cancerosas.
Con este propósito, un objeto particular de la
invención reside en la utilización de composiciones, partículas o
agregados nanoparticulados tales como se han definido anteriormente
(en combinación con rayos X o UV) para la fabricación de un
medicamento destinado al tratamiento del cáncer.
Otro objeto particular de la invención reside en
la utilización de composiciones, partículas o agregados
nanoparticulados tales como se definen anteriormente, en
combinación con los rayos X para la fabricación de un medicamento
destinado a inducir o causar la lisis o la destrucción de células
cancerosas, in vitro, ex vivo o in vito, que
comprende la puesta en contacto de células cancerosas con una o más
partículas o agregados nanoparticulados tales como se definen
anteriormente, durante un periodo de tiempo suficiente para permitir
que las partículas o agregados penetren en las células cancerosas
y, la exposición de las células a rayos X o UV, induciendo o
causando dicha exposición la lisis o la destrucción de dichas
células.
Otro objeto de la invención se refiere al
tratamiento del cáncer, que comprende la administración a un
paciente que padece de cáncer de una composición o de partículas o
agregados nanoparticulados tales como se han definidos
anteriormente, en condiciones que permiten que las partículas o
agregados nanoparticulados penetren en las células cancerosas, y el
tratamiento ulterior del paciente en presencia de una fuente de
excitación elegida entre los rayos X y los UV, que conduce a una
alteración, una perturbación o una destrucción funcional de células
cancerosas, tratando de este modo el cáncer.
La invención se puede utilizar para tratar
cualquier tipo de cáncer, especialmente los tumores sólidos,
metastasiados o no, por ejemplo elegidos entre los cánceres de
pulmón, hígado, riñón, vejiga, pecho, cabeza y cuello, cerebro,
ovarios, próstata, piel, intestino, colon, etc.
Los rayos se pueden aplicar en cualquier momento
después de la administración de las partículas, en una o más veces,
utilizando cualquier sistema de radioterapia o de radiografía ya
disponible. Las partículas se pueden administrar por diferentes
vías, de preferencia por inyección, sistémica o local, o de manera
oral. Se pueden considerar, si fuesen necesarias inyecciones o
administraciones repetidas.
De manera general y no restrictiva, las
siguientes radiaciones se pueden aplicar en diferentes casos para
excitar las partículas:
- -
- Rayos X superficiales (20 a 50 keV): para la excitación de nanopartículas en superficie (penetración de algunos milímetros).
- -
- Rayos X para el diagnóstico 50 a 150 keV.
- -
- Rayos X (ortovoltaje) de 200 a 500 keV que permiten la penetración en espesores de tejidos hasta 6 cm.
- -
- Rayos X (megavoltaje) de 1.000 keV a 25.000 keV. Por ejemplo la excitación de nanopartículas para el tratamiento del cáncer de próstata se puede realizar mediante rayos X focalizados que tienen una energía de 15.000 keV.
En el campo del diagnóstico, las partículas de
la invención se pueden utilizar como agente de contraste, para
detectar y/o visualizar cualquier tipo de tejido. De este modo, un
objeto de la invención se refiere a la utilización de
composiciones, partículas o agregados nanoparticulados tales como se
han definido anteriormente, en combinación con los rayos X para la
fabricación de una composición destinada a la detección o a la
visualización de células, tejidos u órganos.
Otro objeto de la invención reside en la
utilización de composiciones, partículas o agregados
nanoparticulados tales como se han definido anteriormente, en
combinación con los rayos X, para la fabricación de una composición
destinada a la detección o a la visualización de células, tejidos u
órganos superficiales o de las cavidades.
El término "en combinación" indica que el
efecto buscado se obtiene cuando las células, tejidos u órganos de
interés, que han incorporado en parte nanopartículas d la invención,
son excitados por la fuente determinada. Sin embargo, no es
necesario que las partículas y los rayos se administren
simultáneamente, ni según el mismo protocolo.
El término "tratamiento" designa cualquier
mejora de los signos patológicos, como especialmente una disminución
de la dimensión o del desarrollo de un tumor o de una zona tisular
patológica, la supresión o la destrucción de células o tejidos
patológicos, una ralenciación de la progresión de la patología, una
reducción de la formación de metástasis, una regresión o una
remisión completa, etc.
Las partículas de la invención se pueden
utilizar también in vitro o ex vivo.
Otros aspectos y ventajas de la invención
aparecerán en los ejemplos que siguen, que se deben considerar como
ilustrativos y no limitativos.
La figura 1 es una representación esquemática de
la estructura de partículas de la invención.
La figura 2 representa el modo de activación de
partículas según la invención en presencia de una fuente de rayos
X.
La figura 3: Negativo de microscopia electrónica
de transmisión que muestra nanopartículas de Y_{2}O_{3} dopadas
con Gadolinio.
La figura 4 presenta la tasa de supervivencia de
las células después de la incubación con las nanopartículas.
La figura 5 presenta una imagen de microscopia
confocal láser que muestra la acumulación de las nanopartículas (en
gris en el negativo) en las membranas de la célula.
Se sintetizaron nanopartículas de Y_{2}O_{3}
dopadas con Erbio o Gadolinio a partir de tensioactivos
funcionalizados (Y-AOT3, Eu-AOT3, y
Gd-AOT3). Una mezcla apropiada de los tensioactivos
(en función de la concentración final deseada
[Eu-AOT3]/[Y-AOT3]=0,01; 0,05; 0,1;
0,15) se dispersó en isooctano o ciclohexano y se añadió agua con
el fin de permitir la formación de micelas. La dimensión de las
micelas, que influye en la dimensión de los materiales obtenidos,
se controla por la cantidad de agua añadida a la mezcla. La
formación de hidróxido se realiza por adición de base. Las
partículas se lavaron a continuación (con una mezcla de
agua/etanol), se secaron, y a continuación se calentaron a 800ºC
con el fin de formar nanopartículas cristalinas.
Se dispersaron 10 mg de nanopartículas en 50 ml
de agua a pH = 7,5. Se depositó una gota de esta dispersión en una
rejilla de cobre/carbono y se observo por microscopia electrónica de
transmisión. Se presenta una fotografía tomada por microscopia en
la figura 3.
Los compuestos fabricados mostraron una
fluorescencia UV con excitación con ayuda de rayos X (para
Y_{2}O_{3}) dopado con Gd).
La síntesis del material de alma, HfGeO_{4},
se hace por simple co-precipitación de sales de
hafnio (HfOCl_{2}, 8 H_{2}O) y de germanio amorfo (GeO_{2})
en medio acuoso. Un tratamiento térmico de una duración comprendida
entre 4 horas y 10 horas a 1.100ºC o a una temperatura inferior
garantiza a continuación la cristalización de HfGeO_{4} en forma
de nanopartículas.
El revestimiento de estas partículas con la
ayuda de TiO_{2} se realiza a través de la utilización del
precursor de titanio TiCl_{4}. Su reacción con la sosa lleva en
efecto a la condensación de TiO(OH)_{2} en la
superficie de HfGeO_{4}. un tratamiento térmico a 500ºC de una
duración comprendida entre 1 hora y 30 minutos y 3 horas garantiza
a continuación el paso de TiO_{2} en forma cristalina, anatasa,
dotada de propiedades fotocatalíticas. El revestimiento con la ayuda
de sílice se efectúa a partir de TEOS. La hidrólisis lenta y
controlada de TEOS en medio alcohólico y amoniacado lleva a la
formación de una capa de sílice en la superficie de las
partículas.
La biocompatibilidad y la
no-toxicidad in vitro de las nanopartículas
revestidas con sílice se ensayaron in vitro en líneas
celulares MCF7, KB y UCI. Se incubaron nanopartículas (30 a 1.000 pg
de partículas/1.000 células) con estas células durante 24, 48 y 72
horas. La tasa de supervivencia de las células se midió como
sigue:
No se observó ninguna diferencia significativa
con los controles en la tasa de supervivencia y la división celular
(figura 4).
La focalización y la entrada específica de las
partículas (con elementos de focalización en superficie) en las
células a través de los receptores de superficie se observaron por
microscopia confocal láser. Se recubrieron nanopartículas de sílice
y se funcionarizaron con LFRH mediante un enlace químico (como se
describe en Lévy et al.-, Chem Mater.; 2002; 14 (9) pp 3715;
Nanochemistry: "Synthesis and Characterization of
Multifunctional Nanoclinics for Biological Applications").
Las nanopartículas se incubaron durante 24 horas con células MCF7
(llevando el receptor LHRH) y se observaron por microscopia confocal
láser. La figura 5 presenta una imagen grabada después de 24 horas
y muestra una acumulación de las nanopartículas en las membranas y
en los núcleos de las células.
Las nanopartículas se dispersaron en una
solución isotónica (PBS, Solución salina) a una concentración de 1
a 20 mg/ml. Se realizaron inyecciones de 0,5 ml por vía intravenosa,
intratumoral o intraperitoneal. 24 a 48 horas después de la
inyección, los animales se sometieron a rayos X.
- -
- cuerpo entero para el diagnóstico o el tratamiento de las metástasis. Los rayos X utilizados se pueden generar por los equipos de radiografía usuales;
- -
- se focalizaron para el tratamiento de un tumor sólido o de una zona particular del cuerpo.
Se pueden aplicar estrategias
complementarias:
- -
- después de una inyección simple, se realizaron múltiples exposiciones a los rayos X;
- -
- múltiples inyecciones (espaciadas de varias semanas), cada vez seguidas de una exposición simple o múltiple;
- -
- múltiples inyecciones (espaciadas de varios días), seguidas de una exposición simple o múltiple.
Claims (28)
1. Partícula o agregado nanoparticulado
compuesto biocompatible, capaz de generar radicales libres o calor
con excitación por rayos X, que comprende:
- -
- un núcleo que comprende un primer compuesto inorgánico que absorbe los rayos X y que emite energía UV visible, y un segundo compuesto, inorgánico u orgánico, que absorbe energía UV, visible y que produce radicales libre al contacto con el agua o el oxígeno, y
- -
- de manera facultativa, un revestimiento biocompatible.
2. Partícula o agregado nanoparticulado según la
reivindicación, 1 caracterizada porque su dimensión está
comprendida entre 4 y 250 nm, de preferencia entre 4 y 100 m todavía
más de preferencia entre 4 y 50 nm.
3. Partícula o agregado nanoparticulado según
una de las reivindicaciones 1 a 2 caracterizada porque el
primer compuesto inorgánico está en forma de óxido, hidróxido,
oxisulfuro o sal, dopado con una tierra rara, de preferencia a una
concentración en cationes inferior al 15% en solución sólida.
4. Partícula o agregado nanoparticulado según
una de las reivindicaciones 1 a 3 caracterizada porque el
primer compuesto inorgánico se elige entre Y_{2}O_{3},
(Y,Gd)_{2}O_{3}, CaWO_{4}, GdO_{2}S, LaOBr,
YTaO_{3}, BaFCl, Gd_{2}O_{2}S, Gd_{3}Ga_{5}O_{12},
HfGeO_{4}, Rb_{3}Lu(PO_{4})_{2}, y
Gs_{3}Lu(PO_{4})_{2}, dopado con una tierra
rara elegida entre Gd, Eu, Tb, Er, Nb, Pr y Ce.
5. Partícula o agregado nanoparticulado según la
reivindicación 4, caracterizada porque el primer compuesto
inorgánico se elige entre Y_{2}O_{3} dopado con Gd, Eu o Tb.
6. Partícula o agregado nanoparticulado según la
reivindicación 4, caracterizada porque el primer compuesto
inorgánico es el HfGeO_{3} en solución mixta con Zr.
7. Partícula o agregado nanoparticulado según
una de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizada porque el
segundo compuesto inorgánico se elige entre los compuestos
semiconductores, de preferencia TiO_{2}, ZnO, CdS, CdSe, CdTe,
MnTe y soluciones mixtas eventualmente dopados.
8. Partícula o agregado nanoparticulado según
una cualquiera de las reivindicaciones anteriores,
caracterizada porque el primer compuesto inorgánico forma el
alma del núcleo, y porque el segundo compuesto se presenta en forma
de una capa o de nanopartículas en la superficie del alma.
9. Partícula o agregado nanoparticulado según
una cualquiera de las reivindicaciones anteriores,
caracterizada porque los dos compuestos inorgánicos del
núcleo están dispuestos en multicapas sucesivas.
10. Partícula o agregado nanoparticulado según
la reivindicación 9, caracterizada porque el alma del núcleo
formado por el primer compuesto inorgánico presenta una dimensión
comprendida entre 5 y 50 nm aproximadamente, y porque la capa
formada por el segundo compuesto en la superficie del alma posee un
espesor comprendido típicamente entre 1 y 30 nm
aproximadamente.
11. Partícula o agregado nanoparticulado según
una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizada
porque los dos compuestos del núcleo están presentes en forma de una
mezcla de nanopartículas.
12. Partícula o agregado nanoparticulado según
una cualquiera de las reivindicaciones anteriores,
caracterizada porque la relación de la cantidad o de la
concentración del primer compuesto respecto del segundo compuesto
está comprendido entre 0,2 y 5.
13. Partícula o agregado nanoparticulado según
una cualquiera de las reivindicaciones anteriores,
caracterizada porque comprende, además, un elemento de
superficie que permite identificar específicamente células o tejidos
biológico.
14. Partícula o agregado nanoparticulado según
una cualquiera de las reivindicaciones anteriores,
caracterizada porque comprende un revestimiento permite la
difusión de pequeñas moléculas y de radicales libres.
15. Partícula o agregado nanoparticulado según
la reivindicación 14, caracterizada porque el revestimiento
se compone de una estructura amorfa o cristalina porosa, comprende
de preferencia un compuesto elegido entre sílice, alumina, PEG o
dextrano.
16. Partícula o agregado nanoparticulado según
una de las reivindicaciones 13 a 15, caracterizada porque el
elemento de superficie que permite identificar específicamente
células o tejidos biológicos está ligado al revestimiento.
17. Partícula o agregado nanoparticulado según
una de las reivindicaciones 13 a 16, caracterizada porque el
elemento de focalización se superficie es una estructura biológica o
química que presenta una afinidad para las moléculas presentes en
el cuerpo humano o animal, tal como un péptido, polipéptido,
nucleótido, polinucleótido, una hormona o una vitamina.
18. Partícula o agregado nanoparticulado
caracterizada porque comprende un alma que comprende
Y_{2}O_{3}:Gd recubierta por una capa de TiO_{2}, y un
revestimiento a base de SiO_{2}.
19. Partícula o agregado nanoparticulado
caracterizada porque comprende un núcleo que comprende
micropartículas de Y_{2}O_{3}:Tb y TiO_{2}. y un
revestimiento a base dextrano.
20. Partícula o agregado nanoparticulado según
una cualquiera de las reivindicaciones anteriores,
caracterizada porque su forma es esencialmente esférica.
21. Procedimiento de producción de partículas o
agregados nanoparticulados según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 20 que comprende:
- -
- la mezcla de los dos compuestos tales como se han definido en las reivindicaciones 1 a 20 para formar una partícula o un agregado y, eventualmente
- -
- el revestimiento de la partícula o agregado.
22. Procedimiento según la reivindicación 21,
caracterizado porque comprende:
- -
- la preparación del alma de la partícula que comprende el primer compuesto inorgánico,
- -
- el recubrimiento del alma así formado por una capa que comprende el segundo compuesto, y de manera preferida,
- -
- el revestimiento de la partícula o agregado así obtenido por un material poroso.
23. Composición farmacéutica o diagnóstica que
comprende partículas o agregados nanoparticulados según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20.
24. Utilización de partículas o agregados
nanoparticulados según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a
20, o de una composición según la reivindicación 23, en combinación
con los rayos X, para fabricación de un medicamento destinado a la
destrucción de las células diana.
25. Utilización de partículas o agregados
nanoparticulados según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a
20, o de una composición según la reivindicación 23, en combinación
con los rayos UV, para fabricación de un medicamento destinado a la
destrucción de las células diana superficiales o de las
cavidades.
26. Utilización de partículas o agregados
nanoparticulados según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a
20, o de una composición según la reivindicación 23, en combinación
con los rayos X o UV, para fabricación de un agente destinado a la
detección o a la visualización de células, tejidos u órganos.
27. Utilización según la reivindicación 24, 25 o
26 caracterizado porque, las células diana son células
cancerosas.
28. Utilización según una de las
reivindicaciones 24 a 27 caracterizado porque, los rayos se
aplican utilizando un sistema de radioterapia o de radiografía.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR0405036A FR2869803B1 (fr) | 2004-05-10 | 2004-05-10 | Particules activables, preparation et utilisations |
| FR0405036 | 2004-05-10 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2312004T3 true ES2312004T3 (es) | 2009-02-16 |
Family
ID=34945762
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES05769516T Active ES2312004T3 (es) | 2004-05-10 | 2005-05-09 | Particulas activables por rayos x y/o uv, su preparacion y su utilizacion terapeutica o diagnostica. |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US9162079B2 (es) |
| EP (1) | EP1744789B1 (es) |
| JP (1) | JP5150251B2 (es) |
| KR (2) | KR101234334B1 (es) |
| CN (1) | CN100592921C (es) |
| AT (1) | ATE403444T1 (es) |
| AU (1) | AU2005251499B2 (es) |
| BR (1) | BRPI0510290B8 (es) |
| CA (1) | CA2564197C (es) |
| CY (1) | CY1108369T1 (es) |
| DE (1) | DE602005008731D1 (es) |
| DK (1) | DK1744789T3 (es) |
| EA (1) | EA010246B1 (es) |
| ES (1) | ES2312004T3 (es) |
| FR (1) | FR2869803B1 (es) |
| HK (1) | HK1099508A1 (es) |
| HR (1) | HRP20080534T3 (es) |
| IL (1) | IL178877A (es) |
| MX (1) | MXPA06013095A (es) |
| PL (1) | PL1744789T3 (es) |
| PT (1) | PT1744789E (es) |
| RS (1) | RS50615B (es) |
| SI (1) | SI1744789T1 (es) |
| WO (1) | WO2005120590A1 (es) |
| ZA (1) | ZA200610255B (es) |
Families Citing this family (54)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2867180B1 (fr) | 2004-03-02 | 2006-06-16 | Univ Claude Bernard Lyon | Nanoparticules hybrides comprenant un coeur de ln203 porteuses de ligands biologiques et leur procede de preparation |
| FR2869803B1 (fr) | 2004-05-10 | 2006-07-28 | Nanobiotix Sarl | Particules activables, preparation et utilisations |
| FR2877571B1 (fr) * | 2004-11-05 | 2007-04-13 | Nanobiotix Sarl | Nanoparticules pourvues d'un element de ciblage intracellulaire, preparation et utilisations |
| KR20070097439A (ko) * | 2004-11-15 | 2007-10-04 | 오스트레일리언뉴클리어사이언스앤드테크놀로지오거나이제이션 | 마이크로에멀션의 제어된 비안정화로부터 제조된 고형분입자 |
| US20070218049A1 (en) * | 2006-02-02 | 2007-09-20 | Wei Chen | Nanoparticle based photodynamic therapy and methods of making and using same |
| EP2000150B1 (en) * | 2006-03-24 | 2016-07-13 | Toto Ltd. | Titanium oxide complex particle, dispersion solution of the particle, and process for production of the particle |
| EP1852107A1 (en) * | 2006-04-19 | 2007-11-07 | Nanobiotix | Magnetic nanoparticles compositions and uses thereof |
| EP1920784A1 (en) * | 2006-11-13 | 2008-05-14 | Koninklijke Philips Electronics N.V. | Radiation sensitizers in ionizing radiation therapy and imaging |
| US9358292B2 (en) | 2007-04-08 | 2016-06-07 | Immunolight, Llc | Methods and systems for treating cell proliferation disorders |
| US9488916B2 (en) | 2007-04-08 | 2016-11-08 | Immunolight, Llc. | Interior energy-activation of photo-reactive species inside a medium or body |
| US8376013B2 (en) | 2008-03-11 | 2013-02-19 | Duke University | Plasmonic assisted systems and methods for interior energy-activation from an exterior source |
| US9023249B2 (en) | 2010-05-06 | 2015-05-05 | Immunolight, Llc | Adhesive bonding composition and method of use |
| FR2922106B1 (fr) * | 2007-10-16 | 2011-07-01 | Univ Claude Bernard Lyon | Utilisation de nanoparticules a base de lanthanides comme agents radiosensibilisants. |
| US8164074B2 (en) * | 2007-10-18 | 2012-04-24 | The Invention Science Fund I, Llc | Ionizing-radiation-responsive compositions, methods, and systems |
| US8168958B2 (en) * | 2007-10-18 | 2012-05-01 | The Invention Science Fund I, Llc | Ionizing-radiation-responsive compositions, methods, and systems |
| US8529426B2 (en) * | 2007-10-18 | 2013-09-10 | The Invention Science Fund I Llc | Ionizing-radiation-responsive compositions, methods, and systems |
| GB2453860B (en) * | 2007-10-18 | 2011-03-16 | Searete Llc | Ionizing-radiation-responsive compositions,methods and systems |
| US8684898B2 (en) * | 2007-10-18 | 2014-04-01 | The Invention Science Fund I Llc | Ionizing-radiation-responsive compositions, methods, and systems |
| US8227204B2 (en) * | 2007-10-18 | 2012-07-24 | The Invention Science Fund I, Llc | Ionizing-radiation-responsive compositions, methods, and systems |
| US20090104113A1 (en) * | 2007-10-18 | 2009-04-23 | Searete Llc | Ionizing-radiation-responsive compositions, methods, and systems |
| US9557635B2 (en) * | 2007-10-18 | 2017-01-31 | Gearbox, Llc | Ionizing-radiation-responsive compositions, methods, and systems |
| WO2009105662A1 (en) | 2008-02-21 | 2009-08-27 | Immunolight, Llc. | Methods and systems for treating cell proliferation disorders using plasmonics enhanced photospectral therapy (pepst) and exciton-plasmon enhanced phototherapy (epep) |
| CN102056625B (zh) * | 2008-04-04 | 2015-11-25 | 免疫之光有限责任公司 | 用于原位光生物调节的非侵入性系统和方法 |
| EP2130553A1 (en) * | 2008-06-05 | 2009-12-09 | Nanobiotix | Inorganic nanoparticles of high density to destroy cells in-vivo |
| WO2010009106A1 (en) | 2008-07-14 | 2010-01-21 | Bourke Frederic A Jr | Advanced methods and systems for treating cell proliferation disorders |
| WO2010013136A2 (en) | 2008-07-31 | 2010-02-04 | Alma Mater Studiorum - Universita' Di Bologna | Active particles for bio-analytical applications and methods for their preparation |
| SA114350273B1 (ar) | 2009-04-21 | 2016-06-23 | امونولايت، ال ال سي | أنظمة وطرق غير انتشارية للتحويل العلوي للطاقة للتعديل الحيوي الضوئي في الموقع |
| TWI572389B (zh) * | 2009-11-10 | 2017-03-01 | 伊穆諾萊特公司 | 用於產生介質中之改變之儀器組及系統、用於產生光或固化之系統、輻射固化或可固化物品、微波或rf接受器及用於治療或診斷之系統 |
| GB0921596D0 (en) | 2009-12-09 | 2010-01-27 | Isis Innovation | Particles for the treatment of cancer in combination with radiotherapy |
| CA3089747A1 (en) | 2010-08-27 | 2012-03-01 | Sebacia, Inc. | Compositions and methods for targeted thermomodulation |
| US9572880B2 (en) | 2010-08-27 | 2017-02-21 | Sienna Biopharmaceuticals, Inc. | Ultrasound delivery of nanoparticles |
| US9116246B2 (en) * | 2011-04-07 | 2015-08-25 | Stc.Unm | Thermal neutron detectors based on gadolinium-containing nanoscintillators |
| WO2012153820A1 (ja) * | 2011-05-12 | 2012-11-15 | コニカミノルタエムジー株式会社 | X線吸収蛍光ナノ粒子 |
| EP2729175B1 (en) | 2011-07-08 | 2021-12-01 | Duke University | System for light stimulation within a medium |
| EP2729180B1 (en) | 2011-07-08 | 2019-01-23 | The University of North Carolina At Chapel Hill | Metal bisphosphonate nanoparticles for anti-cancer therapy and imaging and for treating bone disorders |
| WO2013035739A1 (ja) * | 2011-09-05 | 2013-03-14 | 株式会社Ihi | 温熱治療用材料、温熱治療用システム及び温熱治療方法 |
| PL2790682T3 (pl) | 2011-12-16 | 2019-08-30 | Nanobiotix | Nanocząstki zawierające materiał metaliczny i materiał tlenku hafnu, ich wytwarzanie i zastosowanie |
| BR112015008063A2 (pt) | 2012-10-11 | 2021-08-24 | Nanocomposix, Inc. | processos de produção de nanoplaca de prata concentrada e composição |
| KR102217217B1 (ko) * | 2013-06-20 | 2021-02-18 | 나노비오?笭? | 종양학에서의 사용을 위한 조성물 및 방법 |
| CA2915430A1 (en) * | 2013-06-20 | 2014-12-24 | Nanobiotix | Compositions and methods for use in medical diagnosis |
| FR3018451A1 (fr) | 2014-03-13 | 2015-09-18 | Chromalys | Nanoparticules pour leur utilisation dans la detection de tumeurs mobiles |
| WO2015149188A1 (en) * | 2014-04-03 | 2015-10-08 | The Governing Council Of The University Of Toronto | Multifunctional nanoparticle compositions and uses thereof |
| US10806694B2 (en) | 2014-10-14 | 2020-10-20 | The University Of Chicago | Nanoparticles for photodynamic therapy, X-ray induced photodynamic therapy, radiotherapy, radiodynamic therapy, chemotherapy, immunotherapy, and any combination thereof |
| MA42161A (fr) | 2014-10-14 | 2017-08-23 | Univ Chicago | Nanoparticules pour thérapie photodynamique, thérapie photodynamique induite par rayons x, radiothérapie, chimiothérapie, immunothérapie, et toute combinaison de celles-ci |
| WO2016112314A1 (en) * | 2015-01-08 | 2016-07-14 | Purdue Research Foundation | Non-toxic formulations of radio-luminescent nanoparticles for use as cancer radio-sensitizing agents |
| BR112017025553A2 (pt) | 2015-05-28 | 2018-08-07 | Nanobiotix | composição de vacina, e kit |
| US9770688B2 (en) | 2015-10-22 | 2017-09-26 | King Fahd University Of Petroleum And Minerals | Si—Y nanocomposite membrane and methods of making and use thereof |
| EP3439666A4 (en) | 2016-05-20 | 2019-12-11 | The University of Chicago | NANOPARTICLES FOR CHEMOTHERAPY, TARGETED THERAPY, PHOTODYNAMIC THERAPY, IMMUNOTHERAPY AND ANY COMBINATION THEREOF |
| US11590225B2 (en) | 2016-12-08 | 2023-02-28 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Bismuth-gadolinium nanoparticles |
| US10283476B2 (en) | 2017-03-15 | 2019-05-07 | Immunolight, Llc. | Adhesive bonding composition and electronic components prepared from the same |
| US11826426B2 (en) | 2017-08-02 | 2023-11-28 | The University Of Chicago | Nanoscale metal-organic layers and metal-organic nanoplates for x-ray induced photodynamic therapy, radiotherapy, radiodynamic therapy, chemotherapy, immunotherapy, and any combination thereof |
| CN113038968A (zh) | 2018-06-01 | 2021-06-25 | Tae生命科学有限责任公司 | 用于中子捕获疗法的可生物降解纳米载体(bpmo)和其方法 |
| US20240000940A1 (en) * | 2020-12-01 | 2024-01-04 | Nanobiotix S.A. | Porous, high-z and carbon-free particles as radioenhancers |
| CN112655715A (zh) * | 2020-12-25 | 2021-04-16 | 杭州甜蜜按钮科技有限公司 | 一种哺乳期羊舍专用消毒剂的制备方法 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5985173A (en) * | 1997-11-18 | 1999-11-16 | Gray; Henry F. | Phosphors having a semiconductor host surrounded by a shell |
| JP3490015B2 (ja) * | 1999-03-11 | 2004-01-26 | 関西ティー・エル・オー株式会社 | 化学的耐久性に優れた放射性微小球及びその製造方法 |
| CA2399293C (en) * | 2000-02-08 | 2012-01-03 | Rice University | Optically-active nanoparticles for use in therapeutic and diagnostic methods |
| AU5835801A (en) * | 2000-05-05 | 2001-11-20 | Bayer Ag | Doped nanoparticles as biolabels |
| US20020127224A1 (en) * | 2001-03-02 | 2002-09-12 | James Chen | Use of photoluminescent nanoparticles for photodynamic therapy |
| CN1893976A (zh) * | 2003-12-17 | 2007-01-10 | 皇家飞利浦电子股份有限公司 | 使用uv发射纳米微粒的放射治疗和医学成像 |
| WO2005107818A2 (en) * | 2004-04-30 | 2005-11-17 | University Of Florida | Nanoparticles and their use for multifunctional bioimaging |
| FR2869803B1 (fr) | 2004-05-10 | 2006-07-28 | Nanobiotix Sarl | Particules activables, preparation et utilisations |
| US20070218049A1 (en) * | 2006-02-02 | 2007-09-20 | Wei Chen | Nanoparticle based photodynamic therapy and methods of making and using same |
-
2004
- 2004-05-10 FR FR0405036A patent/FR2869803B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
2005
- 2005-05-09 DK DK05769516T patent/DK1744789T3/da active
- 2005-05-09 KR KR1020067023550A patent/KR101234334B1/ko active IP Right Grant
- 2005-05-09 AU AU2005251499A patent/AU2005251499B2/en not_active Ceased
- 2005-05-09 AT AT05769516T patent/ATE403444T1/de active
- 2005-05-09 EA EA200602077A patent/EA010246B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2005-05-09 PL PL05769516T patent/PL1744789T3/pl unknown
- 2005-05-09 CN CN200580014476A patent/CN100592921C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2005-05-09 WO PCT/FR2005/001145 patent/WO2005120590A1/fr active Application Filing
- 2005-05-09 CA CA2564197A patent/CA2564197C/fr active Active
- 2005-05-09 EP EP05769516A patent/EP1744789B1/fr active Active
- 2005-05-09 SI SI200530367T patent/SI1744789T1/sl unknown
- 2005-05-09 KR KR1020127027128A patent/KR20120123731A/ko not_active Application Discontinuation
- 2005-05-09 MX MXPA06013095A patent/MXPA06013095A/es active IP Right Grant
- 2005-05-09 JP JP2007512273A patent/JP5150251B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2005-05-09 US US11/579,867 patent/US9162079B2/en active Active
- 2005-05-09 PT PT05769516T patent/PT1744789E/pt unknown
- 2005-05-09 DE DE602005008731T patent/DE602005008731D1/de active Active
- 2005-05-09 RS RSP-2008/0456A patent/RS50615B/sr unknown
- 2005-05-09 BR BRPI0510290A patent/BRPI0510290B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2005-05-09 ES ES05769516T patent/ES2312004T3/es active Active
-
2006
- 2006-10-26 IL IL178877A patent/IL178877A/en unknown
- 2006-12-08 ZA ZA200610255A patent/ZA200610255B/xx unknown
-
2007
- 2007-02-28 HK HK07102261.1A patent/HK1099508A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2008
- 2008-09-24 CY CY20081101047T patent/CY1108369T1/el unknown
- 2008-10-22 HR HR20080534T patent/HRP20080534T3/xx unknown
-
2015
- 2015-05-08 US US14/707,529 patent/US9433800B2/en active Active
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2312004T3 (es) | Particulas activables por rayos x y/o uv, su preparacion y su utilizacion terapeutica o diagnostica. | |
| ES2702249T3 (es) | Nanopartículas inorgánicas de alta densidad para destruir células in vivo | |
| JP5224814B2 (ja) | 細胞内ターゲティングエレメントを含んでなるナノ粒子、その調製および使用 | |
| CN102711776B (zh) | 用于与放射疗法组合治疗癌症的颗粒 | |
| US10945965B2 (en) | Nanoparticles comprising metallic and hafnium oxide materials, preparation and uses thereof | |
| ES2375510T3 (es) | Composiciones de nanopart�?culas magnéticas y sus usos. | |
| ES2720481T3 (es) | Nanopartículas que comprenden materiales metálicos y de óxido de hafnio, preparación y usos de los mismos | |
| NZ625848B2 (en) | Nanoparticles comprising metallic and hafnium oxide materials, preparation and uses thereof |