CN1893976A - 使用uv发射纳米微粒的放射治疗和医学成像 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及用于放射治疗目的的发射UV纳米微粒。如果将该纳米微粒直接或间接用于疾病组织，用高能放射激发后导致VUV或UV－C发射。该UV放射线被周围有机基质吸收后，导致该材料的分解。该纳米微粒还可用化学键合或包被的方法将抗体连在其上。这些抗体优选与癌细胞膜特异性结合，高效定点破坏疾病组织，而周围健康组织的破坏水平低。内窥镜检测UV发射也可用作医学成像技术定位并研究疾病组织。

Description

使用UV发射纳米微粒的放射治疗和医学成像
本发明涉及在放射治疗或医学成像中使用的材料及方法。更详细的说，本发明涉及在治疗疾病组织或组织成像中使用的纳米微粒。
在医学诊断学中广泛使用成像技术例如X-射线计算机体层扫描摄影术(CT)、正电子发射断层摄影(PET)、单光子发射计算机断层摄影术(SPECT)、核自旋磁共振体层摄影术(MRI)、超声技术。然而，这些体层摄影方法中的大多数无论购买这个系统还是支付操作此测量方法和解释结果的专家均需要大量的金融投资。光学技术具有通常更廉价及其进一步的使结果更容易解释的优点。
通常使用称为放射治疗的电离放射方法治疗患病组织和癌性肿瘤。用于癌症的放射治疗典型的使用几千电子伏待(keV)-几兆电子伏特(MeV)能量的电磁放射，典型的通过使用高穿透性电离放射攻击迅速生长的细胞而起作用。由于其能深入穿透组织，尤其是如果患病组织是骨或其他致密或不透明结构或者患病组织位于骨内或其他致密或不透明结构内，使用X-射线是很有吸引力的。令人遗憾的是使用迅速生长作为唯一靶向作用标准并不能使这种治疗作用单独地局限于癌细胞。因此，健康组织也将受到损害。
结果，已经发展了很多用于向癌性肿瘤部位递送电离放射的方法，以便限制对癌性组织一般区域的放射作用。然而，典型地由于健康组织和癌性组织对放射有相似的生物反应，有必要提高在肿瘤内部或其周围区域递送的放射线的有效性或提高对该放射线的生物反应而不影响周围健康组织。已知一种方法通过减少竞争性代谢产物的量并因此促使特异性代谢产物对放射线更敏感而使肿瘤对放射更敏感从而减少X-射线剂量。
一种可选择的放射治疗途径是应用放射性核素，其对于治疗位于患者身体深部或位于骨内或其它不透光结构的疾病组织或肿瘤有特殊作用。如果例如使用212Bi3+，铋粒子衰变成铊粒子，从而放出一个α-粒子。
为了获得对癌细胞的高度特异性，放射性核素阳离子是鳌合物即被有机组成成分紧密结合，例如乙二胺四乙酸(EDTA)与对癌细胞有高度特异性的抗体结合。图1显示一种通过使用放射性核素治疗癌症的治疗途径的概要机制。一种放射性核素2，例如212Bi3+，在癌细胞膜4周围衰变。而且，放射性核素2与抗体6结合，其通过有机组成成分8例如亚甲亮氨酸Leu-CH2或亮氨酸对这些癌细胞有高度特异性。然而，这种途径的问题是注入患者体内的试剂的毒性和有用的放射性核素的短半衰期，例如212Bi为1小时，123I为13.3小时和212At为7小时。
开发了电离放射的另一种用途，光动力疗法(PDT)。在光动力疗法中，光敏试剂与放射源结合发出非电离的光放射线在疾病组织产生治疗作用。在光动力疗法中，将不同浓度的光敏剂置于疾病组织而不是健康周围组织中。这一过程或经过自然过程或通过注射局限性应用完成。为了增强光敏试剂对疾病组织的特异性通常将其结合到靶组分，靶组分可以是抗体或对癌细胞/组织比健康细胞/组织显示更高结合常数有机官能团。因为PDT只有在组织中敏化剂存在的地方才有效，相对于通过标准放射治疗获得的特异性水平这提供了一种另外的特异性水平。结果，通过控制试剂的分布可避免周围和健康组织的破坏。遗憾的是，当在PDT中用传统照射步骤的方法时，这种治疗要求的光不能深深地穿透组织。另外，医师只限于治疗部位的空间控制，如果疾病肿瘤位于机体深部就很麻烦。
US 6,530,944West等涉及医学成像和用热局限性治疗癌症。红外线照射后纳米颗粒产生的热诱导致使细胞死亡。这些纳米颗粒可以是例如参杂有稀土元素放射源的二氧化硅。目前的方法包括红外发射纳米颗粒向疾病组织的递送。例如可通过纳米颗粒与对疾病组织有高度特异性的抗体结合完成。然后优选使用波长在580nm-1400nm的红外放射线激活这种纳米颗粒，使其放出热量。纳米颗粒周围的细胞由于产生的热使细胞蛋白变性而被杀死。因此，这种技术包含使用某些化合物使红外放射线转变成另一种能量以破坏活细胞。而且，可见和近红外发射纳米颗粒用于自旋涂层和照相平板印刷术应用。在那种情况下，由于这允许在有机溶剂中分散，这种微粒由参杂有发光的三价镧系元素离子Eu3+、Nd3+、Er3+、Pr3+、Ho3+或Yb3+的LaF3和LaPO4制成。
然而，US 6,530,944有一些缺点。进入有机物质的放射线的穿透深度随能量从可见到IR、远红外逐渐降低而增加，而近IR几乎不被吸收。因此，产生的IR放射线有高穿透深度。所以，很难使IR放射线局限于疾病组织的位置，因此，放射线有可能到达健康组织。
本发明的一个目的是为可能位于人体深部的局部治疗提供方法和手段，同时优选减少健康组织的破坏数量。
本发明的另一个目的是为可能位于人体深部的医学成像提供方法和手段，而更好地减少健康组织的破坏数量。
依据本发明通过用于治疗和医学成像的材料、方法和手段完成上面的目的。
本发明提供用于成像或生物材料的放射治疗例如疾病组织的放射治疗的纳米颗粒。这种纳米颗粒含有VUV或UV-C发射物质，该发射物质能吸收高能射线而发射VUV或UV-C射线并且与生物靶特异试剂例如微生物如寄生虫、生物分子如蛋白质、DNA、RNA、细胞、细胞器或组织靶试剂结合。这个生物靶最好是与治疗相关的靶。高能射线可以是X-射线。例如，生物靶特异试剂可以是抗体或抗体片段，它对相关的生物靶如疾病组织可以有特异性。
而且，这种纳米颗粒的UV发射物质可配有一种覆盖层。这种覆盖层可以阻止UV发射物质的水解或促进进入细胞膜等。
VUV或UV-C发射物质可以是一种或多种选自以下的物质：M2SiO5:X、MALO3:X、M3AL5O12:X、MPO4:X、MBO3:X、MB3O6:X，其中M＝Y、La、Gd、Lu并且X＝Pr、Ce、Bi、Nd；或任何MM′O3:X，其中M＝Y、La、Gd、Lu，M′＝Y、La、Gd、Lu、Bi并且X＝Pr、Ce、Bi；或任何MSO4:Z，其中M＝Sr、Ca并且Z＝Nd、Pr、Ce、Pb；或任何LuPO4:Nd、YPO4:Nd、LaPO4:Nd、LaPO4:Pr、LuPO4:Pr、YPO4:Pr、YPO4:Bi。
在一个具体实施方案中VUV或UV-C发射物质可以是三价的磷酸盐。
在另一个实施方案中，纳米颗粒可以掺杂有激活剂。这种激活剂衰变时间可能少于100ns。在一个具体实施方案中，激活剂可以是Pr3+或Nd3+。
而且，本发明提供作为成像试剂或作为生物材料的放射治疗试剂例如作为疾病组织放射治疗试剂的纳米颗粒的应用，这种纳米颗粒包含能吸收高能射线而发射VUV或UV-C射线的VUV或UV-C发射物质。这个应用包括这些试剂的生产。高能射线可以是X-射线。这种纳米颗粒可以与生物靶特异试剂例如微生物如寄生虫、生物分子如蛋白质、DNA、RNA、细胞、细胞器或组织靶试剂结合。在一个方案中，生物靶特异试剂可以是抗体或抗体片段并且对相关地生物靶例如疾病组织有特异性。
在另一个实施方案中，这种纳米颗粒的UV发射物质可以配有覆盖层。覆盖层可以阻止UV发射物质的水解。
VUV或UV-C发射物质可以是一种或多种选自以下的物质：M2SiO5:X、MALO3:X、M3AL5O12:X、MPO4:X、MBO3:X、MB3O6:X，其中M＝Y、La、Gd、Lu，并且X＝Pr、Ce、Bi、Nd；或任何MM′O3:X，其中M＝Y、La、Gd、Lu，M′＝Y、La、Gd、Lu、Bi并且X＝Pr、Ce、Bi；或任何MSO4:Z，其中M＝Sr、Ca并且Z＝Nd、Pr、Ce、Pb；或任何LuPO4:Nd、YPO4:Nd、LaPO4:Nd、LaPO4:Pr、LuPO4:Pr、YPO4:Pr、YPO4:Bi。
在一个具体实施方案中VUV或UV-C发射物质可以是三价的磷酸盐。
在另一个实施方案中，纳米颗粒可以掺杂有激活剂。这种激活剂衰变时间可以少于100ns。在一个具体实施方案中，激活剂可以是Pr3+或Nd3+。
本发明也提供一种人或动物患者的治疗方法，依据本发明提供纳米颗粒，给患者这种纳米颗粒并用高能射线照射患者。射线最好局限于身体的特定部分。
本发明的优点是这种手段和方法通过内窥镜检测纳米颗粒的放射也可用于光学成像。而且，本发明的优点是将医学成像与治疗处理结合于一种技术中。
而且本发明的一个优点是这种局部处理微生物或细胞例如疾病组织的手段破坏这些微生物、细胞或疾病组织效率高并且毒性低。而且，这种局部处理疾病组织的手段由廉价的基本物质组成。
尽管在这个领域治疗方法不断改进、变化、发展，相信此概念代表大量新的和新奇的改进，包括偏离以前的实践，导致具有这一性质的更高效率、性能稳定可靠的仪器的供应。
本发明允许改进的治疗方法和成像方法的设计用于治疗疾病组织或癌性肿瘤。
经过下列详细描述，结合附图通过举例阐明这个发明的原理，从而使本发明的这些和其它特征、特点和优点明朗化。仅出于举例目的给出描述，并非限定发明范围。下面引用的参考图片指附图。
Fig.1为用放射性核素治疗癌症的传统方法的图示。
Fig.2显示依据本发明的一个实施方案与抗体结合的UV发射纳米颗粒。
Fig.3显示依据本发明的一个实施方案粒子大小约为100nm的LaPO4:Pr纳米颗粒的扫描电子显微镜图片。
Fig.4为依据本发明的实施方案作为LaPO4:Pr(实线)和YPO4:Pr(虚线)纳米颗粒的高能激发波长的函数的发射强度的图形。
Fig.5为依据本发明的实施方案作为LaPO4:Nd(实线)和YPO4::Nd(虚线)纳米颗粒的高能激发波长的函数的发射强度的图形。
Fig.6为依据本发明的一个实施方案使用磷酸盐纳米颗粒在X-射线激发下VUV发射治疗癌症的方法的图示。
Fig.7显示依据本发明的一个实施方案结合抗体的发射VUV纳米颗粒的一个具体实施方案。
将结合具体的实施方案并参照某些附图对本发明进行描述，但除了权利要求之外本发明并不局限于此。只是概略的和非限定性描述附图。在附图中为了说明目的可能没有按照比例夸大了一些元素的大小。本说明书和权利要求中使用的术语“包含”不排除其它元素或步骤。当涉及单数名词时使用的定冠词或不定冠词例如“该”，除了另有说明包括那个名词的复数。
而且，在说明书和权利要求中术语第一、第二、第三等等用于区别相似的元素并且没有必要连续描述或按时间顺序描述。应了解所用术语在适当情况下可互换并应了解在此描述的发明的实施方案除在此描述或说明的顺序外可以其它顺序实施。
在下列参考中用于细胞或组织类型的处理例如癌症处理。然而，本发明不限于这种类型的细胞也不限于这种类型的处理而在任何生物材料的放射处理和放射治疗和诊断和成像尤其时医学成像中有更广泛应用。
一般而言，有必要使确定的生物靶失活或破坏确定的生物靶，例如在生物材料如食物产品中或在人或动物治疗中。例如，这些生物靶可以是疾病细胞如癌细胞、微生物如寄生虫比如线虫、细菌、病毒。对于各种生物靶提供一种与靶以特异性结合或联系在一起的试剂。特异性是相对的，即相对于不属于生物靶的局部生物材料或组织。例如，邻近疾病组织的健康组织。生物靶试剂应该对生物靶有特异性，例如对疾病细胞有特异性而对健康组织有较少的或基本没有特异性。这种结合剂的一个好的例子是多克隆或单克隆抗体或它的片段。另一种适宜的靶向试剂可以是被寄生虫特异性摄入的物质。与本发明的一个方面一致的生物靶试剂与当用另一种类型的射线如X-射线照射时在UV光谱发射一定波长的射线的一种物质联系在一起或结合。这种发射的UV射线提供一种局部治疗作用例如破坏寄生虫或疾病细胞。本发明不排除在此过程中可能破坏健康细胞或组织但这种UV射线的低穿透深度使破坏减少到最小。
与本发明相一致的治疗处理可用于癌症、良性肿瘤、自身免疫性疾病等上面指出的疾病的治疗。改进的癌症治疗方法最好基于低毒性敏感试剂以获得改进的明到暗细胞毒性比率并且相应的激发源应该有足够大的穿透深度以获得对位于骨内或人体深处的疾病组织的疗效。而且，这种类型的激发源或能量的量应该是激发源的破坏是可限制的类型。达到这些相矛盾的要求是难以实现的。
就癌症而言，癌症的最普遍的医学定义是指其中以非正常细胞不受控制的生长和传播为特征的疾病。非-恶性肿瘤指残留于身体部分的良性肿瘤开始生长，但可对身体其它部分施加压力。自身免疫性疾病是由细胞和细胞成分构成的复杂网络的免疫系统错误地攻击人自身细胞、组织和/或器官的疾病。这种疾病的一个例子是多发性硬化症。癌性肿瘤以及良性肿瘤和受自身免疫性疾病影响的细胞称为疾病组织。
这个发明的治疗方法可在体内或体外应用。该方法可用于人体和动物并且也可用于取自动物的组织或器官，例如器官如用于移植的肾或肝。
在依据本发明的第一实施方案中，UV发射物质用于疾病组织20的放射治疗。在这个实施方案中，该物质包含典型地尺寸如直径在1nm到100nm范围内纳米颗粒22。虽然纳米颗粒22在附图中用球形表示，纳米颗粒22可有任何适合的形状包括四边形、圆柱形、杆状或椭圆形或更不规则形状和形态。典型地纳米颗粒22包含有意掺杂的宿主基质。掺杂剂原子的能级或掺杂剂原子的簇受周围宿主基质强烈影响。与本发明的一个方面相一致，宿主物质和掺杂剂选自掺杂的宿主基质在UV区域发光的物质。原则上，只要在UV或VUV区域依据激发达到有效发射颗粒22也可包含非有意掺杂的宿主基质。例如后者可通过复合发射得到。UV-C区域定义为波长区域为280nm-100nm而VUV区域(真空紫外(Vacuum Ultra Violet))定义为波长区域为200nm-10nm。
纳米颗粒22结合于靶试剂26例如抗体、抗体片段(FAB片段)或有机官能团，靶试剂26对靶微生物/细胞/组织等比对健康细胞/组织显示更高亲和力。抗体或抗体片段最好对生物靶例如疾病组织20例如癌细胞(图2)是特异的。在身体或器官的相同区域如果靶试剂相对健康细胞更好地结合于疾病细胞，靶试剂对疾病细胞不必强烈特异。那么可以供给患者纳米颗粒22例如通过注入血液、经消化系统给药。当纳米颗粒22结合于靶试剂例如抗体26时，它们在人体内传播，并且靶试剂例如抗体26与疾病组织20结合，例如通过特异的抗体-抗原反应，导致在疾病组织或肿瘤20的区域纳米颗粒22含量和密度增加。这种结合或发生在细胞和/或组织20的表面例如在细胞膜上，或发生在细胞内部。靶试剂例如抗体26可或化学结合于纳米颗粒22，或结合于靶试剂层，例如抗体26可覆盖在纳米颗粒22表面。表1给出了抗体26的非限定性样品目录和它们起作用的对应的特异性疾病。
  抗体   疾病
  曲妥单抗   乳腺癌
  利妥昔单抗   非霍奇金淋巴瘤
  阿仑单抗   慢性淋巴细胞白血病(Chronicallymphocytic)
  吉姆单抗   急性髓性白血病(Acutemyelogenous)
  依决可单抗   肠癌
  Ibritumomab   非霍奇金淋巴瘤
  西妥昔单抗   肠癌
  托西莫单抗   非霍奇金淋巴瘤
  依帕株单抗   非霍奇金淋巴瘤
  贝伐单抗   支气管肺癌
  抗脱氧胞苷33   急性髓性白血病(Acutemyelogenous)
  Pemtumomab   卵巢癌及胃癌(Overy cancer andGastric)
  Mittumomab   支气管肺癌
  抗-MUCI   腺癌
  抗-CEA   腺癌
                     表1
除抗体26外，纳米颗粒22也可结合于能穿过细胞膜进入的蛋白。作为一种选择，反义DNA可用于已知出现于疾病细胞的靶特异的DNA或RNA序列。
通过从内部或外部放射源吸收能量，依据本发明使用的纳米颗粒22发射VUV或UV-C射线。可用纳米颗粒物质作为内部放射源，纳米颗粒物质包含放射性元素，例如YPO4:Pr，借以放射性同位素例如32P、90Y、88Y、143Pr可部分取代Y、P、Pr。这产生发光的自激活作用。合适的外部放射源是X-射线放射源，它对身体中疾病细胞的部位有要求的穿透深度，例如有高于7keV的能量。纳米颗粒吸收X-射线并且能量作为UV光再发射。使用的仪器例如X-射线管(轫致放射+Cu或Mo K，L-线)，60Co放射源(2.82MeV)或同步加速器可提供单色可调的X-到γ-射线。周围疾病细胞20的有机基质吸收纳米颗粒发射的射线，导致有机物质的分解，最终导致细胞死亡。像上面讨论的，依据本发明，典型地发射波长区域上限为280nm。这导致外围组织有限的穿透深度，对邻近疾病组织20的健康组织少受破坏是有利的。而且，波长小于280nm的光子对应的能量对达到有效的治疗效果是必须的。
波长低于280nm的光子可有效地被RNA和DNA吸收，而波长低于190nm的光子可被水分子吸收。典型的190nm光子再水中的穿透深度大约是1cm。在190nm和280nm之间的射线至少部分被氨基酸吸收。由于DNA或RNA的光子吸收导致它们分裂，扰乱了细胞的转录和翻译过程。水吸收光子产生OH-和H-基， ，
这导致例如细胞质中的蛋白氧化分解。这两个过程抑制细胞生长或甚至杀死暴露的细胞。因此，VUV/UV-C放射是有害的并且有很高的光化效率。这种作用仅限于邻近纳米颗粒22的那些细胞。UV-C和VUV放射破坏有机物质的高效能相对于例如标准放射治疗是一个优点。
表2给出了在本发明的方法中有用的波长区域发射的纳米颗粒22物质的非限制性的目录。对一些特殊的样品，栏3给出了在有用的UV区域最高发射峰的波长。
  宿主物质   掺杂剂   发射
  M2SiO5(M＝Y，La，Gd，Lu)   Pr，Ce，Bi   UV
  MAlO3O5O3(M＝Y，La，Gd，Lu)   Pr，Ce，Bi   UV
  MM′O3(M/M′＝Y，La，Gd，Lu)   Pr，Ce   UV
  M3Al5O12(M＝Y，La，Gd，Lu，)   Bi，Pr   UV
  MPO4(M＝Y，La，Gd，Lu)   Pr，Ce，Bi，Nd   UV
  MBO3(M＝Y，La，Gd，Lu)   Pr，Ce，Bi   UV
  MB3O6(M＝Y，La，Gd，Lu)   Pr，Ce，Bi   UV
  MSO4(M＝Sr，Ba)   Nd，Pr，Ce，Pb   UV
  LuPO4   Nd   190nm
  YPO4   Nd   190nm
  LaPO4   Nd   185nm
  LaPO4   Pr   225nm
  LuPO4   Pr   233nm
  YPO4   Pr   235nm
  YPO4   Bi   240nm
                     表2
原则上纳米颗粒22的生产方法不是关键的并且因此任何常规生产技术都可得到。一些生产技术是已知的，借以最适宜的技术选择依靠存在于纳米颗粒22的具体成分、尺寸变量、纯度、合成率等等。这些技术可基于常规技术例如气相合成，它可能涉及燃烧火焰、激光消融、化学蒸发浓集、喷雾高温分解、电喷雾和血浆喷雾，或溶胶-凝胶加工，它是基于胶凝作用、沉淀作用和水热处理的一种湿化学合成方法。也可能使用其它技术例如声化学的处理、微乳处理、高能球磨、空泡形成处理。
在这个领域熟练的人可体会到也可应用其它制备技术。这种制备技术仅受纳米颗粒22的质量限制，即获得的纳米颗粒22在发射特性上最好有足够的均一性。发射光谱是相当均一的，因为它包含相当窄的单一发射谱带。粒度分布的分散最好也小，例如优选使用的仅包含粒子直径在10到20nm之间的粒子22。通常均一性对一个人想知道传达到疾病组织20的剂量是特别有利的。
图3显示了纳米颗粒22的扫描电子显微镜图片例如LaPO4:Pr粒子。从这张图片可看到这些粒子直径大约为100nm。图片中的标度相当于长度为1μm。
在另一个实施方案中，第一实施方案的纳米颗粒22可立刻被带进疾病组织20并用于治疗中而不注入血液。例如，用注射器把纳米颗粒22的混悬液注入肿瘤组织20。例如2小时后，合适的放射源例如能量高于7keV的X-射线照射各自位置。治疗可重复数次直到疾病组织20被完全分解。这种治疗可以单独使用或与其它治疗技术联合使用。
典型地，纳米颗粒22的溶解度随直径减小而增加。因此，纳米颗粒22越小，它们从身体排除或清除越快。这种尺寸效应对调整清除时间可能是有用的。
本发明的这种方法也可应用于一些特殊情况，将疾病组织或器官从人体取出，用依据本发明的这种方法治疗，然后放回身体原处。
而且，无需纳米颗粒22配有特异结合位点即可应用本发明的这种方法。在这种情况下，通过应用限制纳米颗粒转运进入血液的涂层或外壳抑制扩散进入健康组织和/或进入身体其它部分。
在一个首选的实施方案中，宿主物质最好是三价磷酸盐。三价阳离子有低溶解度常数的优点，例如LaPO4的pKsp＝22.4。而且，因为一种血液缓冲液为HPO4 2-/HPO4 -离子对，所以磷酸盐几乎是没有毒性的。因此，稀土元素磷酸盐化合物的毒性是低的。这些优选的纳米颗粒22依赖激活剂，例如Pr3+和/或Nd3+作为激活剂，激活剂有很短的放射衰变时间即少于100ns。这些短衰变时间限制吸收过程后能量迁移到纳米颗粒22表面，导致带能效的纳米颗粒22磷光体接近微米粒子磷光体。能量迁移是发生在激活剂或感光剂(掺杂剂)任何发光物质能量吸收后的一个过程。能量迁移的平均距离依赖于从一个离子到另一个的能量转移效率和激活状态下衰变常数。激活的离子衰变越快，发生能量转移的可能性越低。因此，平均能量迁移距离随衰变常数减小而减少。所以，小的粒子要求激活剂(Pr3+、Nd3+、Ce3+、Bi3+)的短衰变时间，因为一旦能量迁移到表面，激活状态就会非放射淬灭。这是标准磷光体粒子包含慢激活剂的原因，例如Eu3+和Tb3+必须在微米范围以防止过多淬灭和达到高量子效率。这转而意味慢激活剂产生低量子效率的纳米颗粒。
由于应用廉价的无机磷酸盐，当前的实施方案也有低成本的优点。图4和图5显示一些可仿效的磷光体物质的发射光谱。图4示纳米颗粒22在高能激发下LaPO4:Pr-实线标明的和YPO4:Pr-虚线标明的发射光谱。能看到这些磷光体物质在200nm和280nm之间的区域发射，LaPO4:Pr最高发射峰位置在225nm附近而YPO4:Pr最高发射峰位置在233nm附近。图5示用Nd作为掺杂剂的相同的宿主物质的发射光谱。两种磷光体物质的发射范围主要在200nm和175nm之间。
而且，磷酸盐的小颗粒容易被代谢，即在两天内溶解并最终从身体清除。
通过应用X-射线或高能粒子例如氦核(α-射线)或电子(β-射线)可获得上面实施方案的发光的纳米颗粒22的激发。由于纳米颗粒22的高密度纳米颗粒22的x-射线横截面比周围组织密度高得多。作为一种说明，表3列出了一些可仿效的纳米颗粒22的密度。纳米颗粒22的密度甚至高于标准放射性感光剂的密度，例如卤化物取代的卤化物或赤鲜红。典型地，这些有机放射性感光剂的密度在1和2g/cm3之间。高x-射线横截面作为一个主要优点在其中应用的X-射线剂量显著地小于标准放射治疗要求的剂量。这导致对健康组织的破坏减少。
  磷光体物质   密度[g/cm3]
  LuPO4:Nd   6.5
  YPO4:Nd   3.7
  LaPO4:Nd   5.1
  LaPO4:Pr   5.1
  LuPO4:Pr   6.5
  YPO4:Pr   3.7
  YPO4:Bi   3.7
                      表3
吸收强度作为组织20的密度的函数由公式(1)决定：
Ix＝I0*e-(μ/ρ)ρ.x，(1)
其中(μ/ρ)是一个常数，μ是线性吸收系数，ρ是物质密度而x是在组织20中的穿透深度。所以，从这个公式可看出高密度导致X-射线吸收的巨大的横截面。结果，用更低的X-射线剂量可达到于标准放射治疗取得的相同的治疗效果。
在进一步实施方案中，如果纳米颗粒22的发射物质对水解作用敏感或如果在运输中发射物质的成分有扩散趋势，纳米颗粒22可加上涂层24。这种涂层24完全围住发射颗粒22并且典型地厚度为1到200nm，最好是5到20nm。涂层24由单质金，SiO2，聚磷酸盐例如聚磷酸钙，氨基酸例如天冬氨酸，有机聚合物例如聚乙二醇、聚乙烯醇、聚酰氨、聚丙烯酸盐、聚碳酰氨，生物聚合物例如多糖像葡聚糖、木聚糖、糖原(Glykogen)、果胶、纤维素或多肽像胶原或球蛋白，半胱氨酸例如天冬氨酸含量大的肽或磷脂。依靠涂层24除了避免水解作用和扩散，涂层24可改善X-射线的吸收。这又对增加纳米颗粒22的吸收的横截面有利。
图6显示依据本发明使用的试剂的图示的一个实例，试剂包含纳米颗粒22、抗体24的第一涂层26和第二涂层，纳米颗粒22是在VUV或UV-C区域发射的磷光体，第一涂层24是防止纳米磷光体的成分水解和向外扩散。
图7显示用磷酸盐纳米颗粒22VUV或UV-C发射治疗处理机制的示意图。这个图形示与带部分28的抗体26连接的纳米颗粒磷光体22。部分28可以是例如包含羧基的有机分子。这可以是芳香族或脂肪族化合物，例如油酸(olic acid)或生物素。后者被广泛应用，因为它坚固地结合于抗生物素蛋白，可被一定类型的抗体所识别。抗体26或结合于细胞和/或组织20的表面或结合于内部位点。用X-射线放射线30活化纳米颗粒磷光体22导致通过纳米颗粒磷光体22VUV或UV-C发射32。VUV或UV-C发射32破坏疾病组织20的细胞，由于抗体26优先地结合疾病组织20。这种方法可单独或与其它治疗处理一起应用。
但在本发明的另一个实施方案中，纳米颗粒22在植入人体前可预装入能量(激活的)并且能量在后来的运动场可被释放。这种现象被称为余辉并且是发光物质的一种已知的特性。能量在低温下储存在晶格缺陷里，例如在低于250K的温度，经过X-射线照射。那么在人体内发射的开始发生在37℃，导致激活剂的UV-C发光。这个实施方案的一个优点是激活作用与医学处理分离。因此，在这个实施方案中，人体不必遭X-射线照射。
除了像上面实施方案描述的用UV或VUV发射破坏细胞，这种发射也可用于光学成像。内窥镜检查可检测到UV光，即用一个细长的医疗器械检查中空器官例如肺、胃、膀胱和肠的内部。在疾病组织20出现的位置，将获得显著高的放射强度，因为由于抗体-抗原反应纳米颗粒22主要位于疾病组织20。由于发射纳米颗粒22对激发的X-射线照射的高灵敏度，完成医学成像或用低X-射线剂量获得相同的灵敏度或用高X-射线剂量获得增强的灵敏度。获得高探测灵敏度的可能性使医学成像改善。获得高探测灵敏度使疾病组织20得以早期检测是一个特殊优点。这是非常重要的例如对飞快发展的癌症的早期诊断。医学成像技术可用于研究例如由癌症引起的损伤程度或用于评估已经给予的治疗处理的效果。
在下列实施例中，给出了依据本发明用于生产放射治疗的纳米颗粒22的两段举例说明。
实施例I
1.45g Lu(CH3COO)3×H2O、1.64g Si(OC2H5)4和10mgPr(CH3COO)3×H2O混悬于50ml二甘醇中。混悬液连续搅拌并加热到140℃。然后，加入0.5ml 1M的NaOH溶液。
接下来，这种物质在190℃加热8小时。冷却后，剩余混悬液包含的纳米规模颗粒直径大约为15nm的Lu2SiO5:Pr颗粒22(0.5mol％)。然后离心混悬液从而从溶液中分离这种纳米规模Lu2SiO5:Pr颗粒22。在接下来的步骤中，纳米规模Lu2SiO5:Pr颗粒22用合适的冲洗处理步骤处理，例如再次将固体颗粒22混悬于乙醇和/或丙酮中然后再通过离心分离颗粒22。那样，形成的纳米微粒22可从第一混悬液分离并转移至含水溶液中(例如磷酸盐缓冲液各自地等渗溶液)。
从基于二甘醇的第一混悬液或第二水混悬液开始，纳米规模Lu2SiO5:Pr颗粒22能进一步被修饰。那样，如果对分别的混悬液在1小时内滴注10ml包含100mg天冬氨酸和500mg原硅酸四乙基酯(Tetraethylorhtosilicate)的含水溶液，包含天冬氨酸的SiO2的第一覆盖层24可在纳米微粒22表面形成，覆盖层24厚度大约为15nm。最后，通过加入2ml抗体26例如贝伐单抗或组氨酸修饰的抗体例如组氨酸修饰的贝伐单抗的含水10-4溶液，通过形成酰氨桥抗体26能连到天冬氨酸/SiO2层。
实施例2
6.97g Lu(CH3COO)3×H2O，0.06g Bi(CH3COO)3H2O和3.45gNH4H2PO4混悬于500ml二甘醇中。混悬液连续搅拌并加热到140℃。然后，加入2.0ml 2M的NaOH溶液。接下来，这种混悬液在180℃加热4小时。剩余混悬液包含的纳米规模颗粒直径大约为30nm的LuPO4:Bi颗粒22(1mol％)。可将纳米规模颗粒22从第一混悬液分离转移至含水溶液中，其方法是离心这种混悬液然后通过合适的冲洗处理例如再次将这种固体溶液混悬于乙醇和/或丙酮中并再离心。
或从基于二甘醇的第一混悬液或从第二含水混悬液开始，纳米规模LuPO4:Bi颗粒22能被进一步修饰。向第一或第二混悬液滴注天冬氨酸修饰的葡聚糖的含水10-3M溶液。那样，葡聚糖的第一覆盖24在纳米微粒22表面形成，葡聚糖的第一覆盖24厚度大约为20nm。最后，通过加入3ml抗体26例如抗-CEA或组氨酸修饰的抗体例如组氨酸修饰的抗-CEA含水10-4溶液，通过形成酰氨桥抗体26能连到天冬氨酸/葡聚糖层。
要理解尽管在此讨论了本发明装置的首选实施方案、特殊构造和构型及物质，可在不背离这个发明的范围和精神内在形状和细节上的做各种变化和修改。

Claims (25)

1.用于成像或生物材料的放射处理的纳米微粒，这种纳米微粒包含吸收高能放射线并发射VUV或UV-C放射线的VUV或UV-C发射物质，所述纳米微粒结合于生物靶特异性试剂。
2.权利要求1中要求保护的纳米微粒，用于放射治疗。
3.权利要求1中要求保护的纳米微粒，其中高能放射线是X-射线。
4.权利要求1中要求保护的纳米微粒，其中所述生物靶特异性试剂是抗体或抗体片段。
5.权利要求4中要求保护的纳米微粒，其中抗体或抗体片段对疾病组织有特异性。
6.权利要求1中要求保护的纳米微粒，其中纳米微粒的UV发射物质配有覆盖层。
7.权利要求6中要求保护的纳米微粒，其中覆盖层防止UV发射物质的水解。
8.权利要求1中要求保护的纳米微粒，其中VUV或UV-C发射物质是一种或多种选自以下的物质：M2SiO5:X、MALO3:X、M3AL5O12:X、MPO4:X、MBO3:X、MB3O6:X，其中M＝Y、La、Gd、Lu，并且X＝Pr、Ce、Bi、Nd；或任何MM′O3:X，其中M＝Y、La、Gd、Lu，M′＝Y、La、Gd、Lu、Bi并且X＝Pr、Ce、Bi；或任何MSO4:Z，其中M＝Sr、Ca并且Z＝Nd、Pr、Ce、Pb；或任何LuPO4:Nd、YPO4:Nd、LaPO4:Nd、LaPO4:Pr、LuPO4:Pr、YPO4:Pr、YPO4:Bi。
9.权利要求1中要求保护的纳米微粒，其中VUV或UV-C发射物质是三价磷酸盐。
10.权利要求1中要求保护的纳米微粒，其中纳米微粒掺杂有激活剂。
11.权利要求10中要求保护的纳米微粒，其中激活剂衰变时间短于100ns。
12.权利要求10中要求保护的纳米微粒，其中所述激活剂是Pr3+或Nd3+。
13.纳米微粒作为成像试剂或放射处理试剂的用途，这种纳米微粒包含吸收高能放射线并发射VUV或UV-C放射线的VUV或UV-C发射物质。
14.权利要求13的用途，所述用途为生产成像剂或放射治疗剂。
15.权利要求13中要求保护的用途，其中高能放射线是X-射线。
16.权利要求13中要求保护的用途，所述纳米微粒结合于生物靶特异性试剂。
17.权利要求16中要求保护的用途，其中所述生物靶特异性试剂是抗体或抗体片段。
18.权利要求17中要求保护的用途，其中抗体或抗体片段对生物靶有特异性。
19.权利要求13中要求保护的用途，其中纳米微粒的UV发射物质配有覆盖层。
20.权利要求19中要求保护的用途，其中覆盖层防止所述UV发射物质的水解。
21.权利要求13中要求保护的用途，其中VUV或UV-C发射物质是一种或多种选自以下的物质：M2SiO5:X、MALO3:X、M3AL5O12:X、MPO4:X、MBO3:X、MB3O6:X，其中M＝Y、La、Gd、Lu，并且X＝Pr、Ce、Bi、Nd；或任何MM′O3:X，其中M＝Y、La、Gd、Lu，M′＝Y、La、Gd、Lu、Bi并且X＝Pr、Ce、Bi；或任何MSO4:Z，其中M＝Sr、Ca并且Z＝Nd、Pr、Ce、Pb；或任何LuPO4:Nd、YPO4:Nd、LaPO4:Nd、LaPO4:Pr、LuPO4:Pr、YPO4:Pr、YPO4:Bi。
22.权利要求13中要求保护的用途，其中UV发射物质是三价磷酸盐。
23.权利要求13中要求保护的用途，其中纳米微粒掺杂有激活剂。
24.权利要求23中要求保护的用途，其中所述激活剂是Pr3+或Nd3+。
25.一种人或动物患者的处理方法：依据权利要求1提供纳米微粒，给予患者纳米微粒，并用高能放射线照射患者。
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