TW202348274A - 對流增強擴散阿爾發射線放射治療 - Google Patents

Abstract

本發明揭示一種用於治療一腫瘤之裝置，該裝置包含：一針，其用於插入至該腫瘤中；一溶液產生器，其經組態以按每微升至少1*10 ⁶個原子之一濃度產生包含游離放射性核素之一液體溶液；及一泵，其將該所產生溶液連續泵送至該針中。

Description

對流增強擴散阿爾發射線放射治療

本發明大體上係關於放射治療且特定言之係關於用於向腫瘤提供放射治療遞送之設備及方法。

已提出治療癌症的許多治療方法。一些治療方法涉及向腫瘤遞送藥物或其他藥劑。

Laske等人之美國專利5,720,720描述一對流增強藥物遞送方法，該專利之揭示內容以引用之方式併入本文中。

電離放射通常用於治療包含惡性癌變腫瘤之某些類型之腫瘤以摧毀其等細胞。阿爾發粒子係一強大放射治療手段，此係因為其等在DNA上誘發簇聚雙股斷裂，該等細胞無法修復。不同於習知類型之放射，阿爾發粒子之破壞性效應亦在很大程度上不受低細胞氧位準之影響，使其等對缺氧細胞同樣有效，缺氧細胞存在於腫瘤中係基於光子或電子之習知放射治療失敗之一主要原因。另外，組織中之阿爾發粒子之短距離(小於100微米)確保若發射其等之原子限制於腫瘤體積內，則周圍健康組織將倖免於難。

舉例而言，在Kelson之美國專利8,834,837中描述之擴散阿爾發射線放射治療(DaRT)藉由使用鐳-223或鐳-224原子來擴展阿爾發放射之治療範圍，其產生幾個放射性衰變鏈，其中鐳-224之一控制半衰期為3.6天且鐳-223之一控制半衰期為11.4天。在DaRT中，鐳原子以足夠強度附接至植入腫瘤中之一源(亦被稱為一「核種」)，使得其等不會以浪費的方式離開源(透過血液從腫瘤中清除)，但其等子體放射性核素之相當大百分比(在鐳-224之情況下為氡-220及在鐳-223之情況下為鐳-219)在鐳衰變時離開源進入腫瘤中。此等放射性核素及其等自己的放射性子體原子在其等藉由阿爾發發射衰變之前藉由擴散至幾公釐之一徑向距離而在源周圍擴散。因此，腫瘤中之破壞之範圍相對於與其等子體一起留在源上之放射性核素增加。

鑑於跨廣範圍之腫瘤類型之所量測擴散長度，將核種放置於一緊密幾何配置中，其中典型核種間間距為3.5至5 mm，以達成增加有效性。取決於腫瘤大小，一給定治療方法可涉及具有多個穿透點之數十或甚至數百種核種。

Stein等人之標題為「Radiolabeled Liposomes and Methods of Use Thereof」之美國專利公開案2022/0273832描述放射性標記脂質體之對流增強遞送。

標題為「Method for Therapeutic Administration of Radionucleosides」之美國專利公開案2011/0135569描述在俄歇電子發射放射性核苷之壓力下直接輸注。

因此，根據本發明之一些實施例提供一種治療一腫瘤之方法，該方法包括識別一腫瘤，及在至少6小時之一持續時間內將包含游離放射性核素之一液體注射至腫瘤中。

視情況，識別腫瘤包括識別具有至少2公分之一最大直徑之一腫瘤且其中注射液體包括透過一單針注射。視情況，注射液體包括在至少72小時或甚至至少110小時之一持續時間內注射。在一些實施例中，注射液體包括注射包含貝他發射放射性核素之一液體。替代地或額外地，注射液體包括注射包含阿爾發發射治療放射性核素之一液體。視情況，注射液體包括注射包含 ²¹²Pb放射性核素之一液體。視情況，注射液體包括注射每微升包含至少2*10 ⁷個阿爾發發射治療同位素之放射性核素之一液體。視情況，注射液體包括注射不包含超過可忽略量之 ²²⁴Ra、 ²²⁰Rn及 ²¹⁶Po之一液體。視情況，注射液體包括按每分鐘至少2.5微升之一速率及/或按不超過每分鐘10微升之一速率注射。

視情況，注射液體包括透過裝有一或多個核種之一小瓶泵送一液體，其中母體放射性核素以母體放射性核素不離開核種的方式附接至核種，但子體核素之相當大百分比在衰變時離開核種進入液體中。視情況，一或多個核種攜帶至少10微居里之 ²²⁴Ra放射性核素、至少100微居里之 ²²⁴Ra放射性核素或甚至至少250微居里之 ²²⁴Ra放射性核素。

視情況，該方法進一步包含擷取放射性核素在腫瘤中之分散之一影像，回應於所擷取影像而判定腫瘤之一區域是否未接收足夠數目個放射性核素，及回應於判定腫瘤之一區域未接收足夠數目個放射性核素而調整注射之一參數。視情況，至少一些放射性核素經注射耦合至用作出現在所擷取影像中之造影劑之奈米粒子。視情況，調整參數包括改變注射液體之一流率。視情況，調整參數包括改變液體中之放射性核素之一濃度。

根據本發明之一些實施例進一步提供一種用於治療一腫瘤之裝置，該裝置包括：一針，其用於插入至該腫瘤中；一溶液產生器，其經組態以按每微升至少1*10 ⁶個原子之一濃度產生包含游離阿爾發發射治療放射性核素之一液體溶液；及一泵，其將該所產生溶液連續泵送至該針中。

視情況，該裝置進一步包括一控制器，該控制器經程式化以控制泵將液體溶液透過小瓶連續泵送至針中達至少24小時。視情況，控制器經程式化以控制泵按每分鐘至少2.5微升之一速率透過小瓶泵送液體溶液。視情況，控制器經程式化以控制泵按每分鐘至少10微升之一速率透過小瓶泵送液體溶液。視情況，溶液產生器經組態以按每微升至少2*10 ⁹個原子之一濃度產生具有 ²¹²Pb放射性核素之液體溶液。視情況，溶液產生器包括：一小瓶，其中包含一或多個核種，其中鐳放射性核素以鐳放射性核素不離開核種的方式附接至核種，但子體放射性核素之相當大百分比在衰變時離開核種；及一管，其將該小瓶連接至針，其中泵經組態以將一液體透過小瓶泵送至該管中，以便產生溶液。視情況，一或多個核種攜帶至少10微居里之 ²²⁴Ra放射性核素、至少100微居里之 ²²⁴Ra放射性核素或甚至至少250微居里之 ²²⁴Ra放射性核素。視情況，溶液產生器經組態以按每微升至少1*10 ⁸個原子之一濃度產生包含 ²¹²Pb原子之一液體溶液。

根據本發明之一些實施例進一步提供一種用於治療一腫瘤之溶液，該溶液包括包含每微升1*10 ⁶與1*10 ¹¹個原子之間之一濃度之游離 ²¹²Pb原子之一生物相容液體溶液。視情況，溶液包含每微升至少1*10 ⁷個原子之一濃度之 ²¹²Pb原子。視情況，溶液包含每微升至少1*10 ⁸個原子之一濃度之 ²¹²Pb原子。視情況，溶液包含每微升少於2*10 ⁹個原子之一濃度之 ²¹²Pb原子。視情況，溶液包含每微升至少1*10 ⁹個原子之一濃度之 ²¹²Pb原子。視情況，溶液適於 ²¹²Pb原子之對流增強遞送。

本發明之一些實施例之一態樣係關於藉由增強對流遞送將一溶液中之放射性核素遞送至一腫瘤中。在至少幾小時之一相對較長週期內連續注射溶液。溶液中之阿爾發發射放射性核素以允許其等及/或其等子體放射性核素隨腫瘤中之對流流動的方式游離。術語游離係指未耦合至干擾細胞之間之流動之大粒子(例如，具有大於100奈米之一直徑之粒子)，未耦合至耦合至細胞之靶元素(例如，抗體)，且未耦合至內化至癌細胞中之載體(例如，脂質體、放射性核苷)的放射性核素。

圖1係根據本發明之一實施例之一放射治療溶液注射系統10之一示意性圖解。系統10包括一或多個注射管12、遞送管14、一泵16及一放射性核素溶液源18。

視情況，注射管12係中空針，其經設計用於在至少幾小時或甚至幾天之一週期內植入一腫瘤中。替代地或額外地，注射管12包括導管。遞送管14經設計以將一放射性核素溶液從源18引導至注射管12並進入腫瘤中。

在本發明之一些實施例中，所使用注射管12之數目取決於腫瘤之大小。視情況，使用覆蓋整個腫瘤之最小數目個注射管12，以便最小化進入具有正在治療之腫瘤之一患者之點數。視情況選擇注射管12之出口之佈局，使得腫瘤中之每一點與出口之至少一者之距離不超過一預定最大距離。在一些實施例中，預定最大距離係至少5公釐、至少7公釐、至少9公釐、至少11公釐或甚至至少13公釐。應注意，在DaRT核種之使用中，所使用之最大距離係約1.5至2.5公釐。因此，相對於其他放射治療方法，本方法顯著減少穿透患者之數目。但視情況，在一些實施例中，最大距離小於15公釐、小於13公釐、小於11公釐或甚至小於10公釐以確保足夠放射貫穿腫瘤。因此，甚至更大腫瘤可被少於10個注射管12、少於6個注射管12或甚至少於4個注射管12覆蓋。在許多情況中，僅使用一單個注射管12。在其他實施例中，至少2個或至少3個管或用作在注射管12之一者堵塞或錯位之情況中提供穩健性之一最小值。在一些實施例中，透過全部一或多個注射管12提供溶液之相同流率及相同放射性核素濃度。替代地，注射管12之一或多者之流率及/或放射性核素濃度可與其他注射管12分開調整。

圖2係根據本發明之一實施例之使用系統10來治療一患者之一方法之一流程圖。方法包含將一或多個注射管12插入(50)至腫瘤中，及操作系統10以將放射性核素溶液連續注射(52)至腫瘤中。在注射(52)期間，泵16導致溶液按指定速率流動且溶液從注射管12之出口徑向向外流動並在腫瘤中分散。在一些實施例中，在一初始週期之後，擷取(54)經治療腫瘤之一或多個影像以便驗證放射性核素在腫瘤中之分佈。若必要，基於所擷取影像來調整(56)治療。接著，繼續注射放射性核素溶液，在進行調整之情況下進行經調整治療，或在未進行調整之情況下運用原始參數。視情況，週期性地重複影像之擷取(54)及治療調整(56)。

在一些實施例中，系統10及/或圖2之方法用於在難以接近之一位置中(舉例而言，在一深層器官中)治療一惡性腫瘤。舉例而言，系統10及/或圖2之方法用於治療腦(例如，神經膠質母細胞瘤、其他腫瘤類型之腦轉移瘤)、肺、胰腺及/或腎臟中之一腫瘤。在進一步實施例中，系統10及/或圖2之方法用於治療大腫瘤，舉例而言，肉瘤。然而，應注意，系統10及/或圖2之方法可用於任何其他類型之腫瘤。

視情況，系統10按一恆定速率或一接近對比度速率(舉例而言，在一基本速率之20%、10%或5%內)將放射性核素溶液驅動至腫瘤中。恆定或基本速率視情況係每分鐘至少0.1微升、每分鐘至少0.5微升、每分鐘至少1微升、每分鐘至少2.5微升或甚至每分鐘至少4微升。通常，恆定或基本速率低於每分鐘50微升、低於每分鐘20微升、不超過每分鐘10微升或甚至低於每分鐘8微升。在一項例示性實施例中，恆定或基本速率係大約每分鐘5微升(μL)。作為一恆定速率或一接近恆定速率之替代例，可以隨時間變化之一預定輪廓(諸如具有一遞增速率、一遞減速率、一正弦變動或任何其他調變之一輪廓)提供放射性核素溶液。在一些實施例中，隨時間變化之預定輪廓經設計以藉由在活度濃度降低時增加流率及/或在濃度增加時降低流率而補償溶液中之放射性核素之濃度之變動。

視情況，藉由一控制器26控制泵16以根據預定輪廓驅動放射性核素溶液。

應注意，代替連續注射放射性核素溶液，可間歇地注射溶液，舉例而言允許每幾小時暫停一次。

在一些實施例中，所注射溶液包含一或多個放射性核素，其等係阿爾發發射放射性核素或包含至少一個阿爾發射線之一衰變鏈之一母體。術語「阿爾發發射治療放射性核素」在本文中用於指代阿爾發發射放射性核素及衰變鏈包含一阿爾發發射衰變之放射性核素，即使鏈中之第一衰變並非一阿爾發發射衰變。在其他實施例中，所注射溶液包含僅發射貝他放射之一或多個放射性核素。

在一些實施例中，一或多個放射性核素係以高百分比被血液循環迅速帶走之放射性核素。此提供對腫瘤周圍之正常組織之損害之一內置保護，因為當放射性核素到達腫瘤周邊時，其等迅速被困在紅細胞中且被血液循環帶走。一或多個放射性核素視情況被困在紅細胞(諸如鉛原子(例如， ²¹³Pb、 ²¹²Pb、 ²¹¹Pb、 ²⁰⁹Pb)原子)中，及/或出於其他原因被困在血管中。

替代地或額外地，所注射溶液中之一或多個放射性核素具有具主導發射(即，提供主要治療之發射)之一最長半衰期之一衰變鏈，該衰變鏈不會過短使得其在到達腫瘤之前不會失去過多其活度且不會過長使得在其等主導發射之前離開腫瘤之放射性核素之百分比不會過高。一放射性核素之主導發射之最長半衰期係放射性核素及其子體放射性核素沿一衰變鏈向下之最長半衰期，直至達到一最後所要發射。舉例而言， ²¹³Pb之放射性核素具有以下衰變鏈： ²¹³Pb (10.2分鐘) -＞ ²¹³Bi (45.59分鐘)-＞ ²¹³Po (3微秒)或 ²⁰⁹Ti (2分鐘)-＞ ²⁰⁹Pb (3.253小時) -＞ ²⁰⁹Bi (基本穩定) 此鏈中之主導發射之最長半衰期係45.59分鐘。

申請人已判定放射性核素留在一腫瘤中之平均週期係大約幾小時。因此，申請人已判定較佳地使用具有少於48小時、少於24小時、少於16小時、少於12小時或甚至少於10小時之發射之一最長半衰期之一同位素。另一方面，為最大化從注射管12之出口開始之治療之有效範圍，發射之最長半衰期係至少10分鐘、至少30分鐘、至少60分鐘、至少3小時或甚至至少5小時。

在一些實施例中，所注射溶液中之一或多個放射性核素包含 ²¹²Pb原子。替代地或額外地，所注射溶液中之一或多個放射性核素包括 ²¹¹Pb原子。進一步替代地，所注射溶液中之一或多個放射性核素包括 ²¹³Pb或 ²¹³Bi。在又其他實施例中，所注射溶液中之一或多個放射性核素包括 ²²⁴Ra、 ²²³Ra及/或 ²²⁵Ac。

所注射溶液之基礎視情況包含蒸餾水、生理鹽水或生物相容且適合注射至一腫瘤中之任何其他適合液體，諸如已知用於對流增強藥物遞送之液體。

溶液中之放射性核素視情況隨對流在腫瘤中自由流動。在一些實施例中，當注射時，放射性核素免於耦合至任何其他粒子。然而，應注意，在腫瘤中，放射性核素可耦合至通常不會干擾其等在整個腫瘤中之分佈之蛋白質。替代地，一些或全部放射性核素耦合至小的奈米粒子，其等不會標定細胞，且具有小於40奈米、小於30奈米、小於20奈米、小於10奈米及甚至小於5奈米之一直徑。此替代例可用於延遲從腫瘤移除放射性核素且因此增加在腫瘤中衰變之放射性核素之百分比。此替代例對於具有其等衰變鏈之一最長半衰期(其大於12小時或甚至大於24小時)之同位素尤其可取。替代地或額外地，奈米粒子或其等之一部分(例如，至少10%、至少20%、至少50%、至少80%)包括在醫學影像中容易識別之一材料，諸如金。

詳細參考擷取(54)影像，在一些實施例中，藉由伽瑪成像擷取影像。替代地，使用諸如電腦斷層攝影(CT)之任何其他適合模式來擷取(54)影像。視情況，如上文論述，將包括諸如金之一造影劑之奈米粒子附接至放射性核素以便幫助識別影像中之放射性核素之佈局。

治療調整(56)可包含(舉例而言)在判定腫瘤之大區域中之一低位準放射性核素時，增加流率及/或增加溶液中之放射性核素濃度。當識別腫瘤中之一高位準放射性核素時，可降低流率及/或放射性核素濃度。此外，當腫瘤之一或多個特定區域被識別為具有一低放射性核素含量時，可將一額外注射管12插入至腫瘤之特定區域中，及/或可將一固體放射治療核種植入特定區域中。 放射性核素溶液源

在一些實施例中，放射性核素溶液源18係攜帶包含待注射之放射性核素之一溶液之一貯集器。放射性核素溶液源18中之溶液視情況包含待注射之濃度之放射性核素。替代地，在放射性核素溶液源18中包含一高濃度之放射性核素且藉由泵16從一基礎液源(未展示)稀釋從貯集器中取出之溶液。視情況，在此等實施例中，使用此項技術中已知之任何方法與系統10分開產生包含放射性核素之溶液。

在一些實施例中，使用在PCT公開案WO 2021/070029 「Wet preparation of Radiotherapy Sources」中描述之濕式製備方法之任一者來產生包含放射性核素之溶液，該案之全部揭示內容以引用之方式併入本文中。替代地或額外地，使用俄國專利2734429、Rotmensch等人之美國專利6,126,909及/或Norman等人之美國專利5,038,046中描述之方法之任一者來產生溶液，該等專利之揭示內容以引用之方式併入本文中。

在其他實施例中，放射性核素溶液源18包括含有攜帶待包含於所注射溶液中之一或多個放射性核素之一或多個母體放射性核素之一或多個物理元素22之一小瓶。駐留於小瓶中或透過小瓶之液體收集此等一或多個母體放射性核素之子體放射性核素。母體放射性核素視情況以一足夠強鍵附接至物理元素22，使得母體放射性核素不會與液體一起離開物理元素22。另一方面，母體放射性核素視情況附接至物理元素22，使得在核衰變時產生之子體放射性核素之相當大百分比(例如，至少20%、至少30%、至少40%或甚至至少50%)離開物理元素22進入液體中。使用此項技術中已知之任何適合方法(諸如在Kelson之美國專利8,834,837、標題為「A radioactive Surface Source and a Method for Producing the Same」之PCT公開案WO 2007/0130260及標題為「Polymer Coatings for Brachytherapy Devices」之PCT公開案WO 2018/207105中描述之方法之任一者，該等案之全文全部以引用之方式併入本文中)將母體放射性核素附接至物理元素22。

物理元素22包括表面片狀物、棒、球、核種、導線或任何其他適合結構。視情況，物理元素22以允許在治療一患者期間替換的方式放置於放射性核素溶液源18中。在一些實施例中，放射性核素溶液源18含有複數個物理元素22。週期性地(舉例而言，每隔幾小時)，用一新元素替換物理元素之一者，以便增加在溶液中引入之活度且避免提供至患者之放射性核素溶液之活度之降低過大。

在一些實施例中，物理元素22上之母體放射性核素包括 ²²⁴Ra、 ²²³Ra及/或 ²²⁵Ac。母體放射性核素視情況具有至少10微居里(μCi)、至少50 μCi、至少150 μCi、至少250 μCi、至少500 μCi、至少800 μCi、至少1500 μCi、至少2000 μCi或甚至至少3000 μCi之一活度。放射性核素溶液源18之外殼視情況經設計以根據其中之放射位準來屏蔽放射性核素溶液源18內之放射。 活度

根據腫瘤之特定類型，不同腫瘤需要不同放射量。如標題為「Activity Levels for Diffusing Alpha-Emitter Radiation Therapy」之PCT公開案WO 2022/259166中陳述，該案以引用之方式併入本文中，申請人已以戈雷當量(GyE)判定各種類型之癌症腫瘤之以下生物有效劑量(BED)。此等劑量值用於基於光子之放射(x射線或伽瑪射線)。阿爾發放射被認為對細胞更具致命性，且因此以戈雷表示之阿爾發放射之劑量乘以被稱為相對生物效應(RBE)之一校正因數(當前估計為5)以將其轉換為以戈雷當量(GyE)表示之BED。阿爾發射線之BED係阿爾發劑量乘以RBE以及貝他劑量之總和。 表1

腫瘤類型	以公釐為單位之有效長期擴散長度(全部大小)	所需劑量 (以戈雷當量表示之生物有效劑量(BED))
鱗狀細胞癌	0.44	60
結直腸癌	0.44	120
神經膠質母細胞瘤(GBM)	0.27	100
黑素瘤	0.40	150
前列腺	0.32	173
乳房(三陰性)	0.35	60
胰腺癌	0.29	100

在計劃一治療療程時，需要考量在其等衰變之前從腫瘤中洗去之放射性核素。藉由放射性核素駐留在腫瘤中之平均時間與放射性核素之半衰期之間之比率判定在衰變之前從腫瘤中清除之放射性核素之百分比。

在使用將放射性核素對流增強遞送至一腫瘤時，放射性核素分散在整個腫瘤中主要歸因於對流，使得擴散長度預期不會對治療產生一顯著直接影響。為摧毀一腫瘤，假設衰變在整個腫瘤中之均勻分佈，每cm ³之腫瘤需要約10 ¹⁰次阿爾發發射衰變。為補償在衰變之前離開腫瘤之放射性核素及放射性核素在腫瘤中之非均勻分佈，在治療期間將較大數目個放射性核素遞送至腫瘤。

對於在衰變之前具有50%概率離開腫瘤之一阿爾發射線放射性核素，每cm ³之腫瘤使用至少1*10 ¹¹個放射性核素、至少2.5*10 ¹¹個放射性核素、至少5*10 ¹¹個放射性核素、至少1*10 ¹²個放射性核素、至少5*10 ¹²個放射性核素或甚至至少1*10 ¹³個放射性核素之一總劑量。另一方面，為避免對患者之全身損害，預期在衰變之前離開腫瘤之放射性核素之數目視情況少於1*10 ¹³、少於5*10 ¹²、少於2*10 ¹²或甚至少於1*10 ¹²。特定言之，當阿爾發射線放射性核素係Pb-212時，預期在衰變之前離開腫瘤之放射性核素之數目少於2*10 ¹³或甚至少於2*10 ¹²。

對於在衰變之前具有50%概率離開腫瘤之一貝他發射放射性核素，每cm ³之腫瘤使用至少1*10 ¹²個放射性核素、至少2*10 ¹²個放射性核素、至少1*10 ¹³個放射性核素或甚至至少1*10 ¹⁴個放射性核素之一總劑量。另一方面，為避免對患者之全身損害，預期在衰變之前離開腫瘤之貝他發射放射性核素之數目視情況少於1*10 ¹⁴、少於5*10 ¹³、少於1*10 ¹³、少於5*10 ¹²或甚至少於2*10 ¹²。 持續時間及濃度

可在一較短持續時間中以一較高濃度或在一較長持續時間中以一較低濃度提供放射性核素之總數。出於邏輯原因，一較長持續時間係較佳的，以避免處置系統10中之高活度放射源及浪費用於產生遞送至患者之放射性核素之母體放射性核素。另一方面，為了方便患者，可期望一較短持續時間。視情況在幾小時內提供治療，以便允許在腫瘤中累積放射性核素。視情況在至少6小時、至少12小時、至少24小時、至少48小時、至少96小時或甚至至少120小時內提供治療。

所注射溶液通常攜帶每秒至少2*10 ⁵個放射性核素、每秒至少5*10 ⁵個放射性核素、每秒至少2*10 ⁶個放射性核素、每秒至少5*10 ⁶個放射性核素或甚至每秒至少2*10 ⁸個放射性核素。另一方面，為避免使用過高濃度，所注射溶液視情況包含每秒少於2*10 ⁹個放射性核素、每秒少於1*10 ⁹個放射性核素、每秒少於5*10 ⁸個放射性核素、每秒少於2*10 ⁸個放射性核素、每秒少於1*10 ⁸個放射性核素及在一些實施例中甚至每秒少於5*10 ⁷個放射性核素。

所注射溶液視情況具有每微升至少1*10 ⁶個放射性核素、每微升至少4*10 ⁶個放射性核素、每微升至少1*10 ⁷個放射性核素、每微升至少1*10 ⁸個放射性核素、每微升至少1*10 ⁹個放射性核素或甚至每微升至少1*10 ¹⁰個放射性核素之一濃度。在一些實施例中，所注射溶液具有每微升少於1*10 ¹¹個放射性核素、每微升少於1*10 ¹⁰個放射性核素、每微升少於1*10 ⁹個放射性核素或甚至每微升少於4*10 ⁸個放射性核素之一濃度。 局部或全身損害

在一些實施例中，所注射溶液不包含不會迅速被困在血流中之大量放射性核素，因為此等放射性核素可大量到達並損害腫瘤周圍之健康組織。替代地或額外地，所注射溶液不包含具有超過3天(諸如 ²²⁴Ra)及尤其不超過8天(諸如 ²²³Ra)之長期半衰期之大量放射性核素，因為此等放射性核素在大量提供時可能導致全身損害。

視情況，在此等實施例中，溶液不包含具有長期半衰期之放射性核素之每秒超過1*10 ⁵個原子、不超過1*10 ⁴個原子或甚至不超過1*10 ³個原子。舉例而言，當母體放射性核素包括 ²²⁴Ra時，溶液中之 ²²⁴Ra、 ²²⁰Rn及/或 ²¹⁶Po的量視情況可忽略。替代地，只要此等放射性核素之數目未達到一安全限制，便允許較高量的此等放射性核素包含於所注射溶液中。在其中使用 ²²⁴Ra作為母體放射性核素之實施例中， ²¹²Pb及其子體原子( ²¹²Bi、 ²¹²Po及 ²⁰⁸Tl)進入腫瘤，而 ²²⁴Ra及其短命子體 ²²⁰Rn及 ²¹⁶Po通常留在外部，或僅少量甚至僅可忽略量的子體 ²²⁰Rn及 ²¹⁶Po進入腫瘤。腫瘤內之放射劑量由 ²¹²Bi及 ²¹²Po之阿爾發衰變主導，具有來自 ²¹²Pb、 ²¹²Bi及 ²⁰⁸Tl之貝他電子之額外貢獻。

在其他實施例中，所注射溶液中之放射性核素包含開始幾個阿爾發發射之一鏈之放射性核素，儘管其等半衰期相對較長，超過3天或超過8天，諸如 ²²⁴Ra、 ²²³Ra或 ²²⁵Ac。雖然超過90%的放射性核素可在衰變之前離開腫瘤，但鏈中之額外衰變提供對腫瘤細胞之額外摧毀，此允許使用較低數目個放射性核素，低於全身損害之一安全限制。 分析

劑量場之空間衰減由溶液之對流控制，擴散之貢獻可忽略，且擴散至腫瘤外部之健康組織類似於來自植入一腫瘤中之一核種之DaRT。使用對流允許透過一單個穿透點覆蓋一大得多的區，且降低覆蓋腫瘤體積所需之總活度。

圖3及圖4展示在系統具有球面對稱性(不考量存在針)之一簡化假設下CE-DaRT中之劑量計算之結果。注射管12之出口具有一1 mm直徑。假設治療連續持續5天以上。

圖3展示針對放射性核素溶液源18中之300 μCi ²²⁴Ra之一恆定源活度將流量從0變為10 μL/分鐘之效應，使得所注射溶液包含 ²¹²Pb。

圖4展示針對5 μL/分鐘之一恆定流量將源活度從10變為1000 μCi ²²⁴Ra之效應。10 Gy線在兩個圖中展示為一參考治療阿爾發粒子劑量。如可見，為了合理選取源活度及流量，可從一單個入口點覆蓋具有10至15 mm之一半徑之一球形區。

圖5展示針對12小時治療之5 μL/分鐘之一恆定流量將源活度從30變為3000 μCi ²²⁴Ra之效應。

圖6展示針對300 μCi ²²⁴Ra之一源活度及5 μL/分鐘之一恆定流量之治療持續時間。

在一些實施例中，在準備一治療療程時，判定腫瘤之大小及類型。根據腫瘤之大小，可能在插入注射管12之後，判定所需治療半徑。回應於腫瘤之類型，視情況判定以戈雷表示之一所需放射位準。因此，使用圖4及/或圖5之曲線圖，且基於從注射管12之出口所需之治療半徑，判定放射位準。替代地或額外地，使用圖6之曲線圖，選擇治療之持續時間。進一步替代地或額外地，使用圖3之曲線圖，選擇流率。 總結

將瞭解，上述方法及設備應被解釋為包含用於實行方法之設備及使用該設備之方法。應理解，關於一項實施例描述之特徵及/或步驟有時可搭配其他實施例使用且並非本發明之全部實施例具有在一特定圖中展示或關於特定實施例之一者描述之全部特徵及/或步驟。不一定依所描述之精確順序執行任務。

雖然上文描述主要涉及未耦合至大粒子，未耦合至靶元素，且未耦合至內化至癌細胞中之載體之游離放射性核素，但本發明之一些實施例涉及使用不完全游離之放射性核素。在一些此等實施例中，小百分比(小於30%、小於20%、小於10%)之放射性核素係非游離的。替代地或額外地，放射性核素係非游離的，此係因為其等略微超出游離之定義。

應注意，一些上述實施例可包含可能對本發明並非必需的且被描述為實例之結構、動作或結構及動作之細節。可藉由執行相同功能之等效物替換本文中描述之結構及動作，即使結構或動作係不同的，如此項技術中已知。藉由實例引用上文描述之實施例，且本發明不限於已在上文中特別展示且描述之內容。實情係，本發明之範疇包含上文中描述之各種特徵之組合及次組合，以及熟習此項技術者在閱讀前述描述後想到且先前技術中未揭示之各種特徵之變動及修改。因此，本發明之範疇僅受限於如發明申請專利範圍中使用之元素及限制，其中術語「包括」、「包含」、「具有」及其等結合詞當在發明申請專利範圍中使用時應意謂「包含但不一定限於」。

10:放射治療溶液注射系統 12:注射管 14:遞送管 16:泵 18:放射性核素溶液源 22:物理元素 26:控制器 50:步驟/插入 52:步驟/注射 54:步驟/擷取 56:步驟/調整

圖1係根據本發明之一實施例之一放射治療溶液注射系統之一示意性圖解； 圖2係根據本發明之一實施例之對流增強放射治療之一方法之一流程圖； 圖3展示根據本發明之一實施例之針對300 μCi ²²⁴Ra之一恆定源活度及五天之一治療持續時間將流量從0變為10 μL/分鐘之效應； 圖4展示根據本發明之一實施例之針對5 μL/分鐘之一恆定流量及五天之一治療持續時間將源活度從10變為1000 μCi ²²⁴Ra之效應； 圖5展示根據本發明之一實施例之針對用於12小時治療之5 μL/分鐘之一恆定流量將源活度從30變為3000 μCi ²²⁴Ra之效應；及 圖6展示根據本發明之一實施例之針對300 μCi ²²⁴Ra之一源活度及5 μL/分鐘之一恆定流量之治療持續時間。

50:步驟/插入

52:步驟/注射

54:步驟/擷取

56:步驟/調整

Claims (35)

1. 一種治療一腫瘤之方法，其包括： 識別一腫瘤；及 在至少6小時之一持續時間內將包含游離放射性核素之一液體注射至該腫瘤中。
2. 如請求項1之方法，其中識別該腫瘤包括識別具有至少2公分之一最大直徑之一腫瘤，且其中注射該液體包括透過一單針注射。
3. 如請求項1之方法，其中注射該液體包括在至少72小時之一持續時間內注射。
4. 如請求項3之方法，其中注射該液體包括在至少110小時之一持續時間內注射。
5. 如請求項1之方法，其中注射該液體包括注射包含貝他發射放射性核素之一液體。
6. 如請求項1之方法，其中注射該液體包括注射包含阿爾發發射治療放射性核素之一液體。
7. 如請求項6之方法，其中注射該液體包括注射包含 ²¹²Pb放射性核素之一液體。
8. 如請求項1之方法，其中注射該液體包括注射每微升包含至少2*10 ⁷個阿爾發發射治療同位素之放射性核素之一液體。
9. 如請求項1之方法，其中注射該液體包括注射不包含超過可忽略量之 ²²⁴Ra、 ²²⁰Rn及 ²¹⁶Po之一液體。
10. 如請求項1之方法，其中注射該液體包括按每分鐘至少2.5微升之一速率注射。
11. 如請求項1之方法，其中注射該液體包括按每分鐘不超過10微升之一速率注射。
12. 如請求項1之方法，其中注射該液體包括透過裝有一或多個核種之一小瓶泵送一液體，其中母體放射性核素以該等母體放射性核素不離開該核種的方式附接至該等核種，但子體核素之相當大百分比在衰變時離開該等核種進入該液體中。
13. 如請求項12之方法，其中該一或多個核種攜帶至少10微居里之 ²²⁴Ra放射性核素。
14. 如請求項13之方法，其中該一或多個核種攜帶至少100微居里之 ²²⁴Ra放射性核素。
15. 如請求項14之方法，其中該一或多個核種攜帶至少250微居里之 ²²⁴Ra放射性核素。
16. 如請求項1至15中任一項之方法，其進一步包括： 擷取該等放射性核素在該腫瘤中之分散之一影像； 回應於該所擷取影像而判定該腫瘤之一區域是否未接收足夠數目個放射性核素；及 回應於判定該腫瘤之一區域未接收足夠數目個放射性核素而調整該注射之一參數。
17. 如請求項16之方法，其中至少一些該等放射性核素經注射耦合至用作出現在該所擷取影像中之造影劑之奈米粒子。
18. 如請求項16之方法，其中調整該參數包括改變注射該液體之一流率。
19. 如請求項16之方法，其中調整該參數包括改變該液體中之該等放射性核素之一濃度。
20. 一種用於治療一腫瘤之裝置，其包括： 一針，其用於插入至該腫瘤中； 一溶液產生器，其經組態以按每微升至少1*10 ⁶個原子之一濃度產生包含游離阿爾發發射治療放射性核素之一液體溶液；及 一泵，其將該所產生溶液連續泵送至該針中。
21. 如請求項20之裝置，其進一步包括一控制器，該控制器經程式化以控制該泵將該液體溶液透過該小瓶連續泵送至該針中達至少24小時。
22. 如請求項21之裝置，其中該控制器經程式化以控制該泵按每分鐘至少2.5微升之一速率透過該小瓶泵送該液體溶液。
23. 如請求項21之裝置，其中該控制器經程式化以控制該泵按每分鐘至少10微升之一速率透過該小瓶泵送該液體溶液。
24. 如請求項20之裝置，其中該溶液產生器經組態以按每微升至少2*10 ⁹個原子之一濃度產生具有 ²¹²Pb放射性核素之該液體溶液。
25. 如請求項20至24中任一項之裝置，其中該溶液產生器包括： 一小瓶，其中包含一或多個核種，其中鐳放射性核素以該等鐳放射性核素不離開該核種的方式附接至該等核種，但子體放射性核素之相當大百分比在衰變時離開該等核種；及 一管，其將該小瓶連接至該針， 其中該泵經組態以將一液體透過該小瓶泵送至該管中，以便產生該溶液。
26. 如請求項25之裝置，其中該一或多個核種攜帶至少10微居里之 ²²⁴Ra放射性核素。
27. 如請求項26之裝置，其中該一或多個核種攜帶至少100微居里之 ²²⁴Ra放射性核素。
28. 如請求項27之裝置，其中該一或多個核種攜帶至少250微居里之 ²²⁴Ra放射性核素。
29. 如請求項20至24中任一項之裝置，其中該溶液產生器經組態以按每微升至少1*10 ⁸個原子之一濃度產生包含 ²¹²Pb原子之一液體溶液。
30. 一種用於治療一腫瘤之溶液，其包括： 一生物相容液體溶液，其包含每微升1*10 ⁶與1*10 ¹¹個原子之間之一濃度之游離 ²¹²Pb原子。
31. 如請求項30之溶液，其中該溶液包含每微升至少1*10 ⁷個原子之一濃度之 ²¹²Pb原子。
32. 如請求項30之溶液，其中該溶液包含每微升至少1*10 ⁸個原子之一濃度之 ²¹²Pb原子。
33. 如請求項32之溶液，其中該溶液包含每微升少於2*10 ⁹個原子之一濃度之 ²¹²Pb原子。
34. 如請求項30之溶液，其中該溶液包含每微升至少1*10 ⁹個原子之一濃度之 ²¹²Pb原子。
35. 如請求項30至34中任一項之溶液，其中該溶液適合該等 ²¹²Pb原子之對流增強遞送。