KR100991716B1 - 광학영상 조영제, 그 용도 및 장치 - Google Patents

광학영상 조영제, 그 용도 및 장치 Download PDF

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Abstract

본 발명은 광학영상 조영제, 그 용도 및 장치에 관한 것이다.
본 발명의 광학영상 조영제는 발광을 위하여 별도의 형광물질 또는 발광물질을 포함할 필요가 없어 원래 분자의 물리화학적 성질을 변화시키지 않고도 광학영상을 획득할 수 있다. 본 발명의 광학영상 조영제는 많은 경우 광학/핵의학 이중영상 조영제로 사용될 수 있으며, 방사성치료와 동시에 치료효과를 광학영상으로 모니터링할 수 있는 장점을 가지고 있다. 또한, 형광물질과 결합되는 경우 외부에서 에너지가 유입되지 않고서도 광학영상 조영제에서 발생하는 에너지를 통해 자체적으로 형광물질에서 빛이 방출되어 광량을 증가시키고 조직 투과력을 향상시킬 수 있다.

Description

광학영상 조영제, 그 용도 및 장치{Optical imaging contrast agents, use and device thereof}
본 발명은 광학영상 조영제, 그 용도 및 장치에 관한 것으로, 보다 상세하게는 형광물질 또는 발광물질을 포함하지 않으면서 광학영상이 가능한 조영제, 그 용도 및 장치에 관한 것이다.
최근 들어 눈부시게 발전한 다양한 분자영상 기술은 기존에 불가능하던 많은 생체내 현상을 이미징으로 관찰할 수 있게 해 주었다. 특히 동위원소를 기반으로 하는 핵의학적 영상은 높은 감도, 뛰어난 조직 투과성, 뛰어난 정량성의 장점을 바탕으로 소동물을 이용한 기초적인 생물학적 실험에서부터 전임상, 임상에까지 널리 활용되고 있는 현실이다. 방사성핵종은 각 핵종의 붕괴 양상에 따라 크게 5개의 그룹으로 나누어 볼 수 있는데 알파 붕괴, 베타- 붕괴, 베타+ 붕괴, 전자포획(electron capture) 그리고 isomeric transition이 그것이다. 이들 중 영상에 널리 사용되는 핵종은 크게 방사성 붕괴시 양전자를 내놓는 β+ 붕괴의 핵종 (18F, 11C, 13N, 15O, 64Cu, 124I, 68Ga)들로 PET 영상을 얻을 수 있고 감마카메라나 SPECT를 찍을 수 있는 핵종은 붕괴시 적정 에너지를 가지는 감마선을 내는 핵종으로 isomeric transition 을 하는 99 mTc이 대표적인 핵종이다. β- 붕괴는 붕괴 과정에서 전자를 방출하는 붕괴로 생물학 연구의 동위원소 실험에 널리 활용되는 3H, 14C, 35S 등이 여기에 해당되고 또한 방출되는 전자를 이용한 방사선 치료에 널리 이용되고 있는 32P, 131I, 89Sr, 90Y, 153Sm, 177Lu, 186Re 등도 여기에 해당된다. 전자포획 붕괴를 하는 핵종으로는 111In, 123I, 125I, 201Tl, 67Ga 등이 있는데 이들은 붕괴시 감마선도 같이 방출하여 감마카메라 영상을 얻을 수 있다. 알파입자 붕괴를 하는 핵종으로는 211At 등이 방사성 치료에서 응용성을 찾고 있다.
이미 감마선을 바탕으로 이미지를 얻는 감마카메라와 SPECT, 그리고 양전자를 내는 핵종을 이용한 PET 등을 위한 다양한 방사성 의약품이 개발되어 있어 널리 암을 비롯한 다양한 질병의 정확한 진단에 활용되고 있다. 뿐만 아니라 베타선이나 알파선을 내는 다양한 방사성 핵종을 이용한 치료용 방사성 의약품도 점점 활용 범위를 넓혀 가고 있다. 하지만 핵의학 영상의 경우 실험실에서 널리 활용되고 있는 광학영상에 비하여 SPECT이나 PET 등 고가의 장비와 전문적인 운영요원이 필요하여 기초적인 pre-screening 단계에서의 활용도는 낮다고 할 수 있다. 또한 핵의학 영상은 높은 에너지의 감마선을 검출하여 이미지를 재구성하는 방법으로 광학영상에 비해 time-resolution이 떨어지고 이미지를 구성하기 위해 데이터를 모으는 시간도 상대적으로 길다.
한편, 핵의학 영상과 대조적으로, 형광(fluorescence)과 생물 발광(bioluminescence) 영상과 같은 광학 영상은 다루기가 쉽고 장비 면에서 PET이나 SPECT보다 훨씬 저렴하다. 그러므로 많은 기초와 생명의학 연구들이 살아 있는 생체 내에서 분자수준의 생명현상을 보여주기 위해서 광학 영상을 사용한다. 광학 영상은 높은 민감도와 우수한 시간 분해능을 가지고 있다. 그러나 광학 신호를 토대로 한 정량 분석은 부정확하며 인체 내에서 빛의 분산 및 흡수 그리고 이로 인한 낮은 조직 투과력 때문에 임상으로의 적용에 한계를 가진다.
따라서 서로 다른 장단점을 가지고 있는 핵의학 영상과 광학영상을 결합하기 위한 다양한 시도들이 있어 왔으며 이들 이중 복합영상을 위한 하이브리드 형태의 영상 프로브들도 Q-dot과 같은 나노입자와 Near-IR 영역의 형광물질(fluorophore)를 이용해서 개발되어 왔다. 하지만, 그 동안 핵의학과 광학의 영상을 동시에 하나의 영상 조영제에서 얻기 위해서는 핵의학 영상을 위한 방사성핵종과 광학영상을 위한 형광이나 생체발광 프로브를 결합시킨 하이브리드 형태의 프로브를 만드는 수고를 거쳐야만 하였다. 특히 광학영상의 경우 하나의 방사성 동위원소만을 도입하면 핵의학 영상을 얻을 수 있는 것과 달리 광학영상의 경우 빛을 내기 위하여 방사성 동위원소에 형광물질(fluorophore)이나 발광물질(예 : 루시퍼라아제)을 도입해야 하는데 대부분의 형광물질(fluorophore)이나 발광물질은 금속착물이거나 방향족 유기화합물, 또는 양자점등과 같은 거대한 나노입자로서 원래 분자의 물리화학적 성질을 변화시키는 경우가 많아 생체내에서 활용이 극히 제한적인 문제가 있었다. 구체적으로 한국공개특허 제2007-0029030호는 광학적 성질 및 자기적 성질을 동시에 가지기 위하여 실리카 껍질로 코팅된 나노입자가 개시되고 있으나, 광학적 성질을 나타내기 위하여 여전히 유기 형광물질을 첨가하여야 하는 근본적인 문제점을 가지고 있었다.
본 발명은 상술한 문제점을 해결하기 위해 안출된 것으로, 본 발명의 첫번째 해결하고자 하는 과제는 형광물질 또는 발광물질을 포함하지 않으면서 광학영상이 가능한 방사성 핵종을 포함하는 조영제를 제공하는 것이다.
본 발명의 두번째 해결하고자 하는 과제는 본 발명의 방사성 핵종 및 형광물질을 포함하여 외부에서 에너지가 유입되지 않고서도 방사성 핵종에서 방출되는 에너지를 흡수하여 자체적으로 형광물질에서 빛이 방출되어 광량을 증가시킬 수 있는 광학영상이 가능한 조영제를 제공하는 것이다.
본 발명의 세번째 과제는 본 발명의 생체의 내부에 방사성 핵종을 포함하는 조영제를 주입하여 실시간으로 발광영상을 확인할 수 있는 생체의 비침습적 광학영상 획득방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 네번째 과제는 본 발명의 광학영상 조영제에서 방출되는 입자가 가지는 에너지를 광으로 변환시켜 광학영상의 해상도를 증대시킬 수 있는 다양한 종류의 광학영상 획득장치를 제공하는 것이다.
상술한 첫번째 과제를 해결하기 위하여, 방사성 붕괴시 하기 관계식 1의 T값을 만족하는 에너지를 가지는 입자를 방출하는 방사성 핵종을 포함하는 광학영상 조영제를 제공한다.
[관계식 1]
T(keV) ≥ 511[1 / (1-1/n2)1/2 - 1]
단, n은 매질의 굴절률
본 발명의 두번째 과제를 해결하기 위하여, 방사성 붕괴시 하기 관계식 1의 T값을 만족하는 에너지를 가지는 입자를 방출하는 방사성 핵종; 및 형광물질을 포함하며 상기 방사성 핵종에서 방출되는 에너지가 형광물질에 축적되어 형광물질에서 빛이 방출되는 광학영상 조영제를 제공한다.
[관계식 1]
T(keV) ≥ 511[1 / (1-1/n2)1/2 - 1]
단, n은 매질의 굴절률
본 발명의 바람직한 일 실시예에 따르면, 상기 형광물질은 양자점(quantum dots) 나노입자, Cy3.5, Cy5, Cy5.5, Cy7, ICG(indocyanine green), Cypate, ITCC, NIR820, NIR2, IRDye78, IRDye80, IRDye82, Cresy Violet, Nile Blue, Oxazine 750, Rhodamine800 및 Texas Red로 구성되는 군으로 부터 선택되는 어느 하나 이상일 수 있다.
본 발명의 세번째 과제를 해결하기 위하여, 방사성 붕괴 시 발광하는 β+ 붕괴 또는 β- 붕괴를 갖는 방사성 핵종을 생체 내에 주입하는 단계를 포함하는 생체의 광학영상 획득방법을 제공한다.
본 발명의 네번째 과제를 해결하기 위하여, 광학영상 조영제에서 발생하는 광을 탐지하여 광학영상을 획득하는 장치에 있어서, 상기 광학영상 조영제를 포함 하는 피검체가 수용되는 챔버; 상기 챔버내에 구비되며 상기 피검체에 포함된 광학영상 조영제에서 방출되는 입자가 가지는 에너지를 광으로 변환시키는 변환수단; 및 상기 변환수단을 통해 변환된 광을 감지하는 광 감지수단을 포함하는 광학영상 획득장치.
본 명세서에서 사용된 용어에 대해 간략히 설명한다.
별도로 설명되어 있지 않다면,
“광학영상 조영제”라 함은 피검체에 넣어준 물질에서 나오는 형광이나 발광 현상을 이용해 외부에서 빛을 검출해 광학영상을 얻을 수 있는 화학적 또는 생물학적 물질을 의미한다.
"다중영상 조영제"라 함은 다양한 종류의 영상에 사용될 수 있는 조영제를 의미하는 것으로 예를 들어 핵의학 영상(예 PET)나 광학영상에 동시에 사용될 수 있는 조영제 또는 핵의학 영상, 광학영상 및 MR 영상에 동시에 사용될 수 있는 조영제를 의미한다.
"자체발광"이라 함은 외부에서 에너지의 유입없이 빛을 방출하는 현상을 의미한다.
"광학/핵의학 이중영상 조영제"라 함은 핵의학 영상(예 PET)과 광학영상에 동시에 사용될 수 있는 조영제를 의미한다.
“치료 및 진단을 동시에 수행”이라 함은 단일 방사성의약품을 이용하여 방사성치료를 함과 동시에 방사성치료 효과를 비침습적인 핵의학이나 광학 영상 연구를 통해 치료효과 등을 모티터링 함을 의미한다.
본 발명의 광학영상 조영제는 방사성 붕괴 시 방출되는 입자가 가지고 있는 에너지가 빛에너지로 변환되어 발생하는 빛을 통해 발광하는 방사성 핵종을 사용하므로 발광을 위하여 별도의 형광물질 또는 발광물질을 포함할 필요가 없어 원래 분자의 물리화학적 성질의 변화를 최소화하면서 광학영상을 획득할 수 있다. 또한, 형광물질과 결합되는 경우 외부에서 에너지가 유입되지 않고서도 자체적으로 형광물질에서 빛이 방출되어 광량을 증가시킬 수 있다. 따라서, 이를 임상을 포함한 다양한 분야에서 광학영상을 얻는데 폭넓게 응용될 수 있으며, 특히 생체에서 비침습적으로 실시간 광학영상을 획득하는데 대단히 유용하다.
나아가, 본 발명의 광학영상 조영제는 별도의 구조변경 없이도 현재 상용중인 광학영상 장비를 이용해 손쉽게 광학영상을 얻을 수 있음을 증명하였다. 이들 방사성핵종을 이용한 광학영상을 이용하면 현재까지 개발된 수 많은 방사성 의약품을 이용해 그 동안 값비싼 핵의학 영상장비만을 이용해 가능하였던 비침습적 영상 연구를 상대적으로 저렴한 간단한 광학영상 장비를 이용해 추가적인 전처리 작업 없이 영상연구를 수행할 수 있다.
또한, 본 발명의 광학영상 획득장치는 내부에 본 발명의 광학영상 조영제에서 방출되는 입자가 가지는 에너지를 광으로 변환시키는데 유리한 변환수단을 포함하고 있어 보다 높은 수준의 해상도를 얻을 수 있다. 또한 핵의학에서 사용된 표지방법 그대로 사용하여 광학영상을 얻을 수 있으며, 감마선을 거의 방출하지 않는 핵종 (예를 들면, 32P처럼 β-를 방출하는 핵종들)의 경우 radioTLC스캐너로 측정하기 어려웠는데 광학 영상을 통하여 radioTLC스캐너와 비슷한 효과를 얻을 수 있다.
이하, 본 발명의 내용을 첨부된 도면을 참조하여 보다 상세히 설명한다.
상술한 바와 같이, 서로 다른 장단점을 가지고 있는 핵의학 영상과 광학영상을 결합하기 위한 다양한 시도들이 있어 왔으며 이들 이중 복합영상을 위한 하이브리드 형태의 영상 프로브들도 Q-dot과 같은 나노입자나 Near-IR 영역의 형광물질(fluorophore)를 이용해서 개발되어 왔다. 하지만, 그 동안 핵의학과 광학영상을 동시에 하나의 영상 프로브에서 얻기 위해서는 핵의학 영상을 위한 방사성핵종과 광학영상을 위한 형광이나 생체발광 프로브를 결합시킨 하이브리드 형태의 프로브를 만드는 수고를 거쳐야만 하였다. 특히 광학영상의 경우 하나의 동위원소만을 도입하면 핵의학 영상을 얻을 수 있는 것과 달리 광학영상의 경우 빛을 내기 위하여 형광물질(fluorophore)이나 발광물질을 도입해야 하는데 대부분의 형광물질(fluorophore)은 금속착물이거나 방향족 유기화합물, 또는 양자점등과 같은 벌키한 나노입자로서 원래 분자의 물리화학적 성질을 변화시키는 경우가 많아 생체내에서 활용에 제한적인 문제가 있었다.
이에 본 발명의 발명자들은 특정한 방사성 핵종의 경우 발광을 위한 형광물질 등이 없이도 자체적으로 빛을 방출하며 상기 방출된 빛을 검출하여 광학영상을 획득할 수 있음을 확인하였다. 이를 통해 상술한 특정한 방사성 핵종을 조영제 등으로 활용하는 경우 추가적으로 형광물질을 부착하는 과정없이도 손쉽게 광학영상을 획득할 수 있어 기질의 물리화학적 성질을 변화시키지 않고서도 실시간으로 광학영상을 획득할 수 있다.
이를 위하여, 본 발명의 일실시예에 따른 광학영상 조영제는 방사성 붕괴시 하기 관계식 1의 T값을 만족하는 에너지를 가지는 입자를 방출하는 방사성 핵종을 포함한다.
[관계식 1]
T(keV) ≥ 511[1 / (1-1/n2)1/2 - 1]
단, n은 매질의 굴절률
구체적으로, 상기 관계식 1은 체렌코프(Cerenkov) 복사방출이 일어날 수 있는 스레스홀드 (threshold)에 관한 방정식으로서 상기 관계식 1의 T값을 만족하는 에너지를 가지는 입자를 방출하는 경우 방사성 핵종에서 자체발광이 일어날 수 있다.
보다 구체적으로 도 5a는 PET 추적자 [18F]FDG (18F 첨가된 당 유도체, 409 mCi)를 주사하고 1시간 후에 발광 모드에서 루시퍼레이즈(luciferase)가 도입된 4T1 암세포가 심겨진 BALB/c 생쥐의 광학 영상을 보여준다. 강한 신호가 뇌와 갈색 지방 부위에 보였다. [18F]FDG 주사 부위인 꼬리에서도 분명하게 보였다. 발광 영상 모드에서 외부 빛과 루시페린 주사 없이 영상을 얻었으므로, 이 영상 신호가 주사 한 동위원소 추적자로부터 나온 것이라는 것을 알 수 있다. 이 발광 영상은 또한 예상되는 [18F]FDG의 생체 내 분포인 뇌와 갈색 지방에서의 높은 섭취와 잘 맞아 떨어진다. 다른 방사성 핵종인 [124I]NaI 이온 (500mCi)을 정상 생쥐 (C3H/HeN)의 복강 내에 주사하고 발광 영상을 통한 방사성 핵종의 추적을 위해 발광영상을 촬영하였다 (도 5b). 예상한 대로, 갑상선과 방광 부위에 높은 섭취를 보여주었고, 이는 또한 이 광학 신호가 주사한 방사성 핵종인 요오드에서 비롯하였다는 것을 말해준다.
도 6a 내지 6c에서는 다양한 농도에서 다양한 종류의 다른 방사성 동위원소를 사용하여 발광 영상을 찍어서 이 발광 빛의 유래와 성질을 체계적으로 살펴 보았다. 이를 통해 방사성 동위원소 종류에 따른 발광 세기의 높은 의존성을 확인할 수 있었다. 구체적으로 양전자를 방출하는 68Ga가 가장 강한 신호를 보여준 반면, 감마선을 내는 99 mTc은 비슷한 방사선 양에서 어떤 신호도 감지되지 않았다 (도 6a). 다른 2개의 양전자 방출자인 124I과 18F는 각각 2, 3번째 강한 발광 신호를 보여주었고, β- 방출자인 131I은 비록 다른 3개의 양전자 방출자만큼 강하지는 않지만, 감지하기에 충분한 신호를 보여주었다. 가장 강한 신호를 내는 68Ga는 300 mL 물에서 0.5 mCi/mL까지 발광 영상으로 감지가 가능하였지만, 같은 부피를 가지는 99 mTc은 2.9 × 103 mCi/mL에서도 매우 약한 신호를 보여준다 (도 10). 발광 신 호의 세기는 방사능 양과 직선의 상관 관계를 보여준다 (도 6b). 모든 발광 신호는 동위원소가 들어가 있는 웰(well)을 불투명한 검은 종이로 덮음으로써 완전히 차단이 가능하였고, 이는 이 신호가 붕괴하는 동안 생성되는 높은 에너지의 방사선과 CCD (charge-coupled device) 검출기 사이에서의 직접적인 간섭에 의해서가 아니라 웰(well)에서부터 나오는 빛에 의한 것이라는 것을 보여준다.
발광 신호와 방사성 핵종의 각 붕괴 모드 사이의 상관 관계를 좀 더 살펴보고 방사능 양에 따른 발광 신호의 세기를 생체 외 루미노미터 분석법을 사용하여 정량적으로 분석하였다. 다양한 붕괴 모드를 가지는 8개의 다른 방사성 핵종들을 순차적으로 희석한 농도로 준비하였다 (도 6c). 발광 세기와 방사성 동위원소 종류 사이에 유사한 상관 관계가 관찰되었다. 일반적으로 모든 방사성 핵종은 방사능 양이 증가하면 발광 세기도 증가하였다. 그러나 3개의 핵종 111In, 99 mTc와 35S은 다른 5개 핵종 32P, 124I, 18F, 131I와 64Cu에 비해 빛 신호에서 훨씬 느린 증가를 보여주었다. 특별히 35S는 가장 높은 방사능 양에서도 발광신호에서 주목할만한 증가는 없었다. 그리고 화학적 형태에 따른 빛 세기는 큰 차이가 없었다 ([18F]FDG 대 [18F]KF) (도 11).
한편, 선택된 방사성 핵종의 물리적 성질을 살펴보면 방사성 핵종에서 나오는 감마선의 에너지나 Q 값 그리고 붕괴 모드 보다는 양전자나 전자 같은 붕괴 동안 나오는 입자가 가지는 에너지와 발광 세기 사이에 높은 상관관계가 있는 것을 보여주었다 (표 1).
[표 1] 다양한 방사성 핵종의 물리적 성질[a]과 상대적인 발광 세기
Figure 112009064782460-pat00001
단, [a] MRID-07로부터 얻은 방사성 핵종의 물리적 성질 [b]상대적 발광 세기는 131I의 발광 신호를 1로 정하고 체외 루미노미터 데이터로부터 계산하여 얻은 것이다. [c]IVIS 200 데이터로부터 계산되어진 상대적인 세기. EC: electron capture, IT: isomeric transition, ce: conversion electron이다.
상기 표 1을 보다 구체적으로 살펴보면 강한 것에서부터 중간 정도의 발광 신호를 내는 5 개의 핵종 가운데 3개의 핵종 68Ga, 124I와 18F는 β+ 붕괴를 하며 각 각 829, 819 및 250 keV의 β+ 평균에너지 (E β + mean)를 가지는 양전자들을 방출한다. 한편, 32P과 131I는 백퍼센트 β- 붕괴를 하며 695 및 182 keV의 E β - mean 을 가지는 β- 입자를 각각 방출한다. 64Cu는 β+ 와 b- 붕괴를 하며 높은 에너지의 양전자 (E β + mean 278 keV)와 전자 (E β - mean 190 keV)를 방출한다. 그러나 약한 발광 신호를 보여주는 3개의 핵종 111In, 99 mTc와 35S는 낮은 에너지를 가지는 β- 입자를 방출하거나 극소량의 β- 입자를 방출한다.
이상의 점을 종합하면, 특정 방사성 핵종은 방사성 붕괴 시 발광이 일어나며, 이를 통해 별도의 형광물질 또는 발광물질을 포함하지 않고 특정 방사성 핵종 단독으로 광학영상을 획득할 수 있음을 알 수 있다.
한편, 상술한 특정 방사성 핵종의 자체발광은 체렌코프 법칙에 따른 체렌코프 복사와 밀접한 관계를 가진다. 구체적으로 체렌코프 복사는 하전입자가 매질에서 빛보다 빠른 속도로 움직일 때 나오는 빛이다. 다시 말해, 하전입자가 매질에서 빛보다 빠른 속도로 움직이는 경우(운동에너지를 갖는 경우) 빛의 속도로 떨어지면서 그 차이만큼 운동에너지가 빛 에너지로 변환되는 것을 의미한다. 이러한 체렌코프 복사의 전형적인 예로는 작동하고 있는 원자로 중심의 주변에서 관찰되는 푸르스름한 빛이다. 지금까지 체렌코프 복사의 응용은 주로 우주 복사 그리고 고에너지 물리 측정과 관련된 것들이었다. 32P같은 높은 에너지의 β-를 방출하는 핵종은 체렌코프 계수 (Cerenkov counting) 라고 알려진 체렌코프 빛을 사용하여 측정하였다. 체렌코프 복사의 방출에 대한 스레스홀드 (threshold)는 하기 관계식 1을 사용하여 계산할 수 있다.
[관계식 1]
T(keV) ≥ 511[1 / (1-1/n2)1/2 - 1]
단, n은 매질의 굴절률
물은 1.33의 굴절률을 가지므로, 본 발명의 발광하는 방사성 핵종을 포함하는 조영제가 생체내에 주입되는 경우 생체환경 즉 매질이 물이므로 체렌코프 복사 방출의 최소 에너지는 262 keV이다. 그러므로 이론적으로 매질이 물인 경우 방사성 핵종이 붕괴하는 동안 262 keV 이상의 에너지를 가지는 양전자 또는 β- 입자를 방출하는 방사성 핵종들은 체렌코프 복사를 통해 광을 방출할 수 있고 높은 민감도를 가지는 발광 검출기(detector)를 사용하여 방출된 광을 검출할 수 있다. 이것은 68Ga, 32P, 124I, 18F, 131I와 64Cu 같은 높은 에너지의 전자와 양전자를 방출하는 핵종은 강한 신호를 나타내는 반면, 111In, 99 mTc과 35S는 약한 신호를 내는 현상을 설명해 준다.
한편, 방사성 핵종의 붕괴시 방출되는 입자는 다양한 에너지 분포를 가진다. 예를 들어 18F의 경우 방출되는 입자가 갖는 평균 에너지가 250 keV이며 방출되는 에너지의 최대값이 634 keV 이므로 상기 방출되는 입자는 0 ~ 634 keV의 연속된 에너지 분포를 가지게 된다. 그런데, 상기 관계식 1은 매질의 굴절율에 따라 광을 발생시키는데 필요한 최소한의 에너지에 관한 공식이므로 매질이 공기(굴절율 : 1.0003)인 경우 광을 발생시키는데 필요한 최소한의 에너지가 20355 keV가 된다. 그런데, 상기 방사성 핵종의 방출되는 에너지의 최대값은 634 keV에 불과하므로 결과적으로 광이 방출되지 않게 된다. 그러나, 매질이 물(굴절율 : 1.33)인 경우 광을 발생시키는데 필요한 최소한의 에너지가 공기보다 적은 262 keV이므로 방출되는 입자 중 262 keV 이상의 에너지를 갖는 입자는 상기 입자가 가지는 에너지가 광으로 변환되므로 빛을 발산할 수 있게 된다. 다시 말해 빛의 속도 이상의 운동에너지를 가지는 방사성 핵종에서 방출된 입자가 빛의 속도로 떨어지게 되면서 그 차이만큼의 운동에너지가 빛 에너지로 변환되는 것이다. 한편, 매질이 물보다 굴절율이 높은 유리(굴절율 : 1.52)인 경우 광을 발생시키는데 필요한 최소한의 에너지가 물보다 적은 168 keV이므로 방출되는 입자 중 168 keV 이상의 에너지를 갖는 입자는 상기 에너지가 광으로 변환되므로 광을 발산할 수 있게 된다. 상술한 예에서 매질이 물이거나 유리인 경우 모두 발광현상이 발생하나 굴절율이 높은 유리가 굴절율이 낮은 물에 비하여 광을 발생시키는데 필요한 최소한의 에너지가 작으므로 더 넓은 범위의 에너지 분포를 갖는 입자에서 방출되는 에너지가 광으로 변환될 수 있게 되어 결국 광량이 증가하게 되는 것이다.
구체적으로 도 13, 14에서 알 수 있듯이, 본 발명의 방사성 핵종이 포함된 피검체보다 높은 굴절율을 가지는 매체(예 유리의 굴절율 1.52)를 통과하면 보다 선명한 광학영상을 얻을 수 있는 것을 확인할 수 있다. 구체적으로 도 14에서 매질이 굴절율이 낮은 종이와 공기 경우(왼쪽) 발생하는 체렌코프 광이 발생하기 위하여 요구되는 에너지가 높아 광량이 작아 희미하게 보이지만, 매질이 굴절율이 높은 유리를 추가한 경우(오른쪽) 요구되는 에너지가 낮으므로 광량이 증가하여 선명하게 관찰할 수 있는 것이다.
본 발명에서는 유리를 예로 들었지만 이에 한정되는 것이 아니며 피검체의 종류 및 상태에 따라 공기(굴절율 1.0003), 물(굴절율 1.33) 또는 높은 굴절율을 갖는 재질을 매체(유리, 고굴절 플리스틱 등)로 사용하면 방사성 핵종에서 방출되는 체렌코프 광량을 증대시킬 수 있으며, 굴절율이 높은 재질을 매체로 사용하는 경우 체렌코프 광을 발생시키기 위한 최소요구 에너지값을 낮출 수 있어 광량이 증대될 수 있다. 나아가, 피검체의 내부에 굴절율이 높은 물질을 주입하는 경우에도 광량이 증대되어 보다 선명한 광학영상을 획득할 수 있게 된다.
한편, 상기 방사성 핵종에서 방출되는 입자는 방사성 붕괴의 종류에 따라 전자, 양전자 또는 α입자일 수 있다.
체렌코프 복사에 나오는 빛의 세기는 1/λ2에 대해 비례관계에 있고 하전입자의 에너지가 체렌코프 스레스홀드 이상으로 증가할수록 따라서 증가한다. 이것은 68Ga와 32P의 상대적 세기가 124I, 18F, 131I과 64Cu 보다 높은 실험결과를 설명해 준다. 비록 68Ga의 평균 양전자 에너지가 124I (829 vs. 819 keV)와 비슷하지만 68Ga의 양전자 붕괴 비율이 124I (89 vs. 23%) 보다 약 4배 높기 때문에 68Ga의 상대적 세기가 124I보다 4배 정도 더 높다. 한편, 상기 관계식 1을 만족하는 방사성 핵종은 β+, β- 또는 전자포획붕괴를 수행하는 방사성 핵종일 가능성이 높으며 이 경우 본 발명에 적용가능한 상기 β+ 붕괴를 갖는 방사성 핵종은 10C,11C, 13O, 14O, 15O, 12N, 13N, 15F, 17F, 18F, 32Cl, 33Cl, 34Cl, 43Sc, 44Sc, 45Ti, 51Mn, 52Mn, 52Fe, 53Fe, 55Co, 56Co, 58Co, 61Cu, 62Cu, 62Zn, 63Zn, 64Cu,65Zn, 66Ga, 66Ge, 67Ge, 68Ga, 69Ge, 69As, 70As, 70Se, 71Se, 71As, 72As 73Se, 74Kr, 74Br, 75Br, 76Br, 77Br, 77Kr, 78Br, 78Rb, 79Rb, 79Kr ,81Rb, 82Rb, 84Rb, 84Zr, 85Y, 86Y, 87Y, 87Zr, 88Y, 89Zr, 92Tc, 93Tc, 94Tc, 95Tc, 95Ru, 95Rh, 96Rh, 97Rh, 98Rh, 99Rh, 100Rh, 101Ag, 102Ag, 102Rh, 103Ag, 104Ag, 105Ag, 106Ag, 108In, 109In, 110In, 115Sb, 116Sb, 117Sb, 115Te, 116Te, 117Te, 117I, 118I, 118Xe, 119Xe, 119I, 119Te, 120I, 120Xe, 121Xe, 121I, 122I, 123Xe, 124I, 126I, 128I, 129La, 130La, 131La, 132La, 133La, 135La, 136La, 140Sm, 141Sm, 142Sm, 144Gd, 145Gd, 145Eu, 146Gd, 146Eu, 147Eu, 147Gd, 148Eu, 150Eu, 190Au, 191Au, 192Au, 193Au, 193Tl, 194Tl, 194Au, 195Tl, 196Tl, 197Tl, 198Tl, 200Tl, 200Bi, 202Bi, 203Bi, 205Bi 또는 206Bi 이고, 상기 β- 붕괴를 갖는 방사성 핵종은 3H, 14C, 35S, 32P, 131I, 59Fe, 60Co, 67Cu, 89Sr, 90Sr, 90Y, 99Mo, 133Xe, 137Cs, 153Sm, 177Lu 또는 186Re 이며, 상기 전자포획(electron capture) 붕괴를 갖는 방사성 핵종은 111In, 123I, 125I, 201Tl, 67Ga, 51Cr, 57Co, 58Co, 62Zn 또는 82Sr일 수 있으며, 가장 바람직하게는 18F, 11C, 13N, 15O, 60Cu, 64Cu, 67Cu, 124I, 68Ga, 52Fe, 58Co, 3H, 14C, 35S, 32P, 131I, 59Fe, 60Co, 89Sr, 90Sr, 90Y, 99Mo, 133Xe, 137Cs, 153Sm, 177Lu, 186Re 123I, 125I, 201Tl 또는 67Ga 일 수 있으나 이에 제한되지 않으며, β+, β- 또는 전자포획붕괴에 속하지 않는 방사성 핵종의 경우에도 발광이 발생할 수 있으므로 결국 상기 관계식 1을 만족하는 경우에는 모두 본 발명의 방사성 핵종에 포함된다.
따라서 본 발명의 방사성 붕괴 시 발광하는 방사성 핵종에서 발광의 주된 원인은 체렌코프 법칙에 따른 체렌코프 복사로 판단되며, 이를 조영제 및 이를 이용한 광학영상 촬영분야에 응용하는 경우 별도의 형광물질 또는 발광물질을 포함하지 않고서도 광학영상을 촬영할 수 있다. 구체적으로 도 7에서 누드 생쥐에 심겨진 NIH3T6.7 튜머가 발광 영상에서 124I로 표지된 허셉틴 (trastuzumab) 항체에 의해 명확하게 확인할 수 있다(도 7a). 이전의 연구에서 광학 영상을 하기 위해 Cy 5.5, RhodG 그리고 Q-dots 같은 상대적으로 부피가 큰 형광 물질을 허셉틴에 붙인 반면, 여기에서 허셉틴은 잘 알려진 Iodo-beads 방법을 사용하여 산화된 I+ 이온이 항체의 타이로신기와 반응하여 간단하게 124I (89 mCi)을 표지하였다. 124I는 양전자 방출자이므로, 같은 124I가 표지된 허셉틴은 또한 소동물용 PET 스캐너를 사용하여 영상화 할 수 있다 (도 7b). 2개의 튜머가 소동물용 PET 영상에서 분명하게 보인다. 그러나 핵의학 영상에서는 조직에 의한 빛의 산란 및 흡수에 의하여 광학 영상에서는 보이지 않던 내부 장기 기관의 섭취 또한 볼 수 있다.
한편, 체렌코프 영상의 이용은 다중 방식 영상으로 쉽게 확장할 수 있다. 적절한 동위원소로 표지된 하나의 영상 탐침자가 붕괴하는 동안 높은 에너지의 입자를 방출하는 방사성 핵종의 내재된 이중 방식 영상 능력으로 인해 광학 영상과 핵의학 영상 모두에서 사용될 수 있다. 나노입자 기반의 다중 방식 영상 탐침자 또한 체렌코프 영상을 도입하여 간단한 방법으로 준비될 수 있다. 타이로신기가 있는 고분자로 코팅된 초상자성 산화철 나노입자 (SPIONs)를 같은 Iodo-beads 방법을 사용하여 방사능을 띄는 요오도로 표지하였고 원심분리를 통하여 정제하였다. 전초 림프절에서의 나노입자 신호는 BALB/c의 앞발에 주사했을 때 광학, PET 그리고 MR 영상에서 모두 분명하게 보였다 (도 8c-e). 절제된 림프절의 생체 외 광학 영상 및 PET 영상은 생체 내 영상 결과와 잘 맞아 떨어졌다 (도 8f). 형광 영상에 필요한 하나의 컨쥬게이션 과정을 생략함으로써, 나노입자의 침전을 최소화하며 결과적으 로 전체 합성 수율을 높일 수 있는 간소화된 방법으로 삼중 방식 영상 탐침자 및 조영제를 제조할 수 있다. 따라서, 본 발명의 광학영상 조영제는 다중영상 조영제로 활용될 수 있으며, 이 경우 상기 다중영상 조영제는 핵의학 영상, CT 영상 및 MR 영상, X-선 영상 및 초음파 영상 중 어느 하나 이상의 영상과 광학영상에 동시에 사용될 수 있으나, 보다 바람직하게는 광학/핵의학 이중영상 조영제 또는 광학/핵의학/MR, 광학/핵의학/CT 삼중영상 조영제로 활용될 수 있다.
본 발명의 다른 실시예에 따르면 본 발명의 조영제를 이용하여 비침습적인 광학 영상으로 β+ 또는 β- 만을 방출하는 방사성 핵종을 모니터링 하는 것이 가능하다. 지금까지 감마선 방출의 부족으로 인해 32P와 90Y 같은 β- 만 방출하는 방출자들은 추출이라는 방법을 사용해야만 하는 체렌코프 계수와 액체 섬광 분석법 같은 오직 침습적인 방법을 사용하여 분석할 수 있었다. 구체적으로 식물(애기장대)에 의한 인(phosphate)의 섭취 패턴을 발광모드에서 32P 표지된 인산([32P]phosphoric acid)을 사용하여 실시간으로 영상을 얻었다 (도 9g-i). 도 9h는 인산 용액에 뿌리를 담근 후 10분 되었을 때의 발광 영상을 보여준다. 10분 안에 충분한 32P 방사능 양이 발광 빛을 내는 모든 잎들로 운반되었다. 잎의 발광 세기는 1시간까지 직선 형태로 증가하였다 (도 9i). 인(phosphate) 외에도 식물에서 많은 무기 영양소들의 섭취와 대사과정을 42K, 22,24Na, 86Rb, 36Cl, 59Fe과 64,67Cu 같은 것들을 사용하여 실시간 광학 영상으로 비침습적으로 모니터링하는 것이 가능하다. 상기 방법은 암실에서 수행될 수 있다. 결국 본 발명의 조영제를 이용한 실시간 광학영상은 식물체에도 활용될 수 있으나 이에 한정되지 않으며, 동물, 인체, 제브라 피쉬 등에 대하여 다양하게 활용될 수 있다.
본 발명의 다른 실시예에 따르면, 방사성 붕괴시 하기 관계식 1의 T값을 만족하는 에너지를 가지는 입자를 방출하는 방사성 핵종; 및 형광물질을 포함하며 상기 방사성 핵종에서 방출되는 에너지가 형광물질에 축적되어 형광물질에서 빛이 방출되는 것을 특징으로 광학영상 조영제를 제공한다.
[관계식 1]
T(keV) ≥ 511[1 / (1-1/n2)1/2 - 1]
단, n은 매질의 굴절률
여기에서 관계식 1 및 이를 만족하는 방사성 핵종은 상술한 일실시예에 개시된 내용과 동일하므로 이하에서는 본 실시예에 특정한 내용만을 서술하기로 한다. 구체적으로 종래에는 방사성 핵종을 포함하는 광학 조영제라 할지라도 광학영상을 촬영하기 위해서는 형광물질 등을 기질에 결합시켜 사용하였다. 이 경우 광학영상을 촬영하기 전에 상기 형광물질에 UV나 가시광선 영역의 빛을 미리 조사하여 형광물질에서 빛이 방출될 수 있도록 형광물질을 여기상태에 도달시키는 과정이 필요하 였다. 그러나, 본 발명의 상기 관계식 1을 만족하는 방사성 핵종의 경우 자체발광이 일어나므로 형광물질에 별도의 에너지를 외부에서 조사하지 않아도 방사성 핵종에서 방출되는 빛을 형광물질이 받아들여 형광물질을 여기상태에 도달하게 하여 형광물질에서 빛이 발광할 수 있도록 하였다. 구체적으로 도 12에서는 빛이 통과하지 않는 환경에서 124I와 QD800(형광물질)을 단독으로 구성하는 것에 비하여 124I와 QD800을 결합하는 것이 발광도가 현저히 우수함을 확인할 수 있으며 124I와 QD800(형광물질)의 단독 수치값을 합친것보다 124I와 QD800을 결함시키는 것이 발광도가 현저히 우수함을 확인할 수 있었다.
한편 본 발명에 사용될 수 있는 형광 물질의 예는, 플루오로세인, 로다민, 루시퍼 엘로우, B-파이토에리쓰린, 9-아크리딘이소티오시아네이트, 루시퍼 엘로우 VS, 4-아세트아미도-4'-이소티오-시아나토스틸벤-2,2'-다이설폰산, 7-다이에틸아미노-3-(4'-이소티오시아토페닐)-4-메틸쿠마린, 석시니미딜-파이렌부티레이트, 4-아세트아미도-4'-이소티오시아나토스틸벤-2,2'-다이설폰산 유도체, LC™-Red 640, LC™-Red 705, Cy5, Cy5.5, 리사민, 이소티오시아네이트, 에리쓰로신 이소티오시아네이트, 다이에틸렌트리아민 펜타아세테이트, 1-다이메틸아미노나프틸-5-설포네이트, 1-아닐리노-8-나프탈렌 설포네이트, 2-소티토우이디닐-6-나프탈렌 설포네이트, 3-페닐-7-이소시아나토쿠마린, 9-이소티오시아나토아크리딘트, 크리딘 오렌지 9-이(소티(2-벤족사조일릴)페닐)멜레이미드 사디아졸, 스틸벤, 파이렌, 이벤도체, 형광 물질을 포함한 실리카, Ⅱ/Ⅳ족 반도체 양자점, Ⅲ/Ⅴ족 반도체 양자점, Ⅳ족 반도 체 양자점, 또는 이다성분 혼성 구조체를 포함할 수 있으며, 바람직하게는 상기 형광물질은 양자점(quantum dots) 나노입자, Cy3.5, Cy5, Cy5.5, Cy7, ICG(indocyanine green), Cypate, ITCC, NIR820, NIR2, IRDye78, IRDye80, IRDye82, Cresy Violet, Nile Blue, Oxazine 750, Rhodamine800, 란탄나이드 계열 및 Texas Red로 구성되는 군으로 부터 선택되는 어느 하나 이상을 사용할 수 있으며, 가장 바람직하게는 상기 형광물질은 양자점(quantum dots) 나노입자로서 Ⅱ-Ⅵ 또는 Ⅲ-Ⅴ족 화합을 사용할 수 있다. 이 경우 상기 양자점 나노입자는 CdSe, CdSe/ZnS, CdTe/CdS, CdTe/CdTe, ZnSe/ZnS, ZnTe/ZnSe, PbSe,PbS InAs, InP, InGaP, InGaP/ZnS 및 HgTe로 구성된 군에서 선택되는 어느 하나 이상인 것을 사용할 수 있다. 한편, 방사성 핵종과 형광물질은 1 : 1000 ~ 1000 : 1의 몰비로 혼합되어 사용될 수 있으나 이에 제한되지 않는다.
한편 상술한 본 발명의 자체발광하는 방사성 핵종; 및 생물활성물질 또는 화학활성물질 중 어느 하나 이상을 포함하여 광학영상 조영제를 제조할 수 있다. 이상적으로, 각각의 생물활성물질 또는 화학활성물질은 표적화된 기관 또는 조직 부위에 대해 선택적이거나 또는 특이적일 수 있으며 상기 형광물질을 더 포함할 수도 있다.
통상적인 생물활성물질 또는 화학활성물질로는 호르몬, 아미노산, 펩티드, 펩티도유사체(peptidomimetic), 단백질, 뉴클레오시드, 뉴클레오티드, 핵산, 효소, 탄수화물, 글리코유사체(glycomimetic), 지질, 알부민, 모노클로날 및 폴리클로날 항체, 수용체, 시클로덱스트린과 같은 봉입 화합물 및 수용체 결합 분자가 있다. 생물활성물질 또는 화학활성물질의 구체적 예로는 유방 및 전립선 병소의 치료를 위한 스테로이드 호르몬; 신경내분비 종양의 치료를 위한 소마토스타틴, 봄베신, CCK 및 뉴로텐신 수용체 결합 분자; 폐암 치료를 위한 CCK 수용체 결합 분자; 결장직장 암 치료를 위한 ST수용체 및 암배 항원 (CEA) 결합 분자; 흑색종 치료를 위한 디히드록시인돌카르복실산 및 다른 멜라닌 생성 생합성 중간체; 혈관 질환 치료를 위한 인테그린 수용체 및 아테롬성 동맥경화증 플라크 결합 분자; 및 뇌 병소 치료를 위한 아밀로이드 플라크 결합 분자가 있다. 생물활성물질 또는 화학활성물질의 예로는 또한 합성 중합체, 예컨대 폴리아미노산, 폴리올, 폴리아민, 폴리산, 올리고뉴클레오티드, 아보롤, 덴드리머 및 아프타머가 있다.
본 발명의 일 실시예로서, 생물활성물질 또는 화학활성물질은 나노입자, 항체 (예를 들면, 뉴트로스펙트(NeutroSpect;등록상표), 제발린(Zevalin; 등록상표) 및 헤르셉틴(Herceptin; 등록상표)), 단백질 (예를 들면, TCII, HSA,
아넥신 및 Hb), 펩티드 (예를 들면, 옥트레오티드, 봄베신, 뉴로텐신 및 안지오텐신), 질소-함유 단순 또는 복합 탄수화물 (예를 들면, 글루코사민 및 글루코스), 질소-함유 비타민 (예를 들면, 비타민 A, B1, B2, B12, C,D2, D3, E, H 및 K), 질소-함유 호르몬 (예를 들면, 에스트라디올, 프로게스테론 및 테스토스테론), 질소-함유활성 제약 (예를 들면, 셀레콕시브 또는 다른 질소-함유 NSAIDS, AMD3100, CXCR4 및 CCR5 길항제) 및 질소-함유 스테로이드 중에서 선택될 수 있다.
상기 언급된 바와 같이, 본 발명의 여러 실시예에서는 다수의 생물활성물질 또는 화학활성물질을 갖는 조영제를 포함할 수 있다. 예를 들면, 특정 표적 조직, 기관 수용체 또는 다른 생물학적으로 발현된 조성물에 대한 특이성을 증가시키기 위해, 다수의 생물활성물질 또는 화학활성물질이 사용될 수 있다. 이러한 경우에, 생물활성물질 또는 화학활성물질은 동일하거나 상이할 수 있다. 예를 들면, 단일 조영제는 목적하는 항원 또는 합텐에 대해 지시된 다수의 항체 또는 항체 단편을 보유할 수 있다. 통상적으로, 조영제에 사용되는 항체는 목적하는 항원 또는 합텐에 대해 지시된 모노클로날 항체 또는 항체 단편이다. 따라서, 예를 들면, 조영제는 목적하는 에피토프에 대한 특이성을 가져 목적하는 부위에서 조영제의 농도를 증가시키는 둘 이상의 모노클로날 항체를 포함할 수 있다. 이와 유사하게 독립적으로, 조영제는 각각 동일한 표적 조직 또는 기관 상의 다른 부위에 대해 표적화된 둘 이상의 상이한 생물활성물질 등을 포함할 수 있다. 이러한 방식으로 다수의 생물활성물질 또는 화학활성물질을 사용하면 조영제는 유리하게는 표적 조직 또는 기관의 여러 영역에 집중되며, 이는 잠재적으로 치료 처치의 효과를 증가시킨다. 또한, 조영제는 비-표적 침착을 최소화시키면서 목적하는 치료 및/또는 진단 결과를 가장 잘 달성하는 표적 조직 또는 기관에 조영제가 집중되도록 설계된 소정 비율의 생물활성물질 또는 화학활성물질을 가질 수 있다.
한편 본 발명의 광학영상 조영제는 방사성 치료와 진단을 동시에 수행할 수 있다. β- 선을 내거나 알파 입자를 내는 방사성핵종을 포함하는 광학영상 조영제를 체내에 넣어 종양 등 질병을 치료함과 동시에 붕괴시 충분한 에너지를 가지고 방출 되는 전자나 알파 입자에 의한 발광 현상을 이용해 광학영상을 얻을 수 있으며 이를 통해 치료효과 등을 모니터일할 수 있다.
본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 본 발명의 조영제 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 구체적으로 본 발명의 제약 조성물은 제약상 허용되는 담체에 분사된, 금속과 착물을 형성한 조영제를 포함한다. 제약상 허용되는 담체 (또한, 당업계에 부형제, 비히클, 보조제, 아주반트 또는 희석제로 알려져 있음)는 통상적으로 제약상 비활성인 물질이고, 조성물에 적합한 경도 또는 형태를 부여하고, 조영제의 치료 및/또는 진단효능을 감소시키지 않는다. 담체는 일반적으로 포유동물, 특히 인간에게 투여되었을 때 허용되지 않는 역반응, 알레르기성 반응 또는 다른 적절하지 못한 반응을 생성하지 않는다면 "제약상 또는 약리학상 허용되는" 것으로 간주된다.
제약상 허용되는 담체의 선택은 적어도 부분적으로는 목적하는 투여 경로에 영향을 받는 경향이 있다. 일반적으로, 본 발명의 금속제약 조성물은 표적 조직이 투여 경로를 통해 접근가능한 한 임의의 투여 경로에 사용되도록 제제화될 수 있다. 예를 들면, 적합한 투여 경로로는 경구, 비경구 (예를 들면, 정맥내, 동맥내, 피하, 직장, 피하, 근육내, 안와내, 낭내, 척수내, 복막내 또는 흉골내), 국소 (비강, 경피, 안내), 방광내, 수막강내, 내장, 폐, 임파선내, 강내, 질, 경요도, 피내, 귀, 유방내, 구강, 동소(同所), 기관내, 병소내, 경피적, 내시경, 경점막, 설하 및 장 투여 등이 있다.
본 발명의 제약 조성물에 사용하기 위한 제약상 허용되는 담체의 예는 당업자에 공지되어 있으며, 다수의 요인에 기초하여 선택할 수 있다: 사용되는 특정 조영제, 및 그의 농도, 안정성 및 의도된 생체이용가능성; 조성물로 치료 또는 진단하는 질환, 장애 또는 상태; 대상체, 그의 연령, 크기 및 일반적 상태; 및 투여 경로. 적합한 비수성 제약상 허용되는 극성 용매로는 알코올 (예를 들면, α-글리세롤 포르말, β-글리세롤 포르말, 1,3-부틸렌글리콜, 2 내지 30개의 탄소 원자를 갖는 지방족 또는 방향족 알코올, 예컨대 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올, t-부탄올, 헥사놀, 옥타놀, 아밀렌 수화물, 벤질 알코올, 글리세린 (글리세롤), 글리콜, 헥실렌 글리콜, 테트라히드로푸르푸릴 알코올, 라우릴 알코올, 세틸 알코올 또는 스테아릴 알코올, 폴리알킬렌 글리콜 (예를 들면, 폴리프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜)과 같은 지방 알코올의 지방산 에스테르, 소르비탄, 수크로스 및 콜레스테롤); 아미드 (예를 들면, 디메틸아세트아미드 (DMA), 벤질 벤조에이트 DMA, 디메틸포름아미드, N-(β-히드록시에틸)-락트아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 2-피롤리디논, 1-메틸-2-피롤리디논 또는 폴리비닐피롤리돈); 에스테르 (예를 들면, 1-메틸-2-피롤리디논, 2-피롤리디논, 아세테이트 에스테르, 예컨대 모노아세틴, 디아세틴 및 트리아세틴, 지방족 또는 방향족 에스테르, 예컨대 에틸 카프릴레이트 또는 옥타노에이트, 알킬 올레에이트, 벤질 벤조에이트, 벤질 아세테이트, 디메틸술폭시드 (DMSO), 글리세린의 에스테르, 예컨대 모노-, 디- 또는 트리-글리세릴 시트레이트 또는 타르트레이트, 에틸 벤조에이트, 에틸 아세테이트, 에틸 카르보네이트, 에틸 락테이트, 에틸 올레에이트, 소르비탄의 지방산 에스테르, 지 방산 유래의 PEG 에스테르, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세리드 에스테르, 예컨대 모노-, 디- 또는 트리-글리세리드, 지방산 에스테르, 예컨대 이소프로필 미리스트레이트, 지방산 유래의 PEG 에스테르, 예컨대 PEG-히드록시올레에이트 및 PEG-히드록시스테아레이트, N-메틸 피롤리디논, 플루로닉 60, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 올레산 폴리에스테르, 예컨대 폴리(에톡실화된)30-60 소르비톨 폴리(올레에이트)2-4, 폴리(옥시에틸렌)15-20 모노올레에이트, 폴리(옥시에틸렌)15-20 모노 12-히드록시스테아레이트, 폴리(옥시에틸렌)15-20 모노 리시놀레에이트, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 에스테르, 예컨대 폴리옥시에틸렌-소르비탄 모노올레에이트, 폴리옥시에틸렌-소르비탄 모노팔미테이트, 폴리옥시에틸렌-소르비탄 모노라우레이트, 폴리옥시에틸렌-소르비탄 모노스테아레이트, 폴리소르베이트(Polysorbate; 등록상표) 20, 40, 60 또는 80 (ICI 아메리카스 (ICI Americas, 미국 델라웨어주 윌밍톤 소재)로부터 입수함), 폴리비닐피롤리돈, 알킬렌옥시 개질된 지방산 에스테르, 예컨대 폴리옥실 40 수소화된 피마자유 및 폴리옥시에틸화된 피마자유 (예를 들면, 크레모포르(Cremophor; 등록상표) EL 용액 또는 크레모포르(등록상표) RH 40 용액), 사카라이드 지방산 에스테르 (즉, 모노사카라이드 (예를 들면, 펜토스, 예컨대 리보스, 리불로스, 아라비노스,자일로스, 라이조스 및 자일룰로스, 헥소스, 예컨대 글루코스, 프룩토스, 갈락토스, 만노스 및 소르보스, 트리오스, 테트로스, 헵토스 및 옥토스), 디사카라이드 (예를 들면, 수크로스, 말토스, 락토스 및 트레할로스) 또는 올리고사카라이드 또는 이들의 혼합물과 C4-C22 지방산(들) (예를 들면, 포화 지방산, 예컨대 카프릴산, 카프르산, 라우르산, 미리스트산, 팔미트산 및 스테아르산, 및 불포화 지방산, 예컨대 팔미톨레산, 올레산, 엘라이드산, 에루스산 및 리놀레산)의 축합 생성물), 또는 스테로이드성 에스테르); 2 내지 30개의 탄소 원자를 갖는 알킬, 아릴 또는 시클릭 에테르 (예를 들면, 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 디메틸 이소소르비드, 디에틸렌글리콜 모노에틸 에테르); 글리코푸롤 (테트라히드로푸르푸릴 알코올 폴리에틸렌 글리콜 에테르); 3 내지 30개의 탄소 원자를 갖는 케톤 (예를 들면, 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 메틸 이소부틸 케톤); 4 내지 30개의 탄소 원자를 갖는 지방족, 시클로지방족 또는 방향족 탄화수소 (예를 들면, 벤젠, 시클로헥산, 디클로로메탄, 디옥솔란, 헥산, n-데칸, n-도데칸, n-헥산, 술폴란, 테트라메틸렌술폰, 테트라메틸렌술폭시드, 톨루엔, 디메틸술폭시드 (DMSO) 또는 테트라메틸렌술폭시드); 미네랄, 식물성, 동물성, 필수 또는 합성 기원의 오일 (예를 들면, 미네랄 오일, 예컨대 지방족 또는 왁스-기재의 탄화수소, 방향족 탄화수소, 혼합된 지방족 및 방향족 기재의 탄화수소, 및 정제된 파라핀 오일, 식물성 오일, 예컨대 아마인, 유동, 홍화, 대두, 피마자, 면실, 땅콩, 평지씨, 코코넛, 야자, 올리브, 옥수수, 옥수수 배아, 참깨, 퍼식(persic) 및 땅콩 오일, 및 글리세리드, 예컨대 모노-, 디- 또는 트리글리세리드, 동물성 오일, 예컨대 어류, 해양동물, 향유고래, 대구간, 할리버(haliver), 스쿠알렌, 스쿠알란, 상어간 오일, 올레산 오일 및 폴리옥시에틸화된 피마자유); 1 내지 30개의 탄소 원자 및 임의로는 하나 초과의 할로겐 치환기를 갖는 알킬 또는 아릴 할라이드; 염화메틸렌; 모노에탄올아민; 석유벤진; 트롤아민; ω-3 다중불포화된 지방산 (예 를 들면, α-리놀렌산, 에이코사펜타엔산, 도코사펜타엔산 또는 도코사헥사엔산); 12-히드록시스테아르산 및 폴리에틸렌 글리콜의 폴리글리콜 에스테르 (솔루톨(Solutol; 등록상표) HS-15, 바스프(BASF; 독일 루드빅샤펜 소재)로부터 입수함); 폴리옥시에틸렌 글리세롤; 나트륨 라우레이트; 나트륨 올레에이트; 또는 소르비탄 모노올레에이트가 있으나 이들로 한정되지는 않는다. 본 발명의 제약조성물은 종양, 심장질환, 뇌질환 또는 골절에 효과적이나 이에 제한되지 않으며 목적에 맞추어 적절한 생물활성물질 및 방사성 금속을 사용할 수 있다.
본 발명에 사용하기 위한 다른 제약상 허용되는 용매는 당업자에게 공지되어 있으며, 문헌 [The Chemotherapy Source Book (Williams ＆ Wilkens Publishing)] 등을 참조할 수 있다.
본 발명의 조영제 및/또는 제약 조성물의 투여에 사용되는 투여량 및 처방은 질환의 진단 또는 치료에 있어 숙련된 자에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 조영제의 투여량은 수혜자의 연령, 성별, 건강 및 체중, 수반되는 치료의 종류, 만약 있다면 치료 횟수, 및 목적하는 효과의 특성에 따라 달라질 것으로 이해된다. 임의의 투여 방식에 있어, 전달되는 조영제의 실제량 뿐만 아니라 본원에 기재된 유리한 효과를 달성하는데 필요한 투여 계획은 또한 부분적으로는 조영제의 생체이용가능성, 치료 또는 진단되는 장애, 목적하는 치료 또는 진단 투여량, 및 당업자에게 명백할 것인 다른 요인과 같은 요인에 따라 달라질 것이다. 본 발명에 있어서 동물, 특히 인간에게 투여되는 투여량은 동물에서 적당한 기간에 걸쳐 목적하는 치료 또는 진단 반응을 나타내기에 충분해야 한다.
적합한 양의 방사성을 갖는 본 발명에 의해 제공되는 본 발명의 조영제가 제공된다. 일반적으로는 약 0.01 밀리퀴리 (mCi)/mL 내지 1000 mCi/mL 농도의 방사성을 함유하는 용액에서 방사성 착물을 형성하는 것인 바람직하다. 일반적으로, 투여되는 단위 투여량은 약 0.01 mCi 내지 약 1000 mCi, 바람직하게는 약 1 mCi 내지 약 30 mCi의 방사성을 갖는다. 단위 투여량으로 주입되는 용액은 약 0.01 mL 내지 약 10 mL이다. 투여에 적절한 방사성 동위원소 표지된 조영제의 양은 빠르게 제거되는 조영제가 덜 빠르게 제거되는 것 보다 높은 투여량이 투여될 필요가 있을 수 있다는 점에서 선택된 조영제의 분배 프로파일에 따라 달라진다. 생체내 분배 및 국지화는 투여 후의 적절한 시점, 비-표적 조직에서의 제거 속도에 대한 표적 부위에서의 축적 속도에 따라 통상적으로는 30 분과 180 분 사이에 표준 핵의학 영상쵤영 기술에 따라 추적할 수 있다.
통상적으로, In-111 진단 투여량은 3 내지 6 mCi인 반면, 통상적인 Tc-99m 투여량은 5 내지 30 mCi이다. 일반적으로, 방사성 제약의 방사선치료 투여량은 종양 및 주사 주기 횟수에 따라 크게 달라진다. 예를 들면, Y-90의 누적 투여량은 약 100 내지 600 mCi (20 내지 150 mCi/투여량) 범위인 반면, Lu-177의 누적 투여량은 약 200 내지 800 mCi (50 내지 200 mCi/투여량) 범위이다.
한편, 상기 방사성 핵종과 생물활성물질 또는 화학활성물질을 연결하는 링커를 더 포함할 수 있으며, 상기 링커는 하기 화학식 1로 표시되는 화합물일 수 있으나 이에 제한되지 않는다.
[화학식 1]
Figure 112009064782460-pat00002
R은 각각 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴알킬 또는 헤테로아릴이고 n은 0 내지 20 중 어느 하나의 정수이다.
상술한 바와 같이 본 발명의 광학영상 조영제는 종래에 널리 사용되는 광학영상 획득장치에서 사용될 수 있으나, 보다 바람직하게는 본 발명의 제1실시예로서 체렌코프 복사광을 보다 선명하게 영상화하기 위하여 광학영상 조영제에서 발생하는 광을 탐지하여 광학영상을 획득하는 장치에 있어서, 상기 광학영상 조영제를 포함하는 피검체가 수용되는 챔버; 상기 챔버내에 구비되며 상기 피검체에 포함된 광학영상 조영제에서 방출되는 입자가 가지는 에너지를 광으로 변환시키는 변환수단; 및 상기 변환수단을 통해 변환된 광을 감지하는 광 감지수단을 포함하는 광학영상 획득장치로 구성될 수 있다. 이를 도 1을 참조하여 특징적인 부분을 구체적으로 설명하면, 본 발명의 광학영상 획득장치(100)는 챔버(160)의 내부에 피검체를 지지하는 지지수단(140), 상기 지지수단(140)에 위치하는 상기 피검체에 포함된 광학영상 조영제에서 방출되는 입자(전자, 양전자 등)가 가지는 에너지를 광으로 변환시키는 변환수단(130) 및 상기 변환수단(130)을 통과한 광을 감지하여 이를 광학영상으로 변환시키는 광 감지수단(110)을 포함한다.
구체적으로 상기 피검체는 바람직하게는 그 내부에 본 발명의 광학영상 조영제를 포함하고 있는 것으로, 상기 피검체는 통상적으로 광학영상을 얻기 위한 대상이면 종류의 제한이 없으며, 구체적으로 생체, 조직, TLC 플레이트 및 시료 등일 수 있다.
상기 변환수단(130)은 지지수단(140)에 위치하는 상기 피검체에 포함된 광학영상 조영제에서 방출되는 입자가 가지는 에너지를 광으로 변환시키는 역할을 수행하며 구체적으로 상기 관계식 1의 매질에 해당한다. 피검체에서 발생하는 광이 미치는 곳이면 구체적인 위치에는 제한이 없이 형성될 수 있다. 바람직하게는 상기 피검체에 접하거나 매우 가까이 이격되어 형성될 수 있으며, 상기 지지수단에 변환수단이 형성되는 것도 가능하다. 상술한 바와 같이, 체렌코프 복사광의 광량은 관계식 1에 따르면 매질의 굴절율에 비례하는 것이므로 상기 변환수단(130)의 굴절율이 클수록 피검체에 포함된 광학영상 조영제에서 발생하는 입자가 가지는 에너지를체렌코프 복사광으로 변환시키는데 유리하다. 바람직하게는 피검체가 단순한 시료일 경우 변환수단(130)의 굴절율은 공기의 굴절율(1.0003)보다 높은 재질일 수 있 고, 피검체가 생체(예 마우스, 인간 등)인 경우 변환수단(130)의 굴절율은 액체의 굴절율(1.33)보다 높은 재질이거나, 보다 바람직하게는 굴절율이 1.50 이상일 수 있다. 본 발명에서는 도 13, 14에서 굴절율이 1.52인 유리를 변환수단으로 사용하였으나 이에 한정되는 것은 아니며 빛이 투과할 수 있는 재질을 가지며 굴절율이 높은 것이면 종류의 제한없이 사용될 수 있다.
한편, 바람직하게는 상기 변환수단(130)은 시트형상일 수 있으며 그 두께는 0.1 ~ 20㎜일 수 있으나 이에 제한되지 않으며 그 개수 역시 1개 내지 여러개일 수 있다.
상기 광 감지수단(110)은 상기 변환수단(130)을 통과하여 변환된 광을 감지하고 이를 광학영상으로 변환하는 것으로서, 통상적으로 광학영상 획득장치에서 사용되는 촬상장치, 영상장치 등을 포함한다. 구체적으로 상기 광 감지수단(110)은 변환수단(130)을 통해 변환된 광이 통과하는 렌즈 및/또는 필터(120) 및 이를 광학영상으로 변환하기 위한 CCD카메라(111)나 PMT로 구성될 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니며 통상적인 광학영상 획득장치(예 : Optical imaging)에서 광학영상을 얻기 위해 사용되는 광 감지수단(110)은 제한없이 사용될 수 있다.
한편, 상기 챔버(160)은 빛이 통과할 수 없는 암실일 수 있으며, 상기 챔버는 방사선이 차폐되는 납이나 텅스텐 재질로 구성될 수도 있으나 이에 한정하는 것은 아니다. 본 발명의 광학영상 획득장치는 발광, 형광, 생체발광 (bioluminescence), 방사성발광 (radioluminescence) 및 이들의 하나 이상의 복합장치로 응용될 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니며 본 발명의 구성원리가 적용될 수 있는 것이면 제한없이 사용될 수 있다.
한편 마취장치(150)는 피검체가 동물인 경우 마취할 수 있는 장치로서 본 발명의 광학영상 획득장치에 포함될 수 있다.
다음, 상술한 본 발명의 제1 실시예에 따른 광학영상 획득장치의 작동을 설명한다. 먼저, 상기 지지수단(140)상에 피검체가 위치한다. 상기 피검체는 본 발명의 광학영상 조영제가 포함(주입)되어 있으며, 이를 통해 상기 피검체에 포함된 광학영상 조영제에서 에너지(운동에너지)를 가지는 입자(예 : 전자, 양전자 등)가 방출된다. 상기 방출된 에너지를 가지는 입자는 상기 관계식 1을 만족하는 경우 빛보다 빠른 운동에너지를 가지므로 상기 변환수단(130)을 거치면서 입자가 빛의 속도로 감속되어 그 에너지 차이만큼 광으로 변환되고 결국 빛이 발생하게 된다. 구체적으로 상기 변환수단(130)은 상기 관계식 1에 따른 체렌코프 복사광을 방출시키는 최소한의 에너지(T) 값을 감소시키기 위하여 굴절율이 높은 재질로 형성된다. 상기 변환수단(130)을 통해 변환된 광은 광 감지수단(110)을 통해 광학영상으로 획득된다.
한편, 본 발명의 제 2실시예에 따른 의료용 광학영상 획득장치를 첨부된 도 2를 중심으로 설명하면 구체적으로 본 발명의 제 2실시예로서 광학영상 조영제에서 발생하는 광을 탐지하여 의료용 광학영상을 획득하는 장치에 있어서(200)에 있어서, 챔버(210); 상기 챔버(210)내에 구비되며 상기 광학영상 조영제를 포함하는 피검체를 지지하는 지지수단(250); 상기 챔버(210)내에 구비되고 상기 피검체에 포함된 광학영상 조영제에서 방출되는 입자가 가지는 에너지를 광으로 변환시키는 변환수단(240); 및 상기 챔버(210)내에 구비되고 상기 변환수단(240)을 통해 변환된 광을 감지하는 광 감지수단(220)을 포함한다. 본 발명의 제2실시예에 따른 의료용 광학영상 획득장치는 상술한 제1실시예의 일반적인 광학영상 획득장치 및 사용되는 조영제가 동일하나, 다만 피검체로서 인체 등을 대상으로 하는데 큰 차이가 있다. 이하에서는 제1실시예와 동일한 부분은 상술한 설명으로 대체하고 상이한 부분을 중심으로 제2실시예를 설명한다.
구체적으로 본 발명의 의료용 광학영상 획득장치(200)은 챔버(210)의 내부에 지지수단(250), 변환수단(24O) 및 광 감지수단(220)이 모두 위치한다. 이 때, 상기 지지수단(250) 및 광 감지수단(220) 중 적어도 하나 이상이 위치조절수단을 구비하여 상대적으로 이동가능하도록 구성될 수 있으며, 상기 위치조절수단은 상하좌우로 지지수단(250)등을 이동시킬 수 있는 것이면 종류의 제한없이 사용될 수 있다. 따라서 피검체가 지지수단(250)상에 위치하면 상기 지지수단(250)이 이동하거나 상기 감지수단(220)이 이동하여 피검체를 전체적으로 검사할 수 있다. 이때, 상기 변환수단(240)은 광 감지수단(220) 또는 지지수단(250)과 함께 이동하는 것도 가능하다.
본 발명의 제3 실시예에 따르면 본 발명의 광학영상 획득장치는 내시경으로 사용될 수 있다. 구체적으로 도 3을 참조하여 설명하면 본 발명의 제3 실시예에 따른 내시경(300)은 광학영상 조영제에서 발생하는 광을 탐지하여 광학영상을 획득 하는 내시경에 있어서, 상기 피검체의 내부를 조명하기 위한 광원(320); 상기 피검체에서 방출되는 광을 변환시키는 변환수단(330); 및 상기 변환수단을 통해 변환된 광을 감지하는 광 감지수단(360)을 포함한다. 본 발명의 제3 실시예에 따른 내시경은 상술한 제1실시예에 따른 광학영상 획득장치 및 사용되는 조영제에 대한 기본적인 구성 및 작동원리가 동일하다. 이하에서는 제1실시예와 동일한 부분은 상술한 설명으로 대체하고 상이한 부분을 중심으로 제3실시예를 설명한다.
내시경(300)은 생체의 내부에 삽입될 수 있으며, 상기 생체는 본 발명의 광학영상 조영제가 주입되어 있다. 한편, 생체의 내부는 그 자체로서 암실의 역할을 수행하므로 별도로 내시경(300)을 빛의 통과를 차단할 필요는 없다. 상기 제1 실시예의 광학영상 획득장치와 달리 내시경은 생체의 내부를 조명하기 위한 광원(320)을 포함하며 일반적으로 상기 광원(320)은 램프의 형태로서 내시경의 선단에 위치하나 그에 대한 제한은 없다. 또한, 생체 내부에서 발생한 광을 변환시키기 위한 변환수단(330)은 상기 광원(320)의 앞쪽에 형성되거나, 상기 광원(320)과 광 감지수단(360)의 사이인 내시경의 일측에 형성될 수 있으나, 가장 바람직하게는 생체 내부에 주입된 광학영상 조영제에서 방출되는 입자를 근거리에서 변환시킬 수 있게 하기 위하여 내시경의 선단 즉 램프의 앞에 위치하는 것이 유리하다. 또한 내시경 몸체(310)는 통상의 내시경의 구조와 동일하나 그 내부에 상기 변환수단(330)으로부터 변환된 광을 광 감지수단(360)에 전달할 수 있는 수단(예 : 광섬유)을 포함할 수 있다.
결국, 생체 내부의 광학영상 조영제에서 방출되는 입자가 가지는 에너지를 변환수단(330)을 통해 광으로 변환시키고 상기 변환된 광을 광 감지수단(360)에 의해 광학영상으로 변환시키는 원리는 상기 제1 실시예와 동일하다.
본 발명의 제4 실시예에 따른 방사성 핵종 탐지장치(400)를 첨부된 도 4를 중심으로 설명하면, 튜브(450) 내부로 흐르는 유체에 존재하는 피검체에 표지된 방사성 핵종을 탐지하기 위한 장치에 있어서, 상기 튜브(450)가 관통되는 챔버(440); 상기 챔버(440)내에 구비되고 방사성 핵종에서 방출되는 입자가 가지는 에너지를 광으로 변환시키는 변환수단(430); 및 상기 변환수단(430)을 통해 변환된 광을 감지하는 광 감지수단(410)을 포함하는 방사성 핵종 탐지장치를 제공한다.
본 발명의 제4 실시예에 따른 방사성 핵종 탐지장치는 상술한 제1실시예에 따른 광학영상 획득장치와 기본적인 구성 및 작동원리가 동일하다. 이하에서는 제1실시예와 동일한 부분은 상술한 설명으로 대체하고 상이한 부분을 중심으로 제4실시예를 설명한다.
상기 튜브(450)는 직경이 0.1 ~ 10㎜ 일 수 있으나 이에 한정되는 것이 아니며, 상기 튜브(450)의 내부에 유체가 통과한다. 상기 유체는 본 발명의 광학영상 조영제로 표지된 피검체를 포함하고 있으며, 상기 피검체는 HPLC(high performance liquid chromatography)에 사용되는 모든 종류의 피검체가 대상이 되며 구체적으로 항체, 단백질, 항원, 펩타이드, 핵산, 효소, 세포, 탄수화물, 비타민, 호르몬,나노입자, 무기지지체, 고분자, 단분자 및 약물이 될 수 있으나 이에 한정되지 않는다.
상기 튜브(450)는 챔버(440)를 관통하며, 이 때 상기 챔버(440)를 관통하는 영역의 튜브(450)은 피검체에서 발생하는 광이 챔버(440)로 투과될 수 있도록 광투 과부(460)를 포함할 수 있다. 상기 광투과부(460)는 투명한 재질로서 광이 투과할 수 있는 것이면 종류의 제한이 없으며, 상기 광투과부(460)는 변환수단(430)에 대향되는 위치에 형성될 수 있다.
상기 변환수단(430)은 광투과부(460)를 통해 투과된 입자가 가지는 에너지를 빛으로 변환시키는 역할을 수행하며 상기 변환수단(430)을 통해 변환된 광은 광 감지수단(410)을 거쳐 광학영상으로 변환된다.
다음, 상술한 본 발명의 제4실시예에 따른 광학영상 획득장치의 작동을 설명한다. 먼저, 튜브(450)의 내부에 피검체를 포함하는 유체가 흐르게 된다. 상기 튜브(450)는 챔버(440)를 관통하며 이 때 피검체에 표지된 방사성 핵종에서 방출되는 입자가 광투과부(460)를 통과한다. 그 뒤 상기 입자가 가지는 에너지는 변환수단(430)을 통해 빛으로 변환된다. 변환된 광은 광 감지수단(410)을 거쳐 광학신호로 변환된다. 한편, 상기 변환수단(430)을 대체하여 광투과부(460)에서 광변환 수단의 역할을 수행할 수 있다. 구체적으로 다른 실시예에 따르면, 광투과부(430)가 굴절율이 높은 투과성 재질(예 유리, 투명 플라스틱)로 구성되므로 상기 변환수단(430)이 없이도 광을 변환시킬 수 있게 된다.
결국, 본 발명의 광학영상 획득장치 및 방사성 핵종탐지장치는 통상의 광학영상 획득장치와는 달리 피검체에에 포함된 방사성 핵종에서 방출되는 입자가 가지는 에너지를 체렌코프 광으로 변환시킬 수 있는 변환수단을 포함할 수 있으며, 상기 변환수단은 굴절율이 높은 재질로 구성될 수 있다. 이러한 광학영상 획득장치 및 방사성 핵종 탐지장치는 의료용 광학영상 획득장치, 비의료용 광학영상 획득장 치, radio-detector 및 나아가, 방사능 표면 오염검사, HPLC의 방사능 검출기 등에 폭넓게 활용될 수 있다.
이하 실시예를 통하여 본 발명의 구성을 보다 구체적으로 설명하지만, 본 발명의 범위가 하기 실시예의 내용으로 한정되는 것은 아니다.
<실시예 1> [18F]FDG을 이용한 발광 영상 획득
루시퍼레이즈(luciferase) 도입된 4T1 암세포가 심겨진 BALB/c 생쥐의 꼬리를 통하여 409 mCi의 [18F]FDG을 주사하였다. 주사 후 1시간될 때 IVIS 200을 사용하여 엎드린 자세에서 3분간 생쥐를 촬영하였다. 도 5a는 마우스의 체내에 [18F]FDG 주사하고 1시간 후에 찍은 BALB/c의 발광 영상사진으로서 뇌(빨간 화살표)와 갈색 지방(흰색 화살표)이 뚜렷하게 보인다. 이를 통하여 [18F]FDG를 사용하여 별도의 형광물질 또는 발광물질이 존재하지 않는 방사성 핵종의 경우에도 자체발광이 일어나 발광 영상을 얻을 수 있음을 확인할 수 있다.
<실시예 2> 124I을 이용한 발광 영상 획득
500 mCi of 124I을 정상 생쥐 (C3H/HeN, Orient Bio Inc., Korea)의 복강 내 로 주사하였다. 주사 후 40분에 1분 간 드러누운 자세에서 발광 영상을 획득하였다. 도 5b는 [124I]NaI 주사하고 40분 후에 찍은 생쥐(C3H/HeN) 영상이다. 입 주변 (노란색화살표머리) 외에 갑상선 (흰색화살표머리)과 방광 (빨간색화살표머리)을 볼 수 있다. 이를 통하여 124I을 사용하여 발광 영상을 얻을 수 있음을 알 수 있다.
<실시예 3> 체외 발광 영상 획득
각각 순차적으로 희석시킨 용액 300 mL의 [124I]NaI, [18F]FDG, [68Ga]GaCl3, [131I]NaI와 [99 mTc]TcO4 -이 들어간 96 well판을 IVIS 200을 사용하여 1분간 스캔하였다 (도 6a). 이를 통하여 방사성 동위원소 종류에 따른 발광 세기의 높은 의존성을 분명하게 보여 주었다. 양전자를 방출하는 68Ga가 가장 강한 신호를 보여준 반면, 감마선을 내는 99 mTc은 비슷한 방사선 양에서 어떤 신호도 감지되지 않았다. 다른 2개의 양전자 방출자인 124I과 18F는 각각 2, 3번째 강한 발광 신호를 보여주었고, β- 방출자인 131I은 비록 다른 3개의 양전자 방출자만큼 강하지는 않지만, 감지하기에 충분한 신호를 보여주었다.
<실시예 4> 체외 루미노미터 분석
2.0, 1.08, 1.84, 3.06, 1.08, 2.20, 2.42 그리고 3.0 mCi/mL의 [32P]phosphoric acid, [124I]NaI, [18F]FDG, [131I]NaI, [64Cu]CuCl2, [111In]InCl3, [99mTc]TcO4 - 그리고 [35S]methionine 등을 각각 1/3씩 순차적으로 희석하여 각 방사성 핵종에 대해 10-11개의 희석 용액을 준비하였다. 300 mL의 각 방사성 핵종 용액이 들어가 있는 96 well판을 탁상 루미노미터 (SpectraMax L, MDS Analytical technologies, USA)를 사용하여 470 nm에서 30 초간 스캔하여 그 결과를 도 6c에 나타내었다. 방사성 핵종의 상대적인 세기는 각 핵종에 대해 최적의 직선을 그은 후 그에 대한 기울기로부터 계산하였다.
이를 통하여 발광 세기와 방사성 동위원소 종류 사이에 유사한 상관 관계가 있음을 알 수 있었다. 일반적으로 모든 방사성 핵종은 방사능 양이 증가하면 발광 세기도 증가하였다. 그러나 3개의 핵종 111In, 99 mTc와 35S은 다른 5개 핵종 32P, 124I, 18F, 131I와 64Cu에 비해 빛 신호에서 훨씬 느린 증가를 보여주었다. 특별히 35S는 가장 높은 방사능 양에서도 발광신호에서 주목할만한 증가는 없었다. 그리고 68Ga, 32P, 124I, 18F, 131I와 64Cu 같은 높은 에너지의 전자와 양전자를 방출하는 핵종은 강한 신호를 나타내는 반면, 111In, 99 mTc과 35S는 약한 신호를 보여주었다.
이를 통해 본 실시예에서 측정되는 발광이 방사성 핵종에 기인한다는 것을 확인하였고 방사성핵종에 의한 발광은 핵종의 decay mode와 상당히 상관이 있음을 확인할 수 있었다. 또한 이 방사능핵종이 담겨있는 웰을 검은색 종이로 덮었을 경우 빛이 전혀 관찰되니 않음을 확인함으로써 우리가 검출한 신호가 빛이고 방사성핵종에서 나오는 어떠한 하전입자나 감마선과 검출기간의 상호작용에 의한 새로운 신호의 생성이 아님을 확인할 수 있었다.
<실시예 5> 방사능을 띈 요오드로 표지된 허셉틴을 사용한 발광 빛 소동물용 PET 영상 획득
30 mg의 허셉틴 (Roche Ltd., Switzerland)을 제조사의 지시 (Iodo-beads, Pierce Biochemical Co., USA)에 따라 124I로 표지하였다. 표지되지 않고 남은 124I 이온들은 원심분리법 (Microcon YM 50, Millipore Inc., USA)을 사용하여 제거하였으며, 정제 후 124I 표지된 허셉틴 (89 mCi)을 어깨와 옆구리에 NIH3T6.7 암세포를 가지고 있는 누드 생쥐에 주사하였다. 생쥐는 주사 후 2일에 소동물용 PET (Inveon Imaging system, Siemens, Germany)을 사용하여 20분간 스캔하였고 (도 7b), 이후 곧바로 발광 영상 (스캔 시간 1분)을 획득하였다 (도 7a). 암세포가 있는 곳은 빨간색 화살표 머리로 나타내었다.
이를 통하여 124I 표지된 허셉틴 (trastuzumab) 항체에 의해 광학 영상과 소동물용 PET 영상에서 누드 생쥐에 심겨진 NIH3T6.7 종양 영상의 촬영이 가능함을 확인하였다.
<실시예 6> 동위원소 표지된 나노입자를 이용한 광학, 핵의학 그리고 MR 영상 획득
초상자성 산화철 나노입자(SPION)을 타이라민이 붙은 고분자로 코팅한 다음, 나노입자를 완전히 감싸기 위해 열을 가하여 교차 결합시켰다. 타이라민이 붙은 나노입자를 Iodo-beads를 사용하여 124I를 표지하였고 Microcon YM 50을 사용하여 정제하였다. 124I 표지된 나노입자(20 mCi, 32 mg)를 생쥐의 앞발에 피하 주사하였고 30분간 소동물용 PET로 스캔하였다 (도 8d). MR 영상은 1.5T (GE Signa Excite 1.5T, USA)에서 T2-weighted fast gradient-echo sequence를 사용하여 곧바로 획득하였다(도 8e). 발광 영상은 1분간 촬영하였다(도 8c). 절제된 전초 림프절은 IVIS 200을 사용하여 3분간 스캔하였고, 이후 12시간 동안 소동물용 PET으로 촬영하였다 (도 8f). "I"로 표시된 주사 부위 외에 전초 림프절을 3가지 영상에서 뚜렷하게 볼 수 있다. f) 절제된 림프노드의 생체 외 (ex vivo) 발광 영상 (위)과 소동물용 PET 영상 (아래)은 체내 영상과 잘 맞아 떨어지는 것을 확인할 수 있다.
이를 통하여 124I로 표지된 산화철 나노입자를 사용함으로써 광학, PET 그리고 MR 영상 모두에서 영상을 얻는 것이 가능함을 확인할 수 있었다.
<실시예 7> 식물의 발광 영상 획득
25일간 생장시킨 애기장대 (Arabidopsis thaliana, Columbia-O ecotype)(도 9g)의 뿌리를 32P 표지된 인산 용액(1 mCi/5 mL)에 담그자 마자 다이나믹 발광 스캔 을 1시간 동안 5분마다 2분씩 노출하면서 실시하였다(도 9h). 용액에서 나오는 발광 신호는 알루미늄 호일이 덮힌 검은 종이로 가렸다. 선택된 잎의 발광 세기는 시간에 따라 정량적으로 분석하였다(도 9i).
이를 통하여 식물에서 32P를 사용하여 실시간 광학 영상으로 비침습적으로 모니터링하는 것이 가능함을 확인하였다.
<실시예 8> [99 mTc]TcO4 - 용액(300 mL/well)을 사용한 발광 영상
[99 mTc]TcO4 - 용액(300 mL/well)의 발광 영상은 검은 불투명 종이를 사용하여 다른 방사성 핵종이 들어있는 well를 덮은 후 5분간 촬영하였다 (도 10). 이를 통하여 오직 2.9 × 108 mCi/㎖에서만 매우 약한 신호가 나오는 것을 확인하였다.
실시예 9. [18F]FDG와 [18F]KF 사이에 발광 세기 비교
300 mL의 용액에 비슷한 방사능 양을 가지는 [18F]FDG와 [18F]KF는 1/3씩 순차적으로 희석하여 준비하였다. 빛의 세기는 루미노미터를 사용하여 측정하였다. RLU (the relative light unit)와 방사능 양의 상관 관계를 점으로 표시하였고, 각 방사성 핵종에 대한 최소 제곱 선형법을 사용하여 직선을 그었다. [18F]FDG와 [18F]KF 사이에서 큰 발광 정도의 차이는 없었다(도 11).
이를 통하여 [18F]FDG와 [18F]KF에서 하나는 화합물이고 다른 하나는 이온 형태로서 화학적인 형태는 다르지만, 이에 따른 빛의 세기에 큰 차이가 없음을 보여주었다.
<실시예 10> 124I과 양자점을 사용한 발광 방출 스펙트럼 측정
FluoroLog-3 (HORIBA Jobin Yvon Inc. USA)을 사용하여 방출 스펙트럼을 얻었다. 3 mL 용액 [124I]NaI (2.75 mCi)이 든 석영으로 된 큐벳에 10 ㎕의 800㎚에서 최대 형광파장을 내는 양자점(Qdot ITKTM 800, Invitrogen, USA)을 넣기 전과 후에 스캔을 하였다. 파장 1 nm당 1초씩 40번 스캔하였다. 대조군도 같은 농도의 양자점을 같은 방법으로 스캔하였다. 124I 용액을 양자점과 섞었을 때 섞지 않은 124I 용액에 비해 모든 파장 범위에서 발광 세기가 증가하였다 (도 12). 124I와 양자점이 혼합된 용액의 약 800nm 부위에서 굴곡이 있는 것을 관찰할 수 있으며, 이는 양자점이 체렌코프 복사로부터 나오는 블루 파장과 UV를 흡수하고 800 nm에서 형광 방출에 의한 것으로 여겨진다. 방사선 발광에 대한 양자점의 기여는 더 분석되지는 않았다. 발광 세기에 대한 124I과 양자점 사이의 결합 거리의 영향은 공유 결합을 통한 양자점 표면에 124I를 직접 붙임으로써 체계적으로 보여줄 수 있다.
이를 통하여 체렌코프 복사가 내부 광원 (light source)으로 쓰일 수 있을 것이고 빛의 신호와 파장은 Q-dots 같은 형광 물질을 붙임으로써 조작 가능하며 이로써 조직 내 투과를 향상 시킬 수 있음을 보여주었다.
<실시예 11> 투명한 유리판을 사용하여 C18 TLC 판의 발광 영상 획득
131I 표지된 물질을 C18 TLC판 상에 점을 찍고 이동상 (MeOH:10% ammonium acetate buffer = 3:7)으로 전개한 후, 공기 중에 완전히 건조시켰다. Radio-TLC 스캐너 (AR-2000 radio-TLC Imaging Scanner, Bioscan, USA)를 사용하여 2분 동안 TLC판을 스캔하였고 IVIS 200으로 1분 동안 영상을 얻었다 (도 13). 광학 영상을 찍기 전에 높은 발광 신호를 얻기 위해 투명한 유리판(1.2 mm 뚜께)을 덮었다. 다른 점들의 상대적 세기들은 각 점들로부터 나오는 광자들을 카운트함으로써 측정하였다. 발광 영상과 radio-TLC로부터 얻어진 ROI (region of interest) 퍼센트는 비슷하였다.
이를 통하여 높은 굴절률을 가지는 투명 유리판을 덮음으로써 발광 신호가 상당히 증가될 수 있음을 보여주었다. 또한 TLC판을 광학 영상을 사용하여 빠르게 정량 분석할 수 있고 바로 영상으로 얻을 수 있으며 특히 감마선이 없거나 조금밖에 나오지 않는 방사성 핵종의 경우 radio-TLC 스캔에 대해 좋은 보조 방법이 될 수 있음을 보여주었다.
<실시예 12> 투명한 유리판을 사용하여 32P 용액으로 쓴 선 및 글씨의 발광 영상 획 득
연필로 흰 종이 위에 먼저 선을 그은 후, 일부 선들은 32P 용액 (1 mCi/100 mL 물)으로 그 위에 다시 겹쳐 그었다. 선의 발광 영상은 1.2 mm 두께의 투명한 유리판으로 종이를 덮기 전과 후에 각각 1분간 촬영하여 얻었다(도 14a). 그리고 32P 용액으로 (920 μCi/100㎕) "CERENKOV RADIATION" 단어를 기재하였다. 2.58 mm 두께의 유리판을 덮기 전, 후 각각 1분간 촬영하여 얻었다. 그러나 2개의 유리판의 굴절률은 측정하지 않았다(도 14b). 이를 통하여 높은 굴절률을 가지는 투명 유리판을 덮음으로써 발광 신호가 상당히 증가될 수 있음을 보여주었다. 또한 이 영상 방법은 체렌코프 복사를 사용한 광학영상촬영 및 방사능 사진 촬영 영상(autoradiogram)을 얻는데 응용할 수 있음을 보여주었다.
본 발명의 광학영상 조영제를 통해 손쉽게 광학영상을 획득할 수 있으므로 의료산업에 대단히 유용한 발명이다.
도 1은 본 발명의 바람직한 일실시예에 따른 광학영상 획득장치의 개략도이다.
도 2는 본 발명의 바람직한 일실시예에 따른 의료용 광학영상 획득장치의 개략도이다.
도 3은 본 발명의 바람직한 일실시예에 따른 내시경의 개략도이다.
도 4는 본 발명의 바람직한 일실시예에 따른 의료용 방사성 핵종 탐지장치의 개략도이다.
도 5a는 마우스의 체내에 [18F]FDG 주사하고 1시간 후에 찍은 BALB/c의 발광 영상사진이고, 도 5b는 [124I]NaI 주사하고 40분 후에 찍은 생쥐(C3H/HeN) 의 발광 영상사진이다.
도 6a는 300 mL의 124I, 18F, 68Ga, 131I와 99 mTc가 다양한 농도로 함유된 96 well의 발광영상이고, 도 6b는 발광된 빛의 세기를 정량적으로 계산하여 나타낸 그래프이다. 도 6c는 서로 다른 8개 방사성핵종의 방사능 양에 따른 발광 신호의 세기를 체외 루미노미터로 측정한 후 나타낸 도표이다.
도 7은 124I 로 표지된 허셉틴 주사 후 2일째에 NIH3T6.7 암세포가 자라난 누드 생쥐의 발광 영상 (a)와 작은 동물용 PET 영상 (b)이다.
도 8은 BALB/c 생쥐의 앞발에 124I 표지된 나노입자를 주사하고 광학 (c), 소 동물용 PET (d) 및 MR 영상(e)를 촬영한 것이다. (f)는 절제된 림프노드의 생체 외 (ex vivo) 발광 영상 (위)과 소동물용 PET 영상 (아래)이다.
도 9는 애기장대 (Arabidopsis)의 사진 (g)과 32P 표지된 인산 용액 ([32P]phosphoric acid)에 담근 후 10분 되었을 때에 애기장대의 발광 영상 (h)이고 (i)는 발광세기에 대한 그래프이다.
도 10은 순차적으로 희석한 [99 mTc]TcO4 - 용액(300 mL/well)의 발광 영상사진이다.
도 11은 [18F]FDG와 [18F]KF 사이에 발광 세기를 비교한 그래프이다.
도 12는 124I 용액 (파란색선), 124I과 양자점을 혼합한 용액 (빨간색선), 그리고 대조군으로써 물에 있는 양자점 (검은색선)의 발광 방출 스펙트럼이다.
도 13은 a) 131I 표지된 물질을 C18 TLC 판에 점을 찍고 발광 영상을 찍은 것이고 b) 그것의 radio-TLC 크로마토그램(스캔시간 2분)이다.
도 14는 a) 연필로 선을 그은 후, 32P 용액으로 일부 선들 위에 다시 겹쳐 그은 후 유리판을 덮기 전과 후에 얻은 발광 영상이고, b) 32P 용액으로 영어단어를 쓰고 유리판을 덮기 전, 후에 얻은 발광 영상이다.
<도면의 주요부분에 대한 부호의 설명>
100 : 광학영상 획득장치 110 : 광 감지수단
111 : CCD 120 : 렌즈 또는 필터
130 : 변환수단 140 : 지지수단
160 : 챔버

Claims (74)

  1. 방사성 붕괴시 하기 관계식 1의 T값을 만족하는 에너지를 가지는 입자를 방출하는 방사성 핵종을 포함하는 광학영상 조영제.
    [관계식 1]
    T(keV) ≥ 511[1 / (1-1/n2)1/2 - 1]
    단, n은 매질의 굴절률
  2. 제1항에 있어서,
    상기 입자는 전자, 양전자 또는 α입자인 것을 특징으로 하는 광학영상 조영제.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 관계식 1의 매질이 물일 때 T 값이 262 keV를 만족하는 것을 특징으로 하는 광학영상 조영제.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 방사성 핵종은 방사성 붕괴 시 β+ 붕괴, β- 붕괴 또는 전자포획(electron capture) 붕괴를 갖는 것을 특징으로 하는 광학영상 조영제.
  5. 제4항에 있어서,
    상기 β+ 붕괴를 갖는 방사성 핵종은 10C,11C, 13O, 14O, 15O, 12N, 13N, 15F, 17F, 18F, 32Cl, 33Cl, 34Cl, 43Sc, 44Sc, 45Ti, 51Mn, 52Mn, 52Fe, 53Fe, 55Co, 56Co, 58Co, 61Cu, 62Cu, 62Zn, 63Zn, 64Cu,65Zn, 66Ga, 66Ge, 67Ge, 68Ga, 69Ge, 69As, 70As, 70Se, 71Se, 71As, 72As 73Se, 74Kr, 74Br, 75Br, 76Br, 77Br, 77Kr, 78Br, 78Rb, 79Rb, 79Kr ,81Rb, 82Rb, 84Rb, 84Zr, 85Y, 86Y, 87Y, 87Zr, 88Y, 89Zr, 92Tc, 93Tc, 94Tc, 95Tc, 95Ru, 95Rh, 96Rh, 97Rh, 98Rh, 99Rh, 100Rh, 101Ag, 102Ag, 102Rh, 103Ag, 104Ag, 105Ag, 106Ag, 108In, 109In, 110In, 115Sb, 116Sb, 117Sb, 115Te, 116Te, 117Te, 117I, 118I, 118Xe, 119Xe, 119I, 119Te, 120I, 120Xe, 121Xe, 121I, 122I, 123Xe, 124I, 126I, 128I, 129La, 130La, 131La, 132La, 133La, 135La, 136La, 140Sm, 141Sm, 142Sm, 144Gd, 145Gd, 145Eu, 146Gd, 146Eu, 147Eu, 147Gd, 148Eu, 150Eu, 190Au, 191Au, 192Au, 193Au, 193Tl, 194Tl, 194Au, 195Tl, 196Tl, 197Tl, 198Tl, 200Tl, 200Bi, 202Bi, 203Bi, 205Bi 또는 206Bi인 것을 특징으로 하는 광학영상 조영제.
  6. 제4항에 있어서,
    상기 β- 붕괴를 갖는 방사성 핵종은 3H, 14C, 35S, 32P, 131I, 59Fe, 60Co, 67Cu, 89Sr, 90Sr, 90Y, 99Mo, 133Xe, 137Cs, 153Sm, 177Lu 또는 186Re 인 것을 특징으로 하는 광학영상 조영제.
  7. 제4항에 있어서,
    상기 전자포획(electron capture) 붕괴를 갖는 방사성 핵종은 111In, 123I, 125I, 201Tl, 67Ga, 51Cr, 57Co, 58Co, 62Zn 또는 82Sr 인 것을 특징으로 하는 광학영상 조영제.
  8. 제1항에 있어서,
    상기 광학영상 조영제는 광학영상을 위한 발광물질 또는 형광물질을 포함하지 않는 것을 특징으로 하는 광학영상 조영제.
  9. 제1항에 있어서,
    상기 방사성 핵종은 18F, 11C, 13N, 15O, 60Cu, 64Cu, 67Cu, 124I, 68Ga, 52Fe, 58Co, 3H, 14C, 35S, 32P, 131I, 59Fe, 60Co, 89Sr, 90Sr, 90Y, 99Mo, 133Xe, 137Cs, 153Sm, 177Lu, 186Re 123I, 125I, 201Tl 또는 67Ga인 것을 특징으로 하는 광학영상 조영제.
  10. 제1항에 있어서,
    상기 방출되는 입자가 가지는 에너지의 최대값이 상기 관계식 1의 T값보다 큰 것을 특징으로 하는 광학영상 조영제.
  11. 제1항에 있어서,
    상기 광학영상 조영제는 다중영상 조영제인 것을 특징으로 하는 광학영상 조영제.
  12. 제11항에 있어서,
    상기 다중영상 조영제는 핵의학 영상, CT 영상, MR 영상 X-선 영상 및 초음파 영상 중 어느 하나 이상의 영상; 및 광학영상에 사용될 수 있는 것을 특징으로 하는 광학영상 조영제.
  13. 제11항에 있어서,
    상기 다중영상 조영제는 핵의학/광학 이중영상 조영제인 것을 특징으로 하는 광학영상 조영제.
  14. 방사성 붕괴시 하기 관계식 1의 T값을 만족하는 에너지를 가지는 입자를 방출하는 방사성 핵종; 및 형광물질을 포함하며 상기 방사성 핵종에서 방출되는 에너 지가 형광물질에 축적되어 형광물질에서 빛이 방출되는 것을 특징으로 광학영상 조영제.
    [관계식 1]
    T(keV) ≥ 511[1 / (1-1/n2)1/2 - 1]
    단, n은 매질의 굴절률
  15. 제14항에 있어서,
    상기 형광물질은 양자점(quantum dots) 나노입자, Cy3.5, Cy5, Cy5.5, Cy7, ICG(indocyanine green), Cypate, ITCC, NIR820, NIR2, IRDye78, IRDye80, IRDye82, Cresy Violet, Nile Blue, Oxazine 750, Rhodamine800, 란탄나이드 및 Texas Red로 구성되는 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상인 것을 특징으로 하는 광학영상 조영제.
  16. 제14항에 있어서,
    상기 형광물질은 양자점(quantum dots) 나노입자인 것을 특징으로 하는 광학영상 조영제.
  17. 제16항에 있어서,
    상기 양자점 나노입자는 Ⅱ-Ⅵ 또는 Ⅲ-Ⅴ족 화합물인 것을 특징으로 하는 광학영상 조영제.
  18. 제16항에 있어서,
    상기 양자점 나노입자는 CdSe, CdSe/ZnS, CdTe/CdS, CdTe/CdTe, ZnSe/ZnS, ZnTe/ZnSe, PbSe,PbS InAs, InP, InGaP, InGaP/ZnS 및 HgTe로 구성된 군에서 선택되는 어느 하나 이상인 것을 특징으로 하는 광학영상 조영제.
  19. 삭제
  20. 삭제
  21. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항의 방사성 핵종; 및 생물활성물질 또는 화학활성물질 중 어느 하나 이상을 포함하는 광학영상 조영제.
  22. 제21항에 있어서,
    상기 생물활성물질은 항체, 단백질, 항원, 펩타이드, 핵산, 효소, 세포, 탄수화물, 비타민 및 호르몬으로 구성되는 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상인 것을 특징으로 하는 광학영상 조영제.
  23. 제21항에 있어서,
    상기 화학활성물질은 나노입자, 무기지지체, 고분자, 단분자 및 약물로 구성되는 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상인 것을 특징으로 하는 광학영상 조영제.
  24. 제21항에 있어서,
    상기 방사성 핵종과 생물활성물질 또는 화학활성물질을 연결하는 링커를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 광학영상 조영제.
  25. 삭제
  26. 삭제
  27. 삭제
  28. 삭제
  29. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항의 광학영상 조영제를 이용한 광학영상 획득방법.
  30. 제21항의 광학영상 조영제를 이용한 광학영상 획득방법.
  31. 제30항에 있어서,
    피검체의 내부에 굴절율이 1.33보다 큰 물질을 주입하는 단계를 포함하는 광학영상 획득방법.
  32. 삭제
  33. 삭제
  34. 삭제
  35. 삭제
  36. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항의 광학영상 조영제에서 발생하는 광을 탐지하여 광학영상을 획득하는 장치에 있어서, 상기 광학영상 조영제를 포함하는 피검체가 수용되는 챔버; 상기 챔버내에 구비되며 상기 광학영상 조영제에서 방출되는 입자가 가지는 에너지를 광으로 변환시키는 변환수단; 및 상기 변환수단을 통해 변환된 광을 감지하는 광 감지수단을 포함하는 광학영상 획득장치.
  37. 제36항에 있어서,
    상기 피검체는 생체, 조직, TLC 플레이트 및 시료인 것을 특징으로 하는 광학영상 획득장치.
  38. 삭제
  39. 제21항의 광학영상 조영제에서 발생하는 광을 탐지하여 광학영상을 획득하는 장치에 있어서, 상기 광학영상 조영제를 포함하는 피검체가 수용되는 챔버; 상기 챔버내에 구비되며 상기 광학영상 조영제에서 방출되는 입자가 가지는 에너지를 광으로 변환시키는 변환수단; 및 상기 변환수단을 통해 변환된 광을 감지하는 광 감지수단을 포함하는 광학영상 획득장치.
  40. 제36항에 있어서,
    상기 챔버는 암실인 것을 특징으로 하는 광학영상 획득장치.
  41. 제36항에 있어서,
    상기 챔버는 방사선이 차폐되는 것을 특징으로 하는 광학영상 획득장치.
  42. 제36항에 있어서,
    상기 변환수단은 공기의 굴절율보다 큰 것을 특징으로 하는 광학영상 획득장치.
  43. 제36항에 있어서,
    상기 변환수단의 굴절율이 물의 굴절율보다 큰 것을 특징으로 하는 광학영상 획득장치.
  44. 제36항에 있어서,
    상기 변환수단의 굴절율이 1.33 이상인 것을 특징으로 하는 광학영상 획득장치.
  45. 제36항에 있어서,
    상기 변환수단의 굴절율이 1.50 이상인 것을 특징으로 하는 광학영상 획득장치.
  46. 제36항에 있어서,
    상기 변환수단은 시트형상인 것을 특징으로 하는 광학영상 획득장치.
  47. 제36항에 있어서,
    상기 광 감지수단은 촬상장치를 포함하는 것을 특징으로 하는 광학영상 획득장치.
  48. 제36항에 있어서,
    상기 피검체를 지지하는 지지수단을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 광학영상 획득장치.
  49. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항의 광학영상 조영제에서 발생하는 광을 탐지하여 의료용 광학영상을 획득하는 장치에 있어서, 챔버; 상기 챔버내에 구비되며 상기 광학영상 조영제를 포함하는 피검체를 지지하는 지지수단; 상기 챔버내에 구비되고 상기 광학영상 조영제에서 방출되는 입자가 가지는 에너지를 광으로 변환시키는 변환수단; 및 상기 챔버내에 구비되고 상기 변환수단을 통해 변환된 광을 감지하는 광 감지수단을 포함하는 의료용 광학영상 획득장치.
  50. 제49항에 있어서,
    상기 챔버는 암실인 것을 특징으로 하는 의료용 광학영상 획득장치.
  51. 삭제
  52. 삭제
  53. 제21항의 광학영상 조영제에서 발생하는 광을 탐지하여 의료용 광학영상을 획득하는 장치에 있어서, 챔버; 상기 챔버내에 구비되며 상기 광학영상 조영제를 포함하는 피검체를 지지하는 지지수단; 상기 챔버내에 구비되고 상기 광학영상 조영제에서 방출되는 입자가 가지는 에너지를 광으로 변환시키는 변환수단; 및 상기 챔버내에 구비되고 상기 변환수단을 통해 변환된 광을 감지하는 광 감지수단을 포함하는 의료용 광학영상 획득장치.
  54. 제49항에 있어서,
    상기 변환수단의 굴절율이 1.33보다 큰 것을 특징으로 하는 의료용 광학영상 획득장치.
  55. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항의 광학영상 조영제에서 발생하는 광을 탐지하여 광학영상을 획득하는 내시경에 있어서, 피검체의 내부를 조명하기 위한 광원; 상기 피검체에 포함된 광학영상 조영제에서 방출되는 입자가 가지는 에너지를 광으로 변환시키는 변환수단; 및 상기 변환수단을 통해 변환된 광을 감지하는 광 감지수단을 포함하는 내시경.
  56. 제21항의 광학영상 조영제에서 발생하는 광을 탐지하여 광학영상을 획득하는 내시경에 있어서, 피검체의 내부를 조명하기 위한 광원; 상기 피검체에 포함된 광학영상 조영제에서 방출되는 입자가 가지는 에너지를 광으로 변환시키는 변환수단; 및 상기 변환수단을 통해 변환된 광을 감지하는 광 감지수단을 포함하는 내시경.
  57. 제55항에 있어서,
    상기 변환수단의 굴절율이 1.33보다 큰 것을 특징으로 하는 내시경.
  58. 제55항에 있어서,
    상기 광 감지수단은 촬상장치를 포함하는 것을 특징으로 하는 내시경.
  59. 제55항에 있어서,
    상기 변환수단은 상기 내시경의 선단에 형성되는 것을 특징으로 하는 내시경.
  60. 튜브 내부로 흐르는 유체에 존재하는 피검체에 표지된 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항의 방사성 핵종을 탐지하기 위한 장치에 있어서, 상기 튜브가 관통되는 챔버; 상기 챔버내에 구비되고 방사성 핵종에서 방출되는 입자가 가지는 에너지를 광으로 변환시키는 변환수단; 및 상기 변환수단을 통해 변환된 광을 감지하는 광 감지수단을 포함하는 방사성 핵종 탐지장치.
  61. 제60항에 있어서,
    상기 튜브는 직경이 0.1 ~ 10㎜ 인 것을 특징으로 하는 방사성 핵종 탐지장치.
  62. 제60항에 있어서,
    상기 피검체는 항체, 단백질, 항원, 펩타이드, 핵산, 효소, 세포, 탄수화물, 비타민, 호르몬,나노입자, 무기지지체, 고분자, 단분자 및 약물인 것을 특징으로 하는 방사성 핵종 탐지장치.
  63. 튜브 내부로 흐르는 유체에 존재하는 피검체에 표지된 제21항의 방사성 핵종을 탐지하기 위한 장치에 있어서, 상기 튜브가 관통되는 챔버; 상기 챔버내에 구비되고 방사성 핵종에서 방출되는 입자가 가지는 에너지를 광으로 변환시키는 변환수단; 및 상기 변환수단을 통해 변환된 광을 감지하는 광 감지수단을 포함하는 방사성 핵종 탐지장치.
  64. 제60항에 있어서,
    상기 변환수단의 굴절율이 1.33보다 큰 것을 특징으로 하는 방사성 핵종 탐지장치.
  65. 제60항에 있어서,
    상기 광 감지수단은 촬상장치를 포함하는 것을 특징으로 하는 방사성 핵종 탐지장치.
  66. 제60항에 있어서,
    상기 챔버내에 관통되는 튜브는 광투과부를 포함하는 것을 특징으로 하는 방사성 핵종 탐지장치.
  67. 제60항에 있어서,
    상기 광투과부는 변환수단에 대향되는 위치에 형성되는 것을 특징으로 하는 방사성 핵종 탐지장치.
  68. 튜브 내부로 흐르는 유체에 존재하는 피검체에 표지된 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항의 방사성 핵종을 탐지하기 위한 장치에 있어서, 상기 튜브가 관통되는 챔버; 챔버내에 관통되는 튜브에 포함되고 상기 방사성 핵종에서 방출되는 입자가 가지는 에너지를 광으로 변환시키고 이를 투과시키는 광투과부 및 상기 광투과부를 통해 변환된 광을 감지하는 광 감지수단을 포함하는 방사성 핵종 탐지장치.
  69. 제68항에 있어서,
    상기 광투과부는 굴절율이 1.33보다 큰 것을 특징으로 하는 방사성 핵종 탐지장치.
  70. 튜브 내부로 흐르는 유체에 존재하는 피검체에 표지된 제21항의 방사성 핵종을 탐지하기 위한 장치에 있어서, 상기 튜브가 관통되는 챔버; 챔버내에 관통되는 튜브에 포함되고 상기 방사성 핵종에서 방출되는 입자가 가지는 에너지를 광으로 변환시키고 이를 투과시키는 광투과부 및 상기 광투과부를 통해 변환된 광을 감지하는 광 감지수단을 포함하는 방사성 핵종 탐지장치.
  71. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항의 광학영상 조영제에서 발생하는 광을 탐지하여 광학영상을 획득하는 장치에 있어서, 상기 광학영상 획득장치는 상기 광학영상 조영제에서 방출되는 입자가 가지는 에너지를 광으로 변환시키는 변환수단을 포함하는 광학영상 획득장치.
  72. 피검체에 표지된 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항의 방사성 핵종을 탐지하기 위한 장치에 있어서, 상기 방사성 핵종 탐지장치는 상기 방사성 핵종에서 방출되는 입자가 가지는 에너지를 광으로 변환시키는 변환수단을 포함하는 방사성 핵종 탐지장치.
  73. 피검체에 포함된 방사성 붕괴시 하기 관계식 1의 T값을 만족하는 에너지를 가지는 입자를 방출하는 방사성 오염물질을 탐지하는 장치에 있어서, 상기 방사성 오염물질 탐지장치는 상기 방사성 오염물질에서 방출되는 입자가 가지는 에너지를 광으로 변환시키는 변환수단을 포함하는 방사성 오염물질 탐지장치.
    [관계식 1]
    T(keV) ≥ 511[1 / (1-1/n2)1/2 - 1]
  74. 제71항에 있어서,
    상기 변환수단의 굴절율이 1.33 이상인 것을 특징으로 하는 광학영상 획득장치.
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