"PROCESSOS DE PRODUÇÃO DE NANOPLACA DE PRATA CON- CENTRADA E COMPOSIÇÃO". INCORPORAÇÃO A TÍTULO DE REFERÊNCIA A QUAISQUER PE-
DIDOS DE PRIORIDADE
[0001] Este pedido reivindica o benefício da prioridade do Pedido Provisório no U.S. 61/795.149, depositado em 11 de Outubro de 2012, que está incorporado a título de referência em sua totalidade.
PARTES DO ACORDO DE PESQUISA CONJUNTA
[0002] A invenção descrita neste documento foi criada submetida a um Acordo de Pesquisa Conjunta entre Sienna Labs, Inc. e nano- Composix, Inc.
ANTECEDENTES
CAMPO DA INVENÇÃO
[0003] A invenção refere-se a um método para preparar soluções de densidade óptica alta de nanopartículas de plaqueta de prata (por exemplo, nanoplacas) e para nanopartículas, soluções e substratos preparados através dos ditos métodos.
DESCRIÇÃO DA TÉCNICA RELACIONADA
[0004] As nanopartículas, incluindo nanoesferas, nano-hastes, na- nofios, nanocubos, nanoplacas, assim como outros formatos podem ser sintetizados a partir de uma gama de materiais. Em uma modali- dade, uma nanopartícula de plaqueta é uma nanoplaca. As nanopartí- culas produzidas a partir de metais que incluem ouro e prata têm pro- priedades ópticas exclusivas que podem ser ajustadas para interagir com a luz ao longo do espectro eletromagnético devido à ressonância plasmônica de superfície localizada sustentada por tais nanomateriais. As tecnologias que aproveitam as propriedades ópticas exclusivas de nanopartículas de prata incluem, mas sem limitações, tecnologias de diagnóstico, fotônica, médica e obscurantes. Um subconjunto de tais tecnologias que incluem aplicações de ablação de tumor fototérmica, 4/17 remoção de pelos, tratamento de acne, cura de ferida e aplicações an- timicrobianas dentre outras, podem usar soluções de nanopartículas com altas densidades ópticas. As nanoplacas de prata, que também são conhecidas como nanopartículas de plaqueta de prata ou nano- prismas, são de interesse específico para as tecnologias que utilizam propriedades ópticas de nanopartícula devido aos seus picos espec- trais ajustáveis e eficácias ópticas extremamente altas. Embora os mé- todos para fabricar nanoplacas de prata através de fotoconversão (Jin et al. 2001; Jin et al. 2003), fotoconversão de pH controlado (Xue 2007), crescimento térmico (Hao et al. 2004; Hao 2002; He 2008; Me- traux 2005), crescimento moldado (Hao et al. 2004; Hao 2002)e cres- cimento mediado por semente (Aherne 2008; Chen; Carroll 2003; Chen; Carroll 2002, 2004; Chen et al. 2002; He 2008; Le Guevel 2009; Xiong et al. 2007) tenham sido desenvolvidos, tais métodos geram so- luções relativamente diluídas com uma densidade óptica visível e aproximadamente infravermelha correspondentemente baixa.
SUMÁRIO
[0005] Para diversas aplicações de nanoplaca de prata, uma solu- ção mais concentrada das nanoplacas de prata tem utilidade e pode ser particularmente vantajosa. Em alguns casos, quando as soluções assim fabricadas de nanoplacas de prata são concentradas para ren- der uma densidade de partícula superior mediante métodos anterior- mente desenvolvidos, o formato da nanopartícula pode ser submetido a uma alteração que resulta em um desvio em propriedades ópticas, tal como densidade óptica. Em diversos casos, tais alterações resul- tam em uma degradação indesejável das propriedades ópticas da na- nopartícula. Consequentemente, diversas modalidades da presente invenção fornecem métodos para preparar soluções de nanoplacas de prata em concentrações superiores com densidade óptica aumentada enquanto se reduz degradação das propriedades ópticas das nanopla-
cas de prata. Em várias modalidades, os métodos da presente inven- ção fornecem a preparação de soluções de densidade óptica alta de nanoplacas de prata a partir de nanoplacas de prata de solução diluída que preservam parcialmente, substancialmente ou completamente o formato e as propriedades ópticas das nanoplacas de prata fabricadas quando a concentração de partícula é aumentada.
[0006] As várias modalidades da invenção fornecem métodos para preparar soluções de densidade óptica alta de nanoplacas de prata, assim como as nanopartículas e soluções preparadas através de tais métodos. Em uma modalidade, o processo compreende a substituição de um ou mais componentes originais (por exemplo, agentes biológi- cos ou químicos) ligados a, ou, de outro modo, acoplados à superfície de nanopartícula com um agente de estabilização. Em outra modalida- de, o agente de estabilização não substitui o componente original, mas em vez disso, suplementa ou altera o componente original. O agente de estabilização pode ser um agente biológico ou químico que estabili- za as nanoplacas antes, durante e/ou após a concentração, permitin- do, assim, a produção de uma solução de densidade óptica alta e es- tável de nanoplacas de prata. Em uma modalidade, o processo tam- bém compreende um método para aumentar a concentração de nano- placas de prata no interior da solução e, portanto, aumentar a densi- dade óptica de solução. Em diversas modalidades, a estabilidade (por exemplo, as características das nanopartículas na solução, tais como formato, tamanho, propriedades ópticas, resposta de pico, proprieda- des plasmônicas, etc.) da solução de densidade óptica alta não é afe- tada ou é substancialmente não afetada durante o processo. Diversas modalidades da invenção compreendem uma solução de densidade óptica alta de nanoplacas de prata que foram estabilizadas com agen- tes de estabilização (por exemplo, moléculas ligadas à superfície, os agentes químicos e/ou os agentes biológicos). Em uma modalidade, a invenção compreende uma solução de nanoplacas de prata que foram submetidas à funcionalização de superfície com agentes biológicos ou químicos que são fisissorvidos à superfície, ligados de maneira mole- cular à superfície através de interações específicas ou encapsulam cada nanopartícula.
[0007] Em uma modalidade, uma solução de densidade óptica alta das nanoplacas de prata é associada a um substrato. Em uma modali- dade, uma porção das nanoplacas em solução se liga ao substrato pa- ra criar um compósito de nanoplaca/substrato. As soluções de densi- dade óptica alta das nanoplacas de prata podem ser expostas aos substratos para gerar compósitos de nanoplaca em que uma porção substancial da área de superfície de um substrato seja revestida com nanoplacas. Em algumas modalidades o substrato compreende fibras, pano, malha, bandagens, meias, envoltórios, outros artigos de vestuá- rio, esponjas, substratos de alta porosidade, partículas com compri- mentos de borda maior do que 1 mícron, microesferas, cabelo, pele, papel, polímeros absorventes, espuma, madeira, cortiça, lâminas, su- perfícies ásperas, substratos biocompatíveis, filtros e/ou implantes médicos.
[0008] Em diversas modalidades, um processo para aumentar a densidade óptica de uma solução de nanoplaca de prata estável com- preende (i) fornecer uma solução que compreende uma pluralidade de nanoplacas de prata que têm um formato de placa e que têm uma densidade óptica de pico entre 0,1 a 10 cm-1; (ii) adicionar um agente de estabilização à solução; (iii) adicionar um tampão à solução; e (iv) concentrar a solução que contém tampão para formar uma solução concentrada, em que a solução concentrada compreende uma plurali- dade de nanoplacas de prata que têm o formato de placa e em que a solução concentrada tem uma densidade óptica de pico maior do que cm-1.
[0009] Em diversas modalidades, um método para produzir uma solução de densidade óptica alta e estável de nanoplacas de prata compreende o seguinte: (i) adicionar um agente de estabilização a uma solução de nanoplacas de prata, (ii) adicionar um tampão (por exemplo, tal como um tampão que contém um sal solúvel em água) à solução de nanoplacas de prata, (iii) misturar o agente de estabilização com o tampão e as nanoplacas de prata ao longo de um período de tempo suficiente para que o agente de estabilização interaja com o sal solúvel em água no tampão na superfície das nanoplacas de prata e (iv) concentrar a solução a uma densidade óptica de pico maior do que cm-1 (por exemplo, 50 a 1.500 cm-1).
[0010] Os agentes de estabilização podem incluir um ou mais den- tre citrato de sódio, um polímero solúvel em água, (tal como um sulfo- nato de sódio de poliestireno e/ou um polímero de hidrocarboneto de- rivado com sulfonato), um polímero à base de polivinila (tal como álco- ol polivinílico (PVA) e/ou polivinil pirrolidona (PVP)), polietileno glicol, ácido poliacrílico ou dextrano. O sal solúvel em água pode incluir um ou mais dos sulfatos, carbonatos, cromatos, boratos, fosfatos e sulfe- tos, acetatos e nitratos. Em várias modalidades, a combinação do agente de estabilização e um tampão que contém um ou mais sais so- lúveis em água fornece estabilização à formulação de nanoplaca, em que um dos componentes do sal pode interagir com o agente de esta- bilização para reticular o agente de estabilização e aumentar a estabi- lidade de um revestimento na nanoplaca de prata. Em uma modalida- de, uma solução inicial de nanoplacas de prata pode ser produzida a partir de uma solução que compreende um ou mais agentes de estabi- lização e uma fonte de prata (por exemplo, tal como um sal de prata, sementes de prata) e em que os agentes químicos, os agentes bioló- gicos, a mistura, a radiação eletromagnética, e/ou aquecimento são usados para reduzir a fonte de prata (por exemplo, fotoconversão, fo-
toconversão de pH controlado, crescimento térmico, crescimento mol- dado e/ou crescimento mediado por semente).
[0011] Em várias modalidades, um processo para concentrar uma solução de nanoplacas de prata inclui as etapas de fornecer uma solu- ção que compreende uma pluralidade de nanoplacas de prata que têm uma densidade óptica de pico abaixo de 10 cm-1 (por exemplo, 0,1 a 9,9 cm-1, 1 a 9 cm-1, 3 a 7 cm-1, 1 a 5 cm-1 e/ou 5 a 10 cm-1), adicionar um agente de estabilização à solução, adicionar um tampão que con- tém um sal solúvel em água à solução e concentrar a solução a uma densidade óptica de pico maior do que 10 cm-1 (por exemplo, 80 a 150 cm-1, 900 a 1.100 cm-1, 100 cm-1, 1.000 cm-1 ou mais). Em várias mo- dalidades, a densidade óptica de pico é aumentada em 10%, 50%, 100%, 200%, 500%, 1.000%, 10.000% ou mais e/ou aumentado em uma razão de 1:1.5, 1:2, 1:5, 1:10 ou mais e/ou aumentado em um fa- tor de 1, 1,5, 2, 5, 10, 25, 50, 100, 1.000 ou mais.
[0012] Em várias modalidades, as nanoplacas de prata têm uma razão de aspecto entre 1,5 e 50 (por exemplo, 1,5 a 10, 25 a 50). Em uma modalidade, as nanoplacas de prata compreendem um compri- mento de borda entre 10 nm e 300 nm (por exemplo, 50 a 250, 65 a 100 nm). Em várias modalidades, o agente de estabilização compre- ende citrato de sódio ou pelo menos um polímero solúvel em água se- lecionada a partir do grupo que consiste em sulfonato de sódio de po- liestireno e um polímero de hidrocarboneto derivado com sulfonato. Em algumas modalidades, o sal solúvel em água compreende um ou mais dentre sulfatos, carbonatos, cromatos, boratos, fosfatos, e sulfe- tos, acetatos e nitratos. Em uma modalidade, o agente de estabiliza- ção compreende pelo menos um do grupo que consiste em polivinil pirrolidona, álcool polivinílico, polietileno glicol, ácido poliacrílico e dex- trano. Em uma modalidade, o agente de estabilização compreende uma molécula que contém tiol. A molécula que contém tiol pode com-
preender um ácido di-hidrolipoico ou um derivado do mesmo. O pro- cesso inclui, opcionalmente, as etapas de isolar as nanoplacas con- centradas e encapsular as nanoplacas concentradas isoladas (por exemplo, com sílica ou outro material). Em uma modalidade, o proces- so inclui a etapa de concentrar as nanoplacas encapsuladas a uma densidade óptica maior do que 10 cm-1 (por exemplo, 100 cm-1, 1.000 cm-1 ou mais). O agente de estabilização é adicionado antes da forma- ção das nanoplacas de prata. Em uma modalidade, as nanoplacas são concentradas através de filtração de fluxo tangencial. Em uma modali- dade, a concentração de placa é maior do que 1,0 mg/ml (por exem- plo, 1 a 1.000, 10 a 300 mg/ml).
[0013] Em várias modalidades, um processo para gerar nanopla- cas de prata revestidas com óxido de metal é fornecido. O método po- de incluir as etapas de fornecer uma solução de nanoplacas de prata que tenha um espectro de absorção de pico entre 500 e 1.500 nm (por exemplo, 600 a 1.400, 800 a 1.200 nm) e uma densidade óptica maior do que 10 cm-1 (por exemplo, 100 cm-1, 1.000 cm-1 ou mais) e colocar tal solução em contato com uma solução de óxido de metal ou precur- sor de óxido de metal em uma quantidade suficiente para formar um revestimento de óxido de metal em uma superfície externa das nano- placas de prata. Em determinadas modalidades, as nanoplacas de prata são associadas a um polímero de estabilização (por exemplo, polivinil pirrolidona, álcool polivinílico ou uma combinação dos mes- mos) antes de colocar em contato com o precursor de óxido de metal, tal como através da disposição do polímero de estabilização em uma superfície externa das nanoplacas de prata. Em várias modalidades, o óxido de metal é sílica ou inclui sílica.
[0014] Em várias modalidades, um processo para gerar uma solu- ção de nanoplacas de prata inclui as etapas de fornecer uma solução que compreende um agente de redução, um agente de estabilização,
um polímero solúvel em água e um sal de prata, formar uma pluralida- de de sementes de prata a partir da solução, cultivar a pluralidade de sementes de prata de modo a obter uma pluralidade de nanoplacas de prata na solução para formar uma solução de nanoplaca de prata, adi- cionar um agente de estabilização à solução de nanoplaca de prata, adicionar um tampão que contém um sal solúvel em água à solução de nanoplaca de prata e concentrar a solução de nanoplaca de prata a uma densidade óptica de pico maior do que 10 cm-1 (por exemplo, 100 cm-1, 1.000 cm-1 ou mais).
[0015] Em várias modalidades, uma composição compreende ou consiste, essencialmente, em uma solução de nanoplacas de prata em que as nanoplacas de prata compreendem um polímero de polivinila. Em algumas modalidades, o polímero de polivinila compreende polivi- nil pirrolidona ou álcool polivinílico. Em diversas modalidades, a com- posição (por exemplo, solução) compreende um ou mais sais, tais co- mo sais solúveis em água (por exemplo, sulfatos, carbonatos, croma- tos, boratos, fosfatos e sulfetos, acetatos e nitratos).
[0016] Em várias modalidades, o polímero de polivinila está asso- ciado ao sal, o polímero de polivinila reveste pelo menos uma porção das nanoplacas de prata e/ou o polímero de polivinila está disposto em uma superfície externa das nanoplacas de prata. Em uma modalidade, a solução compreende nanoplacas de prata em uma concentração efi- caz para aderir a um material de revestimento de não metal presente na solução. A solução pode ser formulada para ser concentrada. Em algumas modalidades, a densidade óptica da solução ou das nanopla- cas de prata é maior do que 10 cm-1 (por exemplo, 100 cm-1, 1.000 cm- 1 ou mais). A solução pode conter um sal (sulfatos, carbonatos, croma- tos, boratos, fosfatos e sulfetos, acetatos e nitratos) a uma concentra- ção maior do que 0,1 mM (por exemplo, 0,1 mM a 10 mM). Em uma modalidade, a solução tem um pH maior do que 7 (por exemplo, 8 a
13). Em algumas modalidades, um espectro de absorção das nanopla- cas de prata compreende um comprimento de onda de pico entre 500 e 1.500 nm (por exemplo, 600 a 1.400, 550 a 1.100, 810 a 830, 1.000 a 1.100 nm). Em uma modalidade, a solução compreende bicarbonato. As nanoplacas de prata podem ser revestidas com sílica. As nanopla- cas de prata podem ter comprimentos de borda entre 10 nm e 500 nm (por exemplo, 50 a 300, 100 a 150 nm).
[0017] Em várias modalidades, uma composição compreende ou consiste, essencialmente, em uma solução de nanoplacas de prata ligadas a um material de invólucro que compreende um polímero de polivinila. Em uma modalidade, as nanoplacas de prata são substanci- almente revestidas com o polímero de polivinila. Em várias modalida- des, a composição inclui um óxido de metal, o óxido de metal compre- ende sílica, o polímero de polivinila compreende álcool polivinílico ou polivinil pirrolidona, as nanoplacas de prata são ligadas a álcool polivi- nílico e sílica e/ou as nanoplacas de prata são ligadas a polivinil pirro- lidona e sílica ou qualquer combinação dos mesmos. Em uma modali- dade, a composição inclui uma porção química selecionada a partir de uma porção química de amina e uma porção química de mercapto. Em uma modalidade, a porção química é ligada à sílica. Em uma mo- dalidade, a composição inclui alumínio. Em uma modalidade, a densi- dade óptica da solução é maior do que 10 cm-1 (por exemplo, 100 a
1.100 cm-1, ou mais). Em uma modalidade, a densidade óptica das na- noplacas de prata é maior do que 10 cm-1 (por exemplo, 100 cm-1,
1.000 cm-1, 11 a 5.000 cm-1, ou mais). Em algumas modalidades, a solução compreende um sal solúvel em água (tais como sulfatos, car- bonatos, cromatos, boratos, fosfatos e sulfetos, acetatos e nitratos) a uma concentração maior do que 0,1 mM (por exemplo, 0,5 mM a 2 mM, 0,1 mM a 10 mM). Em uma modalidade, o pH é maior do que 7 (por exemplo, 8, 9, 10, 11, 12, 13). Em uma modalidade, as nanopla-
cas de prata compreendem um comprimento de onda de pico entre 500 e 1.500 nm (por exemplo, 700 a 1.300, 810 a 830, 1.000 a 1.100 nm).
[0018] Em várias modalidades, uma composição inclui nanoplacas de prata pelo menos parcialmente revestidas por um material de invó- lucro que inclui um polímero de polivinila, em que a espessura média do material de invólucro está entre 1 nm e 50 nm (por exemplo, 5, 15, 40 nm). Em uma modalidade, as nanoplacas de prata têm pelo menos um comprimento de borda entre 10 nm e 500 nm (por exemplo, 25, 100, 250, 300 nm).
[0019] Em várias modalidades, um kit compreende ou consiste, essencialmente, em um ou mais recipientes que compreendem nano- placas com uma densidade óptica maior do que 10 cm-1 (por exemplo, 100 cm-1, 1.000 cm-1 ou mais), uma solução adequada para revestir nanoplacas com um invólucro de óxido de metal e instruções para o uso do mesmo. Em uma modalidade, as nanoplacas compreendem um polímero de polivinila. Em uma modalidade, o polímero de polivinila interage com (por exemplo, reticula ou, de outra maneira, acopla) um sal solúvel em água (por exemplo, sulfatos, carbonatos, cromatos, bo- ratos, fosfatos e sulfetos, acetatos e nitratos).
[0020] Em várias modalidades, uma solução inclui nanoplacas de prata pelo menos parcialmente revestidas por um revestimento de síli- ca, em que as nanoplacas de prata compreendem uma densidade óp- tica de pico de maior do que 10 cm-1 (por exemplo, 11 a 5.000 cm-1, 90 a 1.100 cm-1 ou mais). Em uma modalidade, o revestimento de sílica tem uma espessura de invólucro entre 2 e 100 nm (por exemplo, 10 a 70, 30 a 90, 40 a 60 nm). Em uma modalidade, a solução compreende um sal solúvel em água (por exemplo, sulfatos, carbonatos, cromatos, boratos, fosfatos e sulfetos, acetatos e nitratos) a uma concentração maior do que 0,1 mM (por exemplo, 0,1 mM a 10 mM). Em uma moda-
lidade, a solução tem um pH maior do que 7 (por exemplo, 9, 12, 13). Em uma modalidade, as nanoplacas de prata têm um espectro de ab- sorção de pico que compreende um comprimento de onda de pico en- tre 500 nm e 1.500 nm (por exemplo, 800 a 1.400 nm). Em uma moda- lidade, o revestimento de sílica está disposto sobre uma superfície ex- terna das nanoplacas de prata. Em uma modalidade, o revestimento inclui uma porção química de amina ou uma porção química de mer- capto. Em uma modalidade, o revestimento inclui, adicionalmente, alumínio. Em uma modalidade, o revestimento inclui bicarbonato. Em uma modalidade, o revestimento inclui polivinil pirrolidona. Em uma modalidade, as nanoplacas de prata compreendem uma espessura entre 1 nm e 50 nm (por exemplo, 10 a 40, 15 a 25, 5 a 30). Em uma modalidade, as nanoplacas de prata compreendem pelo menos um comprimento de borda entre 10 nm e 500 nm (por exemplo, 20 a 400, 50 a 250, 300 a 450).
[0021] Em algumas modalidades, um processo para gerar uma solução de nanoplacas de prata com densidade óptica extremamente alta inclui as etapas de (i) adicionar um agente químico de estabiliza- ção de concentração a uma solução de nanoplacas de prata ou rea- gentes precursores e (ii) aumentar a concentração de nanoplacas de prata para aumentar a densidade óptica da solução.
[0022] Em várias modalidades, as nanoplacas de prata têm uma razão de aspecto entre 1,5 e 25 (por exemplo, 1,5 a 10; 1,5 a 5; 10 a 30; 25 a 50); e/ou a nanoplaca tem um comprimento de borda entre cerca de 10 nm e 250 nm (por exemplo, 25 a 180; 50 a 150 nm); e/ou a nanoplaca é triangular em corte transversal; e/ou a nanoplaca é cir- cular em corte transversal. Em uma modalidade, o perímetro do corte transversal de nanoplaca tem entre 4 e 8 bordas (por exemplo, 5, 6, 7). Em várias modalidades, a solução de nanoplacas de prata é formada com o uso de um ou mais dentre um método de fotoconversão, um método de fotoconversão controlado com pH, um método de cresci- mento térmico, um método de crescimento mediado por semente e/ou uma solução que compreende um agente ou agentes de estabilização de formato e uma fonte de prata. Em várias modalidades, os agentes biológicos ou químicos e/ou a radiação eletromagnética e/ou aqueci- mento ou uma combinação dos mesmos são usados para reduzir a fonte de prata. Em uma modalidade, a solução de nanoplacas de prata é formada a partir de uma combinação de um agente de redução, um agente de estabilização de formato, uma fonte de luz, uma fonte de calor e uma fonte de prata.
[0023] Em uma modalidade, um ácido, base ou tampão (também chamado de "agente de tamponamento") é adicionado para alterar o pH da solução. Em várias modalidades, o agente químico de estabili- zação de concentração é adicionado antes, durante e/ou após a for- mação das nanoplacas de prata. Em uma modalidade, o agente quí- mico de estabilização de concentração age como um agente de estabi- lização de formato. Em uma modalidade, o agente químico de estabili- zação de concentração age como um agente de redução. Em uma modalidade, o agente químico de estabilização de concentração age como um agente para alterar o pH da solução.
[0024] Em uma modalidade, o agente químico de estabilização de concentração é um polímero solúvel em água. Em várias modalidades, o polímero é qualquer um ou mais dentre um derivado de polissulfona- to, sulfonato de poliestireno sódico, um derivado de um polímero de vinila e um álcool polivinílico (PVA). Em várias modalidades, o PVA tem um peso molecular menor do que cerca de 80.000 Dáltons, entre cerca de 80.000 Dáltons e 120.000 Dáltons e/ou mais que cerca de
120.000 Dáltons. Em uma modalidade, o polímero é polivinil pirrolido- na (PVP). Em várias modalidades, o PVP tem um peso molecular me- nor do que cerca de 20.000 Dáltons, mais que cerca de 20.000 Dál-
tons, entre cerca de 20.000 Dáltons e 60.000 Dáltons e/ou mais que cerca de 60.000 Dáltons. Em uma modalidade, o polímero é um deri- vado de óxido de etileno.
[0025] Em uma modalidade, o polímero é um polietileno glicol (PEG). Em várias modalidades, o PEG tem um peso molecular menor do que cerca de 5.000 Dáltons, entre cerca de 5.000 Dáltons e 10.000 Dáltons e/ou mais que cerca de 10.000 Dáltons. Em uma modalidade, o PEG contém um único grupo funcional. Em uma modalidade, o PEG contém dois grupos funcionais. De acordo com algumas modalidades, o grupo ou grupos funcionais consiste em um ou mais dos seguintes: uma amina, tiol, acrilato, alquino, maleimida, silano, azido, hidroxila, lipídio, dissulfeto, molécula fluorescente e/ou biotina ou combinações dos mesmos. Em uma modalidade, o grupo ou grupos funcionais po- dem ser qualquer um ou mais dentre uma amina, tiol, acrilato, alquino, maleimida, silano, azido, hidroxila, lipídio, dissulfeto, molécula fluores- cente e/ou biotina. Em uma modalidade, o agente de estabilização de concentração é um derivado de carboidrato. Em várias modalidades, o polímero é um monossacarídeo, um dissacarídeo, um oligossacarídeo, um polissacarídeo e/ou dextrano. Em várias modalidades, o dextrano tem um peso molecular que é menor do que cerca de 2.000 Dáltons (por exemplo, 500, 1.000, 1.500 Dáltons), entre cerca de 2.000 Dáltons e 5.000 Dáltons (por exemplo, 3.000, 4.000 Dáltons) e/ou mais que cerca de 5.000 Dáltons (por exemplo, 6.000, 8.000, 10.000 Dáltons ou mais).
[0026] Em várias modalidades, o agente químico de estabilização de concentração é qualquer um ou mais dentre um fenol, um fenol monomérico, um fenol dimérico, um fenol trimérico, um polifenol, um ácido tânico, é goma arábica, uma molécula biológica, uma proteína, uma albumina de soro bovino, estreptavidina, biotina, um peptídeo, um oligonucleotídeo, um oligonucleotídeo de ocorrência natural, um oligo-
nucleotídeo sintético, um metal ou óxido metaloide e/ou um invólucro de dióxido de silício. Em uma modalidade, um invólucro de dióxido de silício tem faixas de espessura de cerca de menos que 1 nm a cerca de 100 nm (por exemplo, 2 a 90, 5 a 25, 30 a 70). Em uma modalida- de, uma combinação de agentes de estabilização é usada.
[0027] Em várias modalidades, o solvente pode ser um ou mais dentre água, um álcool, etanol, álcool isopropílico, t-butanol, uma mis- tura de uma água e um álcool.
[0028] Em uma modalidade, a concentração de nanoplacas de prata é aumentada com o uso de filtração de fluxo tangencial. Em uma modalidade, a filtração de fluxo tangencial é realizada com o uso de uma membrana de filtro de fluxo tangencial. Em uma modalidade, a membrana de fluxo tangencial é produzida a partir de um éster de ce- lulose ou mistura de ésteres de celulose.
[0029] Em várias modalidades, a membrana de fluxo tangencial é produzida a partir de um ou mais dentre polieterossulfona e/ou polis- sulfona. Em várias modalidades, a membrana de fluxo tangencial tem um corte de peso molecular menor do que cerca de 10 kD (por exem- plo, 1, 5, 8 kD), entre cerca de 10 kD e 500 kD (por exemplo, 50, 250, 400 kD), maior do que cerca de 500 kD (por exemplo, 750, 1.000,
5.000 kD ou mais), menor do que cerca de 0,05 m (por exemplo, 0,01, 0,03 m), entre cerca de 0,05 m e 0,5 m (por exemplo, 0,1, 0,25, 0,4 m) e/ou maior do que cerca de 0,5 m (por exemplo, 1,0, 2, 5, 10, 100 m).
[0030] Em várias modalidades, a solução de nanoplaca de prata é concentrada para produzir uma solução com uma densidade ópti- ca maior do que cerca de 10 cm-1, maior do que cerca de 50 cm-1, maior do que cerca de 75 cm-1, maior do que cerca de 100 cm-1 e/ou maior do que cerca de 500 cm-1 (por exemplo, 100 a 1.000, 100 a
2.000 cm-1).
[0031] Em uma modalidade, o solvente da solução concentrada é trocado com o uso da filtração de fluxo tangencial. Em uma modalida- de, a solução concentrada é processada para remover produtos quí- micos residuais com o uso de filtração de fluxo tangencial.
[0032] Em várias modalidades, uma solução de nanopartículas que compreende nanopartículas de prata é revestida com um polímero com uma densidade óptica maior do que 100 cm-1 (por exemplo, 200, 500, 700, 1.500 cm-1 ou mais) Em uma modalidade, a solução de na- noplacas de prata é incubado com um substrato. Em uma modalidade, o substrato é removido da solução de nanoplacas de prata e seco.
[0033] Uma modalidade da presente invenção fornece processos para produzir soluções de nanopartículas plasmônicas, tais como, por exemplo, nanoplacas de prata, que são adequadas para realizar a termomodulação de uma região de tecido-alvo. A termomodulação de um tecido-alvo pode ser alcançada quando uma composição que compreende uma pluralidade de nanopartículas plasmônicas é admi- nistrada a um indivíduo sob condições, de modo que uma quantidade eficaz das nanopartículas plasmônicas localize um domínio da região de tecido-alvo e exponha a região de tecido-alvo à energia entregue a partir de uma fonte de ressonância plasmônica de superfície de excita- ção em uma quantidade eficaz para induzir a termomodulação do do- mínio da região de tecido-alvo. Em várias modalidades, os materiais descritos neste documento são úteis para realizar aquecimento ablati- vo ou não ablativo alvejado de tecido. Por exemplo, em uma modali- dade, é fornecido um método para realizar o aquecimento ablativo ou não ablativo alvejado de um tecido para tratar um indivíduo mamífero que necessita do mesmo, que compreende as etapas de (i) adminis- trar, topicamente, a uma superfície de pele do indivíduo, a composição de nanopartículas plasmônicas que inclui nanoplacas de prata; (ii) for- necer meios de penetração para redistribuir as partículas plasmônicas a partir da superfície de pele para um componente de tecido dérmico; e (iii) causar a irradiação da superfície de pele através da luz.
[0034] Em diversas modalidades, a invenção compreende compo- sições que, quando usadas com métodos adequados de administração e excitação com uma fonte de energia com base na luz, podem alcan- çar um tratamento não invasivo ou minimamente invasivo da pele e tecidos subjacentes ou outros espaços de tecido acessíveis com o uso de nanopartículas. O uso de soluções de densidade óptica de nano- partículas plasmônicas, tais como, por exemplo, nanoplacas de prata, com excitação a laser de largura de pulso curta (por exemplo, larguras de pulso de 0,1 ms a 1 s) pode criar gradientes de aquecimento transi- entes íngremes que alvejam, seletivamente, um aquecimento ablativo ou não ablativo para as estruturas no interior de diversas camadas ce- lulares do local em que as partículas estão localizadas, por exemplo. A unidade pilossebácea para tratamento de acne e redução de tamanho de poro, as camadas epidérmicas e dérmicas alvejadas para o ressur- gimento da pele e remodelação de cicatriz de perfil pequeno e folículo capilar para a remoção permanente de pelos. O tratamento pode inclu- ir, mas sem limitações, remoção de pelos, crescimento e recrescimen- to de cabelo e rejuvenescimento e ressurgimento de pele, remoção ou redução de acne, redução de enrugamento, redução de poro, ablação de celulite e outras deposições de lipídio dérmico, remoção de verru- gas e fungos, afinamento ou remoção de cicatrizes que incluem cica- trizes hipertróficas, cicatrizes atróficas e queloides, pigmentação anormal (tais como manchas de vinho do porto), remoção de tatuagem e/ou inconsistências da pele (por exemplo, na textura, cor, tonalidade, elasticidade, hidratação). Outros métodos terapêuticos e preventivos incluem, mas sem limitações, um tratamento de hiper-hidrose, anidro- se, Síndrome de Frey (transpiração gustativa), Síndrome de Horner e Síndrome de Ross, queratose actínica, queratose folicular, dermatite,
vitiligo, pitiríase, psoríase, líquen plano, eczema, alopecia, psoríase, tumores de pele malignos ou não malignos.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS
[0035] Os objetivos, recursos e vantagens adicionar da(s) inven- ção(ões) irão se tornar evidentes a partir da descrição detalhada a se- guir considerada em conjunto com as Figuras anexas que mostram modalidades ilustrativas da invenção, em que o seguinte é uma des- crição dos desenhos. Os desenhos são exemplos e não devem ser usados para limitar as modalidades. Ademais, a menção de modalida- des que têm recursos mencionados não se destina a excluir outras modalidades que têm recursos adicionais ou outras modalidades que incorporam diferentes combinações dos recursos mencionados. Ade- mais, os recursos ema uma modalidade (tais como em uma Figura) podem ser combinados com descrições (e Figuras) de outras modali- dades.
[0036] A Figura 1 ilustra o espectro óptico de uma solução de na- noplaca de prata fabricado com o uso de um método de fotoconversão de acordo com uma modalidade da presente invenção. Conforme fa- bricadas, tais nanoplacas de prata, em uma modalidade, têm uma densidade óptica de pico menor que 1 cm-1 (por exemplo, aproxima- damente 0,8 cm-1)
[0037] A Figura 2 ilustra o espectro óptico de uma solução de na- noplaca de prata fabricada com o uso de um método de crescimento semeado de acordo com uma modalidade da presente invenção. Con- forme fabricadas, tais nanoplacas de prata têm uma densidade óptica de pico menor que 3 cm-1.
[0038] A Figura 3A é uma imagem de microscópio eletrônico de transmissão de uma solução de nanoplaca de prata fabricada com o uso de um método de fotoconversão de acordo com uma modalidade da presente invenção.
[0039] A Figura 3B é uma imagem de microscópio eletrônico de transmissão de uma solução de nanoplaca de prata fabricada com o uso de um método de crescimento semeado de acordo com uma mo- dalidade da presente invenção.
[0040] A Figura 4 os espectros ópticos de nanoplacas de prata sem a adição de um agente de estabilização e sal solúvel em água de acordo com uma modalidade da invenção antes da concentração de fluxo tangencial e após a concentração de fluxo tangencial.
[0041] A Figura 5 são os espectros ópticos normalizados de nano- placas de prata sem a adição de um agente de estabilização e sal so- lúvel em água de acordo com uma modalidade da invenção antes da concentração de fluxo tangencial e após a concentração.
[0042] A Figura 6 são os espectros ópticos de acordo com uma modalidade das nanoplacas de prata combinadas com álcool poliviní- lico e um sal solúvel em água antes da concentração e após a concen- tração.
[0043] A Figura 7 são os espectros ópticos normalizados de acor- do com uma modalidade de nanoplacas de prata combinados com ál- cool polivinílico e um sal solúvel em água antes da concentração e após a concentração.
[0044] A Figura 8 ilustra um espectro de extinção óptica de solu- ções de nanoplaca de densidade óptica alta processado com o uso dos métodos descritos em várias modalidades da invenção.
[0045] A Figura 9 ilustra as etapas para produzir uma modalidade de nanoplacas de prata através da fabricação das nanoplacas de pra- ta, adicionar agentes de estabilização, concentrar as nanoplacas e, opcionalmente, revestir as nanoplacas com sílica.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA MODALIDADE PREFERENCIAL
[0046] Diversas modalidades da presente invenção compreendem processos para produzir soluções de nanopartícula plasmônica que incluem nanoplacas de prata que são adequadas para realizar a ter- momodulação de uma região de tecido-alvo. Em uma modalidade, a termomodulação de um tecido-alvo pode ser alcançada quando uma composição que compreende uma pluralidade de nanopartículas plasmônicas é administrada a um indivíduo sob condições, de modo que uma quantidade eficaz das nanopartículas plasmônicas localize um domínio da região de tecido-alvo. A região de tecido-alvo é exposta à energia entregue a partir da fonte de ressonância plasmônica de su- perfície de excitação. A energia é entregue em uma quantidade eficaz para induzir a termomodulação do domínio da região de tecido-alvo.
[0047] A densidade óptica (O.D.), que é usada neste documento como um sinônimo para absorbância, é definida para ser a razão loga- rítmica da radiação incidente em um material para a radiação transmi- tida através do material (O.D. = - log10(I1/I0) em que I1 é a intensidade da luz transmitida e I0 é a intensidade da luz incidente). Para as solu- ções, a densidade óptica é uma função do comprimento de trajetória através da amostra líquida e é expressa em unidades de cm-1. Em al- guns casos, a densidade óptica é expressa sem a unidade cm-1 – tal como em casos em que um comprimento-padrão de trajetória de 1 cm é usado. Em alguns métodos tradicionais para fabricar nanoplacas de prata, a densidade óptica máxima de nanoplacas de prata em solu- ções assim sintetizadas sem nenhum processamento adicional é, tipi- camente, menor que 10 cm-1 (por exemplo, 0,1 a 9,9 cm-1, 1 a 9 cm-1, 3 a 7 cm-1, 1 a 5 cm-1, e/ou 5 a 10 cm-1). Entretanto, de acordo com al- gumas modalidades da presente invenção, as nanoplacas de prata podem ser produzidas com densidades ópticas aumentadas. De modo geral, as densidades ópticas das soluções que contêm partículas plasmônicas que incluem nanoplacas de prata são mais eficazes com uma densidade óptica que é superior a 10 cm-1 (por exemplo, 11 a
5.000 cm-1, 15 a 2.000 cm-1, 20 a 1.000 cm-1, 80 a 150 cm-1, 90 a 110 cm-1, 900 a 1.100 cm-1, 100 cm-1, 1.000 cm-1 ou mais) e formuladas como um carreador farmacêutico ou cosmético e estável durante dias, meses, semanas ou anos sem alterações no formato e/ou proprieda- des de partícula. Em uma modalidade, as densidades ópticas de solu- ções que contêm partículas plasmônicas que incluem nanoplacas de prata são superiores a 10 cm-1 (por exemplo, 11 a 5.000 cm-1, 15 a
2.000 cm-1, 20 a 1.000 cm-1, 80 a 150 cm-1, 90 a 110 cm-1, 900 a 1.100 cm-1, 100 cm-1, 1.000 cm-1 ou mais) e formuladas como um carreador farmacêutico ou cosmético e estável durante dias, meses, semanas ou anos sem alterações no formato e/ou propriedades da partícula. Em uma modalidade, o carreador e a composição são adequados para a administração tópica à pele de um indivíduo mamífero, tal como as nanopartículas plasmônicas estão presentes em uma quantidade efi- caz para uma termomodulação seletiva de um componente da pele.
[0048] Em algumas modalidades, as formulações de nanopartícula são formuladas para a aplicação através de um aplicador de esponja, aplicador de pano, contato direto através de uma mão ou mão com luva, aspersão, aerossol, sucção a vácuo, fluxo de ar de alta pressão ou fluxo de líquido de alta pressão, rolo, pincel, superfície plana, su- perfície semiplana, cera, ultrassom e outras forças sônicas, vibrações mecânicas, manipulação de fio de cabelo (inclusive puxar, massage- ar), força física, manipulação térmica e/ou outros tratamentos. Em al- gumas modalidades, os tratamentos de formulação de nanopartícula são realizados sozinhos, em combinação, sequencialmente ou repeti- do de 1 a 24 vezes ou mais. Em outras modalidades, as nanopartícu- las plasmônicas podem localizar seletivamente a um primeiro compo- nente da pele, em que a massagem física ou pressão, ultrassom ou aquecimento aumentam a localização seletiva das nanopartículas ao primeiro componente. Adicionalmente, as nanopartículas são seleti- vamente removíveis dos componentes das peles diferentes do primei-
ro componente, tal remoção pode ser alcançada com acetona, álcool, água, ar, descascamento da pele, descascamento químico, depilação ou redução do composto plasmônico. Ademais, em algumas modali- dades, as nanopartículas têm uma camada de revestimento para au- mentar a solubilidade das nanopartículas no carreador e/ou reduzir a "pegajosidade" e acúmulo em áreas não alvo. Em uma modalidade, pelo menos uma porção de uma superfície externa da nanopartícula é modificada, de modo a inclui uma camada de um polímero, monômero polar, monômero não polar, composto biológico, um metal (por exem- plo, película fina metálica, compósito metálico, óxido de metal ou sal metálico), um dielétrico ou um semicondutor. Em uma modalidade, a modificação de superfície externa é polar, não polar, carregada, iônica, básica, ácida, reativa, hidrofóbica, hidrofílica, agonística e/ou antago- nística. Em uma modalidade, pelo menos uma dimensão de pelo me- nos um nanopartícula no interior de uma solução de nanopartículas plasmônicas está abaixo de 50 a 100 nm (por exemplo, 1, 5, 10, 25, 40, 60, 75, 90 nm) e a superfície de nanopartícula pode ser revestida com uma matriz (por exemplo, sílica) de 10 a 100 nm de espessura ou mais (por exemplo, 20, 50, 75, 150, 200, 500 nm) para aumentar tal dimensão ou partícula para 50 a 100 nm ou mais (por exemplo, 75, 80, 110, 140, 200, 800 nm). Tal tamanho de dimensão aumentado pode aumentar a entrega de todas as nanopartículas para uma região-alvo (por exemplo, folículo capilar, poro, pele, etc.) e entrega-limite para uma região não alvo (por exemplo, derme).
[0049] Em várias modalidades, os materiais descritos neste docu- mento são úteis para realizar o aquecimento ablativo ou não ablativo alvejado de tecido. Por exemplo, em uma modalidade, é fornecido um método para realizar o aquecimento ablativo ou não ablativo alvejado de um tecido para tratar um indivíduo mamífero que necessita do mesmo, que compreende as etapas de (i) administrar, topicamente, a uma superfície de pele do indivíduo, a composição de nanopartículas plasmônicas que inclui nanoplacas de prata; (ii) fornecer meios de pe- netração para redistribuir as partículas plasmônicas a partir da superfí- cie de pele para um componente de tecido dérmico; e (iii) causar a ir- radiação da superfície de pele através da luz. Em outras modalidades ou modalidades adicionais, é fornecido um método em que a fonte de luz compreende excitação de mercúrio, xenônio, deutério ou um haleto metálico, fosforescência, incandescência, luminescência, díodo de emissão de luz, na luz solar. Ainda em outras modalidades ou modali- dades adicionais, é fornecido um método em que o meio de concen- tração compreende ultrassom de alta frequência, ultrassom de baixa frequência, massagem, iontoforese, fluxo de alta pressão de ar, fluxo de líquido de alta pressão, vácuo, pré-tratamento com fototermólise fracionada ou dermoabrasão ou uma combinação dos mesmos. Ainda em modalidades adicionais, é fornecido um método em que a irradia- ção compreende uma luz que tem um comprimento de onda de luz en- tre cerca de 200 nm e cerca de 10.000 nm (por exemplo, 300 a 9.000, 700 a 1.300, 800 a 1.200, 800 a 1.300, 900 a 1.100, 550 a 1.100, 810 a 830, 1.000 a 1.100 nm), uma fluência de cerca de 1 a cerca de 100 joules/cm2 (por exemplo, 5 a 20, 40 a 70, 10 a 90), uma largura de pul- so de cerca de 1 femptosegundo a cerca de 1 segundo e uma fre- quência de repetição de cerca de 1 Hz a cerca de 1 THz (por exemplo, 1 a 10, 10 a 100, 100 a 1.000, 1.000 a 10.000, 10.000-100.000 Hz ou mais).
[0050] Um objetivo de uma modalidade da matéria descrita neste documento é fornecer composições que, quando usadas com os mé- todos adequados de administração e excitação com uma fonte de energia com base na luz, podem alcançar um tratamento não invasivo ou minimamente invasivo da pele e tecidos subjacentes, ou outros es- paços de tecido acessíveis com o uso de nanopartículas. O uso de so-
luções de densidade óptica de nanopartículas plasmônicas, tais como, por exemplo, nanoplacas de prata, com excitação a laser de largura de pulso curta (por exemplo, larguras de pulso de 0,1 ms a 1 s) pode criar gradientes de aquecimento transientes íngremes que alvejam, seleti- vamente, um aquecimento ablativo ou não ablativo para as estruturas no interior de diversas camadas celulares do local em que as partícu- las estão localizadas, por exemplo. A unidade pilossebácea para tra- tamento de acne e redução de tamanho de poro, as camadas epidér- micas e dérmicas alvejadas para o ressurgimento da pele e remodela- ção de cicatriz de perfil pequeno e folículo capilar para a remoção permanente de pelos. O tratamento pode incluir, mas sem limitações, remoção de pelos, crescimento e recrescimento de cabelo e rejuve- nescimento e ressurgimento de pele, remoção ou redução de acne, redução de enrugamento, redução de poro, ablação de celulite e ou- tras deposições de lipídio dérmico, remoção de verrugas e fungos, afi- namento ou remoção de cicatrizes que incluem cicatrizes hipertróficas, cicatrizes atróficas e queloides, pigmentação anormal (tais como man- chas de vinho do porto), remoção de tatuagem e/ou inconsistências da pele (por exemplo, na textura, cor, tonalidade, elasticidade, hidrata- ção). Outros métodos terapêuticos e preventivos incluem, mas sem limitações, um tratamento de hiper-hidrose, anidrose, Síndrome de Frey (transpiração gustativa), Síndrome de Horner e Síndrome de Ross, queratose actínica, queratose folicular, dermatite, vitiligo, pitiría- se, psoríase, líquen plano, eczema, alopecia, psoríase, tumores de pele malignos ou não malignos.
DESCRIÇÃO FÍSICA DE NANOPLACA DE PRATA
[0051] Em uma modalidade, as nanoplacas, tais como as nanopla- cas de prata, são caracterizadas através de comprimentos ao longo dos três eixos geométricos principais em que: o comprimento axial de dois dos eixos geométricos principais é pelo menos duas vezes maior do que o comprimento axial do eixo geométrico principal mais curto e o comprimento axial principal mais curto é menor do que cerca de 500 nm (por exemplo, 450, 400, 350, 300, 250, 100, 150, 50, 30, 20, 10 nm). O "comprimento de borda" da nanoplaca é definido como a média do comprimento dos dois eixos geométricos principais mais longos. A "espessura" da nanoplaca é definida com o eixo geométrico principal mais curto.
[0052] A razão do comprimento de borda para a espessura é cha- mada de "razão de aspecto". Em várias modalidades, a razão média de aspecto das nanoplacas de prata é maior do que 1,5; 2; 3; 4; 5; 7; 10; 20; 30 ou 50 e qualquer faixa na mesma. Em uma modalidade, a razão média de aspecto das nanoplacas de prata está entre 1,5 e 25; 2 e 25; 1,5 e 50; 2 e 50; 3 e 25 e/ou 3 e 50.
[0053] Em várias modalidades, uma nanoplaca tem comprimentos de borda menores que 500 nm, 250 nm, 200 nm, 150 nm, 100 nm, 80 nm, 60 nm ou 50 nm. Em uma modalidade, a nanoplaca tem compri- mentos de borda maiores do que 5 nm, 10 nm, 20 nm, 30 nm, 50 nm ou 100 nm. Em várias modalidades, o comprimento de borda é de 30 nm a 100 nm, 20 nm a 150 nm, 10 nm a 200 nm, 10 nm a 300 nm. Em várias modalidades, a nanoplaca tem uma espessura que é menor que 500 nm, 300 nm, 200 nm, 100 nm, 80 nm, 60 nm, 50 nm, 40 nm, 30 nm, 20 nm e/ou 10 nm e qualquer faixa entre os mesmos. Em várias modalidades, a espessura de nanoplaca é de 5 nm a 20 nm, 5 nm a 30 nm, 10 nm a 30 nm, 10 nm a 50 nm, 10 nm a 100 nm.
[0054] Várias modalidades de nanoplacas de prata têm uma varie- dade de diferentes formatos de corte transversal, incluindo, (mas sem limitações) circular, triangular ou formatos que têm qualquer quantida- de de bordas distintas. Em modalidades não limitadoras, as nanopla- cas podem ser conformadas como circulares, ovais, quadradas, retan- gulares, hastes, estrelas, tubos, pirâmides, prismas, triângulos, ramifi-
cações ou de modo a compreender uma superfície plana.
Em várias modalidades, as nanoplacas têm menos que 20, 15, 10, 8, 6, 5 ou 4 bordas e/ou qualquer quantidade entre 20 e 1. Em várias modalidades, as nanoplacas podem ter entre 1 e 20, 15, 10, 8, 6, 5, 4 ou 3 bordas.
Em uma modalidade, as nanoplacas têm mais que 2, 3, 4 ou 5 bordas.
Em algumas modalidades, as nanoplacas de prata têm cantos agudos e em outras modalidades, os cantos são arredondados.
Em algumas modalidades de nanoplacas de prata, há uma variedade de diferentes formatos de corte transversal na mesma amostra.
Em outras modali- dades de soluções de nanoplacas de prata maior do que 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80% ou 90% da quantidade de par- tículas na solução são nanoplacas de prata com as outras partículas que têm diferentes formatos que incluem, mas sem limitações, esféri- co, cúbico e irregular.
Em várias modalidades, uma solução de nano- placa de prata tem uma porcentagem de nanoplacas de prata, com outras partículas na solução que têm diferentes formatos, incluindo, mas sem limitações, esférico, cúbico e/ou irregular.
Em várias modali- dades, a solução de nanoplaca de prata tem 5% a 100%, 10% a 50%, 50% a 100%, 30% a 60%, 60% a 100%, 40% a 70%, 70% a 100%, 50% a 80%, 80% a 100%, 60% a 90% e/ou 90% a 100% da quantida- de de partículas em solução são nanoplacas de prata com as outras partículas que têm diferentes formatos que incluem, mas sem limita- ções, esférico, cúbico e/ou irregular.
Em algumas modalidades, os mé- todos podem intensificar a estabilidade das nanoplacas de prata para facilitar a densidade óptica aumentada enquanto retém pelo menos 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 98% ou mais do formato das nano- placas de prata enquanto são submetidas a um processo de concen- tração.
Em algumas modalidades, os métodos podem intensificar a estabilidade das nanoplacas de prata para facilitar a densidade óptica aumentada enquanto altera o formato da nanoplaca para outro formato
(por exemplo, esférico, cúbico e/ou irregular) em menos de 50%, 40%, 30%, 25%, 20%, 10%, 5%, 3%, 2%, 1% das nanoplacas de prata en- quanto são submetidas a um processo de concentração. Em várias modalidades, as nanoplacas podem ter um, dois ou mais lados planos. Em outra modalidade, as nanoplacas são piramidais.
[0055] As nanoplacas de prata têm vantagens distintas em relação a outros formatos e composições de nanopartícula plasmônica. Por exemplo, as nanoplacas de prata têm vantagens em relação aos for- matos e composições de nanopartícula plasmônica que incluem na- noinvólucros de ouro e nano-hastes de ouro devido ao potencial para custos de produção menores (menos resíduo de reação e custos infe- riores de material). Ademais, a densidade óptica (O.D.) por peso de metal é maior para nanoplacas de prata em relação às nano-hastes de ouro quanto orientadas aleatoriamente em solução e irradiadas com luz não polarizada, devido ao fato de que a superfície plana de uma nanoplaca ressoa com ambas as polarizações de luz incidente. Adici- onalmente, a absorbância das nanoplacas de prata é superior à das nanoinvólucros de ouro para o mesmo peso de metal devido ao fato de que uma fração superior de luz é absorvida em vez de espalhada com uma arquitetura de nanoplaca em relação a um nanoinvólucro. Para muitas aplicações, tais benefícios quanto ao custo e absorbância só podem ser realizados se as nanoplacas estiverem estabilizadas a uma alta concentração e durante longos períodos de tempo, o que é a ma- téria de uma modalidade da presente invenção.
FABRICAÇÃO DE NANOPLACA DE PRATA
[0056] As técnicas de síntese de nanopartícula modernas possibili- tam o desenvolvimento de materiais com propriedades ópticas exclusi- vas para uma ampla faixa de aplicações que inclui as aplicações de diagnóstico, obscurantes e aplicações terapêuticas. As nanoplacas de prata, conforme fabricadas através de métodos tradicionais atuais que incluem a fotoconversão, fotoconversão de pH controlado, crescimento térmico e/ou método de crescimento mediado por sementes, tipica- mente, têm densidades ópticas na faixa de 0,1 a 10 cm-1 (por exemplo, por exemplo, 0,1 a 9,9 cm-1, 1 a 9 cm-1, 3 a 7 cm-1, 1 a 5 cm-1 e/ou 5 a cm-1). Diversas tecnologias buscam soluções de densidade óptica superiores de nanoplacas de prata. Diversas modalidades da presente invenção descrevem um método inovador e não óbvio para concentrar as nanoplacas de prata e gerar soluções de nanoplacas de prata de densidade óptica superior. Por exemplo, em várias modalidades, os métodos podem aumentar a densidade óptica das soluções de nano- placas de prata para mais do que 10 cm-1, 20 cm-1, 30 cm-1, 50 cm-1, 80 cm-1, 100 cm-1, 150 cm-1, 200 cm-1, 300 cm-1, 400 cm-1, 500 cm-1, 600 cm-1, 700 cm-1, 800 cm-1, 900 cm-1 e/ou 1.000 cm-1 ou mais.
[0057] As nanoplacas de prata podem ser fabricadas com o uso de fotoconversão (Jin et al. 2001; Jin et al. 2003), fotoconversão de pH controlado (Xue 2007), crescimento térmico (Hao et al. 2004; Hao 2002; He 2008; Metraux 2005), crescimento moldado (Hao et al. 2004; Hao 2002), crescimento mediado por semente (Aherne 2008; Chen; Carroll 2003; Chen; Carroll 2002, 2004; Chen et al. 2002; He 2008; Le Guevel 2009; Xiong et al. 2007), todos ora incorporados a título de re- ferência ou métodos alternativos. Os métodos alternativos de acordo com várias modalidades da presente invenção incluem os métodos em que as nanoplacas de prata são formadas a partir de uma solução que compreende um ou mais agentes de estabilização e uma fonte de pra- ta e em que os agentes químicos, agentes biológicos, a mistura, a ra- diação a eletromagnética e/ou o aquecimento são usados para reduzir a fonte de prata.
[0058] Um espectro óptico das nanoplacas de prata fabricadas com o uso de uma modalidade de um método de fotoconversão é mostrado na Figura 1. O comprimento de onda de pico dos espectros ópticos (100) está a um comprimento de onda de 775 nm com uma densidade óptica de 0,74 cm-1. Os espectros ópticos de nanoplacas de prata fabricadas com o uso de uma modalidade de um método de crescimento mediado por semente são mostrados na Figura 2. O com- primento de onda de pico dos espectros ópticos (200) está a um com- primento de onda de 930 nm com uma densidade óptica de 2,58 cm-1. Uma imagem de microscópio eletrônico de transmissão de nanoplacas de prata produzida com o uso de um método de fotoconversão é mos- trada na Figura 3A. Uma imagem de microscópio eletrônico de trans- missão de nanoplacas de prata produzida com o uso de um método de crescimento mediado por semente é mostrado na Figura 3B.
[0059] Em uma modalidade, quando as nanoplacas assim fabrica- das são concentradas com o uso de filtração de fluxo tangencial, o formato de várias das nanoplacas pode ser alterado para nanoesferas, de modo a reduzir a eficácia de formulação, conforme evidenciado através de uma altura de pico elevado em ~400 nm que é a ressonân- cia óptica de pico de nanopartículas de prata esféricas. A Figura 4 mostra a densidade óptica de uma modalidade de uma solução das nanoplacas na ausência de uma agente de estabilização de concen- tração antes (400) e após (410) a concentração. O pico de ressonân- cia óptico que corresponde à ressonância plasmônica das nanoplacas se desloca de 815 nm (420) para 745 nm (430), de modo a demonstrar que o comprimento médio de borda das nanoplacas é reduzido.
[0060] A Figura 5 mostra uma plotagem normalizada dos espec- tros de nanoplaca mostrados na Figura 4. Para tal solução de nano- placas, a intensidade do pico na faixa de 700 nm a 850 nm está corre- lacionada à quantidade de nanoplacas na solução. A intensidade do pico na faixa de 400 nm está correlacionada à quantidade de partícu- las esferoides em solução. Antes da concentração, a razão do pico de comprimento de onda mais longo (520) para o pico de comprimento de onda mais curto (540) é de 3. Após a concentração, a razão do pico de comprimento de onda mais longo (530) para o pico de comprimento de onda mais curto (550) é de 0,8. Tal alteração de razão demonstra que as nanoplacas de prata alteram o formato e que a quantidade de na- noplacas na solução é reduzida.
[0061] Em uma modalidade, uma solução de nanoplacas pode ser estabilizada. A Figura 6 mostra a densidade óptica de uma modalidade de uma solução de nanoplacas que foram estabilizadas através de ál- cool polivinílico em uma solução de borato (por exemplo, borato de sódio, tetraborato de potássio, etc.). O comprimento de onda de pico do pico de nanoplaca é igual tanto para a solução não concentrada (620) quanto concentrada (630), de modo a indicar que o comprimento de borda das nanoplacas é igual antes da concentração (600) e após a concentração (610). A Figura 7 mostra o espectro normalizado que demonstra que o formato de espectro do pico não é alterado antes da concentração (700) nem após a concentração (710) indicando, portan- to, que em uma modalidade, um revestimento de superfície é suficien- te para evitar que o formato das nanopartículas seja alterado. Em vá- rias modalidades, mais do que 10%, mais do que 20%, mais do que 30% ou mais do que 50% das nanoplacas de prata têm o formato alte- rado sem uma proteção de superfície. Em outras modalidades, menos que 20%, menos que 10% ou menos que 5% das nanoplacas de prata são submetidas a uma alteração de formato se as nanoplacas forem revestidas com um revestimento de superfície protetor. Em uma moda- lidade, um espectro de uma solução de nanoplaca concentrada para que tenha uma densidade óptica de pico de ~900 cm-1 é mostrada na Figura 8.
[0062] Em uma modalidade, as nanoplacas de prata são formadas em um processo de múltiplas etapas. Em uma modalidade, as etapas para concentrar as nanoplacas são mostradas na Figura 9 e compre-
endem fabricar as nanoplacas de prata (900), adicionar agentes de estabilização (910), concentrar as nanoplacas (920) e, opcionalmente, revestir as nanoplacas com sílica (930). Em várias modalidades, as etapas podem ser realizadas em qualquer ordem. Em uma modalida- de, uma primeira etapa forma sementes de prata a partir de um uma solução aquosa que compreende um agente de redução, um agente de estabilização, um polímero solúvel em água e um sal de prata. O agente de redução, o agente de estabilização e o polímero solúvel em água podem ser misturados antes da adição de uma fonte de prata. Em várias modalidades, o agente de redução usado na etapa de for- mação de semente de prata pode ser formaldeído, boro-hidreto de só- dio, outro boro-hidreto, gás hidrogênio, gás de monóxido de carbono, hidrazina ou açúcares redutores ou combinações dos mesmos. Em várias modalidades, o agente de redução pode estar presente a uma concentração de pelo menos 0,1 mM, 1 mM ou 3 mM. Em várias mo- dalidades, o agente de redução pode estar presente a uma concentra- ção de 0,1 mM a 1 mM, 0,3 mM a 3 mM, 0,5 mM a 2 mM, 0,1 mM a 2 mM, 0,1 mM a 10 mM.
[0063] Em várias modalidades, o agente de estabilização pode ser um sal, um polímero ou uma biomolécula. Em uma modalidade, o agente de estabilização é tricitrato de sódio ou outro derivado de citra- to.
[0064] Em uma modalidade, o polímero solúvel em água é um po- límero polianiônico que inclui, mas sem limitações, polímeros deriva- dos com sulfonato, derivados de sulfonato de poliestireno, tal como um sal inorgânico de sulfonato de poliestireno ou um sal monovalente de sulfonato de poliestireno. Em uma modalidade, o polímero solúvel em água é poli (sulfonato de estireno de sódio) (PSSS). Em uma modali- dade, o PSSS tem um peso molecular entre cerca de 3 kDa e cerca de
1.000 kDa. Em várias modalidades, o PSSS tem um peso molecular de 3 kDa a 10 kDa, 5 kDa a 50 kDa, 10 kDa a 100 kDa, 30 kDa a 300 kDa, 50 kDa, a 500 kDa, 100 kDa a 1.000 kDa, 300 kDa a 100 kDa, 500 kDa a 1.000 kDa.
[0065] Em várias modalidades, o sal de prata pode ser qualquer sal de prata solúvel em água que inclui, mas sem limitações, acetato de prata, perclorato de prata, nitrato de prata, trifluoroacetato de prata ou triflato de prata.
[0066] Em uma modalidade, uma etapa para a formulação de na- noplacas de prata inclui fazer com que as sementes cresçam em na- noplacas de prata em uma solução aquosa que compreende sementes de prata, um agente de redução ácido e um sal de prata. Em uma mo- dalidade, o agente de redução ácido é ácido cítrico ou ácido ascórbico. O sal de prata para a etapa em que as sementes são cultivadas de modo a formar nanoplacas de prata podem ser qualquer sal de prata solúvel em água que inclui acetato de prata, perclorato de prata, nitrato de prata, trifluoroacetato de prata, triflato de prata ou combinações dos mesmos.
[0067] Em uma modalidade, as nanoplacas de prata são agitadas a uma taxa de fluxo de cisalhamento entre 1 s-1 e 100.000 s-1 (por exemplo, pelo menos 10, 50, 100, 200, 300, 400, 500, 1.000, 2.000,
5.000, 10.000, 2.0000, 5.0000, 75.000, 90.000 s-1). Em várias modali- dades, as nanoplacas de prata são agitadas a uma taxa de fluxo de cisalhamento entre 10 s-1 e 100 s-1, 50 s-1 e 500 s-1, 100 s-1 e 300 s-1, 200 s-1 e 500 s-1, 100 s-1 e 400 s-1, 500 s-1 e 1.000 s-1, 1.000 s-1 e 10000 s-1, 2.000 s-1 e 5.000 s-1, 1.000 s-1 e 2.000 s-1, 5.000 s-1 e/ou 10000 s-1.
REVESTIMENTO DE NANOPLACA DE PRATA
[0068] Em uma modalidade, as nanoplacas de prata têm molécu- las que são adsorvidas ou, de outro modo, ligadas à superfície de par- tícula. As moléculas sobre a superfície são os reagentes ou subprodu-
tos de reagentes da síntese. Um objetivo desta invenção é trocar par- cialmente ou completamente as moléculas que são ligadas à superfí- cie das nanoplacas de prata com outras moléculas que impendem mais completamente que as partículas alterem o formato durante a concentração. Outro objetivo da invenção é usar um agente de estabi- lização durante a fabricação que gera os formatos de placa e também estabiliza as placas durante a concentração subsequente.
[0069] Em várias modalidades, os agentes de estabilização que podem ser utilizados incluem os agentes biológicos ou químicos que são fisissorvidos (por exemplo, absorvidos através de forças de liga- ção não molecular) à superfície, ligados de modo molecular à superfí- cie através de interações específicas (por exemplo, tiol ou amina), ou encapsulam a superfície (por exemplo, um invólucro de óxido de metal ou óxido metaloide). Em uma modalidade, os agentes químicos de in- teresse específicos incluem polímeros. Em uma modalidade, os agen- tes químicos de interesse específicos incluem polímeros tais como po- lissulfonatos. Em uma modalidade preferencial, o polímero de estabili- zação é derivado com sulfonatos. Em algumas modalidades, os polí- meros de vinila, carboidratos, óxidos de etileno, fenóis e carboidratos podem ser empregados. Os exemplos específicos de tais polímeros incluem sulfonato de sódio de poliestireno, álcool polivinílico (PVA), polivinil pirrolidona (PVP), polissacarídeos, fenol, ácido tânico, dextra- no e polietileno glicol (PEG), inclusive moléculas de PEG que contêm um ou mais grupos químicos (por exemplo, porções químicas de ami- na, tiol, acrilato, alquino, maleimida, silano, azido, hidroxil, lipídio, dis- sulfeto, molécula fluorescente ou biomolécula). As moléculas de inte- resse específicas incluem proteínas, peptídeos, oligonucleotídeos, bio- tina, tióis alcanos, ácido lipoico e di-hidrolipoico e derivados de tais ácidos, albumina de soro bovino, estreptavidina, neutravidina, aglutini- na de gérmen de trigo, oligonucleotídeo e peptídeos de ocorrência na-
tural e sintéticos, inclusive oligonucleotídeos sintéticos que têm uma ou mais funcionalidades químicas (por exemplo, porções químicas de amina, tiol, ditiol, fosforamidita acrílica, azido, digoxigenina, alquinos ou biomolécula). Os agentes químicos de encapsulação de interesse específicos incluem invólucros de óxido de metal, tais como SiO2 e TiO2. Os agentes estabilizantes podem ser adicionados antes da for- mação de nanoplacas de prata durante a formação de nanoplacas de prata ou após a formação de nanoplacas de prata. Um agente químico de interesse adicional é goma arábica. Em algumas modalidades, o agente de estabilização também modifica o pH da solução.
SOLUÇÕES DE CARREADOR
[0070] Em uma modalidade desta invenção, as nanoplacas de pra- ta são fabricadas em soluções aquosas. Em outras modalidades, as nanoplacas de prata são fabricadas em outras soluções que podem incluir etanol, isopropanol ou solventes orgânicos tais como heptano, tolueno ou butanol.
[0071] Em uma modalidade um ácido, base ou agente de tampo- namento é adicionado para alterar o pH da solução antes, durante ou após a adição de um estabilizante. Em uma modalidade, um tampão que, tipicamente, contém um sal solúvel em água, é adicionado. Em uma modalidade, o sal solúvel em água compreende borato. Em uma modalidade, o sal solúvel em água compreende borato de sódio. Em uma modalidade, as nanoplacas são suspensas em um tampão de bi- carbonato de sódio ou um tampão de borato de sódio. Em uma moda- lidade, o pH da solução após a adição do agente modificador de pH é maior do que pH 6, pH 7, pH 8, pH 9 ou pH 10. Em várias modalida- des, o pH da solução após a adição do agente modificador de pH é de pH 6 a pH 8, pH 6,0 a pH 9, pH 7 a pH 10, pH 7 a pH 11, pH 8 a pH 10, pH 8 a pH 11 ou pH 7 a pH 12.
[0072] Em uma modalidade, a combinação de um revestimento de nanoplaca e um sal solúvel em água presente em um tampão fornece estabilização à formulação de nanoplaca.
Em algumas modalidades, um dos componentes do sal pode interagir com o revestimento de na- noplaca ou o agente de estabilização para reticular o revestimento e aumentar a estabilidade do revestimento.
Em várias modalidades, tal reticulação pode incluir ligações não covalentes (por exemplo, ligações iônicas, interações hidrofóbicas, ligações de hidrogênio e forças de van der Waals que incluem atrações de dispersão, interações dipo- lo/dipolo e de dipolo induzido por dipolo) e/ou ligações covalentes en- tre a superfície de nanoplaca, sais solúveis em água e/ou materiais de revestimento/agentes de estabilização.
Em algumas modalidades, a presença de sal solúvel em água presente em um tampão altera a afi- nidade de ligação de um agente de estabilização ou material de reves- timento à superfície de nanoplaca, por exemplo, através da modifica- ção do potencial zeta e/ou cargas sobre a superfície da nanoplaca.
Em outras modalidades, o sal solúvel em água presente em um tampão altera a afinidade de ligação de um agente de estabilização ou material de revestimento a si mesmo através de uma ligação covalente ou não covalente.
Em algumas modalidades, a presença do sal solúvel em água intermedia a ligação de um agente de estabilização à superfície de uma partícula se tornando fisissorvido à superfície de partícula em associação com o agente de estabilização.
Em modalidades adicio- nais, o sal solúvel em água intermedia a ligação do polímero a si mesmo através de uma associação com unidades do agente de esta- bilização ou materiais de revestimento e diminuindo a energia livre ne- cessária para que os materiais de revestimento se ordenem sobre ou ao redor de uma superfície de nanoplaca.
Em uma modalidade, o re- vestimento de nanoplaca é um polímero e a reticulação produz um gel viscoelástico que circunda toda ou uma porção da nanoplaca.
Em ou- tras modalidades, o agente de estabilização é misturado com um tam-
pão que contém um sal solúvel em água e tanto o agente de estabili- zação quanto um componente do sal solúvel em água se ligam à su- perfície da nanoplaca. Em uma modalidade, um polímero à base de polivinila, tal como um álcool polivinílico ou polivinil pirrolidona é mistu- rado com um sal de borato tal como um borato de sódio. O álcool poli- vinílico e o borato podem ser complexados para formar géis através de ligação de hidrogênio (Schultz 1969). Em uma modalidade, a Figura 6 e a Figura 7 mostram o efeito da estabilização de nanoplacas de prata com álcool polivinílico e borato de sódio antes da concentração para preservar o formato das nanopartículas.
ESTABILIZAÇÃO DE SUPERFÍCIE
[0073] Em várias modalidades, os agentes de estabilização podem ser formulações sólidas ou líquidas que são adicionadas à solução de nanoplaca de prata. Os agentes de estabilização têm uma afinidade com a superfície das nanoplacas de prata e podem se associar à su- perfície de placa em amplas faixas de concentrações relativas. Em al- gumas modalidades, as moléculas ligadas às nanoplacas de prata são deslocadas por um agente de estabilização. Alternativamente, um agente de estabilização, tal como um polímero, é fixado covalentemen- te a um átomo de prata presente na superfície da nanoplaca. O reves- timento de polímero pode se estender sobre toda ou uma porção da superfície externa de uma nanoplaca de prata. Por exemplo, pelo me- nos 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 50%, 75%, 80%, 90%, 95%, 99%, 99,9% ou mais do que 99,9% da superfície externa de uma nanoplaca de prata é revestida com um tipo de polímero ou uma pluralidade de diferentes tipos de polímeros. Em uma modalidade, o agente de esta- bilização é adicionado antes da formação das nanoplacas de prata, enquanto em outra modalidade, as espécies de estabilização são adi- cionadas após a síntese das nanoplacas de prata. De tal modo, são fornecidas composições que contêm nanoplacas de prata revestidas com polímero e soluções que contêm tais composições podem ter uma densidade óptica menor ou igual a 10 cm-1. Alternativamente, tais so- luções têm nanoplacas de prata revestidas com polímero e uma den- sidade óptica maior do que 10 cm-1; tais soluções podem ser alcança- das através da concentração ou purificação de nanoplacas de prata revestidas com polímero presentes em uma solução mais diluída. Em algumas modalidades, os estabilizantes são adicionados à solução de nanoplaca de prata assim fabricada. Em outras modalidades, a solu- ção das nanoplacas é lavada ou os reagentes residuais são, de outro modo, removidos. Em algumas modalidades, a solução suspensa é trocada uma ou mais vezes com um ou mais soluções, por exemplo, para lavar as nanoplacas ou para alterar o pH da solução antes que os agentes de estabilização sejam adicionados. Também são fornecidos kits que contêm, em um ou mais recipientes, nanoplacas em uma so- lução que tem uma densidade óptica maior do que 10 cm-1 e uma so- lução que contém óxido de metal ou que contém um precursor de óxi- do de metal adequada para revestir as nanoplacas com um invólucro (ou revestimento) do óxido de metal. Preferencialmente, os recipientes são fornecidos com instruções para o uso dos mesmos. Em algumas modalidades, os kits contêm nanoplacas que têm um revestimento que contém um polímero de polivinila. Em outras modalidades, o polímero de polivinila contém borato. As nanoplacas que têm um revestimento estabilizador são caracterizadas conforme fornecido neste documento ou, de outro modo, conhecido na técnica, tal como através de analisa- dores de partícula ou detectores de emissão, tal como NMR, espec- troscopia por transformada de Fourier, espectrometria de massa ou ensaios similares.
[0074] Uma vez que o agente de estabilização é adicionado, a mistura do estabilizante e as nanoplacas de prata podem ser submeti- das a vários processos diferentes, inclusive aquecimento, ebulição,
ebulição sob refluxo, evaporação giratória, vácuo, agitação, agitação com barras de agito magnéticas, agitação com misturadores suspen- sos, agitação com homogeneizadores, sacudimento, microfluidização, refrigeração e congelamento.
LAVAGEM E CONCENTRAÇÃO
[0075] Em uma modalidade, após a etapa de estabilização ser concluída, as nanoplacas de prata podem ser lavadas para remover reagentes residuais ou para trocar a solução com outra solução. A tro- ca de solução pode alcançada com o uso de diálise, centrifugação, filtração ou filtração de fluxo tangencial (também conhecida como fil- tração de fluxo cruzado). Em várias modalidades, a quantidade de vo- lumes de lavagem trocados na amostra é de zero, 1, 2, 3, 4, 5, 1 e 5, 5 a 10, 10 a 20 ou mais de 20 volumes de lavagem, inclusive.
[0076] As soluções de nanopartícula com densidades ópticas mai- ores do que 10 cm-1 (por exemplo, 11 a 5.000 cm-1, 15 a 2.000 cm-1, 20 a 1.000 cm-1, 80 a 150 cm-1, 90 a 110 cm-1, 900 a 1.100 cm-1, 100 cm-1,
1.000 cm-1 ou mais) podem ser fabricadas com o uso de centrifugação, evaporação, filtração, diálise ou filtração de fluxo tangencial. Uma mo- dalidade desta invenção utiliza filtração de fluxo tangencial como o processo para concentrar a solução de nanoplaca de prata. A mem- brana de filtro utilizada pode ser formada a partir de uma variedade de materiais. Em várias modalidades, os materiais de interesse específi- cos para membrana de filtro podem incluir ésteres de celulose, polis- sulfona e polieterossulfona. Em várias modalidades, a membrana de filtro utilizada pode ter poros com um recorte de peso molecular menor do que cerca de 10 kD, entre 10 kD a 500 kD ou mais que cerca de 500 kD e/ou tamanhos de poro menores do que cerca de 0,05 m, en- tre 0,05 m e 0,5 m ou maiores que cerca de 0,5 m. Em várias mo- dalidades, a membrana de filtro utilizada pode ter poros com um recor- te de peso molecular entre 10 kD a 100 kD, 10 kD a 500 kD, 20 kD a
500 kD, 20 kD a 250 kD e/ou tamanhos de poro entre 0,02 m e 0,1 m, 0,05 m e 0,2 m, 0,05 m e 0,5 m, 0,10 m e 0,2 m, 0,1 m e 0,5 m. A filtração de fluxo tangencial também pode ser utilizada para alterar o solvente em que as nanoplacas de prata são dispersas. Em várias modalidades, os solventes de interesse específicos incluem água e álcoois (por exemplo, t-butanol, etanol e álcool isopropílico), assim como outros solventes polares ou não polares. Adicionalmente, a filtração de fluxo tangencial pode ser utilizada para remover produtos químicos residuais. A Figura 8 mostra uma modalidade de uma solu- ção de nanoplacas que foi concentrada a uma absorbância óptica de pico de 930 cm-1.
[0077] Em várias modalidades, a concentração da solução de na- noplaca de prata é aumentada para produzir uma solução final com densidades ópticas maiores do que cerca de 5 cm-1, maiores do que cerca de 10 cm-1, maiores do que cerca de 50 cm-1, maiores do que cerca de 75 cm-1, maiores do que cerca de 100 cm-1, maiores do que cerca de 500 cm-1 e/ou maiores do que cerca de 1.000 cm-1. Em várias modalidades, a concentração da solução de nanoplaca de prata é au- mentada para produzir uma solução final com densidades ópticas en- tre 10 cm-1 a 100 cm-1, 30 cm-1 a 300 cm-1, 50 cm-1 a 500 cm-1, 100 cm- 1 a 1.000 cm-1, 300 cm-1 a 3000 cm-1 ou 500 cm-1 a 5.000 cm-1. Uma modalidade da invenção é na qual a concentração da solução de na- noplaca de prata é aumentada até acima de 106, 107, 108, 109, 1010, 1011, 1012 ou 1013 partículas por mililitro. Em várias modalidades, a concentração da solução de nanoplaca de prata é aumentada de mo- do a estar entre 106 e 1013, 107 e 1013, 108 e 1013, 109 e 1013, 1010 e 1013, 1011 e 1013, ou 1012 e 1013 partículas por mililitro. Em várias mo- dalidades, a concentração de placa é maior do que 0,1; 1,0; 2; 4; 5; 7; 8; 9 e/ou 10 mg/ml. Em várias modalidades, a concentração de placa está entre 0,1 a 1,0; 0,3 a 3,0; 0,5 a 5,0; 1,0 a 10,0; 3,0 a 30,0; 5,0 a
50,0; 10,0 a 200,0; 1,0 a 200,0; 1,0 a 500,0 ou 10,0 a 500,0 mg/ml.
REVESTIMENTO E FORMAÇÃO DE INVÓLUCRO DE SÍLICA
[0078] Em uma modalidade, as nanoplacas de prata concentradas são encapsuladas com um invólucro de sílica. O revestimento pode se estender sobre toda ou uma porção da superfície externa de uma na- noplaca de prata. Por exemplo, pelo menos 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 50%, 75%, 80%, 90%, 95%, 99%, 99,9% ou mais do que 99,9% da superfície externa de uma nanoplaca de prata é revestida com sílica. As placas concentradas podem ser misturadas com um álcool (por exemplo, etanol ou isopropanol). Em uma modalidade, um aminossila- no ou mercaptossilano é adicionado à solução para ligar moléculas de silano à superfície das nanoplacas. A ligação de moléculas de silano à superfície de nanoplacas é específica quanto ao revestimento de su- perfície nas nanoplacas. Alguns revestimentos de nanopartícula que estabilizam as nanoplacas durante o processamento não serão com- patíveis com a formação de um invólucro de sílica. Em uma modalida- de, a superfície das nanoplacas é revestida com uma molécula que tem uma afinidade com moléculas de silano em solução. Em uma mo- dalidade, um polímero à base de polivinila, tal como álcool polivinílico ou polivinil pirrolidona é ligado à superfície da nanoplaca antes da adi- ção de moléculas de silano. Em outras modalidades, uma superfície de polímero à base de polivinila é complexada com sal solúvel em água presente em um tampão (por exemplo, um ou mais dos sulfatos, carbonatos, cromatos, boratos, fosfatos e sulfetos, acetatos e nitratos) antes da adição das moléculas de silano. Em outras modalidades, o ácido mercapto-hexadecanoico, ácido mercaptoundecanoico ou outros ácidos que contêm tiol são ligados à superfície das nanoplacas. Uma vez que hajam silanos iniciais ligados à superfície da nanoplaca, o si- lano adicional pode ser adicionado à solução mediante a presença de uma base para formar um invólucro de sílica. Em uma modalidade, as nanoplacas revestidas com um invólucro de sílica podem ser transferi- das para a água e concentradas com o uso de um método de concen- tração tal como a filtração de fluxo tangencial. Em outra modalidade, os invólucros de sílica são misturados com uma solução de sal de alumínio, tal como cloreto de alumínio, um polímero de estabilização, tal como polivinil pirrolidona ou um tampão tal como bicarbonato.
[0079] É um objetivo desta invenção fabricar uma solução que compreende uma solução concentrada de nanoplacas de prata reves- tida com um invólucro de sílica. Em uma modalidade, a densidade óp- tica de pico da solução conforme medida em uma tina de comprimento de trajetória de 1 cm é acima de 10, 20, 50, 100, 500 ou 1.000. Em vá- rias modalidades, a densidade óptica de pico da solução conforme medida em uma tina de comprimento de trajetória de 1 cm está entre a 100, 20 a 200, 30 a 300, 50 a 500, 100 a 1.000, 200 a 1.000, 300 a 1.000, 500 a 1.000 e/ou 200 a 2.000 e quaisquer combinações entre as mesmas. Em outra modalidade, a concentração de placa é acima de 0,1 mg/ml, 1 mg/ml ou acima de 10 mg/ml. Em diversas modalida- des, a concentração de placa está entre 0,1 a 1,0; 0,3 a 3,0; 0,5 a 5,0; 1,0 a 10,0; 3,0 a 30,0; 5,0 a 50,0; 10,0 a 200,0; 1,0 a 200,0; 1,0 a 500,0 ou 10,0 a 500,0 mg/ml e qualquer combinação das mesmas. Em uma modalidade, a espessura de invólucro de sílica está entre 2 e 100 nm e em outra modalidade entre 5 e 50 nm. Em várias modalidades, a espessura de invólucro de sílica está entre 3 e 20 nm, 5 e 20 nm, 10 e nm, 10 e 50 nm, 10 e 100 nm, 1 e 10 nm, 3 e 30 nm, 5 e 50 nm e/ou 5 e 200 nm e qualquer combinação dos mesmos. O invólucro de sílica pode ser fabricado a partir de uma mistura de silanos que inclui, mas sem limitações, silano de trietóxi aminopropila, silano de trietóxi mercaptopropila e silicato de tetraetilortossilicato. O invólucro de sílica pode conter átomos de nitrogênio ou enxofre. O invólucro de sílica po- de conter porções químicas de amina ou porções químicas de mercap-
to. O invólucro de sílica pode conter átomos de alumínio ou sódio.
[0080] Em outra modalidade, a solução contém um tampão, que inclui um sal solúvel em água (por exemplo, um ou mais dos sulfatos, carbonatos, cromatos, boratos, fosfatos e sulfetos, acetatos e nitratos) a uma concentração maior do que 0,1 mM, 1,0 mM ou 10,0 mM. Em várias modalidades, a concentração de sal solúvel em água pode ser de 0,1 mM a 1 mM, 0,3 mM a 3 mM, 0,5 mM a 5 mM, 1 mM a 10 mM, 1 mM a 30 mM, 1 mM a 50 mM, 1 mM a 1.000 mM e quaisquer combi- nações dos mesmos. A solução pode ter um comprimento de onda de absorção de pico entre 500 nm e 1.500 nm, 500 nm a 1.200 nm, 500 nm a 1.000 nm, 600 nm a 1.200 nm, 700 nm a 1.200 nm, 700 nm a
1.500 nm, 700 nm a 900 nm e/ou 900 a 1.100 nm e quaisquer combi- nações dos mesmos.
ARMAZENAMENTO
[0081] Em várias modalidades, as partículas concentradas são armazenadas a temperaturas abaixo de - 10, 0, 4, 6, 10 ou 20 graus C. Em uma modalidade, as partículas são congeladas e secas sob vácuo. Em uma modalidade, as partículas são secas através de congelamen- to. Em uma modalidade, as partículas são secas de modo supercrítico. Em uma modalidade, um estabilizante adicional ou outro crioprotetor é adicionado à solução antes que as partículas sejam secas a quente ou secas através de congelamento.
COMPÓSITOS
[0082] Em uma modalidade da invenção, as soluções de densida- de óptica alta de nanoplacas de prata são associadas a um substrato. Em várias modalidades, os exemplos de substratos incluem fibras, pa- no, malha, bandagens, meias, envoltórios, outros artigos de vestuário, esponjas, substratos de alta porosidade, partículas com comprimentos de borda maior do que 1 mícron, microesferas, cabelo, pele, papel, polímeros absorventes, espuma, madeira, cortiça, lâminas, superfícies ásperas, substratos biocompatíveis, filtros ou implantes médicos. Em várias modalidades, as soluções de nanoplacas de prata a uma con- centração de pelo menos 1 mg/ml, 10 mg/ml e/ou 100 mg/ml são incu- badas com o substrato. Em diversas modalidades, a concentração de nanoplaca de prata incubada com o substrato está entre 0,1 a 1,0, 0,3 a 3,0; 0,5 a 5,0; 1,0 a 10,0; 3,0 a 30,0; 5,0 a 50,0; 10,0 a 20,0; 5,0 a 50,0; 3,0 a 50,0; 1,0 a 100,0 mg/ml; 10,0 a 100,0; 20,0 a 100,0; 30,0 a 100,0 mg/ml. Em outra modalidade, as soluções de nanoplacas de prata incubadas com o substrato têm entre 106 e 1013, 107 e 1013, 108 e 1013, 109 e 1013, 1010 e 1013, 1011 e 1013, 1012 e 1013 ou mais do que 1013 partículas por mililitro. Em outra modalidade, as nanoplacas de prata são preparadas a uma densidade óptica de pelo menos 10, 20, 50, 100, 300, 500, 1.000 e/ou 2.000 cm-1 antes da incubação com o substrato. Em várias modalidades, as nanoplacas de prata são prepa- radas a uma densidade óptica entre 10 a 100, 20 a 200, 30 a 300, 50 a 500, 100 a 1.000, 200 a 1.000, 300 a 1.000, 500 a 1.000 ou 200 a
2.000. Em outra modalidade, o substrato é tratado quimicamente para aumentar a ligação das nanoplacas ao substrato. Por exemplo, o subs- trato pode ser funcionalizado com uma molécula que rendeu uma su- perfície positivamente ou negativamente carregada. Em outra modali- dade, o pH da solução de incubação é selecionado para otimizar a li- gação. Em outra modalidade, as nanoplacas de prata cobrem pelo menos 5%, 10%, 20%, 30%, 50% ou 75% do substrato. Em várias modalidades, as nanoplacas de prata cobrem entre 5% a 10%, 10% a 100%, 10% a 50%, 50% a 100%, 30% a 100%, 30% a 70%, 40% a 80%, 50% a 90%, 60% a 100%, 70% a 100%, 80% a 100%, 90% a 100%, 0% a 5%, 0% a 10%, 0% a 20%, 0% a 30% ou 0% a 50% do substrato. Em outra modalidade, outros solventes ou produtos quími- cos são adicionados à solução de incubação. Em outra modalidade, um ligante biológico (por exemplo, anticorpos, peptídeos, DNA) é usa-
do para ligar as nanoplacas de prata de densidade óptica alta à super- fície do substrato. Em uma modalidade, a incubação é durante menos de 1 minuto, 5 minutos, 20 minutos, 60 minutos ou 120 minutos. Em várias modalidades, a incubação está entre 0 a 1 minuto, 1 minuto a 120 minutos, 5 minutos a 120 minutos, 20 minutos a 120 minutos, 60 minutos a 120 minutos, 5 minutos a 60 minutos, 10 minutos a 60 minu- tos, 20 minutos a 60 minutos, 0 minutos a 10 minutos, 0 minutos a 20 minutos ou 0 minutos a 5 minutos.
[0083] Em uma modalidade, o substrato é separado da solução de incubação e seco. O substrato pode ser seco com o uso de secagem a ar, secagem a quente, secagem através de congelamento ou secagem supercrítica. Em outra modalidade, o substrato seco pode ser adicio- nalmente processado através de imersão do substrato em outro mate- rial, pintura do substrato com outro material ou exposição do substrato a outro material que está na fase de vapor.
[0084] Outras modalidades da invenção irão ficar evidentes para os elementos versados na técnica a partir da consideração do relatório descritivo e da prática da invenção revelada neste documento. O rela- tório descritivo e os exemplos são destinados a serem considerados apenas por revelar determinadas modalidades da invenção, sendo um escopo e espírito verdadeiros da invenção são indicados através das seguintes reivindicações.
[0085] A matéria descrita neste documento pode ser incorporada sob outras formas específicas sem se afastar do espírito ou caracterís- ticas essenciais da mesma. As modalidades mencionadas anterior- mente devem, portanto, ser consideradas, de todas as formas, ilustra- tivas em vez de limitadoras. Embora as modalidades sejam suscetíveis a várias modificações e formas alternativas, os exemplos específicos das mesmas foram mostrados nos desenhos e são, neste documento, descritas em detalhes. Deve-se entender, entretanto, que a invenção não deve ser limitada às formas específicas ou métodos revelados, porém, por outro lado, a invenção deve cobrir todas as modificações, equivalentes e alternativas que são abrangidas pelo espírito e escopo das várias modalidades descritas e as reivindicações anexas. Quais- quer métodos revelados neste documento não precisam ser realizados na ordem mencionada.
[0086] Os métodos revelados neste documento incluem determi- nadas ações realizadas por um técnico; entretanto, também incluem quaisquer instruções de terceiros sobre tais ações, tanto expressa- mente quanto através de implicação. Por exemplo, as ações, tais co- mo "identificar uma região-alvo do tecido de pele" incluem "instruir a identificação de uma região-alvo do tecido de pele".
[0087] As faixas reveladas neste documento também englobam toda e qualquer sobreposição, subfaixas e combinações das mesmas. A linguagem tal como "até", "pelo menos", "maior do que," "menor que", "entre" e similares inclui o número mencionado. Os números que precedem um termo, tal como "cerca de" ou "aproximadamente" ou "substancialmente" incluem os números mencionados. Por exemplo, "cerca de 3 mm" inclui "3 mm". Os termos "aproximadamente", "cerca de" e/ou "substancialmente" conforme usados neste documento repre- sentam uma quantidade ou característica próxima à quantidade men- cionada ou característica que ainda realizam uma função desejada ou alcançam um resultado desejado. Por exemplo, os termos "aproxima- damente", "cerca de" e "substancialmente" podem se referir a uma quantidade que é menos que 10% de, menos que 5% de, menos que 1% de, menos que 0,1% de e menos que 0,01% da quantidade ou ca- racterística mencionada.
EXEMPLOS
[0088] A descrição de exemplos específicos abaixo se destina apenas ao propósito de ilustração e não se destinam a limitar o escopo da invenção revelada neste documento. Exemplo 1: Nanoplacas de prata
[0089] As nanoplacas de prata foram sintetizadas com o uso de sementes de prata preparadas através da redução do nitrato de prata com boro-hidreto de sódio na presença de citrato de sódio tribásico e sulfonato de poli sódio estireno sob condições aquosas. A preparação de semente de prata: 21,3 ml de uma solução de citrato de sódio tribá- sico aquosa de 2,5 mM pode se misturar sob a agitação magnética. 1 ml de uma solução de sulfonato de poli estireno de sódio de 2 g/l (PSSS) foi, então, preparada em um béquer separado. 21,3 ml de uma solução de nitrato de prata 0,5 mM foi, então, preparada através da dissolução do sal em água. Uma vez que as soluções acima foram preparadas, 1,33 ml de uma solução de boro-hidreto de sódio 0,5 mM foi preparada em água a 4 °C. As soluções de boro-h idreto e PSSS foram, então, adicionadas ao béquer que contém o citrato e puderam ser misturadas. A solução de nitrato de prata foi, então, bombeada pa- ra o interior da solução de citrato com o uso de uma bomba peristáltica a uma taxa de 100 ml/min. Tal solução de semente pode, então, ser agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente. As nanopla- cas de prata foram preparadas através da mistura de 1.530 ml de água Milli-Q com 35 ml de uma solução de ácido ascórbico 10 mM. Uma vez que a solução foi suficientemente misturada, a semente de prata pre- parada foi adicionada ao reator. 353 ml de uma solução de nitrato de prata 2 mM foi bombeada para o interior de um reator a uma taxa de 100 ml/min. A reação foi misturada durante duas horas. A análise de TEM mostrou que acima de 70% das partículas são nanoplacas. A densidade óptica da solução foi de 2,8 cm-1. Exemplo 2: Nanoplacas de prata concentradas
[0090] 15 l das nanoplacas de prata com uma densidade óptica de pico de cerca de 5 cm-1 foram misturados com 3,5 g de álcool poliviní-
lico (PVA) e borato de sódio, concentradas com o uso de filtração de fluxo tangencial com o uso de uma membrana de fluxo tangencial de po- lissulfona de 500 kD com 3.100 cm2 da área de superfície. A solução foi concentrada durante aproximadamente 90 minutos e um volume de solu- ção final foi reduzido a partir de 15 l a 0,5 l. A densidade óptica da solu- ção de nanoplaca de prata foi aumentada a cerca de 150 cm-1. Dessa forma, de acordo com uma modalidade, um método para aumentar uma solução de nanoplaca de prata de 5 cm-1 para 150 cm-1 (por exemplo, um aumento de aproximadamente 30 vezes a densidade óptica) com- preende as etapas de adicionar PVA e borato de sódio às nanoplacas de prata e concentrar a solução com filtração de fluxo tangencial. Exemplo 3: Nanoplacas de prata concentradas
[0091] Em um exemplo para concentrar nanoplacas de prata, 1,2 l de nanoplacas de prata com uma densidade óptica de pico de cerca de 4 cm-1 foram misturados com 4 l de etanol de anidro e cerca de 49 ml de solução de hidróxido de amônio. 0,6 ml de um aminopropiltrieto- xissilano diluído (APTES) foram adicionados à solução. Após 15 minu- tos da incubação, 6,5 ml de solução de silicato de tetraetilortossilicato (TEOS) foram adicionados. Após 24 horas 1 l da solução foi concen- trada com o uso de uma membrana de fluxo tangencial de polissulfona de 500 kD com 1.050 cm2 de área de superfície. O volume de solução final foi diminuído a 150 ml, de modo a aumentar a densidade óptica de solução de nanopartícula de prata a cerca de 40 cm-1. Dessa forma, de acordo com uma modalidade, um método para aumentar uma solu- ção de nanoplaca de prata de 4 cm-1 a 40 cm-1 (por exemplo, um au- mento de aproximadamente 10 vezes a densidade óptica) compreende as etapas de adicionar etanol de anidro, solução de hidróxido de amô- nio, aminopropiltrietoxissilano (APTES) e silicato de tetraetilortossilica- to (TEOS) às nanoplacas de prata e concentrar a solução com filtração de fluxo tangencial.
Exemplo 4: Nanoplacas com um Invólucro de Sílica
[0092] O invólucro de sílica cresceu sobre a superfície de 800 nm de nanoplacas de prata fechadas de polivinil pirrolidona (PVP) (~75 nm de comprimento de borda) ressonantes. 400 ml de uma solução de 800 nm de nanoplacas de prata fechadas de PVP ressonantes a uma concentração de 2 mg/ml (20 cm-1 O.D.) foram adicionados a 2,3 l de etanol de grau de reagente e 190 ml de água Milli-Q sob agitação constante. 4,3 ml de trietoxissilano de aminopropila diluídos (215 µl de APTES em 4,085 ml de isopropanol) foram, então, adicionados à solu- ção, seguido imediatamente da adição de 44 ml de 30% de hidróxido de amônio. Após 15 minutos de incubação, 31 ml de silicato de tetra- etilortossilicato diluído (1,55 ml de TEOS em 29,45 ml de isopropanol) foram, então, adicionados à solução. A solução foi, então, deixada pa- ra ser agitada de um dia para o outro. As nanoplacas foram, então, centrifugadas em uma Ultra centrífuga a 17.000 RCF durante 15 minu- tos e reconstituído em água Milli-Q todas as vezes e foi repetido duas vezes. A espessura de invólucro de sílica foi 15 nm. A densidade ópti- ca do material concentrado foi 2.040 cm-1. Exemplo 5
[0093] 40 ml de solução de 40 O.D. de solução de nanoplacas de prata concentradas estabilizada com álcool polivinílico e borato de só- dio foram girados a 3.000 RCF durante 30 minutos. O sobrenadante foi removido e o pélete foi redisperso com sonicação de banho. As nano- placas de prata concentradas obtiveram uma densidade óptica maior do que 900 O.D. conforme é mostrado na Figura 8. Exemplo 6: Nanoplacas concentradas em um Substrato
[0094] Uma solução de 5 ml de 1.000 O.D. de nanoplacas de prata foi adicionada a uma seção de 3" x 3" de pano absorvente (Absorber Synthetic Drying Chamois, Clean Tools). Após a adição, o substrato pode ser seco a ar. Uma vez secas, as nanoplacas de prata foram li-
gadas à superfície do pano absorvente e não foram liberados quando o pano foi subsequentemente molhado e a água removida através da aplicação de pressão.
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[0095] Cada uma das referências listadas acima está incorporada a título de referência em sua totalidade.