KR101234334B1 - 활성 입자, 그 제조 방법 및 사용 방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 의학 분야에서 사용될 수 있는 신규한 활성 입자(activatable particles)에 관한 것이다. 더 구체적으로, 본 발명은 X-선에 의해 여기(勵起)될 때 자유 라디칼 또는 열을 발생시킬 수 있는 복합 입자에 관한 것이다. 본 발명은 또한 인간의 건강 상태를 위한 그 복합 입자의 사용 방법에 관한 것이다. 본 발명의 입자는 무기물을 기초로 하거나 선택적으로 유기물을 기초로 한 핵을 포함하고 세포, 조직 또는 생체 기관을 표시하거나 영향을 미치기 위하여 생체 내에서(in vivo) 활성화될 수 있다. 본 발명은 또한 이러한 입자의 제조 방법 및 이러한 입자를 포함하는 약제 또는 진단 조성물에 관한 것이다.
생체 친화성 복합 입자, 광역동 치료, 자유 라디칼, X선, UV 광선, 희토류 원소

Description

활성 입자, 그 제조 방법 및 사용 방법{ACTIVATABLE PARTICLES, PREPARATIONS AND USES}
본 출원은 의학 분야에서 사용될 수 있는 신규한 활성 입자(activatable particles)에 관한 것이다. 더 구체적으로, 본 출원은 X선에 의해 여기(勵起)될 때 자유 라디칼 또는 열을 발생시킬 수 있는 복합 입자 및 특히 인간의 건강 상태를 위한 그 복합 입자의 사용 방법에 관한 것이다. 본 발명의 입자는 무기물을 기초로 하거나 선택적으로 유기물을 기초로 한 핵을 포함하고 세포, 조직 또는 생체 기관을 표시하거나 영향을 미치기 위하여 조절할 수 있는 외부 여기(勵起)에 의해 생체 내에서(in vivo) 활성화될 수 있다. 본 발명은 또한 이러한 입자의 제조 방법 및 이러한 입자를 포함하는 약제 또는 진단 조성물에 관한 것이다.
광역동 치료(Photodynamic therapy:PDT)는 이미 공지되었으며 최근에 피부암 또는 식도암과 같은 표피암의 치료를 위해 사용된다(참조. 예를 들어 맥코한(McCaughan), J.S. Jr., 약제 및 노화(Drugs and Aging). 15: 49-68(1999) "광역동 치료:고찰(Photodynamic Therapy: A Review)"). 이러한 치료법은 강한 UV 광선 또는 레이저에 노출되는 동안 감광성 분자에 의한 자유 라디칼의 생산을 기초로 한다. 사실상, 활성화된 분자는 주위의 산소를 세포에 비가역적 손상을 발생시키는 상당히 반응성이 높은 자유 라디칼로 변환시킨다. 공격을 받는 주요 세포 기관은 미토콘드리아, 세포 및 핵막, 리소좀 등이다.
감광성 분자는 정맥 내 경로로 주입되고 일반적으로 종양 조직에 더 높은 농도로 축적된다. 이는 감광성 분자가 정해진 시간 후에 건강한 조직에서 보다 치료될 조직에 더 높은 농도로 축적되는 것을 가능하게 한다. 이러한 분자들이 (적절한 파장을 가진)빛에 노출될 때, 그 분자들은 산소로부터 자유 라디칼을 생산하고, 그 자유 라디칼은 세포의 극히 중요한 구성 성분들과 반응한다.
그럼에도 불구하고, 광역동 치료는 일정한 제한이 있다. 예를 들어, 환자는 광 민감성을 나타낼 수 있으며, 따라서 정해진 환자 중에서 그 치료를 받을 수 있는 환자의 수를 제한한다. 또한, 감광성 분자를 여기시키기 위해 사용되는 광선의 낮은 파장은 두께가 두꺼운 조직의 통과가 제한되며, 이는 다른 조직에 대해 낮은 독성을 가진다는 장점이 있지만 표피암(피부 및 피하)에 대한 효과를 제한한다. 광역동 치료의 사용에 내재된 다른 잠재적인 문제점은 감광성 분자의 독성 및 어떤 경우 치료될 조직에 "부담을 지우는" 산소 사용에 대한 필요이다.
TiO2를 사용하는 다른 방법은 UV에 의한 여기(勵起)로 인해 물 및 산소 분자로부터 자유 라디칼을 발생시키는 것이 가능하다는 것을 밝혔다[쉬바타(Shibata) 등, 생명과학 생명공학 및 생화학(Bioscience Biotechnology and Biochemistry) 62: 2306-2311(1998)]. 이러한 방법은 방광암의 시험관 내(in vitro) 및 생체 내(in vivo) 모델에서 사용되었다.
자기장을 가함으로써 활성화될 수 있는 입자를 사용하는 다른 방법은 미국 특허 US 6,514,481에 기술되어 있다. 그 발명은 광역동 치료에 사용될 수 있는 나노엑스레이(NanoXRaY)라고 불리는 새로운 부류의 입자를 설명한다. 특히, 그 발명은 X선 및/또는 UV 광선에 의해 활성화될 수 있고 표적화된(targeted) 방식으로 심지어 깊은 생체 내 조직에서 치료 또는 진단 반응을 유도할 수 있는 신규한 입자에 관하여 기술한다.
따라서, 본 발명은 특히 사람의 치료 및/또는 진단(예를 들어 화상 진찰)에 사용될 수 있는 신규한 화합물을 공개한다. 본 발명의 입자는 X선 및/또는 UV 광선의 공급원과 공동으로, 만약 필요하다면 표적화된 방식으로 세포, 조직 또는 생체 기관을 표시하고, 변경하며 또는 파괴하기 위하여 사용될 수 있다. 본 발명의 입자는 어떠한 포유류의 표피 또는 피하의 어떠한 조직에도 사용될 수 있다.
따라서, 본 발명은 우선 X선 및/또는 UV 광선에 의해 여기될 때 자유 라디칼 및/또는 열을 발생시킬 수 있는 복합 입자 또는 나노 입자 집합체에 관한 것이다.
다음으로 본 발명은 (서로 다른 조성의)적어도 두 무기 화합물로 구성된 어떤 입자 또는 어떤 나노 입자 집합체에 관한 것으로, 특정적으로 생물학적 조직 또는 세포를 표적으로 하기 위하여 처리될 표면을 가질 수 있고, 여기원의 작용으로 생물학적 조직 및/또는 세포를 저해하거나 변경하는 역할을 한다.
본 발명의 더 구체적인 목적은:
- X선을 흡수하여 UV-가시광선 에너지를 방출하는 첫 번째 무기 화합물 및 UV-가시광선 에너지를 흡수하고 물 또는 산소와 접촉하여 자유 라디칼을 발생시키는 두 번째 무기 또는 유기 화합물을 포함하는 핵, 및
- 선택적으로, 생체 친화성(biocompatible) 코팅을 포함하는, (X선에 의해 여기될 때 자유 라디칼 또는 열을 발생시킬 수 있는)생체 친화성 복합 입자 또는 나노 입자 집합체에 관한 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기한 것과 같은 입자 또는 집합체의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기한 것과 같거나 또는 상기한 방법에 의해 획득될 수 있는 입자 또는 집합체를 포함하는 약제 또는 진단 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 시험관 내(in vitro), 생체 밖(ex vivo) 또는 생체 내(in vivo)에서 세포, 조직 또는 생체 기관을 표시하거나 파괴하기 위한 상기한 것과 같은 조성물, 입자 또는 집합체의 용도 및 그러한 사용 방법에 관한 것이다.
본 발명의 내용에서, 복합 "입자" 또는 "나노 입자 집합체"라는 용어는 작은 크기의 복합적인 합성물을 언급한다. 그 형태는 예를 들어 둥근 것, 평평한 것, 신장된 것, 구형, 타원형 등과 같이 다양할 수 있다. 그 형태는 생산 방법에 의해 결정되거나 조절될 수 있고 원하는 적용 분야에 따라 관련 분야의 숙련된 자에 의해 개조될 수 있다.
입자의 형태는 그 특성, 특히 자유 라디칼 형성에 크게 영향을 미치지 않는다. 그러나, 그 형태는 입자의 "생체 친화성(biocompatibility)"에 영향을 미칠 수 있다. 따라서, 약물 동태학적 이유로, 본질적으로 구형 또는 둥근 형태의 입자 또는 나노 입자 집합체가 바람직하다. 또한, 상당히 균일한 형태를 가진 입자 또는 나노 입자 집합체가 바람직하다.
바람직하게는, 본 발명에 따른 입자 또는 나노 입자 집합체의 크기는 일반적으로 약 4 내지 250 ㎚이다. 인간 또는 동물에 대한 생체 내 적용을 위하여, 4 내지 100 ㎚, 더 바람직하게는 4 내지 50 ㎚의 크기를 가진 입자 또는 나노 입자 집합체가 특히 더 바람직하다. 사실상, 입자의 크기는 그 입자가 본질적으로 대식세포(식세포)에 의해 포획되지 않고 심각한 차단을 유발함이 없이, 신체(조직, 세포, 혈관 등)에 확산할 수 있도록 충분히 작아야 한다. 바람직하게는, 이러한 효과는 인체 내에서 100 ㎚, 바람직하게는 50 ㎚ 이하의 크기를 가진 입자로 획득될 수 있다.
본 발명에 따른 입자 또는 집합체는 생체 친화성(biocompatible)이 있어야 한다. 즉, 다시 말하면 본 발명에 따른 입자 또는 집합체는 유기체, 특히 포유류에 투여될 수 있어야 한다. 이러한 생체 친화성은 예를 들어 입자를 구성하는 화합물의 특성 및/또는 임의적인 코팅에 의해 보장될 수 있다.
상기한 것처럼, 본 발명의 입자는 특별한 성질을 가진 적어도 두 가지 형태의 무기 화합물을 포함하며, 선택적으로 코팅으로 감싸진다.
입자의 핵을 형성하는 첫 번째 화합물은 X선을 흡수하여 UV-가시 에너지를 방출하는 무기 화합물(또는 무기 화합물의 혼합물)이다. 이러한 물질의 주 기능은 X선을 흡수하여 UV-가시광선 에너지, 특히 UV 광선을 발생시키는 것이다. 무기 화합물은 바람직하게는 희토류 원소 중에서 선택된 흥분제가 첨가된 산화물, 수산화물, 산황화물(oxysulfide) 또는 염의 형태로 사용된다. 이러한 첫 번째 화합물의 성질은 사용되는 흥분제의 형태, 전자의 상대적 배열 형태 및 그 흥분제를 에워싸는 결정 환경 및 그 흥분제의 농도에 따라 관련 분야의 숙련된 자에 의해 조절될 수 있다. 특히 바람직하게는, 흥분제는 바람직하게는 고용체(solid solution)에서 약 15% 이하의 (흥분제) 양이온 농도로 희토류 원소 중에서 선택된다. 이러한 백분율은 무기 화합물의 양이온에 대한 희토류 양이온의 비율에 해당한다.
특정 실시 형태에서, 본 발명은 상기한 것과 같은 입자 또는 나노 입자 집합체에 관한 것으로, 첫 번째 무기 화합물은 바람직하게는 고용체에서 15% 이하의 농도인 희토류 원소가 첨가된 산화물 및 수산화물, 및 흥분되거나 그렇지 않은, 바람직하게는 희토류 양이온이 첨가된 Ge, Hf 및/또는 Zr 산화물의 혼합된 화합물 중에서 선택된다.
첫 번째 무기 화합물(또는 주요 화합물)은 바람직하게는 다음의 화합물: Y2O3, (Y,Gd)2O3, CaWO4, GdO2S, LaOBr, YTaO3, BaFCl, Gd2O2S, Gd3Ga5O12, Rb3Lu(PO4)2, HfGeO4 및 Cs3Lu(PO4)2로 구성된 그룹에서 선택될 수 있다. 본 발명에서 특히 바람직한 화합물은 산화물 Y2O3 및 HfGeO4이다.
바람직하게는, 사용되는 흥분제는 Gd, Eu, Tb, Er, Nb, Pr 및 Ce로 구성된 그룹에서 선택되는 희토류 원소이다. Gd, Eu 및 Tb가 특히 바람직한 흥분제이다.
본 발명의 입자의 특정예에서, 첫 번째 무기 화합물은 Gd, Eu 또는 Tb가 첨가된 Y2O3 중에서 선택된다.
본 발명의 입자의 두 번째 특정예에서, 첫 번째 무기 화합물은 흥분제가 첨가되거나 그렇지 않은, 바람직하게는 첨가된 HfGeO4 또는 (혼합된 용액의 50%까지 차지할 수 있는)Zr과 혼합된 HfGeO4 용액이다.
다른 무기 화합물, 산화물, 수산화물, 산황화물 또는 염 및 흥분제는 본 발명의 입자를 생산하는 관련 분야의 숙련된 자에 의하여 계획될 수 있다. 또한, 여러 산화물, 수산화물, 산황화물 또는 염 및/또는 흥분제는 동일한 본 발명의 입자에서 혼합물로서 사용될 수 있다.
본 발명의 입자의 핵을 형성하는 두 번째 화합물은 UV-가시광선 에너지를 흡수하고 물 또는 산소와 접촉하여 자유 라디칼을 생성하는 무기 또는 유기 화합물(또는 화합물의 혼합물)이다. 이러한 물질의 주요 기능은 UV-가시광선 에너지, 특히 UV 광선을 흡수하여 그 화합물의 표면에 존재하는 물(또는 O2)을 광촉매(photocatalytic) 형태의 반응에 의해 자유 라디칼로 전환하는 것이다.
바람직하게는, 두 번째 화합물은 특히 TiO2, ZnO와 같은 반도체 화합물 및 (첫 번째 무기 화합물에서 기술된 것처럼) 선택적으로 첨가된 비제한적인 CdS, CdSe, CdTe, MnTe 및 혼합 용액(예를 들어, CdZnSe, CdMnSe 등) 중에서 선택될 수 있다.
특정 실시 형태에서, TiO2는 바람직하게는 예추석(anatase) 형태이고 선택적으로 흥분제가 첨가된 두 번째 무기 화합물로서 사용된다.
다른 실시 형태에서, 두 번째 화합물은 UV 영역을 흡수하고 산소 존재하에 자유 라디칼을 발생시키는 유기 분자(예를 들어 광역동 치료에서 사용되는 어떤 분자)일 수 있다. 그러나, 두 번째 화합물로서 무기 화합물을 사용하는 것이 바람직하다.
본 발명의 입자의 핵 내에서, 무기(및 선택적으로 유기) 화합물은 서로 다른 방식으로 배열되거나 구성될 수 있다.
예를 들어, 첫 번째 실시 형태에서, 첫 번째 무기 화합물은 핵의 코어를 구성하고, 두 번째 화합물(무기 또는 유기)은 그 코어의 외부에서 층 또는 나노 입자들 형태이다(도 1a 및 1b 참조).
특정의 다른 실시 형태에서, 핵의 두 무기 화합물은 다중 연속 층으로 배열되고, 첫 번째 무기 화합물은 바람직하게는 내부 층(코어)을 형성한다.
따라서, 본 발명의 바람직한 실시 형태는 그 핵이 첫 번째 무기 화합물로 구성되고 두 번째 화합물로 형성된 층으로 에워 싸인 코어를 포함하는 입자로 구성된다(도 1a). 첫 번째 무기 화합물로 형성된 핵의 코어는 일반적으로 약 5 내지 50 ㎚, 예를 들어 7 내지 40 ㎚의 크기를 가지고, 및/또는 그 코어의 표면에 두 번째 화합물로 형성된 층은 약 1 내지 30 ㎚, 예를 들어 2 내지 25 ㎚의 두께를 가진다.
다른 실시 형태에서, 핵의 두 화합물은 나노 입자의 혼합물의 형태로 존재한다(도 1c). 이러한 나노 입자는 여러 가지 다양한 크기 및 형태를 가질 수 있다. 일반적으로, 나노 입자는 약 3 내지 100 ㎚ 및 바람직하게는 5 내지 25 ㎚의 크기를 가진다.
다른 실시 형태에서, 핵의 두 무기 화합물은 서로 접촉하는 두 코어의 형태로 존재한다(도 1d).
일반적으로, 입자의 효능 또는 특성은 관련 분야의 숙련된 자가 두 가지 형태의 화합물의 상대적인 양, 두 무기 화합물의 방출 및 흡수 스펙트럼 사이의 중복 부분, 물질의 결정 구조, 두 번째 화합물과 물 사이의 접촉 면적 및/또는 첫 번째 화합물과 두 번째 화합물 사이의 거리를 변화시킴으로써 조절될 수 있다.
두 화합물의 상대적인 양에 관해서는, 두 화합물이 비슷한 양으로 존재하는 입자가 특히 바람직하다. 그럼에도 불구하고, 두 번째 화합물에 대한 첫 번째 화합물의 양 또는 농도의 비율은 관련 분야의 숙련된 자에 의해 바람직하게는 0.1 내지 10, 더 바람직하게는 0.2 내지 5의 범위 내에서 조정될 수 있다.
또한, 본 발명자에 의해 수행된 실험으로부터 (코어를 형성하는)첫 번째 무기 화합물의 방출 스펙트럼과 두 번째 화합물의 흡수 스펙트럼 사이의 중복 부분이 크면 클수록, 입자의 산출량은 더 높다는 것을 알 수 있다.
비슷하게, 두 번째 화합물(예를 들어 TiO2)과 물 사이의 접촉 면적이 크면 클수록, 산출량은 더 높다.
또한, 입자에서 에너지 이동량은 또한 (코어를 형성하는)첫 번째 무기 화합물과 두 번째 무기 화합물 사이의 거리에 좌우된다. 거리가 더 짧거나 및/또는 접촉 면적이 크면 클수록, 에너지 이동은 더 효율적이고 입자는 더욱 더 활성을 띤다.
따라서, 관련 분야의 숙련된 자는 예를 들어 계획된 용도(진단, 치료 등)에 따라 상기한 변수를 변화시킴으로써 입자의 성질을 조절할 수 있다.
상기한 두 형태의 화합물에 더하여, 본 발명의 입자는 안정성, 특성, 기능, 특이성 등을 향상시키기 위하여 다른 분자, 화합물 또는 구조 또는 표면 물질을 포함할 수 있다.
따라서, 이미 언급한 것처럼, 본 발명에 따른 입자 또는 나노 입자 집합체는 생물학적 조직 또는 세포를 특정적으로 표적화 할 수 있는 표면 성분을 부가적으로 포함할 수 있다. 이러한 표면 성분은 어떤 수단, 선택적으로 링커(linker)를 통해 바람직하게는 공유 결합에 의해 입자에 결합될 수 있다. 그 표면 성분은 무기 화합물 중 하나 또는 이하에서 기술되는 어떤 코팅과 연관이 있을 수 있다.
표면 표적화 성분은 인간 또는 동물 신체에 존재하는 분자에 친화력을 나타내는 어떤 생물학적 또는 화학적 구조일 수 있다. 예를 들어, 그 분자는 펩티드, 폴리펩티드, 뉴클레오티드, 폴리뉴클레오티드, 호르몬, 비타민 및 일반적으로 분자의 어떤 리간드(예를 들어, 수용체, 마커(markers), 항원 등)일 수 있다. 병에 걸린 세포에 의해 발현되는 분자의 리간드, 특히 종양 항원의 리간드, 호르몬 수용체, 시토카인 수용체 또는 성장 인자 수용체를 예로서 인용할 수 있다.
입자의 표면에 존재할 때 표적화 성분은 본 발명의 입자를 관심이 있는 세포, 조직 또는 기관으로 선택적으로 향하게 할 수 있고, 이로 인해 이러한 조직의 작용을 제한한다. 이러한 표적화는 입자들이 예를 들어 깊은 조직을 위한 침투 경로에 의해 투여될 때 특히 유용하다.
이미 언급한 것처럼, 본 발명에 따른 입자 또는 나노 입자 집합체는 부가적으로 코팅을 포함할 수 있다. 바람직하게는, 이러한 코팅은 생체 내에서(in vivo) 입자의 완전성을 보존하고, 그 생체 친화성을 보장하거나 향상시키며, (예를 들어, 스페이서(spacer) 분자, 생체 친화성 중합체, 표적화제(targeting agents), 단백질 등으로)그 기능화를 용이하게 한다.
코팅은 어떤 무정형 또는 결정 구조로 구성될 수 있다. 본 발명의 입자의 활성을 보존하기 위하여, 코팅은 작은 분자 및 자유 라디칼의 확산을 허용하는 것이 바람직하다. 특히, 코팅은 물(또는 O2) 및 성분 치환 후 자유 라디칼의 통과를 허용하는 것이 바람직하다. 이는 다공성 물질 및/또는 두께가 얇고 다공성인 코팅 층을 사용함으로써 달성될 수 있다. 예를 들어, 일반적으로 0.2 내지 10 ㎚의 다공성을 가진 코팅이 사용된다. 또한, 코팅은 일반적으로 약 0.1 내지 50 ㎚, 예를 들어 0.2 내지 40 ㎚의 두께를 가진다.
일반적으로, 코팅은 생물 분해성이 없을 수도 있고 생물 분해성이 있을 수도 있다. 생물 분해성이 없는 코팅의 예로는 실리카, 아가로스, 알루미나, 망상 조직이거나 그렇지 않은, 변형되거나 그렇지 않은 포화 탄소 중합체 또는 무기 중합체(예를 들어 폴리스티렌)로 구성된 그룹에서 선택되는 하나 이상의 물질이 있다. 생물 분해성이 있는 코팅의 예로는 예를 들어 변형되거나 그렇지 않은, 가공하거나 그렇지 않은 생물학적 분자, 변형되거나 그렇지 않은, 자연적인 형태이거나 그렇지 않은 생물학적 분자 중합체 또는 단당류, 올리고당, 다당류와 같은 생물학적 중합체, 예를 들어 폴리설페이트(polusulfated)되거나 그렇지 않은 덱스트란으로 구성된 그룹에서 선택된 하나 이상의 물질이 있다. 상기한 물질 또는 화합물은 단독으로 또는 혼합물로 또는 집합물로 사용될 수 있고, 선택적으로 다른 화합물과 함께 복합체를 구성하거나 그렇지 않을 수 있으며 공유결합하거나 그렇지 않을 수 있다. 또한, 자연적이거나 인공적인 수용성 또는 지용성인 상기한 물질을 사용하는 것도 가능하다.
코팅은 바람직하게는 실리카(SiO2), 알루미나, 폴리에틸렌 글리콜(PEG) 또는 덱스트란으로 구성된 그룹에서 선택된 하나 이상의 화합물을 포함하거나 또는 선택적으로 그 혼합물을 포함한다.
코팅은 또한 관심 분자가 입자의 표면에 결합하게 하는 서로 다른 작용기(또는 링커(linker) 단편)를 포함할 수 있다.
유용한 작용기의 예로는 (CH2)nCOOH가 있으며, n은 1 내지 10 사이의 정수이다.
예를 들어, 입자의 표면에 결합된 분자는:
- 표적화제(targeting agent);
- 생체 친화성을 보장하거나 개선하는 분자; 또는
- 입자들이 면역계를 피할 수 있게 하는(특히, 대식세포 및 SRE와의 상호 작용을 피할 수 있게 하는) 분자일 수 있다.
바람직한 실시 형태에서, 본 발명에 따른 입자 또는 나노 입자 집합체는 표면 표적화 성분이 바람직하게는 링커를 수단으로 결합하는 코팅을 포함한다.
본 발명의 바람직한 입자 또는 집합체는 첫 번째 무기 화합물로서 희토류 원소가 첨가된 Y2O3 또는 선택적으로 첨가되거나 및/또는 Zr과 혼합된 HfGeO4; 두 번째 무기 성분으로서 TiO2, 및 바람직하게는 SiO2 또는 덱스트란에 기초한 코팅을 포함한다.
본 발명의 내용에서, 특정 입자 또는 집합체는 첫 번째 무기 화합물로서 Y2O3:Gd; 두 번째 무기 화합물로서 예추석 TiO2 및 바람직하게는 SiO2 코팅을 포함한다.
본 발명의 내용에서 다른 특정 입자 또는 집합체는 첫 번째 무기 화합물로서 Y2O3:Tb; 두 번째 무기 화합물로서 예추석 TiO2 및 바람직하게는 덱스트란에 기초한 코팅을 포함한다.
입자의 특정예로는 다음과 같은 것들이 있다:
- TiO2 층으로 덮힌 Y2O3:Gd를 포함하는 코어 및 SiO2 코팅을 포함하는, 바람직하게는 기능화된 입자 또는 집합체. 바람직하게는 그 코어는 약 5 내지 50 ㎚의 크기(일반적으로 약 30 ㎚)인 둥글거나 구형 형태이고, TiO2 층은 약 5 내지 30 ㎚ 의 두께(일반적으로 약 5 ㎚)를 가지며, 코팅은 약 1 내지 50 ㎚의 두께(일반적으로 약 5 ㎚)를 가진다.
- Y2O3:Tb 및 TiO2의 마이크로 입자를 포함하는 핵 및 덱스트란에 기초한 코팅을 포함하는, 바람직하게는 기능화된 입자 또는 나노 입자 집합체.
- TiO2 층으로 덮힌 HfGeO4로 구성된 코어 및 SiO2 코팅을 포함하는, 바람직하게는 기능화된 입자 또는 집합체.
본 발명의 다른 목적은 상기한 입자 또는 나노 입자 집합체의 제조 방법에 관한 것으로,
- 입자 또는 집합체를 형성하기 위하여 상기한 것과 같은 두 화합물을 혼합하는 단계, 및
- 선택적으로 그 입자 또는 집합체를 코팅하는 단계를 포함한다.
다른 실시 형태에서, 본 발명의 제조 방법은 표적화 성분을 입자 또는 집합체에 첨가하는 단계로 구성된 기능화(functionalization) 단계를 부가적으로 포함한다.
본 발명에 따른 입자 또는 집합체를 구성하는 물질들은 관련 분야의 숙련된 자에게 알려진 서로 다른 기술로 생산될 수 있다. 그 제조 방법은 사용되는 화합물의 성질 및 입자 및 집합체에서 그 배열에 따라 관련 분야의 숙련된 자에 의해서 변경될 수 있다. 예를 들어, 특정 실시 형태에서, 본 발명의 제조 방법은:
- 첫 번째 무기 화합물을 포함하는 입자 코어를 제조하는 단계;
- 형성된 코어를 두 번째 화합물을 포함하는 층으로 덮는 단계; 및
- 바람직하게는, 형성된 입자 또는 집합체를 다공성 물질로 코팅하는 단계;를 포함한다.
본 발명의 입자의 생산을 위해 사용될 수 있는 물질을 생산하는 다른 방법은 예를 들어 넬슨(Nelson) 등의 Chem. Mater. 2003, 15, 688-693 "알칼리화물 환원에 의해 제조된 나노결정질 Y203:Eu 인광체(Nanocrystalline Y2O3:Eu Phosphors Prepared by Alkalide Reduction)" 또는 리우(Liu) 등의 자력 및 자성 물질 저널(Journal of Magnetism and Magnetic Materials) 270(2004) 1-6 "아미노-실레인 변형 초상자성 실리카 나노스피어의 제조 및 특징(Preparation and characterization of amino-silane modified superparamagnetic silica nanospheres)"에 기술되어 있다.
특정 실시 형태, 즉 TiO2 층으로 덮힌 Y2O3:Eu를 포함하는 코어 및 SiO2 코팅을 포함하는 입자 또는 집합체의 생산 또는 합성을 가능하게 하는 실험 부분에서 상세히 기술된 특정 실시 형태에서, 그 제조 방법은 다음의 단계:
- Y2O3:Eu 나노 입자가 균일한 매질에서 YCl3, EuCl3 및 크라운 에테르의 환원에 의해 제조되는 단계;
- TiO2 층이 산성 용액에서 TiCl4를 침전시킴으로써 추가되는 단계; 및
- 임의적인 실리카 층이 염기 용액에서 규산나트륨을 침전시킴으로써 획득되는 단계;를 포함한다.
두 번째 특정 실시 형태, 즉 TiO2 층으로 덮힌 HfGeO4를 포함하는 코어 및 SiO2 코팅을 포함하는 입자 또는 집합체의 생산 또는 합성을 가능하게 하는 실험 부분에서 상세히 기술된 두 번째 특정 실시 형태에서, 그 제조 방법은 다음의 단계:
- 하프늄 및 무정형 게르마늄 염의 공동 침전에 의해 코어를 합성하는 단계;
- TiO2로 덮는 단계; 및
- TEOS 및/또는 규산나트륨을 사용하여 SiO2로 코팅하는 단계;를 포함한다.
본 발명의 다른 목적은 상기한 것과 같거나 및/또는 상기한 방법으로 획득될 수 있는 입자 또는 집합체를 포함하는 어떤 조성물에 관한 것이다. 강제적인 것은 아니지만, 본 발명의 조성물에서 입자는 바람직하게는 매우 균일한 크기 및 형태를 가진다. 일반적으로, 그 조성물은 100 ㎖ 당 입자를 0.3 내지 3000 ㎎ 포함한다. 본 조성물은 고체, 액체(서스펜션에서 입자), 겔, 페이스트 등과 같은 형태일 수 있다.
본 발명의 특정 목적은 상기한 것과 같은 입자 또는 나노 입자 집합체 및 선택적으로 약제학적으로 수용할 수 있는 첨가제 또는 매개제를 포함하는 약제 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 다른 특정 목적은 상기한 것과 같은 입자 또는 나노 입자 집합체 및 선택적으로 생리학적으로 수용할 수 있는 첨가제 또는 매개제를 포함하는 진단 또는 화상 진찰 조성물에 관한 것이다.
사용되는 첨가제 또는 매개제는 예를 들어 식염수, 등장액, 무균액, 완충 용액 등과 같이 이러한 형태의 적용을 위한 어떤 전통적인 지지체일 수 있다. 첨가제 또는 매개제는 또한 안정제, 감미료, 계면 활성제 등을 포함할 수 있다. 그 첨가제 또는 매개제는 약제 조제의 알려진 기술을 사용함으로써 정제, 캡슐로서 앰플, 병으로 제제될 수 있다.
본 발명의 조성물, 입자 및 집합체는 다양한 분야, 특히 사람 약 또는 가축 약으로 사용될 수 있다. X선의 영향으로 인해, 나노 입자 코어는 여기되고 UV-가시광선 에너지, 특히 UV를 생산한다. 이러한 UV 광선은 물과 접촉하는 두 번째 화합물을 여기시켜 자유 라디칼을 발생시킨다. 여기원에 대한 노출 지속 시간에 따라, 입자는 조직을 파괴할 수 있고(예를 들어 수 분, 약 5분의 노출 시간) 또는 간단히 시각화 할 수 있다(화상 진찰, 진단: 대략 수 초간의 매우 짧은 노출 시간). X선의 높은 침투력 덕분에, 본 발명의 입자는 인체의 어떤 조직을 정밀 검사하는데 사용될 수 있다. 본 발명의 입자는 또한 인체 표면 또는 강(腔)(피부, 방광, 폐, 결장 등)의 조직을 위한 UV 여기원으로 사용될 수 있다.
따라서, 본 발명의 특정 목적은 표적 세포를 파괴하기 위한 약제를 생산하기 위해, X선과 함께 상기한 것과 같은 조성물, 입자 또는 나노 입자 집합체를 사용하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 목적은 표면 또는 강(腔) 표적 세포를 파괴하기 위한 약제를 제조하기 위해, UV 광선과 함께 상기한 것과 같은 조성물, 입자 또는 나노 입자 집합체를 사용하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 특정의 목적은 시험관 내(in vitro), 생체 밖(ex vivo) 또는 생체 내(in vivo)에서 표적 세포의 용해 또는 파괴를 유발하거나 야기하기 위한 방법에 관한 것으로, 표적 세포를 상기한 것과 같은 하나 이상의 입자 또는 나노 입자 집합체와 그 입자 또는 집합체가 그 표적 세포를 침투하기에 충분한 시간 동안 접촉시키는 단계 및 그 세포를 X선 또는 UV 광선에 노출시키는 단계를 포함하며, 이러한 노출은 상기 표적 세포의 용해 또는 파괴를 야기 또는 유발한다.
표적 세포는 병리학적 세포, 즉 다시 말하면 병리학적 메카니즘에 관계된 세포일 수 있으며, 예를 들어 종양 세포, 협착 세포(민무늬근 세포), 또는 면역계 세포(병리학적 세포 클론)이다. 바람직한 활용 분야는 암 세포를 치료(예를 들어, 파괴 또는 기능 변화)하는 것이다.
이러한 점에서, 본 발명의 특정 목적은 암 치료를 위한 약제를 생산하기 위해, (X선 또는 UV 광선과 함께) 상기한 것과 같은 조성물, 입자 또는 나노 입자 집합체를 사용하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 특정의 목적은 시험관 내(in vitro), 생체 밖(ex vivo) 또는 생체 내(in vivo)에서 암 세포의 용해 또는 파괴를 유발하거나 야기하기 위한 방법에 관한 것으로, 암 세포를 상기한 것과 같은 하나 이상의 입자 또는 나노 입자 집합체와 그 입자 또는 집합체가 그 암 세포를 침투하기에 충분한 시간 동안 접촉시키는 단계 및 그 세포를 X선 또는 UV 광선에 노출시키는 단계를 포함하며, 이러한 노출은 상기 암 세포의 용해 또는 파괴를 야기 또는 유발한다.
본 발명의 다른 목적은 암을 앓고 있는 환자에게 상기한 것과 같은 조성물 또는 입자 또는 나노 입자 집합체를 투여하여 그 입자 또는 나노 입자 집합체가 암세포를 침투하도록 하는 단계 및 이어서 X선 및 UV 광선 중에서 선택된 여기원의 존재하에 환자를 치료하는 단계, 및 환자의 암 세포의 변경, 방해 또는 기능적인 파괴를 유발하여 암을 치료하는 단계를 포함하는 암 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명은 어떤 형태의 암, 예를 들어 폐, 간, 신장, 방광, 유방, 머리 및 목, 뇌, 난소, 전립선, 피부, 장, 결장 등의 암으로 구성된 그룹에서 선택된 전이되거나 그렇지 않은 특히 고체 종양을 치료하기 위해 사용될 수 있다.
빛의 조사(照射)는 현재 이용할 수 있는 어떠한 방사선 요법 또는 방사선 사진술을 사용함으로써 하나 이상의 경우에 입자의 침투 후 어떠한 시간에 적용될 수 있다. 입자는 서로 다른 경로, 바람직하게는 전신 주입 또는 국소 주입, 또는 경구적으로 투여될 수 있다. 필요하다면 반복된 주입 또는 투여가 행해질 수 있다.
대개 비제한적인 방식으로, 다음의 광선들은 입자를 여기시키기 위하여 서로 다른 경우에 적용될 수 있다:
- 표면 X선(20 내지 50 keV): 표면 근처의 나노 입자를 여기시키기 위함(수 밀리미터의 침투).
- 진단 X선(50 내지 150 keV).
- 6 ㎝ 두께의 조직을 침투할 수 있는 200 내지 500 keV의 X선(오르토(ortho) 전압).
- 1000 내지 25,000 keV의 X선(메가(mega) 전압). 예를 들어, 전립선 암의 치료를 위한 나노 입자의 여기는 15,000 keV의 에너지를 가진 오집중(five focused) X선를 통해 실행될 수 있다.
진단 분야에서, 본 발명의 입자는 어떤 형태의 조직을 검출하거나 및/또는 시각화하기 위한 명암대비 재료(contrast agent)로서 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명의 목적은 세포, 조직 또는 생체 기관의 검출 또는 시각화를 위한 조성물을 제조하기 위해, X선과 함께 상기한 것과 같은 조성물, 입자 또는 나노 입자 집합체를 사용하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 목적은 표면 또는 강(腔) 세포, 조직 또는 생체 기관의 검출 또는 시각화를 위한 조성물을 생산하기 위해, UV 광선과 함께 상기한 것과 같은 조성물, 입자 또는 나노 입자 집합체를 사용하는 방법에 관한 것이다.
"함께"라는 용어는 본 발명의 입자가 부분적으로 결합된 관심 세포, 조직 또는 생체 기관이 정의된 여기원에 의해 여기될 때 인기 있는 효과가 달성되는 것을 나타낸다. 그러나, 입자 및 광선이 동시에 투여될 필요도 없고, 같은 프로토콜에 따를 필요도 없다.
"치료"라는 용어는 생리학적 징후, 특히 종양의 크기 또는 성장 또는 조직의 생리학적 영역의 감소, 생리학적 세포 또는 조직의 억제 또는 파괴, 질병 발생의 지연, 전이(metastases)의 감소, 퇴보 또는 완전한 경감 등과 같은 생리학적 증상의 어떠한 개선을 의미한다.
본 발명의 입자는 또한 시험관 내(in vitro) 또는 생체 밖(ex vivo)에서도 사용될 수 있다.
본 발명의 다른 관점 및 이점은 본 발명을 제한하기 위한 것이 아니라 단지 예시하기 위해 제공된 이하의 실시예에서 더욱 더 명확해 질 것이다.
도 1은 본 발명의 입자 구조를 예시한 도면;
도 2는 X선 공급원 존재시에 본 발명의 입자의 활성화 방식을 나타낸 도면;
도 3은 가돌리늄이 첨가된 Y2O3 나노 입자를 보여주는 투과 전자 현미경 영상을 도시한 도면;
도 4는 나노 입자로 배양 후 세포 생존률을 나타내는 도면; 및
도 5는 세포막에서 나노 입자의 축적(슬라이드 상의 회색)을 나타내는 공초점의 레이저 주사 현미경 영상을 나타내는 도면이다.
1. 에르븀 또는 가돌리늄이 첨가된 Y 2 O 3 나노 입자의 생산.
에르븀 또는 가돌리늄이 첨가된 Y2O3 나노 입자는 기능화된 계면 활성제(Y-AOT3, Eu-AOT3 및 Gd-AOT3)로부터 합성되었다. 적절한 계면 활성제 혼합물(원하는 최종 농도 [Eu-AOT3]/[Y-AOT3]=0.01;0.05;0.1;0.15에 기초함)은 이소옥탄 또는 시클로헥산에 분산되었다. 미소 결정 형성을 촉진하기 위하여 물을 첨가하였다. 획득되는 물질의 크기에 영향을 미치는 미소 결정의 크기는 혼합물에 첨가되는 물의 양 에 의해 조절된다. 염기의 첨가에 의해 수산화물이 형성된다. 입자들을 물/에탄올 혼합물로 세척한 다음, 건조하였고 결정질 나노 입자를 형성하기 위하여 800 ℃로 가열하였다.
나노 입자 10 ㎎을 pH 7.5인 물 50 ㎖에 분산시켰다. 그 분산물 한 방울을 구리/탄소 격자에 침적시키고 투과 전자 현미경으로 관찰하였다. 현미경 사진은 도 3에 도시되어 있다.
형성된 화합물은 (Gd이 첨가된 Y2O3에 대해) X선으로 여기되었을 때 UV 형광을 나타냈다.
2. 산화티타늄 및 실리카로 코팅된 HfGeO 4 나노 입자의 생산.
수성 매질에서 하프늄(HfOCl2, 8H2O) 및 무정형 게르마늄(GeO2) 염의 간단한 공동 침전에 의해 코어 물질, HfGeO4가 합성되었다. 1100 ℃ 또는 더 낮은 온도에서 4 내지 10시간의 열처리를 함으로써 HfGeO4가 나노 입자 형태로 결정화되었다.
이러한 입자를 티타늄 전구체 TiCl4를 사용하여 TiO2로 코팅하였다. 사실상, 수산화나트륨과의 반응은 HfGeO4의 표면에서 TiO(OH)2의 축합을 유도한다. 500 ℃에서 1.5 시간 내지 3 시간의 시간 동안 열처리 함으로써 TiO2는 광촉매 특성을 지닌 예추석 결정질 형태로 전환된다.
실리카 코팅은 TEOS를 사용하여 실행된다. 알콜 및 암모니아 매질에서의 느리고 조절된 가수 분해는 입자의 표면에 실리카 층의 형성을 유도한다.
3. 나노 입자의 생체 친화성.
실리카로 코팅된 나노 입자의 생체 친화성 및 시험관 내 독성 부재를 시험관 내에서 세포주 MCF7, KB 및 UCI에 대해 시험하였다. 나노 입자(입자 30 내지 1000 pg/1000 세포)를 상기 세포와 함께 24시간, 48시간 및 72시간 배양하였다. 세포 생존률은 다음과 같이 평가되었다:
Figure 112006082309552-pct00001
생존률 = 살아있는 세포의 수(입자가 있는 경우)/죽은 세포의 수(입자가 있는 경우)/살아있는 세포의 수(입자가 없는 경우)/죽은 세포의 수(입자가 없는 경우)
도 4에 도시된 것처럼, 대조구와 비교하여 생존률 및 세포 분화에서 큰 차이가 없었다.
4. 나노 입자 표적화 및 내재화.
표면 수용체를 통한 세포로의 (표면 표적화 성분을 가진)입자의 표적화 및 특정 침투는 공초점 레이저 주사 현미경으로 관찰되었다. 나노 입자는 실리카로 코팅되었고 화학 결합을 통해서 LHRH로 기능화되었다(레비(Levy) 등, Chem. Mater. 2002, 14(9) pp 3715; 나노화학(Nanochemistry): "생물학적 활용을 위한 다기능 나노클리닉의 합성 및 특징(Synthesis and Characterization of Multifunctional Nanoclinics for Biological Applications)"). 나노 입자를 (LHRH 수용체를 수반하는)MCF7과 24시간 동안 배양하였고 공초점의 레이저 주사 현미경으로 관찰하였다. 24시간 후 기록된 영상인 도 5는 세포막 및 핵에 나노 입자가 축적되었음을 보여준다.
5. 동물 투여 및 치료 프로토콜.
나노 입자를 1 내지 20 ㎎/㎖의 농도로 등장액(PBS, 식염수)에 분산하여 정맥 내, 종양 내 또는 복막 내 경로를 통해 0.5 ㎖를 주입하였다. 주입 후 24 내지 48 시간이 지난 다음, 동물을 다음처럼 X선에 노출시켰다:
- 전이의 진단 또는 치료를 위해 전신(whole body). X선은 표준 광선 사진 장비에 의해 발생할 수 있다;
- 고체 종양 또는 특정 신체 부위의 치료를 위한 집중 부위.
다음과 같은 부가 전략은 사용될 수 있다:
- 단일 주입에 이은 복합 X선 노출;
- 복합 주입(수 주 간격) 및 그 각각의 복합 주입에 이은 단일 또는 복합 노출;
- 복합 주입(수 일 간격) 및 그 복합 주입에 이은 단일 또는 복합 노출.

Claims (34)

  1. 방사선 요법 또는 방사선 사진술의 시스템을 사용함으로써 적용되는 X선에 의해 여기될 때 자유 라디칼 또는 열을 발생시킬 수 있는 생체 친화성(biocompatible) 복합 입자 또는 나노 입자 집합체로서, 하기를 포함하는 생체 친화성 복합 입자 또는 나노 입자 집합체:
    - X선을 흡수하여 UV-가시광선 에너지를 방출하는 첫 번째 무기 화합물 및 UV-가시광선 에너지를 흡수하고 물 또는 산소와 접촉하여 자유 라디칼 또는 열을 발생시키는 두 번째 무기 화합물을 포함하는 핵,
    여기서, 상기 첫 번째 무기 화합물은 Gd, Eu, Tb, Er, Nb, Pr 및 Ce로 구성된 그룹에서 선택된 희토류 원소가 첨가된 Y2O3, (Y,Gd)2O3, CaWO4, GdO2S, LaOBr, YTaO3, BaFCl, Gd2O2S, Gd3Ga5O12, HfGeO4, Rb3Lu(PO4)2 및 Cs3Lu(PO4)2로 구성된 그룹에서 선택되고, 상기 두 번째 무기 화합물은 TiO2, ZnO, CdS, CdSe, CdTe 및 MnTe로 구성된 그룹에서 선택되는 무기 화합물임; 및
    - 실리카, 아가로스, 알루미나, 폴리스티렌, 폴리에틸렌 글리콜(PEG) 및 덱스트란으로 구성된 그룹에서 선택된 화합물을 포함하는 코팅.
  2. 제1항에 있어서,
    크기가 4 내지 250 ㎚인 것을 특징으로 하는 입자 또는 나노 입자 집합체.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 첫 번째 무기 화합물은 Gd, Eu 또는 Tb가 첨가된 Y2O3로 구성된 그룹에서 선택되는 것을 특징으로 하는 입자 또는 나노 입자 집합체.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 첫 번째 무기 화합물은 Zr과 혼합된 HfGeO4 용액인 것을 특징으로 하는 입자 또는 나노 입자 집합체.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 두 번째 무기 화합물은 불순물이 첨가된 것을 특징으로 하는 입자 또는 나노 입자 집합체.
  6. 제1항에 있어서,
    상기 첫 번째 무기 화합물은 핵의 코어를 형성하고, 상기 두 번째 무기 화합물은 상기 코어의 표면에서 층 또는 나노 입자들을 형성하는 것을 특징으로 하는 입자 또는 나노 입자 집합체.
  7. 제1항에 있어서,
    상기 핵의 두 무기 화합물은 다중 연속 층으로 배열되는 것을 특징으로 하는 입자 또는 나노 입자 집합체.
  8. 제7항에 있어서,
    상기 첫 번째 무기 화합물로 형성된 핵의 코어는 5 내지 50 ㎚의 크기를 가지고, 상기 코어의 표면에 두 번째 무기 화합물로 형성된 층은 1 내지 30 ㎚의 두께를 가지는 것을 특징으로 하는 입자 또는 나노 입자 집합체.
  9. 제1항에 있어서,
    상기 코어의 두 화합물은 나노 입자 혼합물의 형태로 존재하는 것을 특징으로 하는 입자 또는 나노 입자 집합체.
  10. 제1항에 있어서,
    상기 두 번째 화합물에 대한 첫 번째 화합물의 양 또는 농도 비율은 0.2 내지 5인 것을 특징으로 하는 입자 또는 나노 입자 집합체.
  11. 제1항에 있어서,
    TiO2 층으로 덮힌 Y2O3:Gd를 포함하는 코어 및 SiO2를 포함하는 코팅을 포함하는 것을 특징으로 하는 입자 또는 나노 입자 집합체.
  12. 제1항에 있어서,
    Y2O3:Tb 및 TiO2의 마이크로 입자를 포함하는 핵 및 덱스트란을 포함하는 코팅을 포함하는 것을 특징으로 하는 입자 또는 나노 입자 집합체.
  13. 제1항에 있어서,
    구형인 것을 특징으로 하는 입자 또는 나노 입자 집합체.
  14. 입자 또는 집합체를 형성하기 위하여 제1항에서 정의된 두 개의 화합물을 혼합하는 단계를 포함하는, 제1항에 따른 입자 또는 나노 입자 집합체의 제조 방법.
  15. 제14항에 있어서,
    상기 입자 또는 집합체를 코팅하는 단계를 추가적으로 포함하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  16. 제14항에 있어서,
    하기를 포함하는 것을 특징으로 하는 제조 방법:
    - 첫 번째 무기 화합물을 포함하는 입자의 코어를 제조하는 단계; 및
    - 형성된 상기 코어를 두 번째 무기 화합물을 포함하는 층으로 덮는 단계.
  17. 제1항에 따른 입자 또는 나노 입자 집합체를 포함하는 약제 또는 진단 조성물.
  18. 제1항에 따른 입자 또는 나노 입자 집합체를 방사선 요법 또는 방사선 사진술의 시스템을 사용함으로써 적용되는 X선과 함께 표적 세포를 파괴하기 위한 약제의 제조에 사용하는 방법.
  19. 제17항에 따른 조성물을 방사선 요법 또는 방사선 사진술의 시스템을 사용함으로써 적용되는 X선과 함께 표적 세포를 파괴하기 위한 약제의 제조에 사용하는 방법.
  20. 제1항에 따른 입자 또는 나노 입자 집합체를 방사선 요법 또는 방사선 사진술의 시스템을 사용함으로써 적용되는 X선과 함께 세포, 조직 또는 생체 기관의 검출 또는 시각화를 위한 작용제의 생산에 사용하는 방법.
  21. 제17항에 따른 조성물을 방사선 요법 또는 방사선 사진술의 시스템을 사용함으로써 적용되는 X선과 함께 세포, 조직 또는 생체 기관의 검출 또는 시각화를 위한 작용제의 생산에 사용하는 방법.
  22. 제18항 또는 제19항에 있어서,
    상기 표적 세포는 암세포인 것을 특징으로 하는 방법.
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