CN102870235B - 用于从包括用于上变频的射频、微波能量和磁感应源的各种能量源产生发射光的上下变频系统 - Google Patents

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Abstract

用于在介质中产生变化的方法及系统。第一方法及系统(1)在介质附近放置包括有用于等离子体激发的气体的至少一个上变频器,上变频器被配置为在暴露于引发能量时产生用于发射到介质中的光,以及(2)从能量源给介质施加包括第一波长λ1的引发能量,其中,发射光直接或间接地在介质中产生变化。第二方法及系统(1)在介质附近放置易于接收微波辐射或射频辐射的试剂,以及(2)施加微波辐射或射频辐射作为引发能量,借助于引发能量,试剂直接或间接地产生红外、可见或紫外范围内的发射光,以在介质中产生物理变化或生物变化中的至少一种变化。

Description

用于从包括用于上变频的射频、微波能量和磁感应源的各种 能量源产生发射光的上下变频系统
相关申请的交叉引用
本申请涉及于2007年8月6日提交的临时申请No.60/954,263、于2008年2月21日提交的临时申请No.61/030,437以及于2008年3月31日提交的美国申请No.12/059,484,其全部内容通过引用合并到本申请中。本申请还涉及于2007年11月6日提交的美国申请No.11/935,655、于2008年4月4日提交的临时申请No.61/042,561、于2008年3月11日提交的临时申请No.61/035,559以及于2008年7月11提交的临时申请No.61/080,140,其全部内容通过引用合并到本申请中。本申请涉及于2009年3月10日提交的美国专利申请No.12/401,478,其全部内容通过引用合并到本申请中。本申请涉及于2007年11月6日提交的美国专利申请No.11/935,655、于2008年3月31日提交的美国专利申请No.12/059,484、于2009年2月20日提交的美国专利申请No.12/389,946以及于2009年4月3日提交的美国专利申请No.12/417,779,其全部内容通过引用合并到本申请中。本申请涉及于2009年3月18日提交的美国临时专利申请No.61/161,328,其全部内容通过引用合并到本申请中。本申请涉及于2009年4月3日提交的美国临时专利申请No.12/417,779,其全部内容通过引用合并到本申请中。本申请涉及于2009年7月14日提交的PCT申请PCT/US2009/050514,其全部内容通过引用合并到本申请中。本申请涉及于2010年3月16日提交的美国专利申请No.12/725,108,其全部内容通过引用合并到本申请中。
本申请涉及于2009年11月10日提交的美国临时专利申请No.61/259,940,并且基于35 U.S.C.119要求其优先权,其全部内容通过引用合并到本申请中。
技术领域
本发明涉及用于从低能量活化源产生光的方法及系统。本发明还涉及用于从微波和RF频段到UV、VIS和IR频段的较高光子能量的电磁辐射的宽带上变频的系统及方法。
背景技术
目前,光(即,从射频到可见光至X射线波长范围内的电磁辐射)用在大量的工业、通信、电子以及制药过程中。红外和可见光范围内的光通常是由例如将材料加热到出现黑体辐射的极高温度(如在白炽灯中)的电能量源产生的。可见光和紫外范围内的光通常是通过将气体加热到放电来产生的,其中,伴随着光的发射出现气体原子或分子从一种电子状态的跃迁。还有基于半导体的光源(如在发光二极管和半导体激光器中),其中,材料中的电子/空穴复合以产生光发射。
可见光被定义为具有380nm与750nm之间的波长的电磁辐射。一般地,包括光的电磁辐射是通过例如具有高热能的分子(或相邻的原子)的部分、或原子(或分子)中的电子等带电粒子的运动(振动)的加速和减速或变化来产生的。两个过程都在白炽灯的白热灯丝中起作用,而后一过程(原子中的电子)发生在荧光灯中。
光(更一般地是电磁辐射)的二象性是这样的:光既是波(由波长和振幅来表征)又是能量或光子的离散群(由其频率乘以普朗克常数(表示为)来表征)。频率越高,辐射所携带的量子化能量越高。由于所有大于可见光的能量的光子携带有足以电离物质的能量,所以其在很多情况下被认为是电离辐射。
出于参考的目的,红外(IR)辐射正好超出了可见光区域的红光端;以及,紫外(UV)辐射具有比紫光的波长短的波长。频谱的UV部分被分成三个区域:UVA(315nm-400nm)、UVB(280nm-315nm)以及UVC(100-280nm)。
照明应用中所使用的工业用灯覆盖了用于适当的白色感观的可见光范围的波长。如加热的灯丝的热源可以由不同类型的导体制成,包括钨丝、卤素保护型钨丝以及电诱导高温等离子体(弧光灯)。
辐射源的功率(每秒发射的能量)通常用瓦特(W)来表示,但是光还可以用流明(lm)来表示,以说明眼睛对不同波长的光的不同的敏感性。导出的相关单位是以W/m2(lm/m2)为单位的沿着某一方向的每立体弧度(立体角的单位)的源的辐射强度(亮度)和以W/m2(lm/m2或勒克司)为单位的表面的照射度(照度)。
随着紫外源的发展,紫外辐射也越来越多地用于工业、化学以及制药目的。例如,已知UV光用于对环境消毒以及驱动大量的光活化化学过程,如粘合剂或覆层中的聚合物的交联。通常,紫外源使用气体放电灯来产生紫外范围内的发射光。然后,发射光被可选地过滤以去除掉至少部分非紫外频率。紫外光还可以在半导体磷光体中通过用如X射线等高能量源照射以激发这些磷光体来产生。
随着红外辐射源的发展,红外辐射越来越多地用于通信和信令目的。通常,红外源使用被称为辉光条(glowbar)的宽谱光源来产生集中在红外范围内的宽谱光,或使用激光器发射非常特定的红外波长。对于宽带源,发射光被光学过滤以去除至少部分非红外频率。
通常,期望具有能够将光从一个频率范围转换到另一个频率范围的装置、材料和能力。如在上述磷光体中使用的,下变频是一种将较高能量的光转换成较低能量的光的方法。还示出了将较低能量的光转换成较高能量的光的上变频。通常,该过程是多光子吸收过程,其中,两个或更多个光子用于在主介质中引起电子激发态,而电子激发态又以能量大于入射光的能量的光的波长进行辐射,这引起了多光子吸收过程。过去已经对下变频和上变频都进行了研究和记载。
电磁辐射的上变频和下变频与各个工业领域非常相关。光活化化学反应在工业中从催化反应到治疗剂的生物调节得到了广泛的应用。但是,紫外(UV)辐射受到在物质(尤其是生物媒质、聚合物以及大多数固体)中缺乏穿透深度的困扰。为此,基于UV的光引发受到直接视距的限制,这阻碍了测量体积的应用。
UV限于在材料外表面上发生的反应,这些材料可以是:固体或液体;有机的或无机的;生物器官、活组织和其合成物,结构复合材料、位于化学容器/反应器中用于食物处理或烃链分馏的材料(举几个例子)。
最近,有对显示出了具有稳健照明性能的微腔等离子装置的开发的兴趣。这些装置是一体连接的装置,由在成型在公共基底上的微腔之间共享的公共电极来驱动。已经由每个微腔中包括有电介质阻挡结构的微腔等离子装置的阵列制成的灯。这些微腔使用了菱形横截面和阳极氧化铝用于电介质阻挡。微腔等离子装置不需要镇流器。此外,微腔等离子装置在最高至一个大气压及以上的压力下操作,因此,最小化或消除了灯的整个封装过程中的压力差异。
但是,这些装置是由成型在公共基底上的微腔之间共享的公共电极来驱动的一体连接的装置,这个事实限制了微腔装置在分立装置应用比如灯中的使用,并且最近用在了晶体管结构中。
发明内容
在一种实施方式中,提供了一种用于在介质中产生变化的方法。该方法(1)在介质的附近放置至少一个包括用于等离子激发的气体的上变频器。该上变频器被配置为在暴露于引发能量时产生用于发射到介质中的光。该方法(2)从能量源向介质施加包括第一波长λ1的引发能量,其中,发射光直接或间接地在介质中产生变化。
在本发明的一种实施方式中,提供了用于对可辐射固化介质进行固化的方法。该方法遍及组分施加引发能量,该组分包括:1)未固化的可辐射固化介质和2)至少一个上变频器,该至少一个上变频器包括用于激发的气体并且被配置为在暴露于引发能量时产生用于发射到介质中的光。该光具有通过介质中的聚合物的聚合作用来固化未固化的介质的波长。该方法通过使可辐射固化介质中的光引发剂活化来固化可辐射固化介质。
在本发明的一种实施方式中,提供了一种用于在介质中产生变化的方法。该方法(1)在介质的附近放置能接受微波辐射或射频辐射的试剂,以及(2)施加微波辐射或射频辐射作为引发能量,试剂借此直接或间接地产生红外、可见或紫外范围内的发射光,以使介质产生物理变化和生物变化中的至少一种变化。
在本发明的一种实施方式中,提供了一种用于产生光的系统。该系统包括辐射第一波长λ1的辐射的低频能量源和具有微观尺寸的接收器,该接收器接收第一波长λ1的辐射以及产生红外、可见或紫外波长范围内的第二波长λ2的发射光。
在本发明的一种实施方式中,提供了一种微波或射频接收器。该接收器包括填充有可电离气体的独立式可电离气体密封装置,可电离气体在接收到第一波长λ1的微波或射频能量时发射可见或紫外波长范围内的光。
在本发明的一种实施方式中,提供了一种微波或射频接收器。该接收器包括分隔的结构和分隔物,分隔的结构包括至少两种反应成分,分隔物将所述至少两种反应成分分离开,由此,在出现第一波长λ1的微波或射频辐射时,所述两种反应成分的混合产生用于第二波长λ2的发射的化学发光反应或生物发光反应中的至少一种反应。
在本发明的一种实施方式中,提供了一种用于在对象的身体内产生光的方法。该方法在身体内部放置密封有可电离气体的气体密封装置,用微波或射频能量照射身体,以及在气体密封装置的气体中点燃等离子体,从而在对象的身体内产生光。
在本发明的一种实施方式中,提供了一种用于治疗或诊断人类或动物对象的系统。该系统包括密封有可电离气体的气体密封装置。该气体密封装置被配置为布置在人类或动物对象内。该系统包括微波或射频能量源,该能量源被配置为将微波或射频能量传播到人类或动物对象中。微波或射频能量源至少部分地具有在气体密封装置的气体中产生等离子体从而在人类或动物对象的身体内产生光的能力。
应当理解,本发明上述总体性描述和下面的详细性描述是示例性的,而非对本发明的限制。
附图说明
通过结合附图参考以下详细描述,本发明变得更好理解,所以将很容易获得对本发明更加完整的理解和本发明许多伴随的优点,其中:
图1A是图示根据本发明另一种实施方式的系统的示意图,其中,引发能量源被引导至介质;
图1B是图示根据本发明另一种实施方式的系统的示意图,其中,引发能量源被引导至装入其内分配有能量调节剂的介质的容器;
图1C是图示根据本发明另一种实施方式的系统的示意图,其中,引发能量源被引导至装入其内隔离有能量调节剂的介质的容器;
图1D是图示根据本发明另一种实施方式的系统的示意图,其中,引发能量源被引导至装入流化床配置中的介质的容器,其中,介质内隔离有能量调节剂;
图2示出了由氮等离子体和氦等离子体引发的UV发射是不同的;
图3示出了来自低压汞-氩放电的UV与VIS发射;
图4示出了覆盖UVA目标范围的来自氮/氢等离子体的发射谱线;
图5是示出发生在抗蚀剂下面的底切的湿法蚀刻图案的示意图(蚀刻是向下和向侧面的);
图6A是干法蚀刻图案的示意图(产生了明确限定的沟槽);
图6B是图示在其中一个UCC结构的壁39上形成饱和表面的碳-碳键的示意图;
图7是示出如何在去除掉图案抗蚀剂后,可以用平面石英晶片(例如)覆盖开始晶片以形成气体容器的示意图;
图8A是示出如何在去除掉抗蚀剂后,将两个镜像晶片(使用湿法蚀刻)配合以形成气体容器的示意图;
图8B是示出如何在去除掉抗蚀剂后,将两个镜像晶片(使用干法蚀刻)配合以形成气体容器的示意图;
图9是示出去除掉释放层然后图案化的过程示意图;
图10是示出使用大规模可重复且可再现过程制作的本发明的气体容器的两个版本的过程示意图;
图11是示出取决于如何覆盖开始晶片和如何形成沟槽的气体容器的不同形状的示意图;
图12是示出在密封之前使用适当的气体填充气体容器的过程示意图;
图13是示出使用Li和/或Na进行表面改性的玻璃容器的内壁的示意图;
图14是示出使用标准半导体工艺进行的气体容器的生产的示意图,其中,每150mm的晶片可以制作100,000个以上的气体容器上变频器;
图15是示出通过图案化或溅射沉积至定位电气衬垫的金属印迹的示意图,定位电气衬垫将被负偏置以用于后续通过流体自组装放置碳纳米管(CNT);
图16是示出使用金属化处理(如,溅射)附接的CNT的示意图;
图17是示出可以控制上变频器的形状并且可以以可再现的方式制造球形形状或伸长形状的示意图;
图18是示出可以进一步设计上变频器的形状以最大化UV输出和待引导至上变频器的介质中的试剂的准直的示意图;
图19是示出用于不使用湿法化学生产单和双金属壳覆层的新方法的示意图;
图20是可应用于本发明的气体容器的双金属壳以及用于上变频器或下变频器的固态结晶固体的示意图;
图21是所有硅酸盐[Si4+(红色)和O2-(蓝色)]的硅四面体配置块的示意图;
图22是无定形SiO2的示意性表示;
图23是无定形硅酸盐的示意性表示,其中,用铝(Al)替代某些Si以产生电荷不足;
图24是非桥键氧周围的各种碱金属和碱土金属的亚稳定平衡的示意性表示;
图25是示出笼形替代硅酸盐结构的复杂性的示意性表示;
图26是由铝硅酸盐结构组成的沸石的示意性表示;
图27是包括有纳米孔(或硅酸盐笼(silicate cages))的碱式铝硅酸盐纳米粒子的示意性表示;
图28是覆有纳米金刚石膜或类金刚石碳或高导电石墨烯材料的铝硅酸盐纳米粒子的示意性表示;
图29是覆有有机膜(用于可能的生物发光)的纳米粒子的示意性表示;
图30是从部分覆有到完全覆有硅酸钠铝粒子的示意性表示,其中,覆层用金示出,用于等离子产生;
图31是碳纳米管(CNT)的示意性表示;
图32是用于测试气体发光的具有电磁体的微波配置的示意性表示;
图33是用于在用于发光的纳米粒子被气体填充以及密封后(没有外部气体)测试纳米粒子的微波配置的示意性表示;
图34是氧化铁纳米粒子的显微图;
图35是导电球的显微图;
图36是生物媒质中的直接照射的示意图;
图37是生物媒质中的同轴照射的示意图;
图38是生物媒质中的RF杂散场的影响的示意图;
图39是生物媒质中的RF杂散场的影响的示意图;
图40是通过气体反应的其他宽频带上变频方法及材料的示意性概图,其示出了通过界面材料连接在一起以形成多室气体反应器的两个纳米粒子;
图41是图示一般的水玻璃组成的示意图;
图42是另一种纳米粒子结构(三室气体反应器)的示意图;
图43是在不同媒质中的光波传播的示意图;
图44是在不同媒质中的Ф波传播的示意图;
图45是多层介电透镜的示意图;
图46是Ф波传播穿过多层介电透镜的示意图;
图47是荧光素和荧光素酶的示意图;
图48是本发明的用于生物发光的封装结构的示意图;
图49A是多匝螺线管线圈的示意图,示出了磁场沿着纵向轴线的投影;
图49B是另一个多匝螺线管线圈的示意图,示出了磁场沿着纵向轴线的投影;
图50是鸟笼线圈的示意图,示出了磁场沿着径向方向的投影;
图51A是适合本发明的并且代表典型的商业MRI系统的MRI布置的示意图;
图51B是提供关于图59A所示的MRI布置的更多操作细节的示意图;
图52是包括用于容纳上变频气体和下变频媒质的囊型区域的UCC结构的示意图;
图53是包括用于容纳上变频气体和下变频媒质的囊型区域的UCC结构的示意图,可活化试剂附接到该囊区域;
图54-1A至图54-11是图示根据本发明的一种实施方式的用于沉积磁性膜结构或覆层的各种过程的一组示意图;
图55是图示本发明一种实施方式的其中包含有磁性层的上变频器的侧视示意图;
图56是示出具有用于等离子共振效应的单覆层或双覆层的磁性装载容器的侧视示意图;
图57是示出本发明的一种实施方式的其中包含有磁性层的上变频器的顶视示意图;
图58是RF板电容器配置的示意图;
图59是RF杂散场施加器配置的示意图;
图60是交错式RF杂散场施加器配置的示意图;
图61是示出可调节电极的混合RF施加器的示意性描述;
图62是交错式圆柱形RF施加器配置的示意性描述;
图63是圆柱配置的交叉圆柱形RF施加器的示意性描述;
图64是圆柱配置的交叉圆柱形RF施加器配置的示意性描述;
图65是能够传递不同频率的相控RF施加器的示意图;
图66A、66B和66C是不同配置的螺线管线圈的不同组的示意图,这些螺线管线圈被设计成激发和激励包含在本发明的各种UCC结构中的顺磁气体和磁偶极子的旋转运动;
图67是用于可以异相操作的四个线圈磁体的串行操作的配置的示意图;
图68是图示创建重入磁场路径的成对螺线管的操作,其中,成对螺线管在对之间以串行的方式和/或异相操作;
图69是两个电磁线圈的示意图,两个电磁线圈彼此结合工作以形成重入磁场,重入磁场在场从一个线圈发出到另一个线圈时可以穿透物体;
图70A是图示放置在工件或患者周围的大量的电磁体的示意图,其中,磁场路径是可配置的;
图70B是用于对准和加强磁场的所示出的磁配置的示意图;
图71是图示可变场强多路径磁体的使用的示意图,上述磁体的尺寸可以制作成很大的尺寸以容纳患者或制作成很小以用于对患者的局部治疗;
图72是结合重入电磁体使用的大型多路径磁体;
图73A和图73B是不同组的螺线管线圈的示意图,其中每个螺线管线圈都以治疗物体或患者的局部部分的配置来布置;
图73C是示出四个磁性线圈的示意图,上述线圈分隔开以容纳患者,并且,出于靶向穿透工件或患者的目的和为了触发本发明中的UCC结构中的等离子体,其以串行方式操作;
图74是温度、电场和磁场探测器的示意图,以上这些都可以同时进行测量;
图75A和图75B是能够在本发明中的不同实施方式中使用的传感器(包括温度、磁场强度以及电场强度)的示意图;
图76是设置在患者或工件的下面或上面以收集场的具体分布的信息和分辨率的传感器的面阵的示意图;
图77是当患者需要对肢体而不是内部器官进行治疗时对磁感应系统的使用的示意图;
图78A是体模周围的偶极天线的相控阵的照片图示;
图78B是本发明的导管的示意图,该导管在其远端处或靠近远端处具有气体容器上变频器;以及
图79A和79B是生物体外化验及其结果的示意性表示,其中,细胞通过体模暴露以模拟活化能量的活体内穿刺。
具体实施方式
本发明涉及用于根据可能应用的情况使用上变频过渡媒质或下变频过渡媒质从具有较低或较高频率范围的其他电磁辐射产生具有期望的频率窗(期望的频率范围内的至少一个频率)的电磁辐射的方法及系统。在本发明的各种实施方式中,所产生的电磁辐射又被用于活化介质的附近的试剂,在该介质中布置有上变频过渡媒质或下变频过渡媒质。在各种实施方式中,当辐射1所携带的具有等于hν1(普朗克常量与频率1的乘积)的能级的光子能量被转换成较高能量hν2时,其中,hν1小于hν2,认为所施加的能量被上变频。在各种实施方式中,当处于hν1的能量被转换成较低能量hν2时,其中,hν1大于hν2,认为所施加的能量被下变频。
在本发明的各种实施方式中,提供了用于从微波和RF频段到UV、VIS以及IR频段中的较高光子能量的电磁辐射的宽带上变频的系统及方法。本发明可以包括多种应用,在这些应用中,在作为示例的生物媒质内、人体内和动物体内以及在化学反应中进行上变频或下变频。
本发明人尤其认识到,这样的上变频处理可以用在各种材料、化学、医疗、制药或工业处理中。紫外光、可见光和/或近红外光则可以用来驱动主介质中的可光活化反应。
现在,将详细参考本发明的大量实施方式,在附图中示出了这些实施方式的示例,附图中相同的附图标记指代相应的元件。
如图1A所示,根据本发明的一种实施方式的示例性系统可以具有引导在介质4处的引发能量源1。可活化试剂2和能量调节剂3分散遍及介质4。另外,引发能量源1可以通过网络8连接至能够引导引发能量的传递的计算机系统5。在各种实施方式中,能量调节剂3是上变频器或下变频器,比如下面讨论的荧光粒子和其他发光试剂。在各种实施方式中,能量调节剂3是包含有气体的上变频器结构,其中,来自微波辐射或射频辐射的能量直接或间接地产生红外、可见或紫外范围内的发射光,以使介质产生物理变化和/或生物变化。如本文中所使用的,术语“介质的变化”包括但不限于引起光活化反应,比如由于发射光而产生的药物活化、细胞或细菌或病毒或酵母菌杀灭、自由基生成、消毒、聚合、硬化、固化、局部加热等。从而,生物变化的一个示例包括治疗剂的热活化或光活化,治疗剂的热活化或光活化又触发介质中细胞活力的响应。
在各种实施方式中,能量调节剂3是封装的能量调节剂6,其在图9A中被图示成二氧化硅包裹的能量调节剂。如图1A所示,引发能量7(例如,以来自引发能量源1的辐射的形式)穿过介质4。在某些情况下,来自引发能量源1的引发能量7仅可以部分穿过介质。引发能量7可以完全或部分消耗在转换过程中。引发辐射和诱导辐射(或发射)两者都可以表示在照射过程中耦合至介质的能量。
如以下更加详细地讨论的,引发能量源1可以是外部能量源或至少部分位于介质4中的能量源。如以下更加详细地讨论的,可活化试剂2和/或能量调节剂3可以具有等离子体试剂,该等离子体试剂增强所施加的能量或从能量调节剂3发射的能量,以直接或间接地在介质中产生变化。
在各种实施方式中,引发能量源1可以是装备有将精确校准的辐射束传递至预选择的坐标的图像引导的计算机控制能力的线性加速器。在这些实施方式中,下变频可以用来在介质内部产生内部光。在这些实施方式中,来自这些源或其他源的x射线或高能粒子可以用来直接或间接地在本发明的包含有气体的上变频器结构中触发电离。这样的线性加速器的一个示例是来自瓦里安医疗系统(Varian Medical Systems,Inc.,Palo Alto,California)的SmartBeamTM IMRT(强度调控放射治疗)系统。在其他实施方式中,引发能量源1可以是X射线机器或非医疗X射线机器的商用部件。产生从10keV到150keV的X射线的X射线机器能够很容易在市场上得到。例如,通用电气(General Electric)的Definium系列或西门子(Siemens)的MULTIX系列只是设计用于医疗行业的典型X射线机器的两个示例,而来自史密斯检测(Smith Detection)的Eagle Pack系列是非医疗X射线机器的示例。就此而言,如果结合商业X射线设备来使用,则本发明能够执行其期望的功能。
在其他实施方式中,引发能量源1可以是发射一定频率的电磁波的射频源、微波源或红外源,该频率的电磁波穿透介质的至少一部分并且通过与介质中的能量调节成分6比如本发明的包含有气体的上变频器结构的相互作用来在介质内触发、产生或增强二次辐射能量发射。在其他实施方式中,引发能量源1可以是以一定频率发射的紫外线、可见光、近红外线(NIR)或红外线(IR)发射器,其穿透介质4的至少一部分,并且通过与介质中的能量调节成分6的相互作用来在介质4中触发或产生二次辐射能量发射。
图1B是图示了根据本发明另一种实施方式的另一种系统的示意图,其中,图1A的引发能量源1被引导至放置在流体介质4(如,液体或其他类流体介质)的附近并且被容纳在容器9中的能量调节成分6。如图1B所示,由于调节成分6位于介质中,所以调节成分6被介质围绕。调节成分6在介质内部,从而紧密地位于要被其周围的每个调节成分6活化的介质的附近。
容器9由对引发能量7“透明”的材料制成。例如,塑料、石英、玻璃或铝容器会对X射线充分地透明,而塑料、石英或玻璃容器会对微波或射频辐射透明。能量调节成分6(如,包含有气体的上变频器结构)可以遍及介质均匀地分散,或者可以隔离在介质的不同部分中或还可以通过封装结构10与介质物理地分离开,如下所述。如图1C所示,封装结构10与介质分离开,并且还在待活化的介质的附近。提供源11向容器9提供介质4。
因此,如本文中所使用的,“在附近”是指:本发明的上变频器比如调节成分6或封装结构10(如,包含有气体的上变频器结构)完全布置在介质中、部分布置在介质内部或部分布置在介质外部、与介质相邻布置、或完全布置在介质外部,其中,来自上变频器的光照射介质的一部分或整个介质。
可替代地,如图1C所示,能量调节剂比如本发明的包含有气体的上变频器结构和/或其他发光材料可以存在于封装结构10中的介质中。在一种实施方式中,封装结构10沿与外部引发能量源1一致的方向对准。在此配置中,在没有被其他封装结构10遮挡的情况下,每个封装结构10本身具有对于图9C所示的外部能量源1的“视线”。在其他实施方式中,封装结构10没有与那个方向对准,而是可以垂直于图9C所示的方向对准,或可以随机放置。实际上,流体介质4的提供本身可以用来搅动封装结构10并且可以将流体介质4混合到容器9内。
图1D是图示根据本发明另一种实施方式的系统的示意图,其中,引发能量源被引导至装入介质的容器,介质具有在流化床20配置中的介质内隔离开的能量调节剂。流化床20包括如下配置的封装结构10,其中,待处理的流体在封装结构10之间传递。如本文中所述,封装结构10可以包括能量调节剂(比如本发明的包含有上变频结构的气体和/或其他发光材料)和/或等离子试剂。
在图1C和图1D的配置中的任何一种配置中,一种实施方式中的待处理介质可以流动通过封装结构10,或与封装结构6一起流动,并且封装结构6、10之间的分离距离可以设置为小于介质中的UV穿透深度的距离。因此,如图1C和图1D所示,被处理的介质不一定是静止的,以便封装结构6、10能够在待处理介质的附近。在其他实施方式中,待处理的介质可以是静止的。
在本发明的又一种实施方式中,出于在介质4中传递和分散能量调节成分6的目的,或出于去除掉旧产品和在系统中引入用于处理的新产品的目的,图1A、图1B、图1C和图1D的系统还可以包括机器人操纵设备。
可以使用适合的引发源(如,用于上变频的微波源或射频源中的一种源)来激励封装结构10的发光。在本文所描述的本发明的一种实施方式中,介质中或封装结构10之间的间隔中的发光体的浓度被设置成使得介质中的发光体彼此分离开小于穿透到介质中的UV深度的距离。较高的浓度当然是可用的,并且如果能量源具有足够“照亮”所有发光粒子的强度,则会产生较高的UV通量。
对于相对较清澈的水性介质,UV-B照射在穿透到02.m到1m之间的水样本中后减少至1%,而UV-A穿透的数量级为几米。对于这样的介质,发光体的浓度更多地由预期UV通量产生介质中的试剂的减活或活化所需要的时间来确定,而不是必须基于发光体的浓度来设置,其中,介质自身不阻止UV激励的发射穿过介质。介质的附近的发光体的放置不受介质的光密度的限制。
因此,本发明的上变频器结构(如上所讨论的)可以设置在密封的石英或玻璃管的内部,或可以设置成覆在球体或管的表面上,还可以用硅酸盐或其他钝化层来封装。在一种实施方式中,本发明的包含有气体的上变频器结构与X射线下变频粒子或其他能量调节剂复合,允许例如X射线照射也在此过程进行辅助。宽带上变频(BUC)
以下实施方式涉及宽带上变频(BUC),宽带上变频使用纳米尺度材料的气体包含式复合物来将低频率的电磁波(在微波或RF频段)转换为较高频率的电磁波(在IR、VIS或UV频段)。
本发明的本实施方式的上变频复合(UCC)结构包括包含在容器的囊体中的气体和气体混合物,上述容器是中空或有孔的并且至少一个尺寸在以下范围(如,10cm或10mm、10微米、100nm至10nm)内。在纳米孔媒质的情况下,气体包含在在一种实施方式中具有纳米孔的纳米粒子内部。这样的粒子的形态可以是球形的(或基本上是球形)。也可以使用其他非球形的形态。用于上变频的本发明的这种实施方式中的机制是通过产生等离子体而发生的,等离子体的产生是通过UCC结构内的适合的气体或气体混合物的电离来实现的。在其他实施方式中,本发明的上变频复合结构的尺寸可以是毫米至微米。
等离子体通常被称作物质的第四状态,并且在气体暴露于高强度电场时自然地发生,上述高强度电场的大小足以克服气体的逸出功或电离势。从而,等离子体是非常大量的中性气体原子(或分子)与单独的带电、高能的、亚稳定的以及不稳定的粒子的混合物,它们之间具有复杂的交互作用。通常,等离子体是很难产生的并且很难承受大气压(有一种例外:电弧放电)。在能够实现等离子体激发和维持以前,通常需要满足严格的压力和能量传递条件。在传统的实践中,等离子体源被广泛地设计用于从照明应用到化学气相沉积等各种目的。
一般地,如果容器中的通常处于低压的气体经受足以电离气体分子(或原子)的能量以使得大量的气体分子(或原子)释放其一个或更多个价电子层电子,则可以产生和维持等离子体。与此相关的是以下事实:由于气相的电子和离子的复合和壁碰撞导致等离子体的离子损失,所以等离子体负载(电离气体)需要维持电离气体的功率传递。在工业中,使用在13.56MHz处操作的RF感应线圈和2.45GHz范围内的微波能量来将功率耦合到等离子体中并且维持电离。
从实际的标准观点来看,因为等离子体的大量高能带电粒子(负电荷(即,电子)和正电荷(即,离子)),其中,等离子传导率由电荷密度和电子迁移率定义,所以可以将等离子体视为导体。电离的气体平均包括相等数量的正电荷和负电荷。对于大多数等离子体,电离程度很小,通常,每700到10,000个中性原子或分子仅有一个带电粒子。
负电荷载体大部分是电子。电子的能量传递(损失)是效率低下的。因此,电子获得很高的能量(如,2-50eV)。这使得低温中性气体中能够发生高温类型的反应(产生自由基)。电子能量被引导到非弹性电子中性碰撞中,非弹性电子中性碰撞给等离子体提供新的带电粒子并且产生光发射。
在本发明的一种实施方式中,其中一种UCC结构中的等离子体变成触发环绕该UCC结构的介质中的试剂的活化的光源。
在本发明的一种实施方式中,在存在静磁场时,带电粒子在磁力线周围以特定频率称为其回旋加速器的旋转频率共振。电子进入ECR的回旋频率给出为:
ωce=q*B/m
但是在静磁场中,如果粒子经受具有等于该粒子回旋频率的频率的时变电场,并且如果该电场垂直于磁场(或至少具有垂直于电场的分量),则电荷会十分有效地吸收电场的能量。这种现象被广泛地称为ECR。
已知旋转电子采用围绕磁场线的螺旋状路径。对于2.45GHz的微波频率,ECR所需要的B场强度是875高斯(假设并且假定电场垂直于磁场)。进入进动的电子被称为“热电子”,并且它们的动能被传递给放电气体的价电子。此能量传递可以在单次或多次碰撞后进行。)形成的等离子体可以是可维持的或不可维持的。当损失机制(扩散和复合)通过离子化平衡到稳态时,可以维持放电。ECR等离子体通常在毫托(mTorr)区域的低压下导电。即使电场的激发在ECR频率之外,功率吸收还是会发生。这被称为焦耳或碰撞或欧姆加热并且可以在高压(如,100mTorr或更高)下发生。
在RF频段操作的感应耦合的等离子体通常在13.56MHz或27MHz处操作。该频率不是由自然界的任何基本法则限制的,而是设置成不存在其他无线通信的频带。尽管接入的频谱仅是从商用源提供的频率,但是微波生成的等离子体可以在从大于300MHz直到100GHz的宽范围内操作。
在本发明的一种实施方式中,UCC结构中的气体具有很低的逸出功(或电离势)。在其最简单定义中,电离是光子将至少一个电子从原子或分子上分离的能力。此外,物质的电离取决于单个光子的能量,而不是光子的数量。
UV辐射具有很小的穿透深度并且与包括在相邻原子之间的共价键中的电子共振。X射线辐射很深地穿透并且与紧密束缚的电子(内核电子)共振,并且引起可允许的电子能态之间的跃迁。X射线和伽马射线(由于较高的特征光子能量)可以激发电子并且几乎可以电离任何分子或原子。远紫外光可以电离许多原子和分子(公知的机制和充分研究的对活细胞的有害影响)。
在整个电磁频谱上,谱范围和能量状态取决于频率和暴露于辐射的物质。近UV、可见光、IR、微波以及无线电波一般被认为是非电离性辐射。换言之,一般不用具有长于200nm的波长的辐射来产生电离(尤其是在固体中)。
一般地,RF和微波频段中的低频辐射通过分子的自由旋转或一部分分子(侧基(side groups))的偶极子极化来耦合能量。IR用分子的振动耦合,光至UV用原子和分子的外部电子状态耦合。软X射线和X射线用原子的内核电子状态耦合,以及伽马射线用原子核的状态耦合。在源产生光时,辐射能量的发射谱可能宽,或者其可以具有某些波长处适当地限定的线(取决于造成辐射处理的机制)。
在本发明的一种实施方式中,将特定极性(分子电荷不对称性)的气体选择为实施上变频过程的耦合媒质。与其他分子(其迁移率受到它们至网络的束缚的妨碍)相比,气体得益于高的旋转自由度。另外,与结晶固体相比,气体通常具有低的电离势。在本实施方式中,UCC结构的化学组成被选择为不仅包含气体和气体混合物,而且允许微波耦合和UV或VIS透射(针对二次发光),和/或与金属化过程兼容和/或可进行表面处理,表面处理可以使用于溶化、结合以及其他效果的表面功能化。
以下很好地确立:硅酸盐中的Na与Al的比率决定了这些材料的短程有序/结构,从而在它们内留下了硅酸盐笼。其他材料化学物质(不包含钠)在本发明的不同实施方式中还可以适于包含期望的气体和气体混合物。在某些实施方式中,UCC结构包括附接的电离辅助性材料,以提高微波耦合效率,从而有利于与UCC相关联的气体混合物的电离处理。电离辅助性材料可以拥有很高的电子迁移率和密度;这些材料包括碳纳米管(CNT)和石墨烯等。这些附接或相关联的材料将用作电子泵(因为以下很好地确立:微波通过电传导耦合至CNT和石墨烯)。
微波是频率在300MHz(兆赫兹)到300GHz(千兆赫兹)的范围内的电磁波。其对应的波长范围是从一米到亚毫米。微波区域的下端毗连射频,而上端与红外频率相邻。微波广泛地用于现代社会中。
微波辐射遵循根据公知的麦克斯韦方程(其为四个基本电磁定律)的电磁定律。当材料暴露于微波能量时,可以使用以下这组方程来表征电磁属性:
导电材料(欧姆定律):J=σE(其中,σ是材料的导电率)。
电介质材料:D=εE,其中,ε是材料的电容率,也可以写成:ε=ε0k′,其中,ε0是真空的电容率,k′是材料的介电常数。
磁性材料:B=μH,其中,μ是材料的磁导率,也可以写成:μ=μ0μr,其中,μ0是真空的磁导率,μr是材料的相对磁导率,其中:
D是电感应的通量,
B是磁通量密度,
H是磁场矢量,以及
J是传导电流密度。
在一种上变频实施方式中,通过UCC内适合的气体或气体混合物的电离来产生UCC结构中的等离子体。在本发明的一种实施方式中,当UCC暴露于微波和/或射频RF辐射时,CNT材料和石墨烯的附接可以有利于等离子体激发和等离子体维持。本过程还可以通过沿适当方向施加的磁场的存在来促进。MW和RF的施加可以来自广泛的源,包括磁电管、速调管、回旋管(gyrtons)、行波管以及固态放大器和可能的维持强交变场的螺旋结构,如感应耦合中的那些螺旋结构。
最佳的微波频率取决于应用。在一种实施方式中,在存在具有相对RF/MW场的适当方向(即,正交放置)的磁场的情况下,发生由气体的微波电离触发的等离子产生过程。一旦UCC结构中的气体被电离,则可以使得等离子体中的电子进入进动运动。推动电子的进动所需的磁场强度远小于离子的进动所需的磁场强度(主要是由于电子与离子之间的质量差)。从而,可以选择磁场强度以在绕过离子的同时与电子共振。
额外的弹性碰撞(由引起的进动运动所导致的)减小了产生和维持等离子体所需的MW能量。与较低的RF/MW频率相比,较高的MW频率通常产生较高的离解速率和较低的电子温度。相反地,入射微波能量的频率越高,穿透深度越小。在一种实施方式中,如后面更加详细地讨论的,MRI设备可以与用于触发等离子体增强的微波设备结合使用,从而利用MRI领域中的很好地建立的设备基础。
UCC结构的化学属性可以通过表面改性来给予,其可以针对具体的应用来定制。例如,UCC表面可以覆有薄金属覆层并且可以被功能化以附接在一种实施方式中可以在来自UCC结构的UV照射后经受化学变化的分子结构。上面讨论了用于得到的上变频光的不同应用,下文讨论其他应用。
金属化和/或功能化的UCC结构在本文中称为UCC-MF。UV中的UCC-MF输出在本文中缩写为UCC-MF-UV。附接至UCC-MF表面的分子结构可以是用于后续的化学示踪目的的标签、用于引发其他化学反应的催化剂、用于后续的生物调节的治疗剂。
在与治疗剂的活体内光引发调节有关的一种应用中,上变频复合体可以是毫米、微米和纳米。为了到达细胞核,使该复合体非常小(纳米尺度)并且可以很深地穿入到动物或人体的生物组织内部。更具体地,在本实施方式中,可以将UCC结构设计成扩散和穿透细胞,或甚至穿透具体器官或“目标位置”的细胞的细胞核。
在与治疗剂的活体内光引发调节有关的一种应用中,上变频复合体可以更大并且邻近或接近具体器官或“目标位置”放置。
在本发明的一种实施方式中,当UCC(可能具有附接的治疗剂)处于目标位置时,使用很深地穿透的MW辐射连同所施加的磁场一起来点燃UCC的气体混合物。气体混合物接着产生调节治疗剂所需的UV光。一个具体的示例是用于补骨脂素的活化。
纳米UCC具有最优化活体内补骨脂素的激发的潜力。发射频带调谐可以通过UCC合成(气体混合物和气体容纳材料选择)来实现,UCC合成将允许可制造的补骨脂素的衍生物的敏感化。
其他应用领域可以使用具有不同发射特性的气体。这些应用可以包括:对周围环境的消毒、固化与粘接应用中的树脂的光活化、以及上面或下面所讨论的或已知是可光活化的其他应用领域。在这些应用中,使用等离子气体的已知发射特性来选择将哪些气体包含在UCC结构中。
由Uzhgorod National University,Uzhgorod,88000Ukraine,的A.K.Shuaibovand I.A.Grabovaya.发表在Optics and Spectroscopy,Vol.98,No.4,2005,pp.510–513的“Emission Characteristics of a Glow Discharge in a Mixture of Heavy InertGases with Iodine Vapor”(从Optika i Spektroskopiya,Vol.98,No.4,2005,pp.558–561翻译而来)的全部内容通过引用合并到本申请中,其描述了由纵向DC辉光放电泵浦的低压UV受激准分子卤素灯的发光特性。在该论文中,在100Pa到2000Pa的总压强下,用储存到等离子体中的10W到100W的功率,在重惰性气体与碘蒸气的混合物中引发放电。报告了辉光放电的电流-电压特征和190nm到360nm的区域中的等离子体的发射谱。碘原子的共振谱线(206.2nm)处的辐射强度和Xel(B-X)(253nm)与I2(B-X)(342nm)发射频带的峰值处的强度被分析为Ar、Kr和Xe与碘蒸气的混合物的压强和部分组分以及辉光放电的电功率的函数。
在本发明的一种实施方式中,诸如这些的混合物可以用在本发明的UCC结构中,一旦存在等离子产生,则本发明的UCC结构可以发射类似的发射谱线。等离子的光发射谱可以通过修改气体的组分来控制。
由Tunja Jung,Peter Simmendinger,Katia Studer,Wolfgang Tobisch在Radtech e|5:UV & EB Technology Conference 2006.(RadTech International,NA,April 23-26,2006,Lakeside Center at McCormick Place Chicago,IL)上发表的“Plasma technology:a solution for UV curing on 3-dimensional substrates”的全部内容通过引用合并到本申请中,该论文描述了:通过修改过程参数比如气体的类型,可以发射200nm到380nm之间的UV光。该论文描述了使用这些辐射来引起光活化聚合。弧光灯用于UV固化应用,其中,发射不是明显不同于上述等离子过程的发射。在本论文中,在等离子处理期间,光遍及室发射。换言之,UV等离子固化需要将覆层了的基底放置在光源中。如前所述,在本发明的一种实施方式中,可以通过修改气体组分来控制等离子的光发射谱。
图2(从该论文复制而来)示出了由氮等离子体引发的UV发光与由氦等离子体引发的UV发光是不同的。从而,取决于可UV固化成分的频谱感光性,必须检查等离子体的UV发射是否与覆层系统中的光引发剂的吸收交叠。等离子体的发射属性可以通过修改气体成分和压力来定制,从而可以适合于具体的技术应用要求。图32和图33中所示的系统(下面所讨论的)可以用于在将UCC结构引入到目标介质或位置中之前,设计来自UCC结构的期望发射。
通过引用将下面论文的全部内容合并到本申请中:由S Kitsinelis,RDevonshire,M Jinno,K H Loo,D A Stone and R C Tozer发表在INSTITUTE OF PHYSICSPUBLISHING JOURNAL OF PHYSICS D:APPLIED PHYSICS.J.Phys.D:Appl.Phys.37(2004)1630–1638PII:S0022-3727(04)74779-8中的另一题为“Relative enhancement of near-UV emission from a pulsed low-pressure mercury discharge lamp,using a raregas mixture”的研究。在该论文中,解释了在脉冲驱动条件下来自低压汞-氩放电的近UV发光和可见发光的增强的物理原因。图3(从该论文中复制而来)示出了来自低压汞-氩放电的UV和VIS发光。作为缓冲气体的少量附加氪导致辐射发光最大化。描述了使近UV和可见光辐射的增强最大化的操作条件,包括缓冲气体的影响。该论文描述了对于脉冲放电,跟随有级联辐射跃迁的电子-离子复合是大多数365nm发光的原因,并且具有少量氪的附加(作为缓冲气体组分)的氩导致最大的辐射发光。可以通过适合比率的混合物来调节气体以在UVA内的任何频率处发光。
在本发明的一种实施方式中,诸如这些的混合物用在本发明的UCC结构中,其在内部有等离子产生时发射类似的发射谱线。
氨气和氩气也是特别令人感兴趣的。由于氨对微波能量的响应,所以已使用氨来创建MASER。其吸收微波能量,在许多实施方式中,可以将相当大的转动能泵浦进氨分子中。可以使用微波辐射和使用特斯拉线圈或其组合来电离大多数包括氩的气体。可以用这两种气体作为基础,根据这个基础可以添加其他气体以产生感兴趣的特定UV或VIS或IR谱发射。图4示出了来自预期具有类似的发射谱线的氮/氢等离子体的发射谱线。
在本发明的一种实施方式中,低频辐射(微波或RF)到高频的上变频使用非固体发射媒质(即,UCC结构中的气体)。使用微波的优点在于两个主要的因素:a)低频射线的穿透深度远超IR和UV的穿透深度,以及b)低频频段本身是非电离的(低能光子)并且不触发像在高强度高剂量的X射线或伽马射线的情况下的不利的免疫响应。
本发明的宽带UCC结构的示例:
在本发明的一种实施方式中,将中空的充有气体的容器(主直径的范围为毫米至微米至亚微米级)设计成配置在对象内或分散在介质中,在一个示例中,对象可以是患者的靠近例如放置了感光化疗剂(如,补骨脂素)的位置的目标器官或组织。在一个示例中,介质可以是用于将两个对象连接在一起的UV活化树脂或环氧树脂,如两个半导体基底、两个半导体芯片(die)、两个电路板元件或连接在一起的它们的组合。在一个示例中,被处理的对象可以是结构构件比如桥梁结构或公路构件中的裂缝,在上述结构构件中,裂缝预填充有UV活化树脂或环氧树脂。一旦在目标或介质中,则该UCC“囊”结构被暴露于微波能量和/或强磁场的组合,以从填充气体的容器中的等离子体气体产生光(如,UV光、VIS光、IR光或其组合),以活化介质中的试剂,如化疗剂或可光活化树脂。在某些应用中,所产生的光用于对目标介质进行消毒或巴氏杀菌,不包括或包括使用所产生的光来活化化疗剂或可光活化树脂。
在本发明的一种实施方式中,所施加的磁场的强度范围可以是从0.01特斯拉到11特斯拉。在其他实施方式中,没有施加磁场。在其他实施方式中,可以利用更高的磁场强度。在本发明的一种实施方式中,磁场可以是基本上均匀的和/或可以沿着产生磁场的载流线圈的轴线定向。这种沿载流线圈的轴线引导的轴线在本文中将被称为主磁轴。这种线圈可以由超导体制成,其在各种实施方式中可以被低温冷却。
在本发明的一种实施方式中,RF和/或微波能量可以随着从大约1W到10kW变化的入射功率从13kHz到300GHz变化。这些RF和微波源可以以连续模式或具有高峰值功率和/或低占空比的脉冲模式来操作。本领域中已经公知能够脉冲操作或CW操作的各种RF和微波设备,并且,产生该类型的脉冲或CW RF和/或微波辐射的设备适用于本发明。
在本发明的一种实施方式中,UCC囊结构的体积可以在从立方纳米尺度到立方厘米尺度的范围内广泛地变化。在较小的尺寸尺度中,气体容器的体积可以在30,000nm3到250,000nm3之间的范围内变化,其中壁厚度在的范围内。出于与上述相同的目的,即,出于包含待暴露于微波和/或磁场的气体的目的,UCC囊结构可以制成更大的体积、具有更大的壁厚度。在本发明的一种实施方式中,可以将UCC囊结构的一些壁制得比其他壁厚。在本发明的一种实施方式中,故意将一个壁制得非常薄(如将要在下面更加详细地讨论的)。
在本发明的一种实施方式中,还可以在不减损其功能的情况下,改变UCC囊结构中的气体容器的形状。在许多情况下,球体、圆柱体或椭圆体更适于微波耦合和/或等离子体产生。在本发明的一种实施方式中,壁的形状还可以增强容器的结构整体性;例如,其他条件都相同的情况下,球体和椭圆体倾向于在结构上优于棱形。
在本发明的一种实施方式中,这里所描述的气体容器被设计成暴露于强磁场与电磁场脉冲的组合。
在本发明的一种实施方式中,以上提及的磁梯度是使用位于沿着强磁场的轴线的不同位置中的线圈来产生的,这些线圈的轴线被定向成与强且均匀的磁场的轴线垂直。从而,脉冲和短暂磁场梯度被设计成能够将磁偶极子定向和重定向成与中心轴线成90和180E。图49和图50(以下)提供了各种磁场施加器的更多细节。
在没有材料的情况下,磁通量表示为B=μ0H,其中,H称为磁场强度,μ0是称为自由空间磁导率的常数。在载有电流(因此具有轴向磁场通量B)的线圈中插入抽样的确影响了磁场。通常,原子内的轨道和自旋磁矩响应于所施加的磁场。通量线受到抽样的存在的扰动。所得到的公式表达如下:
B=μ0(H+M),
其中,磁化强度M被定义为每单位体积的磁矩。从而,对于给定的具有体积V的材料,磁化强度是磁矩除以体积的比率:
M=μm/V
磁性材料趋于集中通量线。磁性材料的示例包括包含高浓度磁性原子的材料,比如铁、钴和镍。另一方面,抗磁性材料趋于微弱地排斥通量线。抗磁性材料的示例包括水、蛋白质、脂肪和其他遗传物质。磁化率χ被表达成如下比率:
χ=M/H
抗磁性材料的电容率小于1。顺磁性材料的电容率大于1。铁磁性材料、铁磁性材料和反铁磁性材料的电容率在100到1,000,000之间。
对于顺磁性气体,施加磁场会趋于定向偶极矩。换言之,气体实现了磁化。但是,在更高的温度的情况下,热能k*T可能超过由磁通量施加到气体偶极子上的转矩对准。
在本发明的一种实施方式中,针对UCC结构的照射定义的能量配比(recipe)(即,RF和/或微波能量、在某些情况下连同磁场一起的组合)包括如下参数:例如,强磁场的大小和方向、频率、功率、电场强度、磁场强度、产生梯度的RF/微波线圈的方向以及连续与脉冲操作(具有限定的峰值功率和占空比)。在本发明的一种实施方式中,这些能量配比参数是计算机控制的,如图51所示(以下)。
对于不同的UCC结构或者UCC结构或UCC囊结构中的不同的气体容器,很可能需要不同的能量配比。(除非特别不同地指出,UCC结构指的是本文中所讨论的任何UCC囊结构或其他气体容纳结构)。在本发明的一种实施方式中,能量配比被设计成触发UCC结构中的气体的电离。一旦被电离,则气体进入物质的等离子体状态。在本发明的一种实施方式中,等离子体激发不需要持续长的时间段。如果适当地定位化疗剂和UCC,并且以最小化的散射良好地传递能量,则甚至一微秒的等离子体维持都可以产生大量的UV光、VIS光或NIR光。另一方面,如果UV光没有被适当地引导,则需要更多的UV光来触发化疗剂。
在本发明的一种实施方式中,在等离子体激发时,UCC结构(填充有预选择的气体或气体组合物)可以在UVA范围内发光。对于化疗治疗而言尤为适合的发射是大约360nm+/-50nm处的发射。因此,选择气体和气体混合物以结合气体容器和可用的能量配比来运作,以产生期望的光发射,这里的各种示例仅仅出于说明目的而提供。
在本发明的一种实施方式中,UCC结构的壁是能透射UV的,以使得来自内部气体(或多种气体)的UV发射在由于吸收、散射或其他机制引起的损耗最小的情况下从气体容器的内部传递到气体容器的外部。壁的尺寸(和其吸收特性)是一个UCC结构的设计考虑。在本发明的一种实施方式中,UCC结构的壁能够透射可以用于触发本发明的UCC结构中的等离子体体激发的X射线或高能电子束。可以同时施加X射线和RF。可以给UCC施加X射线辐射。UCC的内壁可以具有能够与X射线光子交互以产生二次电子的薄的材料覆层。
在本发明的一种实施方式中,气体容器材料能够:耐受等离子体激发过程中的电子温度;耐受由温度上升所导致的压力增大;使得磁场以及RF和微波能量能够在绕过容器的壁的同时与气体相互作用,和/或将相当一部分所产生的UV辐射传递到气体容器的外部。UVA内的任何期望频率都可以使用恰当的一组气体来触发。
在本发明的一种实施方式中,可以使用如Ne、Xe、He、Hg、H2、N2、Ar、Kr(或其组合)等气体。例如,可以使用气体混合物Ne+He、Ne+He+5%Xe、Ne+5-10%Xe以及其他组合和其他混合比率。上面列出的百分比Xe添加物是用原子百分比表示的。Hg+Ar在360nm处发光;Ne+1%Ar在365nm处发光。作为缓冲气体的少量附加的氪可以导致辐射发光增强。此外,可以使用其他气体组合,包括具有各种杂质的碘蒸气。
等离子体的属性可以通过修改过程参数(磁场强度、微波功率和频率)或导致等离子体形成的反应气体的杂质来定制。
气体容器中压力的范围可以是在0.01Torr到100Torr之间。其他被认为更加实用的范围包括在0.5Torr到5Torr之间的压力。尽管其他压力是适合的,但是,基于理论计算,气体容器的结构完整性可能最适用于该0.5Torr到5Torr的范围。容器的尺寸和形状将部分确定选择的压力范围。此外,电子的平均自由程随着压力的增加而减小,随着压力的减小而增加。因此,在低的压力下,气体容器的内壁表面的电子扩散和损失可以破坏维持的等离子体。
在本发明的一种实施方式中,通过磁场(尤其是具有0.1特斯拉及以上的磁场强度)的对准连同微波场的电离提供了用于能量变换的控制机制,这在没有磁场的情况下通常是不可用的。在正交于所施加的磁场调整并且施加RF/MW频率时,UCC结构中的等离子体中的电子可以进入电子回旋共振或可以在不进入ECR的情况下获得动能。在任何一种情况下,在存在B场时,不管B场的方向如何,等离子体离解速率都会提高。这是因为一旦产生各种电子,则其沿着随机轨道行进;所以,某些电子将处于获得和增加其动能的有利轨道中。在正交的B场与E场的某些情况下,电子可以被限制到导致其磁感应限制的圆形轨道。
磁场推动释放的电子的进动,而释放的电子又与各种气体碰撞并且赋予另外的能量,使得能够进行电离和等离子体维持。磁场的存在使得必须使用较低的整体外部强加的电磁能量。获得UV输出所需的总能量的减小鉴于以下事实是非常有益的:气体容器可能布置在动物或人体组织内(活体内或活体外)。
在本发明的一种实施方式中,UCC结构可以被功能化和附接至药物递送赋形剂,并且贯穿身体发送至目标肿瘤位置。UCC结构可以起到UV光源的作用,以通过光引发来触发期望的反应。光引发是用在各种医疗反应、制药反应和化学反应中的已知机制。在本发明的一种实施方式中,光引发可以在360nm(+/-50nm)处进行,以触发例如病态细胞或细胞核里面的补骨脂素(和具有生物治疗功能的补骨脂素的衍生物)。已知补骨脂素的益处,但是很少有技术能够活化生物样本的UV皮肤深度内的补骨脂素。
触发补骨脂素所需的能量是在360nm(+/-50nm)处的大约2个光子的范围内。在360nm的范围内,以下计算示出了适合的气体容器气体混合物的一个示例:
假设范德华半径为3埃(0.3nm)
如果假设电离原子与中性原子的比率接近1:10,000,则囊的能量输出被计算为:4.24H105eV。
在本发明的一种实施方式中,为了提高耦合能量的效率和最小化散射,可以在气体容器上设计突起,以有利于药物的附接,并且在最小散射的情况下校准和最大化UV传送。
在本发明的一种实施方式中,气体容器可以通过气相沉积或通过湿法化学来覆有金属覆层比如Au或Ag覆层。金属覆层使得能够出现增强囊的光输出(并且可能改变其输出频率)的等离子效果。
在本发明的一种实施方式中,可以在填充和密封气体容器之前,使用等离子体或湿法化学来处理气体容器的内壁,以有利于气体的电离。可以选择彼此之间具有亲和力的气体混合物,以减小逸出功和有利于等离子体激发。
对于本发明的各种实施方式,容器可以处在低于大气压并且最低至mTorr压力范围的负压下。中空的纳米尺寸的容器可以填充有在UV频段发光的气体。气体容器可以是熔融二氧化硅结构、微球或多孔陶瓷。容器可以是能透射UV的。石英被报告为在UVA范围具有大约75%的透射率,并且代表了适用于本发明的一种材料。
可以使用各种方法来生产在从厘米范围到纳米范围内的各种尺寸的气体容器。在本发明的一种实施方式中,纳米尺寸的容器可以通过以下所述的各种技术来制作。出于描述这样一种方法的术语的目的,将开始晶片定义为如下晶片:在该晶片上进行各种图案化、蚀刻、金属气相沉积、键合、气体填充、密封、表面改性和意图用于构造本发明的UCC结构的所有其他处理步骤。
本发明的UCC结构的构造
一种构造UCC结构的方法是:通过适合的蚀刻配比来形成容器区,然后使用另一个晶片密封开始晶片以覆盖形成在其中的区。在本示例中,气体容器可以具有倒圆(rounded)部分(由蚀刻导致),并且可以将基本上平坦的晶片用作密封晶片。
可以使用更加复杂的方法来构造这些和其他气体容器。这样的步骤可以包括:在两个不同的开始硅酸盐晶片上形成适合的凹槽和图案,然后将具有适当的“挖空”特征的这些晶片对准和配合以形成气体容器。密封可以通过加热来完成,或可以利用使得硅酸盐能够以室温或接近室温的温度键合的化学性质来完成。
气体容器的制造的一个重要部分是对开始晶片下的结构晶片的使用。该结构晶片充当固定装置并且使用释放层来保持开始晶片。湿法蚀刻或干法蚀刻都可以用于在开始晶片中形成期望的凹陷特征。例如,湿法蚀刻可以使用如氢氟酸、硝酸、乙酸等化学物质。通常,通过湿法蚀刻得到的各向同性蚀刻图案是半导体的缺点;但是,在这种情况下,在抗蚀剂下面发生的底切(即,向下和侧向地蚀刻)实际上是有利的,这是因为底切使得能够形成圆角边缘。此外,因为湿法蚀刻是各向同性的,所以可以用它来形成布置在开始晶片的平面中的图案。在本发明的一种实施方式中,该过程可以产生具有已倒圆内壁的玻璃容器。
图5是湿法蚀刻图案的示意图,示出了用于形成所图示的凹陷结构的发生在抗蚀剂下面的底切。该图示出了具有释放层32和布置在其上的开始晶片34的载体晶片30。沉积掩膜35,其后,掩膜35具有限定在其上用于暴露开始晶片32的开口。使用湿法蚀刻来产生底切部分36。
等离子体蚀刻是各向异性的,并且相对于使用湿法蚀刻时通常可能的情况而言,等离子体蚀刻导致具有更多矩形边缘的沟槽限定。将RF产生的等离子体耦合至RF电源的用途是已知、有效和高效的适用于本发明的方法。可以使用气体蚀刻剂,比如基于氟和氯的气体。其他蚀刻气体包括:BCl3、Cl2、CF4、CHClF2、CHF3、CH2F2、CH3F、C2F6、C3F8、C4F8、HBr、HCl、HF、NF3、SiF3、SiF4、SF6或其组合。可以给蚀刻气体添加如氩、氧、氢和氮(其通常以1ppm到10ppm之间的水平被包括)等附加物。蚀刻速率可以使用温度和能量来控制。蚀刻的速率可以在每分钟10埃到350埃之间。图6A是干法蚀刻图案的示意图(得到了很好地限定的沟槽)。该图示出了具有释放层32和布置在其上的开始晶片34的载体晶片30。沉积掩膜35,其后,掩膜35具有限定在其上用于暴露开始晶片32的开口。使用干法蚀刻来产生类沟槽部分38。如果不认为方形侧面的壁是对于UCC容器的妨碍,则可以使用这种使用等离子体蚀刻来形成凹陷结构的方法。
氢附加物增加了朝向蚀刻SiO2的选择性。某些氢附加物可能影响遗留的石英壁的表面化学性质(称为侧壁钝化或侧壁保护)。当(例如)包含在上述反应蚀刻剂物质内的碳原子开始彼此化学键合并且形成导致饱和表面的碳-碳键时,则形成了该侧壁阻挡钝化。图6B示出了图示在其中一个UCC结构的壁39上形成饱和表面的碳-碳键的示意图。来自沟槽的侧壁上的侧壁保护层的碳原子可以进入等离子体混合物中(如果玻璃容器灌注期望的气体并且密封)并且可能改变UV发射输出。另一方面,在本发明的另一种实施方式中,可以通过在密封容器之前燃烧氧等离子体以去除碳来保持富有氧化物的表面。氧的强负电势可以减小随后存储在石英容器中的气体的电离势。因为干法蚀刻是各向异性的,所以可以用它来形成以由开始晶片上的掩膜限定的任何图案的布置在开始晶片的整个表面上的图案。这可以产生具有倒圆内侧壁的玻璃容器。无论如何,接着,可以使用板40从顶部(如图7所示)密封容器以形成小尺度的盖(在将适当的气体灌注到纳米容器内部以后)。
对气体容器的壁进行蚀刻后遗留下的壁化学物质可以在气体容器的功能方面起到很重要的作用。这些壁可以具有有利于包含在容器内的气体的电离的表面能量。在其他情况下,表面能量将不利于等离子体激发。玻璃容器内的电离气体可以被存在于壁表面上的静电力排斥、吸引。鉴于本发明所设想的很小的物理尺寸,这些可以是很重要的考虑。在干法蚀刻化学的情况下,上述内壁保护膜(其厚度在之间变化)是从所使用的许多蚀刻剂化学物质中遗留下来的。从而,可以认为干法蚀刻是如下等离子体处理,该等离子体处理可以产生可以从频谱的一端的氧化表面到频谱的另一端的聚合表面的气体容器的内表面。作为等离子体处理,该处理可以作为使用湿法化学形成凹陷结构之后的附加步骤发生。通过排序,可以使用的并且从氧化通向聚合的化学物质包括:NF3、CF4、CF3Cl、CF3Br、C2F6、CHF3、C3F8、C4F10和C2F4。在频谱的一侧,氧化剂的添加是期望的(如,O2)。在频谱的另一侧,为了消耗氧化剂,可以使用H2并且在某些情况下H2期望的。
出于会是有益的其他目的,可以进行气体容器的壁的另外的表面改性,比如等离子体形成、发光度和机械完整性。
图7是示出了如何可以在去除掉图案化抗蚀剂后用板40(如,平坦的石英晶片)覆盖开始晶片以形成气体容器的示意图。可以使用湿法蚀刻和干法蚀刻两者。图8A是示出了本发明的另一种实施方式并且图示了如何在去除掉抗蚀剂后配合两个镜像晶片42、44(使用湿法蚀刻)以形成气体容器的示意图。该方法更加复杂,但是更理想。可以在去除掉释放层之前获得更圆的容器。图8B是示出了如何在去除掉抗蚀剂后(使用干法蚀刻)配合两个镜像晶片46、48以形成气体容器的示意图。
图9是示出了去除掉释放层32后,接着(或继续进行)步骤17-1的图案化、步骤17-2的掩蔽和图案化以及步骤17-3的蚀刻以将UCC结构释放和彼此分离开的过程示意图。在本实施方式中,干法蚀刻用于获得气体容器。图10是示出了本发明的使用如上所述的大规模可重复且可再现过程制成的两个气体容器50、52的过程示意图。
图11是示出了取决于如何覆盖开始晶片和如何形成沟槽而不同地成形的气体容器的示意图。图11示出了半球形密封装置54、球形密封装置56、覆盖直线状密封装置58和配合直线状密封装置60。
图12是示出了在密封前使用恰当的气体填充气体容器56、60的过程示意图。可以使用HF来处理气体容器以蚀刻边缘。可以使用如Ne、Xe、He、Hg、H2、N2、Ar、Kr等气体作为填充气体。还可以使用气体混合物Ne+Ne、Ne+He+5%Xe、Ne+5-10%Xe。Xe附加物百分比是用原子百分比表示的。Hg+Ar在360nm处发光;Ne+1%Ar还在365nm处发光。此外,可以使用其他气体组合,包括具有各种杂质的碘蒸气。在气体填充后,可以使用HF电解液处理气体容器,以处理它们的边缘来产生UCC结构62、64。
图13是示出了使用Li和/或Na内表面部分68对其内部进行表面改性的玻璃密封装置50的壁66的示意图。在本发明的一种实施方式中,气体容器的内壁可以通过将锂和钠扩散到硅酸盐容器中来对气体容器的内壁进行表面改性。钠和锂两者都是相对较小的离子。如果气体容器的两半仍然是打开的,则该处理最佳地执行。锂和钠的到内壁的扩散可以增加内壁的正电荷,上述正电荷会排斥在等离子体激发期间产生的一部分带正电离子。此外,如果锂和/或钠被从玻璃壁中过滤出来并且进入到等离子体中,则这些离子可以释放大量的光,从而触发更多的能量生成。可以使用离子束处理来给本发明的气体容器的内壁上提供锂和钠离子。在这些情况下,添加退火阶段以确保Li和Na离子的适当扩散。钠会减小气体和气体混合物的电离势。
在本发明的一种实施方式中,可以使用外部添加剂70比如钾来加强玻璃容器的外壁。在本发明的一种实施方式中,可以使用钾来产生增加壁66的结构整体性的压应力。期望在将容器密封和释放后来完成外壁的钾表面改性。可以使用钾扩散来加强本发明的玻璃容器的外壁。该技术可以增加本发明的气体容器的强度。从而可以设计玻璃容器的强度。而玻璃容器的加强增加了它的结构整体性,并且使得可以在不同压力下使用气体填充的容器。
一旦将气体容器的两半配合并将气体容器密封,则可以通过深入和快速的干法蚀刻来完成一系列的图案化和蚀刻以释放气体容器。一旦容器从开始晶片上分离,则可以蚀刻(在HF电解槽中以一定的时间和温度)它们的表面,以减小壁厚度和对边缘进行倒圆处理。在对气体容器进行HF处理时,对它们的外表面进行蚀刻之后完成使用钾扩散进行的化学加强。
无论如何,图14是示出了使用标准半导体处理执行的多个气体容器72的生产的示意图,其中,每150mm的晶片74可以制作出超过100,000个气体容器变频器。
在本发明的一种实施方式中,用于等离子体活化的金属覆层比如Au或Ag可以使用金属气相沉积施加在晶片级上,或可以通过湿法化学(在将气体容器分离后)来施加。在金属涂覆之前,通常做出是否进行使用钾扩散的化学加强步骤的选择。
在本发明的一种实施方式中,可以使用各种手段来在本发明的气体容器的内表面或外表面上产生纳米孔隙。
借助于另外的表面改性,气体容器(在其内包含或不包含有下变频器)可以具有介电层和金属壳并且可能具有另外的保护层。前面描述的湿法化学处理可应用于气体容器。该最终的保护层可以由有利于生物活体内的给药的生物相容性化学物质制成。
在本发明的另一种实施方式中,气体容器覆有具有磁性属性的材料或被覆盖以具有带有磁性属性的超纳米粒子(与图53中所提供的图示类似地装在气体容器内)。
如早先指出的,可以使用微波和强磁场的组合来激发等离子体并产生UV光。具有所有期望的磁场梯度和控制的公知的磁场源可以在具有能够最高达11特斯拉的超导磁体的MRI机器中获得。在本发明的一种实施方式中,将RF或微波能量的施加器设置为具有适当的施加器设计、天线、高频线圈和用于准光学的镜子。可以用在本发明中的微波和RF施加器包括但不限于波导施加器、使用天线的直接微波照射、杂散场施加器、电容平行板、同轴线、准光学微波设备、线圈和螺线管以及其他可以是基本的微波和RF设计的衍生物的RF和微波设备。以下所讨论的是各种微波和RF硬件的示意性示出。
在本发明的一种实施方式中,用于向MRI机器施加磁场梯度和所有其他修改的线圈是可移除的,以使得在本发明的一个应用中所允许的光疗后,MRI机器可以返回到正常的功能状态。可以使用以下微波设计:将发生器和电源放置在MRI机器外面,以防止由MRI的磁场与微波系统的部件和子系统的耦合引起的任何不期望的效果。微波能量然后经过适当的波导从发生器传输到患者检查台。
在本发明的一种实施方式中,波导穿过MRI主隧道的壁,在这种情况下,必须进行特殊的MRI装备设计以使微波能量传递最优化。在微波使用准光学技术的情况下(其中,使用波导来发射微波波束,又通过镜来反射和会聚微波波束,以瞄准患者体内的肿瘤区)尤其如此。微波施加器必须由非磁性材料制成以避免与MRI的磁场的耦合。从而,铝和铜波导与电极是优选的。
在本发明的一种实施方式中,结合MRI机器来使用具有源、可编程控制器和辐射密封装置的X射线机器。一旦磁示踪剂(嵌入在封装有气体以及下变频媒质的硅酸盐容器中)确认治疗剂已经传递至目标,则对患者进行包括有能量剂量和脉冲宽度的适当的X射线治疗。
本发明的又一种实施方式是将适合的微波施加器和X射线硬件与MRI机器结合。此外,IR频段中的高功率的激光源可以用在MRI机器中。
根据治疗的可能的需要,可以组合或单独使用各种辐射能量源。
具有碳纳米管的气体容器的示例:
在本发明的一种实施方式中,气体容器在UCC结构内部包括碳纳米管(CNT)。在本发明的一种实施方式中,将单壁纳米管(SWNT)或双壁碳纳米管(DWNT)附接至气体容器的内壁或外壁(优选地,附接至内壁并在气体容器的容积区内部突出)。CNT结构有利于气体容器内部的等离子体激发。
SWNT的电子属性对某些气体的吸附敏感。预期电荷转移和气致电荷波动明显地改变在存在电场的情况下的SWNT的运输属性。此外,吸附到SWNT的各种气体分子可以是对于碳纳米管的电荷施体或受体。尤为感兴趣的是以下事实:NH3、N2、H2、CH4落入电荷施体的种类,从而可以用作本发明的气体容器内的气体。如O2(本示例中未必使用)可以充当电荷受体并且可以制作纳米管p型导体。
实际上,CNT不仅可以集中气体容器内的电场,并且可以减小气体物质的电离势。CNT可以使用一系列步骤附接至气体容器,所有这些步骤在半导体工业中已经得到了很好的确立与实践。
首先,限定CNT的期望位置,接着图案化、掩蔽和金属化。图15是示出了通过图案化和溅射沉积到定位电气衬垫的金属痕印迹76的示意图,上述定位电气衬垫可以被负偏以用于后续碳纳米管78的放置(通过流体自组装)。金属印迹76可以由如板40的内面形成,以使得当密封板40以形成密封装置时,碳纳米管78可以在适当的位置。可以使用包括蒸发、金属有机化学气相沉积和溅射等各种技术来进行金属化。一种适合的方法可以是溅射。溅射工艺广泛地用于半导体,并且可以用在该示例中以沿着开始晶片的表面和/或在形成在开始晶片表面中的凹腔中沉积期望的几何图形的金属印迹。
溅射基于简单的原理。真空室填充有氩气。碰撞等离子体,并且使用偏压将氩离子加速到目标材料(Al或另一种选择材料,如Au)中。金属原子被从目标上击落下来并降落在晶片上。如压力、偏压、发生器和溅射目标等参数可以改变沉积速率。
Au印迹可以通过图案化掩膜从覆有Au的溅射目标沉积到开始晶片的表面上和/或沉积到形成在开始晶片表面中的凹腔中。可以从覆有Al的溅射目标来沉积Al印迹。可以从覆有Cu的溅射目标来沉积Cu印迹。从凹陷的石英开始晶片结构中至少可以分出两种金属印迹(各位于气体容器的两侧)。
将具有金属印迹76的石英晶片板40引入到非极性液体电解槽中并且对印迹76施加负偏压(通过用于施加偏压的晶片周边上的具有电气衬垫的预沉积的公共印迹)。本领域已知,通过与流体自组装类似的过程将SWCNT 78释放到非极性溶液中。在决定和假定期望的位置之后,石英晶片慢慢地被提升至非极性液体(用于电镀)的表面以上。然后,对晶片进行保形涂覆以将CNT 78保持在适当的位置。例如,施加另一个溅射步骤,并且现将CNT固定在指定的沟槽中。然后,可以去除掉掩膜。实际上,图16是示出了使用金属化过程(如,溅射)附接的CNT 78的示意图。该方法可以产生可重复且可再现的从纳米尺度到微米尺度的组装。一旦去除掉光刻胶,则借助于金属覆层将碳纳米管保持在适当的位置。除了CNT外,可以将铝或铜填充物或者纳米棒或纳米粒子添加到UCC结构中。
在CNT处于适当的位置的情况下,气体容器为气体填充和后续密封做好准备。在石英开始晶片的石英表面上,实施硅烷附着力促进剂的保形涂覆。该硅烷附着力促进剂是针对二氧化硅设计的,以至少在石英晶片的近表面上开通Si-O-Si分子桥键网络。
通过将顶部晶片靠近拥有CNT 78的底部晶片(在此情况下,仅底部晶片具有CNT)并与其对准来进行密封。然后通过将保持晶片的固定物置于接近如17KN的气压下来密封晶片。该接合可以在室温或接近室温的温度下完成。
然后,已接合的晶片准备好进行另外的一系列图案化和掩蔽步骤,以通过深入和快速的干法蚀刻来分离和释放各种气体容器。一旦气体容器被分离,则可以蚀刻(以一定的时间和温度在HF电解槽中)它们的表面来减小壁厚度以及对边缘进行倒圆(如上所述)。使用标准的平版印刷图案化和其他公认的半导体金属沉积以及蚀刻处理形成气体容器和释放气体容器的该制造过程可以在包括或不包括CNT的情况下发生。
图17是示出了可以控制UCC结构62的形状和示出了可以以可再现的方式来制造球形形状或伸长形状的示意图。图18是示出了还可以将UCC结构62的形状设计成用于最大化UV输出以及可以实现将瞄对准引导至上变频容器的介质中的试剂的示意图。UCC结构80和82具有各自的纵向端部84和86,其中,可以引导或集中来自UCC结构中的离子化气体的光。换言之,可以通过控制UCC结构的壁的形状来执行散射的最小化以及立体角输出的定向。
一旦UCC结构用UV输出来表征;并且已经识别最大UV输出(或UV端口)的视线,则可以通过添加结合(biding)剂至UV端口(在UCC的外壁上)来进一步功能化UCC结构。这些结合剂用来将适当构造中的化学成分比如补骨脂素固定到最大UV输出的视线,以在正确的位置用最小数量的UV光子来实现化疗剂的光引发。此外,设计补骨脂素额外暴露于UV辐射,以打破结合使得补骨脂素从UCC结构释放(分开)。
覆有双金属的结构的示例:
由于由位于沿着界面的电子的集体振荡通过光学激发所产生的局域场的增强,具有金属覆层的亚波长粒子展示出非常有用的属性。等离子体现象导致金属和荧光晶体材料的界面处的电磁场的集中。这导致了增强的荧光并导致了频移。该增强和频移取决于介电、荧光材料、金属化粒子的尺寸、以及覆层厚度等参数。发生的增强的荧光主要发生在晶体的外表面处。
鉴于增加强度的潜力并且鉴于同轴金属壳之间的其他潜在有用的感应耦合,覆有双壳金属的荧光材料近来获得了人们的兴趣。
在本发明的一种实施方式中,提供了一种可以制备双壳覆层的方法。图19是示出了用于产生单壳覆层和双壳覆层的新方法的示意图。在具有CNT或没有CNT的情况下,可以给UCC结构90施加等离子体覆层92。
在具有CNT或没有CNT的情况下,还可以给UCC结构90施加第二覆层94。尽管该方法具体地示例用于本发明的气体容器,但是该方法可应用于具有等离子体属性的其他金属化固体晶体粒子。
与前面所述类似,其中形成有电气衬垫的图案化的晶片使用传统的手段连接至公共地平面。使得仅电气衬垫是导电的,使用有机材料或无机材料(如SiO2或聚合物)来使电气衬垫之间的区域绝缘。图案化的晶片被放置在使用非极性液体的液体电解槽里面。电气衬垫连接至在电气衬垫的区域周围产生电势的负偏压。
出于有机金属化合物的部分水解的目的,可以将金属化的玻璃容器(如上所述但现在是独立式的)引入到过饱和溶液的溶液中。TEOS与TMOS的水解是公知的并且用于示出使用高效的半导体工具创建双壳的简单方法的目的。
以其中R是醇基的金属醇盐Si(OR)4开始,可以促进水解和缩合。酸性条件或碱性条件都可以促进水解。在此情况下酸催化胶是优选的,这是因为这些胶在它们的粘度上产生链状行为。
在聚合过程中的一个阶段处,在晶片处于反向偏压条件的条件下,附有酸性功能化的气体容器可以传递到非极性液体电解槽的顶部。玻璃容器可以被静电地拉到用于晶片的电气衬垫。
然后,可以将晶片提升到上表面以上并且部分干燥。然后使用标准的硅酸盐沉积处理将晶片带入用于沉积SiO2的CVD。可以完全涂覆气体容器的顶部,并且可以部分涂覆其侧面。
从而,可以部分(因为玻璃容器放置在电极的顶部所以不是完全地)涂覆玻璃容器。可以使具有粘性但适应性的释放层的第二晶片与包含有气体容器的晶片靠近并对准。然后,将第二晶片引入到用于沉积SiO2的CVD工具以涂覆气体容器的顶部和部分涂覆气体容器的侧面。CVD工具具有使涂覆均匀性最优化的晶片倾斜的性能。
SiO2沉积配比被设计成使得能够形成相对均匀的SiO2覆层,因为顶部和底部被完全涂覆(一次),而侧部每次被部分涂覆,但经历该过程两次。
最后的步骤是金属化(如前所述);虽然气体容器保持在晶片级,但可以有效地使用溅射过程。
从而,双壳金属化可以使用现有的半导体处理来综合并且可以是可论证地更加可重复且可再现的。图20是示出了该新方法如何产生对上变频气体容器96的双壳金属化或对掺杂有固态晶体的上变频器98的双壳金属化的示意图,如下面所详细描述的。
可替代的气体密封装置结构:
硅酸盐:图21是所有硅酸盐[Si4+(红色)和O2-(蓝色)]的基本的硅四面体构建块的示意图。图22是无定形SiO2网络的示意性表示。图23是无定形硅酸盐的示意性表示,其中,铝(Al)代替某些Si以产生电荷不足。所形成的四面体配置不再是电中性的,并且某些桥键氧位置变成非桥键氧位置。非桥键氧位置的浓度与Al3+浓度成正比地增加。图24是使用离子物质进行另外修改的该替代的无定形硅酸盐结构的示意性表示。所有这些结构适合作为本发明的UCC结构。
在某些玻璃中,为了维持电荷中性(并避免吸引各种空气传播的极性分子和气体),将碱金属和碱土金属(钠、钾和钙)添加到硅酸盐结构中。这些离子物质打破了硅酸盐网络并困在非桥键氧位置周围的亚稳平衡中。这些碱性离子在微波场中变得活跃(并且由于更宽和更隔开的可用的亚稳平衡位置,所以可以跳过更长的距离)。
图25是示出了笼形替代硅酸盐结构的复杂性的示意性表示。以钾与铝的适当比率,形成很大的硅酸盐笼。在摩尔比率(Na/Al=1)下,钠铝硅酸盐玻璃展示出明显的微波吸收和扩散。图24是由铝硅酸盐结构组成的沸石的示意性表示。示出了通过变化(AlO4)和(SiO4)的四面体形成的两种沸石的晶体学结构。所有这些结构适合作为本发明的UCC结构。
与先前示例不同,有意地防止电荷中性,并且沸石展示了作为吸气剂材料的有用属性。沸石广泛地用作吸附剂。四面体产生本发明的特别感兴趣的独特结构。通过结晶从氢氧化铝、氢氧化钾和水玻璃制造分子筛。在一种实施方式中,水玻璃可以用作多孔粒子的密封剂。
在结晶过程中,形成所需的钠铝硅酸盐结构。可以离子交换所形成的沸石晶体,以进一步调节孔的尺寸。不能够吸收大于分子筛的孔开口的分子,但可以吸收小于其的分子。可以使用分子极性来控制/辅助吸收。具有一个极性度的气体可以较快地扩散(如,氨非常适合于扩散过程和微波耦合)。
可以通过交换过程来制备磷改性沸石/分子筛,其中,部分氢、氨交换的钠沸石筛与H3PO4结合,并随后在高温和蒸汽中对其进行处理以反应适当的位置,其导致获得具有按重量计为2%到5%的P2O5的沸石。在专利5,378,670中对该技术进行了描述,其全部内容被引用在本发明中。包含有磷或磷化合物的许多其他催化剂可以用于获取磷沸石分子筛。在包括有US专利No.4,498,975、No.4,504,382、No.4,839,319、No.4,970,185、和No.5,110,776的许多专利中对这些催化剂进行了描述。所有这些专利的全部内容被引用在本申请中。
图27是本发明一种实施方式中的其中包含有纳米孔(或硅酸盐笼)的碱铝硅酸盐纳米粒子90的示意性表示。这些粒子可以用各种方法来合成,并且某些结构是在不同商标名称下商用的。图28是本发明一种实施方式中的具有覆层94比如覆有纳米金刚石膜或类金刚石碳或高导电石墨烯材料的铝硅酸盐纳米粒子92的示意性表示。图29是本发明的一种实施方式中的覆有有机膜99(用于可能的生物发光)的纳米粒子97的示意性表示。所有这些结构适合作为本发明的UCC结构。
图30是本发明一种实施方式中的从部分涂覆到完全涂覆的钠铝硅酸盐粒子100的示意性表示,覆层102是以示意性的方式示出的用于等离子体产生的金属覆层(如,Au或Ag)。图30示出了作为完全或部分包围覆层的覆层102。图31是本发明一种实施方式中的碳纳米管(CNT)78的示意性表示,其可以附接至在其中包含有适当气体或气体混合物的孔或中空纳米粒子100。所有这些结构适合作为本发明的UCC结构。
单壁或双壁CNT可以用于所提到的任何实施方式中。如早前在包含有气体的UCC结构的上下文中所讨论的,CNT非常易于接受微波能量并且可以充当用于刺激等离子体产生的电子泵浦。
如上面所提到的,氨和氩是特别感兴趣的。因为氨对微波能量的响应,所以已经用氨来创建MASER。它吸收微波能量,并且在许多实施方式中,可以将大量的旋转能量泵浦到氨分子中。可以使用微波辐射和特斯拉线圈或其组合来电离氩。这两种气体可以用作基本元素,可以从其添加其他气体以产生感兴趣的具体的UV或VIS或IR谱发射。可以在真空下使用一系列热处理循环,然后是高温下的反冲洗(这可以辅助扩散过程)来用适当的气体填充商用硅酸盐多孔结构。如与图2至图4相关地讨论的,可以使用各种气体。可以使用各种频率和磁场强度的微波能量来执行等离子体产生。
选择用于扩散的气体,使其具有用于UCC结构周围的介质中的试剂的活化或处理的适当的发光特性。图32是用于从本发明的各种UCC结构产生纯气体发光的微波系统120的示意性表示。图32示出了延伸穿过微波施加器124的减压的密封管122。可以引入不同的测试气体并且可以通过光谱仪来测量来自这些气体的等离子体的光发射数据。一旦识别了具有适当发光波长的特定气体,则可以用候选气体填充UCC结构。图33是用于比较用于发射的不同纳米粒子的微波系统130的示意性表示(没有外部气体)。在此,填充有气体的UCC结构用微波施加器134中的杆132来保持。由光谱仪测量来自填充有气体的UCC结构中的等离子的光发射数据。该微波系统134使得可以容易地比较发射光谱与意在用于具体应用的发射光谱。此外,图33的微波系统示意性地表示了用于给布置在放置在图33的微波系统里面的介质中的UCC结构施加微波能量(以及可选地施加磁场)的系统。
各种硅酸盐结构都可以用于本发明的UCC结构。
硅胶:在本发明的许多实施方式中利用了包括有随机地连接的球状聚合硅酸盐粒子的硅胶。硅胶的属性由初级粒子的聚集尺寸和状态以及它们的表面化学性质产生。具有几乎100%的SiO2纯度、定制的孔系统和表面属性的胶用于将可微波激励的气体“陷落”在内部。
为了制备,在受控条件下混合硫酸与硅酸钠以构造想要尺寸的初级粒子,这聚合和形成了由其制作所有类型的硅胶的原始胶。通过控制洗涤、老化和干燥条件,可以调节比如孔隙率(孔的尺寸和分布)和表面积等物理参数以产生一系列不同的硅胶类型。可以获得大范围的粒子尺寸的硅胶,每种类型具有明确定义的粒子尺寸分布。
可以使用各种化学和热处理来改善作为过滤材料的硅胶的特性,这是通过控制它们的内表面面积和表面化学性质来实现的。可以设计这些硅胶以控制它们的孔尺寸和分布以及它们的内表面化学性质。引用以下专利申请US2005/0205102A1的全部内容。在例如Czarney等人的Przem.Chem.46(4),203-207(1967)的文献中明确记载了特殊催化剂和水热处理的使用,其提供了对于在以下各种氢化处理和催化剂以后的孔结构的研究。
专利申请US 2009/0041614A1中描述了包含有碱金属和碱金属合金的硅胶组分。使用钠(Na)、钾(K)、铷(Rb)和铯(Cs)。钠和钾(以及它们的化合物)是优选的并且在本发明中是特别感兴趣的。具体感兴趣的是所报告的表面化学的还原性能以及它如何与Si-O-H基反应以释放氢。
沉淀硅酸盐:沉淀二氧化硅包括凝结的初级二氧化硅粒子的三维网络。在凝结以前后者生长到大于4nm-5nm的尺寸。通过酸化硅酸钠来合成沉淀硅酸盐。硫酸用作酸源。使用了包含有水的搅拌容器,并且在碱性条件下执行沉淀。搅动、沉淀的持续时间、反应物的添加速率、它们的温度和浓度以及pH的选择可以改变二氧化硅的属性。引用了美国专利No.4,422,880、No.4,132,806、No.4,015,996和No.4,122,161的全部内容。
基于孔的结构来区分硅胶与沉淀二氧化硅。沉淀物通常具有反映在孔尺寸分布方面的广泛的中/大孔的孔结构,而胶一般具有较窄的微孔或中孔结构。
这些沉淀硅酸盐一旦填充有工作气体,则适合作为本发明的UCC结构。
商品:代码为7930的玻璃是开放式单元的、多孔玻璃,其展示出了适用于本发明的吸收属性。由于它的孔隙率,这种材料具有每克大约250平方米的内表面面积。这种多孔的玻璃广泛地用在晶体管、微型继电器和其他小型设备中。它在需要摆脱外部污染的任何密封设备中都具有实际的应用。开放式单元网络允许选择性渗透——物质必须小于微观孔以穿过多孔玻璃。可以将同种孔的直径控制为平均在40埃到200埃之间。这些商用玻璃一旦填充有工作气体,则适合作为本发明的UCC结构。
空心球(空心微珠(cenosphere)):空心微珠是主要包括二氧化硅和氧化铝并填充有空气和/或气体的空心球。空心微珠是燃煤发电厂的燃烧过程的自然产生的副产品,并且它们具有绝大多数与所制造的空心球形产品的属性相同的属性。与前面提出的所有其他化学物质的偏差是:空心微珠具有氧化铁作为它们的化学物质(二氧化硅(55%-65%)、氧化铝(25%-35%)、氧化铁(1%-5%)、二氧化钛(0.5%-1.5%))的一部分。
与生物医学应用中可能需要的尺寸相比,这些空心球的尺寸是非常大的,但是在10微米到350微米的范围内的球体可以在其他应用中找到用途而不限于非常小的尺寸。图34是氧化铁纳米粒子的显微照片。通过引用将以下与空心微珠有关的专利文献的全部内容合并到本申请中:美国专利申请公开No.20080190327和美国专利No.6506819。
这些空心微珠一旦通过高温下的气体扩散过程填充有工作气体,则可以适合作为本发明的UCC结构。
导电球:导电球是覆有银的空心玻璃微球。这些材料通常合并到油漆、粘结剂和复合材料中,以给这些材料提供导电性并且屏蔽电磁干扰(EMI)和射频干扰(RFI)。预期导电球是聚集形式的微波接收器。图35是导电球的显微照片。
导电球可以存在于各种产品中。产品B-55微球材料基是56微米的中等粒子直径和75nm的平均银厚度的范围内的硅酸铝。产品M-18微球材料基是19微米的中等粒子直径和60nm的平均银厚度的范围内的中空玻璃。
这些导电球一旦通过高温下的气体扩散过程填充有工作气体,则可以适合作为本发明的UCC结构。
可替代的空心球:中空的Ni3Si2O5(OH)4纳米球可以通过在室温下容易进行的沉积过程来合成。产品的示范直径当前在300nm到320nm的范围内,并且平均壁厚度是大约10nm。
这些空心球一旦填充有工作气体,则可以适合作为本发明的UCC结构。
接收器结构:
在本发明的一种实施方式中,提供了用于产生光的系统。该系统包括辐射第一波长λ1的辐射的低频能量源,并且包括具有毫米或以下的外部尺寸的接收器,该接收器接收第一波长λ1的辐射并产生红外可见或紫外波长范围内的第二波长λ2的发射光。各种实施方式中的接收器可以具有小于1cm、小于1mm或小于1微米的外部尺寸。
一种实施方式中的接收器可以具有微观尺寸。如在上下文中所使用的,微观是指在900微米或小于900微米的量级上的尺寸的尺度,包括在从几nm到1000nm的尺寸的范围内的纳米尺寸结构。在一种实施方式中,接收器具有小于400nm的微观尺寸,使得不表示可见光的明显的散射中心。在一种实施方式中,接收器具有小于50nm的微观尺寸,使得通过多孔和可半透的介质比如在活细胞或生物物质中扩散。
接收器可以包括包含有可电离气体的可电离气体密封装置。一种实施方式中的接收器可以是独立式微波或RF接收器,不附接至传递微波或RF功率以电离包含在接收器中的气体的电路。本发明的独立式微波或接收器被配置为可布置在名义上对微波或RF辐射透明并且名义上对UV或可见光不透明的介质中。从而,本发明的独立式微波或RF接收器的壁名义上对微波或RF辐射和UV或可见光都透明。
因此,本发明的独立式微波或RF接收器不同于先前开发的等离子体壳。例如,美国专利申请公开No.2007/0132387(其全部内容通过引用合并到本申请中)描述了包围在电路元件之间的等离子体壳,其DC电压在壳内部产生了等离子体。例如,美国专利No.7,604,523(其全部内容通过引用合并到本申请中)描述了用于形成等离子体壳的本领域大量的技术和这方面的改进,包括可电离气体的选择和二次电子发射器的包括。美国专利No.7,604,523中的技术产生了具有大约1密耳到20密耳(1密耳等于0.001英寸)或大约25微米到500微米的平均直径,其中,25.4微米(micrometers)等于1密耳或0.001英寸。等离子体壳可以制造成最高达80密耳或大约2000微米的直径或更大。美国专利No.7,604,523中的每个中空等离子体壳的壁的厚度足够将气体保持在里面,但是足够薄以使得由气体放电发射的光子能够通过。
从而,在美国专利申请公开No.2007/0132387和美国专利No.7,604,523中所描述的用于等离子体壳的形成的包括有表面处理、气体选择和二次电子发射器材料的结合的技术适用于本发明的独立式微波或RF接收器的形成,其中,选择这里所应用的技术来为本发明的独立式微波或RF接收器提供标称对微波或RF辐射和UV或可见光都是透明的壁。
该接收器可以包括密封装置内的自由空间区域,其在出现气体的电离时发射至少第二波长λ2的光。可电离气体密封装置可以具有小于1cm、小于1mm、小于1微米、小于100nm、小于50nm或小于20nm的外部尺寸。可电离气体密封装置可以是包含有网络形成物质(铝、铅、磷酸盐)和修改物质(钠、锂、钙)的硅酸盐玻璃。
可电离气体密封装置可以是对于微波或RF辐射可透过的多孔结构。多孔结构可以是硅酸盐玻璃、碱性玻璃、钠玻璃和磷酸盐玻璃中的至少一种玻璃。磷酸盐玻璃可以是离子交换玻璃结构。多孔结构可以具有将可电离气体密封在内部的外部水玻璃。
可电离气体密封装置可以是硅胶、沉积硅酸盐、空心微珠、导电球或空心球中的至少一种。可以用氢气、氩气、氮气、氙气、氨气、碘蒸气、汞蒸气、有机气体和氢氮混合物以及其混合物中的至少一种来完全或部分填充可电离气体密封装置。在一种实施方式中,可电离气体密封装置内部可以包括其他低电离材料,如钾和氧化锶钡。可电离气体密封装置可以包括促进电子的到自由空间区域中的发射的微波或RF耦合器。微波或RF耦合器可以是碳结构、碳纳米管、单壁碳纳米管、双壁碳纳米管、石墨烯和由铝或铜制成的金属材料或纳米材料中的至少一种。
接收器可以包括分隔的结构,该分隔的结构包括至少两种反应成分和将上述至少两种反应成分分离开的分隔物,从而一旦出现处于第一波长λ1的微波辐射,则两种反应成分的混合产生用于发射第二波长λ2的化学发光或生物发光反应中的至少一种反应。反应成分可以包括生物发光试剂或化学发光试剂。
分隔物可以是可微波活化的材料,其一旦活化则打开分隔物以混合上述至少两种反应成分。分隔物可以是一旦出现微波暴露则加热的微波敏感材料、一旦出现RF暴露则加热的RF敏感材料、或一旦暴露于磁感应场则感应地移动的磁场敏感材料中的至少一种材料。分隔物可以是具有小于30°C的熔点的材料。分隔的结构可以是生物可溶性材料。分隔物可以是具有大于30°C的熔点的材料。
接收器可以是包括有壳和至少一个内部空间的结构。该结构可以是如空心微珠和导电球。内部空间可以用氩气、氖气、氙气、氦气、氨气或有机分子中的至少一种来填充。
用于发光的系统包括微波或RF施加器,其将第一波长λ1的辐射引导到包括有微波接收器的目标中。微波或RF施加器可以是波导施加器、微波或RF天线或微波波束源中的一种。微波波束源可以是聚集波束源,其将第一波长λ1的辐射集中到驻留有微波接收器的目标区域中。第一波长λ1辐射可以在1KHz到100GHz的范围内。
接收器可以被配置为针对从NIR到UV的范围内的第二波长λ2的辐射发光。接收器可以被配置为活化补骨脂素的第二波长λ2的辐射发光。接收器可以被配置为针对光活化树脂材料的第二波长λ2的辐射发光。接收器可以配置成针对能够对微波接收器附近的介质进行杀菌的第二波长λ2的辐射发光。接收器可以配置成针对光活化将构件连接在一起的可光活化粘结剂的第二波长λ2的辐射发光,上述构件如是半导体器件、印刷电路板或半导体晶片中的至少一种。接收器可以配置成针对光活化可光接枝材料的第二波长λ2的辐射发光。接收器可以是形成用于处理接收器周围的流体的流化床的多个接收器。
从不同的观点来看,可以认为接收器是用于在同质或非同质介质中或同质或非同质附近放置的结构,上述介质对电磁场能量的接收导致发光的产生。以上描述的接收器使用用于辅助如活体等介质内的能量转换的材料和/或材料的组合,上述能量转换是从一个波长窗口和/或电场幅度和/或电流通量密度到另一个波长窗口。
在一种实施方式中,如在可极化的生物媒质(如,人体内的基本区域)中传播的通量密度(电或磁或两者)在接收器材料和/或材料的组合中促使入射能量变成从接收器辐射的发射能量。该转换可以用接收器的材料或材料的组合与接收器周围的特殊地在100MHz的低频和以下的低频处的感应电流反应来更加恰当地表征。在该低频率区处,可以发生离子电流,并且这些离子电流又可以触发生物调节的响应。
从另一个观点来看,可以认为接收器是用于在同质或非同质介质中放置的结构,上述介质对电磁场能量的接收导致接收器响应。接收器响应可以是如上所述的包含在接收器内的等离子体的引发、生物发光或化学发光反应的引发、接收器的构件的熔化或溶解等。接收器响应可以是对包括在接收器中的微电子器件的触发。在这种情况下,发射光可以或可以不从接收器输出。
微波或RF施加器配置:
出于说明和简化基本概念的讨论的目的,在以下描述中认为入射波的传播沿着笛卡尔坐标参考系的z轴进行。麦克斯韦公式的一个推论是电磁波的自传播属性。时变磁场产生时变电场,时变电场又产生时变磁场。在笛卡尔参考系(x,y,z)中,在假设传播沿着z轴进行的情况下,E和H两者都以波的相速度沿着z轴正弦地传播。
本发明中待处理的媒质可以包括许多区域,横穿上述区域的入射微波能量直接到达期望的目标位置(如,肿瘤位置)。入射波在每个接口经历各种吸收和反射,并且设想许多的微波传递方法。
图36是直接照射生物媒质的示意图。如图36所示,入射微波在到达目标介质(即,区域4)之前一定会穿过如血管和骨头等不同的生物媒质(即,区域1、2和3)。该方法可以用来如将微波能量传递至肿瘤位置,但是对于微波能量到其他目标区域的传递可能不一定适合。在本发明的该直接照射方法中,微波天线可以引导微波能量,并且可以使用高强度的微波功率给区域4处的肿瘤位置内的UCC供电。
图37是生物媒质中的同轴照射的示意图。由于至肿瘤位置附近的同轴插入,本发明的本实施方式可以产生组织破坏。但是,在传递微波能量至区域4时,本实施方式避免了非必需地将区域1、2和3暴露于微波照射。
图38是生物媒质中的RF杂散场的影响的示意图,由于杂散场探针的插入,上述RF杂散场导致了组织破坏。杂散场施加器可以用固态放大器供电,并且与微波施加器(从1MHz到400MHz)相比,可以在很低的频率处操作。
通过引用将美国专利No.5,187,409的全部内容合并到本申请中。HE11是针对具有目标平面中的电场和磁场的特殊方向的微波能量的传播的准光学模式。通过抛物面镜来将波导的发散输出会聚至接近一个波长的最小的光束腰尺寸,其在28GHz处接近于10mm。高度会聚的光束可以从28GHz的回旋管输出获得。该源的峰值功率是40W/mm2并且被示出用于电离空气。这样的功率对生物组织会是有害的,但是对于如上面记录的树脂固化应用等其他媒质的照射会是可接受的。当然,较低功率可以用于照射生物组织。
在本发明的一种实施方式中,微波能量可以如同会聚的光波一样传播。因此,相比在图36中所图示的用于获取区域4中的相同的微波能量的配置的情况下所发生的,区域1、2和3中的生物组织接受较低水平的微波辐射暴露。其他准光学模式输出是可能的,包括TE02和TE01;但是,这些模式不具有相同的能量分布并且不能这样容易地使用镜子来会聚。以下专利的全部内容通过引用合并到本申请中:美国专利No.3,010,088和3,188,588,其提供了对这些模式的描述。
气体反应上变频器结构
下面实施方式中的上变频器结构不依赖于等离子形成来产生光发射。相反,在这些实施方式中,所应用的微波、RF、磁感应或超声能量源与UCC结构反应来间接促进化学发光或生物发光反应。图39是通过气体反应、介电透镜效应、多层组分和有机生物发光的其他宽带上变频方法及材料的示意性概况。图40图示了具有由界面材料156分离开的两个隔间152和154的UCC结构150。本发明的一种实施方式中的每个UCC结构隔间包含反应成分。一旦界面材料156受到损害,这两种成分在本发明的一种实施方式中经历放热反应并且在反应时间期间发光以如对治疗剂进行生物调节但是对于过分地加热周围组织是不够长的。在有催化剂的情况下,还可以使用通过氧化链式反应而受激的分子。在其他应用中,来自UCC结构150的发射光活化UCC结构的介质周围的可光活化试剂。界面材料156可以是可以在溶解之前提供固有时延的水玻璃(2Na2O.SiO2)。
水玻璃组分的示例可以如下:Na2O(17%到18%)、SiO2(36%到38%)和二氧化铁(0.05%)。图41是图示了普通的水玻璃组分的示意图。
本发明一种实施方式中的界面材料156可以是磁性材料,使得磁感应使界面材料破裂。这样的磁性片或膜组分可以由聚合物膜上的具有低熔点Fe-Si-Al薄片制成并且可以设计成具有极佳的磁导率和磁吸收。
但是,可以使用其他磁性膜材料,如BaFe10.5Mn1.5O19薄膜。这些膜可以通过BaFe2O4、Fe2O3、MnFe2O4目标的交替目标激光烧蚀沉积(ATLAD)来沉积。在以下文献中很好地对该技术进行了记载:Anton L.Geiler等人所作的IEEE transactions on Magnetics,Vol 44,No11,November 2008p-2966–2969,其全部内容通过引用合并到本申请中。以下专利的全部内容通过引用合并到本申请中:美国专利No.5,483,037。
以类似的方式,可以制作三组分的囊结构以用于更多种反应气体的反应(或链式反应)。图42是本发明的具有多个隔间162、164和166的另一种UCC结构160的示意图。
图41和图42中示出的UCC结构可以使用平板印刷图案化和上面描述的处理来制作。出于说明的目的,可以将图41和图42中示出的结构看作是开始晶片34中的图案化的腔的俯视图,其中,使用如上所述湿法或干法蚀刻(结合适当的掩蔽)来形成这些结构。可以使用沉积和图案化来在分离腔之间沉积界面材料。
例如,由装载有石墨粉的聚合物制成的界面材料可以特别易于吸收微波或RF能量以及热量。例如,由装载有磁性粉末的聚合体制成的界面材料一旦暴露于感应场则会特别易于破裂。例如,由与二氧化硅壁不同的粘弹性属性的聚合物制成的界面材料一旦暴露于超声波则会特别易于破裂。
可以选择性地掩蔽这些腔,并且使用它们各自的反应成分来填充这些腔。
介电透镜效应:以光速传播的可见光在进入玻璃时会变慢。玻璃中的光速是减小的但没有能量转移。这是因为传播波在玻璃中的波长要小于其在自由空间中的波长。折射率是自由空间中的光速与玻璃内的光速的比率(n>1)。在可见区中,金属的折射率接近于无穷。图43是不同媒质中的光波传播的示意图。
在可见区中,考虑折射率。折射率(在可见区)和介电常数(微波区)之间具有等效性。在自由空间中传播的电磁波具有特征化的波长λ0。如果该波长进入到具有高电容率和低损耗的介电材料中,则波的振幅保持不变,但是波长减小为λd。换言之,如果存在能量转移,也是非常小的,但是波在自由空间与介电材料之间收缩(λd0)。
图44是不同媒质中的Ф波传播的示意图。在微波区,考虑介电常数。充分地小的厚度的金属膜不反射微波而是吸收或传递能量。类似于光,金属具有无穷大的介电常数,从而,在被反射、吸收或传递之前,入射微波频率的波长极大地收缩。但是,如果适当的介电材料(具有适合的介电常数和低的损耗因子)的顶部覆有金属膜(指定厚度),则可以发生等离子效应。
如果石英球覆有金属,则等离子效应(上面讨论的)产生从球中输出的较短波长。如果在相同介电质的顶部覆有金属但是为平面配置,则发生相同的现象并且产生平面等离子。
金属和介电材料的厚度影响输出波长。出于这些理由,设计在石英或本征硅顶部的薄金属的分层结构可以产生明显的介电透镜效应并明显地收缩入射波。但是,穿过层的传递伴随有一定的能量损失。
介电透镜效应可以通过将微波能量引导至所选择的目标对象的区域来产生会聚并且帮助刺激上变频。尽管频率增加,但振幅减小,如果能够承受该转换期间的一些能量损失,则利用介电透镜效应将微波能量传递至会聚区的上变频方法适用于本发明的各种实施方式。
图45是多层介电透镜的示意图。图46是通过多层介电透镜传播的Ф波的示意图。该示意性表示示出:对于每对金属与介电层,入射波的波长减小了(但是以多个波被散射)。因此,本发明的一种实施方式中的介电透镜结构可以利用与如上所述的半导体光刻和显影、CVD、ALD以及金属化中的处理类似的处理来构造为多层结构。可以使用介电透镜效应来会聚RF和MW能量并减小入射波长,这会有助于与身体中某些器官的耦合效率。
用于生物发光的有机分子:在生物发光或化学发光中,用于驱动发射发光的能量由化学反应提供而不是来自光源。基本的反应遵循以下参考图47至图48示出的顺序。图47是荧光素和荧光素酶的示意图:
·荧光素酶催化荧光素的氧化;
·产生光和无活性的“氧化荧光素”;
·为了产生更多的荧光素,必须给系统提供能量,在此示为“ATP”。
有时,荧光素和荧光素酶(以及辅助因素,如氧)被结合在称为“发光蛋白”的单一单元中。如果将钙添加到其中,则可以触发该分子产生光。
图48是本发明的用于生物发光的封装结构200的示意图。如前面所述,界面材料202将隔间204与隔间206分离开。可以将生物发光覆层208、210施加到封装结构200。覆层可以从纳米粒子获得氧和钙。在这些情况下,富有钙的玻璃组分或具有添加钙的表面处理的玻璃组分会是期望的。可以使用用于通过如上的微波“活化”来刺激或进入触发过程的技术。
微波产生和用于将微波辐射和/或磁通量传递给目标媒质的施加器
一般地,微波装置具有三个主要部件:微波发生器、波导和施加器。微波可以通过若干种方法产生。可以使用传输线或波导来进行微波信号的传输。具有多种类型的微波施加器,每个通常都被设计用于具体用途。
如今可以获得可靠的微波源(发生器),包括磁控管、速调管、回旋管、行波管(TWT)、返波振荡器(BWO)、交叉场放大器(CFA)、固态高功率放大器和微波激射器。由于磁控管作为家用电器的激增,其被广泛地使用。
磁控管:磁控管是磁场垂直于存在于阳极与阴极之间的电场的二极管。磁场由永磁体或由电磁体产生。电子从经加热的阴极发射并以与存在的电势差成比例的速度朝着阳极行进。阳极一般处于地电势而阴极处于高负电势。
由于所施加的磁场,电子不以直线路径行进。以给定速度行进通过磁场线的带电粒子经受称为洛伦兹力的直角力。该力的强度与带电粒子的速度和存在的磁场强度成正比。它的方向垂直于由引起带电粒子的位移的磁场和电场形成的平面。如果施加在磁控管中的磁场足够强(磁场的截止值),则电子完全错过阳极并且磁控管中没有电流循环。
如果磁场强度被调节至截止值并且电子不能到达阳极,则磁控管可以借助于由移动的电子静电地引起的电流来产生振荡。振荡频率与电子完成从阴极到板再回来的行程所花费的时间有关。以恒定速度旋转的电子释放微波频率和射频范围内的能量。借助于其中一个共振腔的探针来将微波能量耦合到输出耦合天线中,微波能量通过天线发射到波导中。
具有两种类型的磁控管:传统的和同轴的。而基于能量是如何传递到RF场的,又可以将传统的磁控管再分成三种类型(回旋加速频率式、负阻式和多腔式)。
对于回旋加速频率式磁控管,二极管包括阳极圆筒内的阴极圆筒。它布置在磁体的两极之间,使得磁力线垂直于建立在阳极与阴极之间的电场。回旋加速频率式磁控管借助于RF振荡的周期与电子的旋转运动之间的共振来操作。
负阻磁控管也被称为分瓣阳极磁控管,因为阳极被分为两半。分裂平面与阳极的轴线平行。这种类型的磁控管基于阳极段之间的静态负阻特性的原理来操作。它能够具有很大的输出并且能够以很高的频率操作。
多腔磁控管包括包含有大量的等间隔腔共振器的圆柱形阳极结构。在电子受所有腔的影响的情况下,在这样的管的阴极与阳极之间行进的电子经受在阳极周围的螺旋运动产生的加速力和减速力。该磁控管的功能依赖于与在阴极与阳极之间的RF相互作用场的行波成分的速度同步的电子的平均速度。多腔磁控管是最常用在微波炉和微波处理系统中的微波管。
同轴磁控管实际上是传统磁控管结构(阴极由阳极围绕)的扩展,其增加了第三元件、围绕形成内壁的阳极的同轴腔。与传统磁控管相比,同轴磁控管提升了性能。优点包括:操作模式控制、较低的场、减小了的发弧、非常高的品质因子Q和易于调节。该管的缺点是它的尺寸和重量。
速调管:速调管是基于电子束的速度调节的管。速调管可以产生、接受和放大射频和/或微波信号。速调管的两种基本类型是多腔式和反射式。
速调管在微波范围内执行与普通真空管在RF范围处所执行的功能相同的功能。它利用了电子的传输时间。电子由阴极发射并借助于电势差被拉向板。电子通过磁性装置或静电装置来会聚。一系列的共振腔彼此对准并由栅格接合以及被漂移管彼此分离开。电子被拉向RF或MW信号注入其中的第一共振腔。电子耦合至信号并且被在一个半循环内被加速然后在另一个半循环内被减速,从而实现了速度调节。在第一漂移管中形成经加速和减速的电子束。第二共振腔变成了RF或MW信号的主体并且在第二漂移管的入口中形成了电场,其导致了对电子束的第二调节。RF或MW能量在最后一个腔处提取。
行波管(TWT):行波管执行与它的前身执行的功能相同的功能,但是,它具有极宽的带宽。该宽带放大器能够扫描最高达带宽的倍频的频率范围。一个倍频的带宽是上频率是下频率的两倍的带宽。
TWT的主要部件包括:电子枪组件、RF互作用电路、会聚磁体和收集器。如果阴极被加热,则它发射被拉向阳极并且被磁场会聚成很窄的电子束的持续的电子流。
同时,电子被馈送到紧紧缠绕的螺线管中。RF信号被注入到系统内。RF能量沿着管的长度前进的速度主要由螺旋节距来决定。使得RF能量的速度与电子的速度同步,导致了电子束与RF信号之间的相互作用。在交变电场的影响下一些电子被加速,而另一些电子被减速。当这些速度调节的电子前进通过螺线管时,它们形成电子束,导致了RF(MW)信号的放大。使用高功率行波管(最高达2.25KW)的某些材料处理系统如今可以广泛地获得。在所有的微波管中,只有行波管(TWT)提供很宽的带宽操作。
返波振荡器和交叉场放大器:产生微波能量的最后两种方法是通过返波振荡器(BWO)和交叉场放大器(CFA)。BWO用作频谱分析仪的内部混合电路的本地振荡器。在许多应用中,使用固态源取代BWO。CFA非常小、轻并且操作在低电压处。CFA能够产生很高的峰值功率。
MASER (受激辐射式微波放大器):当发明出MASER时(20世纪50年代),它们提供了全新的和革命性的用于产生微波的方法。MASER的操作的原理基于对分子或原子的介质中的电磁辐射的受激发射的使用,相比较处于低能态的粒子(即,具有反转的粒子数),上述分子或原子更多地具有处于高能(受激的)态的粒子。
如果系统的粒子与等于它们的基态能量状态与受激能量状态之间的差的频率的辐射相互作用,则由于辐射(能量)吸收,上述粒子被迫进入高能态。如果已处于高能态的粒子与辐射相互作用,则它们通过发射与入射辐射的频率相同的频率的辐射(受激辐射)降至低能态。
但是,在粒子数反转的情况下,出现了大于所吸收的辐射的发射的辐射的净超量,出现了放大过程。以这种方式发射的辐射是单频的(因为明确限定了的粒子跃迁)和相干的(因为它被驱动场强迫)。粒子与辐射之间的有效耦合通过使用适合的共振微波腔来实现。
分子旋振状态(如,受激氨气分子的那些状态)或固体材料中的顺磁水平(如,顺磁离子的塞曼水平)提供了完成针对MASER应用的粒子数反转的方法。从而,MASER的频率取决于分子的性质(受激能级的数目和它们之间的距离)。
回旋管&固态放大器:回旋管&固态放大器也是公知的可以用于本发明的微波源。
波导:传输线可以定义为以最小的损失将能量从一个位置传递到另一个位置的设备。本质上,由于所有的传输线都被设计成沿着特定方向引导能量波,所以其都是波导。
双明线、同轴线、矩形波导和圆形波导都用在工业中以满足具体需求。双线传输线包括彼此绝缘的两个平行导体。双明线具有三种类型的损耗:a)辐射损耗、b)介电损耗和c)铜损耗。
在较低的频率处和较短的传输距离上,双明线找到了世界范围的应用,即,用来将天线连接至TV接收器的电视(TV)双引线。同轴线由通过绝缘材料分离开的两个同轴导体组成。
同轴线是刚性或柔性的。刚性同轴线中的介电质通常是空气。柔性同轴线中的介电质通常是聚乙烯。同轴线使得能够进行低损耗的传输。低频同轴线中有很小的介电损耗,但是随着频率增加有很大的介电损耗和铜损耗。但是,同轴线提供了紧凑的形状因素,所以可以用于插入到生物器官中。
波导是屏蔽的,能够进行低损耗的微波传输;以及相比双线或同轴线而言,可以提供若干优点。波导不需要中心导体并且它的介电质通常是空气。波导是中空金属管并且可以以不同的几何构造来使用。波导构造包括矩形、圆形和椭圆形。
电磁能量作为电磁波不是沿着矩形波导直线移动的,而是通过从很窄尺寸的内表面的一系列反射沿着波导行进。
矩形波导内有两种基本的传输模式:1)横电(TE)模式和2)横磁(TM)模式。TE模式的传播对应于其中电场横向于传播方向(z轴)的模式。沿着波导的电场线平行于包含有x和y轴的平面。换言之,在TE模式(也称为H模式)中,Ez=0。在TM模式(也称为E模式)中,磁场横向于传播方向。沿着波导的长度的磁场回路总是与由x和y轴形成的平面平行(Bz=0)。
微波施加器:施加器是通过其将电磁能量传递到目标的设备。必须最优化它的设计以确保到目标的MW能量的高效转换。
铝、铜和不锈钢广泛地用于市面有售的施加器的制造中。必须仔细地设计目标区的照射以激发和维持感兴趣的电场图案。施加器非常依赖于应用以及期望的照射是如何定义的。
多模施加器找到了涵盖微波电源的几乎每个应用的世界范围的应用。单模施加器或共振腔被设计成维持明确限定了的场图案。单模腔中的金属外壳内的明确限定了电场图案的建立使得能够对具有很小尺寸的样本进行均匀加热。
共振频率处的共振电路的施加器的品质因子Q定义如下:
Q=2π(每循环所存储的能量/消散的能量)磁通量施加器:
本发明的一个简单的磁通量施加器是多匝螺线管线圈。图49A是示出了磁场沿着纵轴的投影的多匝螺线管线圈220的示意图。图49B是示出了磁场沿着纵轴的投影的另一种多匝螺线管线圈220的示意图。待处理的目标会沿着纵向轴线放置。图50是示出了磁场沿着径向方向的投影的鸟笼式线圈230的示意图。待处理的目标会沿着径向方向放置。具有许多用于磁共振的RF线圈,其可以具有针对本发明的用于将磁通量传递至目标的应用。取决于应用,每种线圈配置具有优点和缺点。这些线圈包括但不限于:Alderman-Grant线圈、鸟笼式线圈、蝴蝶式线圈、穹顶共振腔式线圈、倾斜计式线圈、可植入线圈、内外线圈(Schlumberger线圈)、血管内的线圈、梯状线圈、环隙共振腔、环形棒状线圈、曲折线状线圈、传输线(TEM)(缝管)式线圈、截短的螺旋状线圈、超导线圈、鼠标线圈、多匝螺线管式线圈、Ribbonator线圈、相控阵体积式线圈、鞍形线圈、滚动线圈、单匝螺线管线圈、表面线圈和螺旋线圈。
鸟笼式线圈构造在实际中通常用于头部和脑部的MRI成像。同时,单匝螺线管被用于肢体暴露,如胸部和腕部,单匝螺线管是具有沿着管的长度方向分布的电容隙的管状电感器。相控阵线圈使得能够使用更易控制的用于耦合的方法将能量耦合到媒质中的各种物质。
假定在医学领域中的现有的工业基础,如上面所记载的,MRI机器是特别有吸引力的。传统的MRI不使用电离辐射来产生图像。但是,传统的MRI的确使用很强的磁场、射频能量、时变磁场、磁场梯度、用于冷却磁体(以产生非常强的磁场)的低温液体。
安装的MRI设备中心估计超过10,000个单位。全世界每年MRI扫描的数量超过75,000,000次MRI扫描。MRI的原设备制造商(OEM)的其他大型跨国公司包括:通用电气医疗系统(General Electric Medical Systems)、西门子医疗解决方案(Siemens MedicalSolutions)、东芝医疗系统(Toshiba Medical Systems)、飞利浦医疗系统(PhilipsMedical Systems)、日立医疗系统(Hitachi Medical Systems)和佛纳(Fonar)。
如果气体被电离(或形成为等离子体)并且电子摆脱了各自原子核的束缚能量,则电子可以沿着取决于密封装置室内的压力和气体性质的平均自由路径行进。此外,在存在磁场的情况下(如,从MRI机器施加),电子可以进入进动运动或ECR,如早前所讨论的。ECR频率取决于它们的质量并且直接取决于磁场的大小。
图51A是适合于本发明并且代表典型的商业MRI系统的MRI设备的示意图。在本发明的一种实施方式中,目标介质或患者300放置在精密工作台302上(其具有如1mm的精确度)。具有目标或患者的工作台302被引入到包括有具有沿着磁性圆柱体的轴线的均匀磁场的磁体304的很大的圆柱形结构中。超导线圈通常用在MRI机器中以产生从1特斯拉到11特斯拉的很强的磁场。在本发明的一种实施方式中,来自MRI的所施加的磁场结合微波场或射频场施加以诱导本发明的上变频气体容器中的等离子体。图51B是提供了图51A所示的MRI设备的更多操作细节的示意图。
可以通过计算机306来控制操作。可以调节包括有射频源308和脉冲编程器310的RF部件。RF放大器312可以将脉冲功率从mW范围增加到kW范围,kW是MRI成像中典型的RF功率,其中,可以使用具有90°方向和180°方向的与均匀的轴向的磁场面对面的射频脉冲(在MHz范围内)来在本发明的包含气体的UCC结构中产生等离子体。在使用商业MRI成像时,就三个梯度场中的每个梯度场的形状和振幅而言,本发明的一种实施方式中的磁场(或其梯度)可以是用计算机控制的。
在本发明的一种实施方式中,有利的是包括具有如下特性的气体:顺磁性、不成对的电子、不对称电荷分布、非常明确的电偶极子、低电离势以及在UV范围发光的能力。在本发明的一种实施方式中,气体容器中可以包含有气体同位素。如,Xe129被证实作为用于MRI的成像气体是非常成功的。从而,在本实施方式中,在微波或RF活化以前,可以使用传统的MRI来成像目标器官中的UCC结构的位置。
可以使用具有除了Xe129之外的其他材料的MRI技术来确保成功地完成生物治疗剂的传递。如,可以在本发明的一种实施方式中使用磁性材料或具有磁性属性的离子物质,作为UCC材料组分的硅酸盐结构的一部分以充当用于成像的示踪剂。如果使用用于MRI成像的磁性“掺杂剂”,则小心确保磁性示踪剂具有合适的浓度以避免造成又可能导致加热的磁感应效应。相比较硅酸盐网络的形成物而言,ppm水平的Fe3+的浓度对于成像应该是足够的,但又不至于太集中以引起加热和磁感应。
在执行使用MRI的成像步骤后,可以执行使用微波或RF的活化过程以完成上变频;但是,UCC可以同时包含上变频媒质(如,易于电离而导致等离子体产生从而导致UV发光的气体)和下变频媒质(如,经掺杂的Y2O3)。图52示出了包括有用于容纳上变频气体(未示出)和下变频媒质404的囊型区域402的UCC结构400。在本实施方式中,可以使用X射线处理来引起期望的下变频以产生适当范围内的适于光活化所选化疗剂410的UV发光,如图53所示。更一般地,图53是包括有用于容纳上变频气体和下变频媒质的囊型区域的UCC结构的示意图,上述下变频媒质附接有可活化试剂。磁场感应:
图54-1A至图54-11是图示了根据本发明的一种实施方式的用于沉积磁性膜结构的一组示意图。该过程与上面关于图13至图22讨论的许多技术是类似的,并且使用了这些技术。
在图54-1A中,提供了具有释放层32’和布置在其上的开始晶片34’的载体晶片30’。沉积掩膜35’,之后,掩膜35’具有限定在其上以暴露开始晶片34’的开口。使用湿法蚀刻来产生底切部分36’。在图54B中,使用等离子体蚀刻来产生底切部分38’。湿法蚀刻与等离子体蚀刻之间的不同在前面已经讨论过。等离子体蚀刻是各向异性的,所以与使用湿法蚀刻时通常可能的情况相比较而言,等离子体蚀刻导致了具有更多的矩形边缘的沟槽限定。沉积掩膜34’,以后,掩膜34’具有限定在其上以暴露开始晶片32’的开口。如图54-1A中所示,干法蚀刻通常用于产生类沟槽部分36’。
在图54-2A中,使用如分子束外延(MBE)或通过交替目标激光剥蚀沉积(ATLAD)来沉积如BaFe10.5Mn1.5O19膜,以发生磁性膜500的沉积。BaFe10.5Mn1.5O19膜具有适合地高的磁敏感性,从而可以高效地耦合至如下所述的电磁频率。其他磁性材料(如下所讨论的)也可以用在本发明的各种实施方式中。在其他地方也描述了交替目标激光剥蚀沉积,以下描述交替目标激光剥蚀沉积的专利文件的全部内容通过引用合并到本申请中:美国专利No.5,173,441和美国专利申请公开No.2004/0033702。
其他磁性膜和磁性材料也可以用在本发明的各种实施方式中。这样的材料的示例包括但不限于:Fe-Si-Al材料(以薄片或其他形式);ZnCo替代的W型钡铁氧体材料;Fe2O3材料(包括油酸疏水性磁性Fe2O3的粒子和纳米粒子);钴铁氧体材料(包括钴铁氧体CoFe2O4的粒子和纳米粒子);包括有Fe/Cr的多层膜的Fe/Cr材料;包括有Fe-Ag膜的Fe-Ag材料;具有巨大的磁敏电阻(GMR效应)的Fe-Ag材料;FexAg1-x合金(x在0到0.045之间)材料(如,使用电子束共蒸发技术来制造);[Ca(CoTi)xFe12-2xO19]96.0[La2O3]4.0铁酸盐的铁酸盐系列,x的取值从0到1.0;以及Fe3+材料(包括粒子和纳米粒子),例如,通过如在美国专利No.6,444,453中所描述的发酵过程来产生,该专利的全部内容通过引用合并到本申请中。
在美国专利申请公开No.2002/0110698和美国专利No.7,393,416中描述了电子束共蒸发技术。两者的全部内容通过引用合并到本申请中。
然后,在图54-2A和图54-2B中描述的经磁性地涂覆的晶片被蚀刻以通过导致剥落掩膜层35’的溶剂的使用来去除掉掩膜层。磁性膜500被沉积在沟槽36’内,沟槽38’被留下。随后,利用与图15所述的那些方法类似的方法来使用晶片40’对晶片进行清洁和覆盖。
图54-3A和图54-3B是示出了如何在去除掉图案化抗蚀剂后,可以使用板40’(如,平坦的石英晶片)覆盖开始晶片以形成气体容器。图54-3A和图54-3B中的晶片可以移除和翻转并转移到另一载体晶片31’。这通过在转移到具有如图54-4A和图54-4B所示的释放层33’的另一载体晶片31’上之后,将晶片30’从图54-3A和图54-3B所示的释放层移除来完成。
图54-5A是示出了本发明的另一种实施方式的示意图,其图示了去除掉抗蚀剂后,连接两个镜像晶片42’、44’(使用湿法蚀刻)以形成具有在中间的得到的磁性膜500的气体容器。在移除释放层之前可以获得更远的容器。图54-4B是另一个示意图,示出了在去除掉抗蚀剂后,可以连接两个镜像晶片46’、48’(使用干法蚀刻)来形成至少一个气体容器。
图54-6A是如下过程示意图,其示出了:移除释放层32’,接着在步骤54-6-A处进行图案化,掩模,和在图54-6B处进行图案化,然后在步骤62-6-C处进行蚀刻以释放UCC结构和将UCC结构彼此分离。在本实施方式中,使用干法蚀刻来获得气体容器。
图54-7是示出了本发明的使用如上讨论的大规模可重复且可再现的过程制成的两个气体容器50’、52’的过程示意图。气体容器50’和52’包含将气体容器内的两个室分离开的磁性膜500。
图54-8是示出了在密封前使用适当的气体填充气体容器56’、60’的过程示意图。在图54-8中,气体容器56’、60’中的每个容器具有包含在密封结构内的磁性膜。图54-9示出了用于对边缘进行倒圆的气体填充的上变频器的处理(如,使用HF处理)。
图54-10描述了通过其将磁性膜500”沉积在UCC结构的内壁上的过程。在本示例中,该制造过程使用两个具有如图54-10-B所示的磁性膜的镜像涂覆晶片34”。在本示例中,在UCC结构的内壁周围设置连续的覆层。图54-10-C的该UCC结构56”可以使用HF来处理以产生具有如图54-10-D所示的更加圆的外壁62”。
在图54-11A至图54-11-G中提供了具有单一磁性膜的UCC结构的构造步骤。在本示例中,对晶片34”’所进行的湿法蚀刻过程一直继续到蚀刻前线到达晶片34’’’的外壁。随后,进行磁性膜沉积(与在先前图中描述的沉积技术类似)以布置磁性膜。具有磁性膜的晶片34”’在存在预选择的气体的情况下被密封。密封过程通常包括对向着晶片40”’按压晶片34”。然后,将图54-11-C中示出的形成组分从释放层32”’释放,并对着没有磁性覆层的(见图54-11-D)的镜像晶片34”’将其密封。经密封的晶片从释放层32”’分离。图54-11-E中所示出的晶片被蚀刻以产生图54-11-F中的UCC结构。可以对UCC结构52”’进行HF处理以产生图54-11-G中的所得到的UCC结构62”’。
类似于先前的描述,UCC 52”、52”’、62”和62”’是与前面描述的用于可以产生等离子体激元活性的单和双Au壳的Au涂覆技术兼容的。此外,UCC 52”、52’”、62”和62’”可以具有使用与前述技术类似的技术附接到它们的CNT。
在图54的一组示意图(如上所述)中所示出的实施方式中所图示的磁性膜在双气体容器结构内形成了双或单膜。在本发明的其他实施方式中,UCC结构仅需要一个磁性层和一个气体容器。在任一种情况下,一旦加热,则磁性膜会受到大于它们的断裂模数的压力以打破UCC内两个室之间的阻挡。一旦阻挡被打破,则分离开的化学物质现在会起化学反应。例如,使得生物发光材料以在打破磁性阻挡时进行反应和发光。
在其他情况下,强磁化率(或吸收)的磁性阻挡可以辅助气体的等离子激发。对于双气体容器结构的情况,断裂会导致形成在气体容器内的两个室的合并。一旦断裂,磁性膜会释放如磁性薄片和/或磁性粒子。预期这些磁性薄片和/或粒子通过能量的偶极耦合进一步参加磁性感应旋转或RF/MW和磁感应。任一种机制都会导致进一步的加热,进一步的加热引起与适当的气体化学物质的更多的摩擦,从而,最终导致等离子激发。
与前面描述的情况类似,如Ne、Xe、He、Hg、H2、N2、Ar、Kr等气体可以用作填充气体。气体混合物Ne+He,、Ne+He+5%Xe、Ne+5-10%Xe也可以用作填充气体。百分比Xe附加物是用原子百分比表示的。Hg+Ar在360nm处发光;还有Ne+1%Ar在365nm处发光。此外,可以使用其他气体组合,包括具有不同杂质的碘蒸气。在气体填充后,可以使用HF溶液来处理气体容器以处理它们的边缘来产生UCC结构62’、64’。
图55是侧视示意图,示出了可以控制本发明的一种实施方式的具有包含在其中的磁性层500的上变频结构的形状,并且还示出了可以以可再现的方式来制造伸长形状和椭圆形状。图56是侧视示意图,示出了磁性地装载的容器可以覆有用于单覆层或双覆层502的Au,单覆层或双覆层两者都可以导致等离子共振效应。与前面提供的描述和示例类似,气体容器的外表面(其在本实施方式中可以包括具有磁属性的膜或粒子)可以覆有用于等离子体激元活性的Au和Ag金属覆层。从而,在本实施方式中,有可能通过与前述过程类似或相同的过程,来同样实现用于等离子共振的单金属覆层或双金属覆层。
与前述描述和过程类似,上变频器结构(在本实施方式中,上变频器包括具有磁属性的膜或粒子)可以构建成包括可以朝外壳内部突出的碳纳米管(CNT)。出于有利于RF/MW耦合和等离子激发或引发的目的,可以添加这些CNT。图57是示出了具有包含在其中的磁性层500的上变频器的形状的顶视示意图。可以控制这些形状。在各种实施方式中,可以使用上述平板印刷技术以可再现的方式来制造伸长形和球形上变频器结构。针对图57所示的两种形状,示出了CNT的附接。
磁性膜500响应于如使用螺线管内部流动的交变电流产生的交变磁场的电磁波中的振荡磁场。磁场材料与交变B场的电磁波的能量耦合通过膜的磁化率来表征。影响能量耦合的几个因子是磁导率和磁损耗。因为RF/MW辐射是具有相同频率的电场和正交磁场的电磁波,所以几乎所有的磁敏感材料很容易吸收RF/MW。
通常,RF施加器操作在低于110MHz的频率处并且操作在最高达300MHz的频率处,在该频率点处,通常能量可以不再包含在接地电极与电热电极之间。但是从限定而言,RF与MW之间的界限是不精确的,一般同意在上百Mhz,将电磁辐射表征为MW电磁辐射。通常,MW辐射从发生网络传播但不限于发生网络。微波区的频率在自由空间中传播,除非MW辐射包含在外壳内。
具有各种构建本发明的RF施加器的方法。可以容易地修改RF电极的配置,并且其可以采用不同的尺寸和形状。一般地,电极的长度不影响RF场分布的均匀性。超过一米的长度,电极两端的电压会下降小于3%,其可忽略。RF发生器也可以变化;但是因为固态发生器的稳定性和它们通过无线应用和蜂窝电话而使能的广泛使用,固态发生器是成本高效的,并且常用来给RF施加器中的电源电极供电。下面描述一些感兴趣的RF施加器配置。
图58是RF板式电容器配置的示意图。平行板电极602可以是任何尺寸,并可以用来从RF源604施加具有从很低强度到很高强度的电场。
图59是RF杂散场施加器配置的示意图。电场在电极606与电极608之间是最强的,并且强度随着从接地点到被供电的电极608之间距离增大而衰落。可替代地,图60是交错式RF杂散场施加器配置的示意性描述。电场重分布在三维上并且不再主要地局限于平面。
电容板、杂散场和交错的杂散场配置可以用来处理(例如)接近表面并且在体内不是很深的肿瘤。如果肿瘤位置在体内很深,则能够进行深度治疗(如下面所讨论的)的其他RF施加器对于气体媒质的等离子引发和受控处理可能是更理想的。能够进行深度处理的RF施加器还能够处理表面。
图61是混合RF施加器的示意性描述,其中,示出了可调节电极。与上面示出的RF配置相比,该配置允许更大的灵活性。电极608与接地电极610之间的高度可以是可调节的。可替代地,图62是交错式圆柱形RF施加器配置的示意性描述。电极606、608被定位成提供对可传递能量图案的更多控制的圆形/圆柱形图案。
图63是圆柱地配置的交错式圆柱形RF施加器的示意性描述。电极606、608被定位成提供对可传递能量图案的更多控制的圆形/圆柱形图案。取决于待处理的人体或工件的部分的尺寸,或如果工件或整个人体待处理,则该施加器的尺寸可以是可变的。
图64是圆柱地配置的交错圆柱形RF施加器配置的示意性描述。电极606、608被定位成提供对可传递能量图案的更多控制的圆形/圆柱形图案。三个段620、622和624对电极606、608供电。取决于待处理的人体或工件的部分的尺寸,或如果工件或整个人体待处理,则该施加器的尺寸可以是可变的。此外,在段中完成对施加器的控制,以使得RF处理可以串行进行,对每个受控段依次供电和编程以从功率和频率方面传递适合的配比。
具有同相操作的段620、622和624的RF施加器可以操作在很大的频率范围上并且取决于待处理的位置和操作磁场的大小。可以使用不同的频率,磁场的大小越大,通常可以使用的操作频率越高。
三个段620、620和624还可以异相供电。图65是能够传递不同频率的相控RF施加器的示意图。图65所图示的发生器中所使用的波形可以通过集中的计算机控制器控制,以在不同电极之间注入可编程相位延迟。
在图65中,电极可以制成独立地操作或与彼此同步操作。对应于一个发生器的电极组可以制成同相或异相地操作。发生器自身可以根据处理配比所可能期望的来脉冲启动或关闭。可以利用切换网络来:在一段时间内用一组频率激励电极,然后切换到另一组发生器以在不同频率区操作。第一频率区可以是KHz,第二频率区可以是MHz。
在本发明的一种实施方式中,RF施加器可以是频率可调节的,假如发生器能够这么做。否则,可以利用分开的发生器(能够以不同的频率传递功率)来给电极供电。
上面示出的RF施加器能够根据需要以很短的脉冲来传递大量的功率。微波施加器和RF施加器可以被设计成结合MRI机器来工作(如上所述的一种),以运用磁场梯度和均匀的圆柱形磁场的性能。
在本发明的一种实施方式中,RF和MW施加器被配置为具有优先的电场方向,其中,电场正交于圆柱形磁场。在该配置中,等离子产生期间产生的电子沿着磁场线进动。
定向的磁场施加
可以在不需要MRI机器的情况下运用本发明的各个方面。在这些实施方式中,所利用的磁力线圈可以积极地触发包含在UCC结构中的气体的旋转运动。可以积极地应用触发磁场的各种方法来实现期望的结果。通过首先考虑线圈磁体,可以使用电流来给一系列的线圈磁体通电。在该情况下,不需要MRI机器来产生上变频。
在各种实施方式中,多头线圈操作在从1KHz到400MHz的低频率处并且被设计为以与另一个线圈异相。此外,从每个线圈发射的磁场可以具有不同(或类似)的方向。因此形成在该系列磁性线圈(可以彼此之间异相操作)中的所得到的磁场方向可以导致沿不同方向的各个磁场脉冲的触发。在一种实施方式中,每个磁场脉冲易于引导顺磁气体、磁性膜内的磁偶极子、和/或磁敏感纳米粒子的磁偶极子。该系列磁性线圈被设计成:用同步的方式来引导磁偶极子(包含在UCC结构内),以最大化耦合以及可以导致碰撞和等离子激发的气体的旋转运动的引发。
磁头的数量可以是取决于UCC的磁化率可变化的。磁化率越高,则触发等离子激发和上变频所需的磁头数量就越少。取决于应用(处理),可以将磁头制成接近或远离。
图66A、66B和66C是不同配置的不同组的螺线管线圈的示意图,上述不同配置被设计成激发和刺激顺磁气体的旋转运动和包含在磁性膜和磁性纳米粒子中的磁偶极子,磁性纳米粒子又形成为本发明的上面描述的UCC结构的一部分。
在图66A中,三个螺线管702、704、706被配置为围成一圈并且被定向,以使得它们各自的突出磁场被定向成朝着由三个线圈磁体形成的圆周的中心的总体方向。磁场可以稍微远离中心突出。在图66B中,四个螺线管702、704、706、708被配置为围成一圈并且被定向,以使得他们各自的突出磁场被定向成朝着由四个线圈磁体形成的圆周的中心的总体方向。磁场可以稍微远离中心突出。在图66C中,将五个螺线管702、704、706、708、710被配置为围成一圈并且被定向,以使得它们各自的突出磁场被定向成朝着由五个线圈磁体形成的圆周的中心的总体方向。磁场可以稍微远离中心突出。
在本发明的本实施方式的一个示例中,可以以能够使得施加到磁偶极子和介电偶极子的转矩最大化的方式来使用这五个螺线管。在该情况下,可以在激活螺线管#1(702)后接着激活螺线管#3(706),接着激活螺线管#5(710),接着激活螺线管#2(704),接着激活螺线管#4(708),接着激活螺线管#1(702);如此等等。换言之,每个其他的螺线管依次被激活。待通电的螺线管然后可以异相操作,以能够充分利用赋给UCC结构中的磁感物质的旋转运动。
图67示出了一系列线圈磁体的异相操作。实际上,图67是针对彼此异相操作以最大化赋给包含在UCC中的磁性和介电物质的旋转运动的四个线圈磁体的串行化操作的配置的示意图。该配置可以用于等离子激发的目的,等离子激发用于足够光引发UCC结构中的介质中的试剂的短暂时间间隔,具体用于在不足以造成组织破坏的时间帧内来活化治疗剂。
可以设计在UCC内的纳米粒子或碳纳米管的RF、MW或磁化率可以帮助加热和降低其他部分所描述的气体混合物的电离,并且可以有利于等离子激发。此外,如上所述的实施方式中,可以使用大量不同的气体来产生活化UCC结构周围介质中的治疗剂或其他活化剂所需要的光发射。
为了进一步详述线圈磁体和其能够积极地操作以触发由等离子引发所导致的上变频的机制,下面描述了其他配置和修改。
在一种实施方式中,使两个线圈彼此合作而同步地操作。在针对五个螺线管示例的情况下,螺线管#1和螺线管#3同时沿不同的方向操作(这是通过循环螺线管#1中的电流和螺线管3中的相反方向的电流来完成的),以这种方式创建如图68所示(见实心磁力线)的重入磁场路径。以类似的方式,2与4之间的磁场形成重入磁场(见断裂虚磁力线),而3与5之间的磁场又形成重入磁场(见断裂点磁力线)。
用在图68中所图示的发生器中的波形受集中的计算机控制器控制以在不同线圈之间注入可编程的相位延迟。馈送到所选线圈的电流可以彼此同相,或彼此异相,或在一对线圈之间具有相位延迟。在图68所示的示例中,成对线圈1和3有180°的相位差并且同时操作。在相同的示例中,成对线圈2和4有180°的相位差并且同时操作。但是,两对线圈的操作可以有90°的相位差。以此方式,许多发生器以受控方式操作并且设计有重入磁场路径。
图69是彼此结合工作以形成当场从一个线圈发射到另一个时可以穿透物体的重入磁场的两个电磁线圈的示意图。一般地,重入磁场可以通过许多线圈和磁体配置来形成。所选择的配置取决于以积极的方式并置的电磁线圈的数量。电磁体的数量越多,则在设计适用于穿过工件、患者、工件的一部分或患者的一部分的磁场路径方面就越灵活。但是,在本发明的一种实施方式中(如图69所示),可以通过仅两个电磁线圈来实现重入磁场。该配置在如患者或患者的一部分在线圈外面的情况下可以是适合的。换言之,如果工件或患者,或者工件或患者的任何部分被置于用于治疗的线圈区域的外面,则可以使用重入磁场。
如果使用了大量的磁体,则在本发明的一种实施方式中,可以有大量的配置(即,可用的磁路径)用于引导和校准磁场。图70A和图70B示出了具有一系列线圈磁体或电磁体的配置,其可以用于设计可以是根据电磁体的通电方式进行时变的图案的各种磁图案。具体地,图70A是图示了可以围绕工件或患者布置以创造大量的磁路径的大量电磁体(十六个电磁体)的示意图。具体地,图70B是示出用于对准磁场及用于在经过的时间内加强磁场的磁配置的示意图。相反地,可以在工件或患者的周围使用大量的电磁体以创建其他有用的磁路径。
可以使用在图70B中实现的磁场来执行与图68所描述的功能(借助于特定的磁性线圈异相地操作,以实现耦合到气体以及耦合到有损磁性和介电物质的旋转能量)相同的功能。但是,针对此多径磁设计的另一种使用是将磁场充分地集中在工件或患者的局部区,从而获得充分地高的磁场强度(如,至少0.5特斯拉),其使得能够结合RF来使用另外的梯度电磁体来触发等离子体和/或在ECR条件下产生等离子体。
图71是图示了对可变场强度的多径磁体的利用以及它们的彼此结合的使用的示意图。图72是一种配置的图示,其中,出于触发上变频的目的,可以结合(相对较小)重入电磁体来使用很大的多径磁体。多径磁体(如果操作在会聚模式)可以取代MRI的作用,并且由于它的简单和基本的硬件与计算机控制,多径磁体可以具有更高的性价比。多径磁体可以和两个重入磁体一起使用,在本实施方式中,为了实现本发明的UCC结构中的气体媒质的上变频,多径磁体可以与五个相控重入螺线管中的四个的使用一致。
如上所述,在重入磁性线圈相对较小的情况下,图73A和图74B是每个都被布置成用于对如患者等对象的局部部分进行治疗的配置的成组的各种螺线管线圈的示意图。该系列的磁性线圈方法可以应用到身体的局部部分。在该情况下,可以用被配置为彼此靠近的较小线圈来完成最大耦合。
图73C是示出了分隔开以容纳患者的四个磁力线圈的示意图,上述四个磁性线圈出于引导穿透到工件或患者中的目的,并且为了触发本发明的UCC结构中的等离子体以引发生物治疗剂,而进行串行操作。在上述磁通量和RF/MW实施方式中,需要注意的是(当处理的对象是患者而不是人造介质时)所施加的RF和磁场的剂量。图74是温度、电场和磁场探针的示意图,所有这些可以通过使示图中的两个相邻探针之间的温度上升的差反馈给计算机并得出局部场强来同时测量,在一个探针测量环境温度的同时,另一探针具有对振荡的电场和磁场敏感的材料。在图74中,可以使用两个光纤探针来测量磁场强度和/或电场强度,其中一个光纤探针具有电磁敏感的末端,另一个光纤探针具有充当参考的空气。温度上升和由此导致的两个探针之间的差可以得出电场或磁场强度;也因此得出了治疗剂量。如果探针插入到患者的身体内,则通过探针测量的环境温度变成了患者的体温,并且通过患者体内的两个相邻探针之间的温度差来测量电磁能量。
图75A和图75B是可使用在本发明的各种实施方式中的传感器(包括温度、磁场强度和电场强度)的示意图。这些图中示出的探针可以植入身体内并定位在患者的下方和上方以对患者或另一个工作空间的环境进行绘图。可以将探针传感器的信息提供给图39所示的计算机306如成为治疗监测的部件。
图76是设置在患者的上方和下方以进行精确测量的传感器面阵(网)。该探针面阵可以用来确保剂量和辐射被传递到指定地点的患者并且是通过可编程指令进行的。在一种实施方式中,在任何从被视为是记录的过程的偏离的情况下,可以触发紧急关闭。
在本发明的一种实施方式中,可以在患者的周围或内部使用多个探针以监测治疗期间的患者温度和所接收的电磁剂量。该信息可以用作给计算机的反馈,以调整脉冲宽度持续时间和频率选择。在本发明的一种实施方式中,根据UCC的组分,依次、同时地以及可以结合磁感应来使用RF和MW。一旦确定了剂量(完成了剂量校准),可以根据在患者上方和下方的内部探针来计算患者中的吸收,而不是必需将场测量探针插入患者体内。
示出了三种探针:分别位于患者下方、体内或上方,以监测患者的温度并将信息反馈给计算机来调整脉冲宽度持续时间和频率选择。在本发明的一种实施方式中,根据UCC的组分,依次、同时地以及可以结合磁感应来使用RF和MW。一旦校准了位于上方和下方的探针,则可以在不是必需插入场测量探针的情况下,计算患者体内的吸收。
图77是在患者需要对肢体而不是内部器官进行治疗时对磁感应的利用的示意图。在几种情况下,如果肿瘤位于臂部或腿部,则可以使用利用一个线圈的磁感应。在该情况下,使用交流电和低频率(从kHz到MHz的任何地方)来激活螺线管,以触发气体上变频。非极性液体包可以和待处理地点周围的该局部施加器一起使用。去离子水也可以和该局部施加器一起使用。
宏观探针
虽然以上描述的是关于微观尺寸的等离子密封装置,但是本发明不限于那种尺寸的气体或等离子密封装置。对于许多应用,微观尺寸等离子密封装置仍然提供独特的优点。这些优点涉及到本发明的在普通技术人员不会认为可能发生等离子激发的条件下引发等离子的能力。如上所述,在能够进行激发并维持等离子的发明以前,传统NMR或MRI机器中的磁场不会实现(尤其是在介质内部以及尤其是在人体内部)。但是,本工作在毫米尺寸和亚毫米尺寸的等离子密封装置中实现了该性能。
在一个说明中,结合能够提供从100MHz到400MHz的频率的RF源来使用来自商业MRI的静磁场。将微波电源连接到放置在MRI磁体的膛内的许多天线,以激发和维持包含在玻璃容器内的等离子。在某些情况下,将气体容器放置在体模的内部,以及在其他情况下,气体容器在包含有细胞培养和光活化生物治疗剂的壁板附近。RF功率从天线提供。虽然使用来自商业MRI的磁场来进行说明,但是在有来自稀土永磁体的磁场(具有大约1.5特斯拉的磁场强度)的情况下,可以以非常低的功率实现类似的结果。在存在如MRI等磁场的情况下,可以在与50瓦特形成对比的5瓦特下将等离子维持在玻璃容器内。
虽然使用来自MRI(或永磁体)的静(非时变)磁场来说明,但是本发明的各种实施方式随时间改变磁场,具有产生磁感应效应的空间梯度,其可以帮助发明的气体容器上变频器中的等离子的激发和/或维持。此外,具有附接至其上的电极或金属环的气体容器上变频器的相对于磁场的运动同样可以产生磁感应效应,该磁感应效应可以帮助本发明的气体容器上变频器中的等离子的激发和/或维持。
一些工作还在修改的商业微波炉中进行以具有导孔,从而使得机械杆移动气体容器周围的磁体,并且使得特斯拉线圈的天线到达室的内部并接近于包含有气体容器的体模。导孔设置有阻塞门以防止泄露。在腔内部使用延伸的波导以极化微波天线。在某些这样的情况下,没有密封的玻璃管上连接有流体导管,并且玻璃管的开口端连接至一侧的真空侧,气体在另一端馈送。在该情况的方案中,产生了具有连接至适当压力控制和气体馈送的开口端的等离子体。
在该工作中,密封的玻璃管由硅酸硼、钠钙硅酸盐、铅玻璃和石英管制成,尺寸为:长度在从30mm最低至4mm的范围内,厚度在从3mm最低至900微米的范围内。将密封的玻璃容器抽空然后使用混合的氩气、氮气、氢气、汞蒸气和钠来回填。真空压力在从5mTorr到10Torr的范围内。这些气体容器放置在来自GE Healthcare Technologies d Model1.5TSIGNA MRi EXCITE HDx的MRI内部。在某些情况下,示出了利用特斯拉线圈激发后在磁体膛的外部维持的等离子体,在某些情况下,上述等离子体是使用特斯拉线圈在磁体膛的内部被激发和维持的。
在本发明的一种实施方式中,对密封的容器进行清洁处理以“烧尽”来自容器内壁的有机杂质。该清洁处理包括以下步骤:将电极放置在容器的末端、通过气体加热火焰将电极密封进容器的末端,接着进行冷却并进行真空抽取,然后使用如氩气或氮气等期望的气体和气体混合物对容器进行回填,并且添加可以减小气体的电离势的任何添加剂,然后,管每侧的电极连接到高电压、低电流的变压器上,以激发等离子体以及使用等离子和外部热源来对管进行加热。以400毫安的电流、12,000伏特的电压、350EC的温度来激发和维持等离子体。在外面每次监测到容器的温度达到400°C时,内部温度超过700°C,这个温度可以分解有机物。然后允许冷却容器。容器又被放置在绝缘台上并通过高温火焰局部地加热到足够拉伸玻璃的温度。然后,将玻璃拉成较小长度。在高温下能够使得玻璃壁倒坍和密封。这就是如何构造4mm长的玻璃。玻璃管的开始内部直径是3mm。从该3mm ID玻璃,使用RF能量成功地激发和拉伸出长度是4mm的工件。可以留下玻璃末端的电极作为玻璃容器的一部分或可以将其移除。提供另外的加热以使各个玻璃退火,以去除掉或最小化结构内的圈闭压力。在某些情况下,金属线、金属线圈、碳纳米管、纳米磁体通过横向孔引入到玻璃容器内。
除了与上面提到的玻璃一起工作外,还成功地测试了形成气体(即,最高达5.7%的氢气和氮气的混合物)。
在本发明的一种实施方式中,对密封的管进行清洁处理以“烧掉”来自管的有机杂质。该清洁处理包括用400毫安的电流、12,000伏特的电压、350EC的温度下的等离子处理点燃和维持的空气等离子体。
该试验性的工作说明借助特斯拉线圈、功率脉冲和/或调制、电场与磁场的梯度和瞬变、CNT和金属添加剂、以及以上和有磁场尤其是来自MRI的场存在的情况的结合的等离子的激发(甚至在待在下面讨论的体模内)。实际上,MRI内的气体容器中的等离子操作可以维持在低到5瓦特的功率水平。
实际上,即使当代表人血液的“体模”被包在石英管的周围时,等离子激发依然发生。在不同的RF频率和天线设计下,对厚度大约是2cm到15cm的体模成功地进行了测试。体模中的温度传感器示出了体模加热的可接受水平。因此,在本发明的一种实施方式中,等离子激发和光产生由此可以在作为光疗或光处理的对象的人体中或动物体中。
在其他实施方式中,处于915MHz的RF频率用于在被厚度大约是2.5cm的体模从RF天线分离开的容器内激发等离子体。在其证实中,如上所述来建立气体容器。
一种典型的体模配比包括(按重量计):70%的实验室级乙烯乙醇、28%的蒸馏水和2%的非碘食盐。用于进行RF和微波源的功率沉积比吸收率(SAR)研究的组织等效体模可以用很多种材料来构建。例如,甚至使用固体凝胶体模。下面的表格描述了各种体模混合物的属性。处于915MHz的人体肝脏组织的液体和固体体模的重量百分比组成。
HEC 5000;**HEC 3400;***加粗=优选混合物
以下提供了对体模的描述的论文的全部内容通过引用合并到本申请中:1)ChouCK,Chen G, Guy AW,Luk KH.Formulas for preparing phantom muscle tissue atvarious radiofrequencies.Bioelectromag.1984;5:435-41;2)Hartsgrove G,Kraszewski A,Surowiec A.Simulated biological materials for electromagneticradiation absorption studies.Bioelectromag.1987;8:29-36;3)Stauffer PR,Rossetto F,Prakash M,Neuman DG,Lee T.Phantom and animal tissues for modellingthe electrical properties of human liver.Int J Hyperthermia.2003;19(1):89-101;以及4)Neuman DG, Stauffer PR,Jacobsen S,Rossetto F. SAR patternperturbations from resonance effects in water bolus layers used withsuperficial microwave hyperthermia applicators.Int J Hyperthermia.2002;18(3):180-93。
在一种证明中,如果气体容器定位在15cm直径的含盐体模的中间,含盐体模负载在SigmaEye pelvic施加器内部的完全的水团内,则SigmaEye pelvic施加器用于使用RF激发来活化具有很小电极的各种气体容器。本证明中的气体容器或多或少地集中在是47cm×56cm的椭圆(眼)形的SigmaEye施加器中,所以气体容器位于水负载及含盐(身体)负载中的深处。下面给出各种施加器(包括SigmaEye施加器)的讨论。
在一种实施方式中,所施加的RF或微波功率首先以用于等离子体激发的一个功率施加,然后再以用于等离子体维持的另一较低的功率施加。
在一种实施方式中,等离子体激发是通过特斯拉线圈来完成的,特斯拉线圈能够在它的天线周围产生很高的电压梯度。将特斯拉线圈放置成与发生激发的玻璃容器靠近或接触。然后,在有磁场或没有磁场的情况下,使用RF能量来维持等离子体。
可替代地,借助于x射线或高能粒子的、用于如气体容器上变频器中的电离等电离的其他机制可以用于激发等离子体。可替代地,如来自特斯拉线圈的能量的施加等用于电离的其他机制可以用于激发等离子体。
在本发明的一种实施方式中,使用了140MHz的偶极天线的相控阵来耦合穿过体模的功率。图78A是围绕体模的偶极天线的相控阵的摄影图示。
在另一种说明中,在140MHz下操作的单极天线在体模内深度为6cm处激发和维持等离子体。在该说明中,阵列传递200W到50W的功率到距离阵列10cm处的气体容器。体模覆盖气体容器。
在本发明的一种实施方式中,所施加的RF或微波功率以减小对介质的加热的占空比来施加,在该介质中布置有气体容器上变频器。在一种实施方式中,利用天线的相控阵来施加RF或微波能量,以减小对其中布置有气体容器上变频器的介质的整体加热,同时局部地增加需要发射光以引起介质变化的介质内的位置处的场强。
具体地,使用自旋回波脉冲序列说明仅使用MRI膛中的RF线圈来激活气体电离、产生等离子和维持等离子的能力,上述RF线圈在MRI脉冲序列期间发射非常短的RF脉冲来激发质子自旋。使用自旋回波脉冲序列,其展示了使用商业脉冲序列可实现的最高功率的脉冲,体模中的毫米尺寸石英管中的气体在RF脉冲的频率处被激发。这是使用RF体线圈和正交发射/接收头线圈来进行的,两者都在圆柱的比吸收率(SAR)的限制内。可以利用具有更长RF脉冲持续时间的定制化脉冲序列来实现更好的激发。在不过度地加热体模的前提下,可以施加最高达1.4千瓦的脉冲。脉冲频率在从1000毫秒到500ms、250ms、100ms、50ms和35ms的范围内变化。
与其他可能的功率相比,已经证明频率跳变激活处于较低功率的气体容器中的等离子发射。在该操作模式中,操作频率在第一频率区与第二频率区之间进行切换(两者都示出了良好的匹配性(最小的阻抗失配))。通过快速地从一个频率区切换到良好匹配的另一个频率区,说明了低功率下的等离子发射。此外,在有磁场的情况下(尤其是在MRI附近或在MRI内),加强了该效果。
通过具有很高功率和很短脉冲宽度的功率调制信号的高功率脉冲调制是在足够低的平均功率下产生在不过加热组织的情况下激活等离子发射的很高场强的方法。这种脉冲调制技术可以对任何天线设计起作用。
通量瞬变说明了相比其他可能的情况而言,在较低功率处激活等离子发射的能力。通过快速地移动等离子容器穿过场或物理地轻敲灯,通量瞬变说明相比较其他可能的情况,在较低功率处进行等离子发射。在一个说明中,如果将构建到气体容器内的导电圈传递经过电磁场,则它的增加的能量耦合引起等离子激发。
相位偏移/切换说明了通过快速地在相邻或相对天线之间进行切换,相比较其他可能的情况,以较低功率水平来激活荧光的能力。
X射线的辅助说明了:如果气体容器的内壁覆有可以在X射线暴露后产生二次电子的材料,则由于RF和/或MW能量,二次电子进入到高能激发,从而产生较低功率的等离子激发。在有磁场的情况下,较高能量的激发是可能的。
在本发明的一种实施方式中,可以使用独立式微波和RF接收器来接收入射电磁辐射(透射通过不透光的介质,如生物的和/或人类的组织)并产生可见光或紫外光。实际上,在本发明的一种实施方式中,所产生的光的波长由接收器中的气体(或多种气体)来决定。此外,在本发明的一种实施方式中,对以下一种或更多种气体的使用不仅用来“调节”波长,也被认为是用于等离子激发的辅助(尤其是如碘蒸气、汞蒸气和有机气体等低电离势气体):比如氧气、氩气、氮气、氙气、氨气、碘蒸气、汞蒸气、有机气体、氧-氮混合物和/或上述气体的混合物。如钠和氧化锶钡等低电离材料显示出了用于辅助等离子激发和维持的特性。
此外,在本发明的一种实施方式中,气体容器可以包括提供电子源(如,来自电场引起的发射)给密封装置的气体以辅助电离的结构。因此,气体容器可以包括碳结构、碳纳米管、单壁碳纳米管、双壁碳纳米管、石墨烯、和由铝或铜制成的金属材料中的至少一种。
该工作实现了:宏观和微观的包含气体的上变频器结构可以用在各种应用中,并且特别地用于针对在活体动物或人体内部的光疗或光处理的医学应用。
在一个示例中,宏观或多个微观的本发明的包含气体的上变频器结构可以安装在用于插入到患者体内的导管上。导管广泛地用在医学应用中。导管在通过微波治疗的前列腺肥大的治疗中是尤其有用的。在该医学应用中,将导管插入到待治疗的人的尿道直到可膨胀的气球位于膀胱中,该气球位于导管的前插入端。然后使得该球膨胀并在膀胱内保持静止。随后,在先前的微波治疗中,通过导管的内腔插入微波天线直到其定位成与前列腺相邻。该天线布置在天线电缆的前端,而电缆的从导管突出的另一端连接至微波能量源。
在此,对通过导管内腔内部地提供微波功率的需要对导管、导管内的空间和到导管的末端的功率传递强加了一些限制。此外,任何杂散微波辐射都可以局部地加热前列腺。用于前列腺的传统的微波治疗的导管经常使用由聚氯乙烯(PVC)或聚四氟乙烯(PTFE)制成的导管。这些导管是高度柔性的并可以形成针对本发明的本实施方式的导管的基础。通常,导管具有0.1mm到0.3mm的壁厚度。外部的导管层可以制成具有良好填塞属性的微孔PTFE。这在导管穿过身体的弯曲处如尿道移动时是有利的。此外,微孔PTFE具有非常好的滑动属性。
本发明的导管的外层可以由围绕在载体管缠绕的微孔PTFE带制成,或可以由单独的微孔PTFE管制成,其施加在载体管上方或可以挤压到载体管上面,同时或依次进行。
图78B是本发明的具有气体容器上变频器57的导管51的示意图,其中,气体容器上变频器57在导管远端处或远端附近。可以在导管首先插入的一端布置可膨胀的气球53,在图78示出了其膨胀的状态。在导管51的与插入端相反的一端,布置有气体容器上变频器57。在导管51中还可以布置有冷却水管59和传感器线61。
在该布置中,气体容器上变频57可以定位在人体内的待处理器官附近。在适合位置具有带有气体容器上变频器57的导管的人然后(或事先)可以被定位在如上所述的NMR单元中。NMR的通电又激活了气体容器上变频器57中的可电离气体,产生了用于对器官进行光疗或光处理的UV或可见光。在以下专利申请中描述了适当的光疗:美国专利申请12/389,946、PCT/US2009/050514申请、美国临时申请61/171,158、美国专利申请12/417,779、美国专利申请12/725,108,以上专利申请的全部内容通过引用合并到本申请中。下面包括了通过来自本发明的包含有气体的上变频器结构来对在本发明中有用的各种光疗的讨论。
一般地,许多微波和RF施加器被一个或更多个发明者论证。操作在像433MHz和915MHz的频率处的微波施加器通常加热在皮肤表面内大约3cm到4cm的浅表组织区域。因此,快速衰减场稍微穿透得较深,但是主要场和有效的加热被限制在大约3cm到4cm。从大约70MHz到200MHz的射频场具有长得多的波长并且能够更深地穿透天线下的组织。虽然仍旧随着深度衰减,但是通过以正确的相位关系来瞄准多个天线使得场沿着深度方向叠加,可以获得沿着身体轴线的深度的局部最大值(局部热点)。在本发明的一种实施方式中,如上讨论的和下面详述的微波和RF施加器可以在本发明中用来激发本发明的包含有气体的上变频器结构中的气体。
这里感兴趣的是施加器已经可以从高温医疗装置中获得。以下论文的全部内容通过引用合并到本申请中,其提供了适合于本发明的施加器的描述并且提供了它们的配置和操作频率的描述:1)Lee ER.Electromagnetic superficial heating technology.In:Seegenschmiedt MH,Fessenden P,Vernon CC,editors.Thermo-radiotherapy andThermo-chemotherapy.Berlin,Heidelberg:Springer-Verlag;1995.p.193-217;2)HandJW,Hind AJ.A review of microwave and RF applicators for localizedhyperthermia.In:Hand JW,James JR,editors.Physical Techniques in ClinicalHyperthermia.Letchworth,Hertfordshire,England:Research Studies Press;1986.p.98-148;3)Stauffer PR.Thermal therapy techniques for skin andsuperficial tissue disease.In:Ryan TP,editor.A critical review,matching theenergy source to the clinical need.Bellingham WA:SPIE Optical EngineeringPress;2000.p.327-67;4)Stauffer PR.Evolving technology for thermal therapy ofcancer. Int J Hyperthermia.2005;21(8):731-44;5)Stauffer PR,Diederich CJ,Pouliot J.Thermal therapy for cancer. In:Thomadsen B,Rivard M,Butler W,editors.Brachytherapy Physics,Second Edition,Joint AAPM/ABS Summer School,MedPhys Monograph No 312005.p.901-32;6)Sneed PK,Stauffer PR,Li G,Sun X,MyersonR.Hyperthermia.In:Phillips T,Hoppe R,Roach M,editors.Textbook of RadiationOncology Third Edition.Philadelphia:Elsevier Saunders Co;2010.p.1564-93。
对于射频(RF)辐射和微波(MW)辐射两者,吸收的功率密度随着在组织中的深度按指数规律地减小。为了选择用于在肿瘤中沉积能量的EM场的最佳频率,关键的因素是肿瘤的尺寸、组织表面以下关于EM波长的深度以及与相邻的重要的正常组织结构的接近程度。对于在高温下使用的实用的频率范围和在这里可应用于本发明的用于等离子激发的从1MHz到1000MHz的频率范围,软组织中的波长在从1000MHz处的大约4.5cm到最高达较低RF频率处的2m的范围内变化。功率沉积的最大的空间分辨率(焦点尺寸)大约是该波长的一半。由于在接近场的空间复杂的天线中的功率沉积峰值,和由于组织属性的、增加组织界面处的EM场的反射扰动和折射扰动的异质性,有效的加热深度可以进一步减小。一般地,可能期望:可能期望上微波频率提供对皮肤和表面组织的局部加热,而下RF频率会加热身体的较大的和较深的区域。
微波波导:用于加热浅表组织的最基本的EM施加器是具有单线性地极化的单级馈电的微波波导。孔尺寸一般设计成一侧为至少半波波长。一般使用高介电常数材料填充或装衬内部以减小波导结构中的有效波长。电磁喇叭施加器是波导施加器的相近变体,具有控制辐射场的发散的锥形开口。一般地,相比相等尺寸的波导而言,喇叭提供稍微较大的有效场尺寸。使用具有与电场平行的被替换成扩大H平面中的SAR分布的低εrLucite的两个侧面的张开喇叭。Lucite Cone Applicator(LCA)的六(6)元件阵列论证了加热的均匀性。LCA施加器已经用在上至3H2阵列中,处理表面区最高达600cm2。以下论文提供了对适用于本发明的微波波导的描述以及对它们配置和操作频率的描述,其全部内容通过引用合并到本申请中:1)Rietveld PJM,Van Putten WLJ,Van Der Zee J,Van RhoonGC.Comparison ofthe clinical effectiveness of the 433MHz Lucite coneapplicator with that of aconventional waveguide applicator in applications of superficialhyperthermia.International Journal of Radiation Oncology BiologyPhysics.1999;43(3):681-7;2)Van Rhoon GC,Rietveld PJM,Van Der Zee J.A 433MHzLucite cone waveguide applicator for superficial hyperthermia.Int JHyperthermia.1998;14(1):13-27’3)Chan KW,McDougall JA,Chou CK.FDTD simulationsof Clini-Therm applicators on inhomogeneous planar tissue models.Int JHyperthermia.1995;11(6):809-20;4)Straube WL,Myerson RJ,Emami B,LeybovichLB.SAR patterns of external 915MHzmicrowave applicators.Int JHyperthermia.1990;6(3):665-70;5)Turner PF,Kumar L.Computer solution forapplicator heating patterns.National Cancer Institute Monograph.1982;61:521-3。
共形天线:对于加热浅表疾病的很大面积如乳癌的胸壁复发,通常优选大型多元件微波阵列以均匀地覆盖躯干的很大的轮廓相符的区域。示例包括基于双同轴导体的共形微波阵列(CMA),其在该初步练习中已经测试过。加热通常小于2cm到3cm的深度。另一个示例是915MHz的十六(16)元件平面波导阵列施加器Microtherm 1000(LabthermicsTechnologies Corp.,Champaign IL),其表明适于处理最高达13H13H1.5cm的浅表组织区域。另一种阵列加热方法使用经感应线圈耦合的电流片施加器(CSA),相比通常的波导施加器,该施加器比较小(7.3H5.9H3.3cm)而且重量比较轻,并且可以针对轮廓相符的表面以铰链式柔性阵列连接在一起。相比较使用先前设备的可能情况,433MHz的四元件CSA阵列显示了更均匀和更高的整体温度分布,两者分别获得的肿瘤加热温度是41.0±1.5°C和42.2±1.4°C。
另一个示例是基于印刷电路板(PCB)的微带天线技术,由于其以相对较低的成本、很轻的重量和柔性PCB材料形成几乎任意大的阵列的能力,所以受到了关注。已经使用微带贴片、缝隙和螺旋微带天线。微带施加器显得最适合于延伸最高至组织表面并且包括组织表面的肿瘤,而不是位于高电阻率脂肪层下方的那些肿瘤。接触式柔性微带施加器(CFMA)可以以能够用在从40MHz到915MHz的范围内变化的频率处的若干不同的尺寸来使用。该施加器示出了:产生具有相对较均匀的SAR图案的最高至400cm2的大的有效场尺寸。
使用了包括有方形辐射孔阵列的共形微波阵列(CMA)施加器,上述方形辐射孔是通过蚀刻单层柔性铜箔并在915MHz处进行非连贯地驱动来形成的。接着,针对各种孔尺寸、设计配置和利用SAR测量在肌肉等效体模中验证的模拟,使用时域有限差分法(FDTD)模拟来理论上分析来自方环形缝隙的双同轴导体(DCC)的辐射图案。
以下论文提供了对适合于本发明的共形施加器的描述和对它们的配置和操作频率的描述,其全部内容通过引用合并到本申请中:1)Gelvich EA,Mazokhin VN.Contactflexible microstrip applicators(CFMA)in a range from microwaves up to shortwaves.IEEE Trans Biomed Eng.2002;49:1015-23;2)Lee ER,Wilsey TR,Tarczy-HornochP,Kapp DS,Fessenden P,Lohrbach AW等Body conformable 915MHz microstrip arrayapplicators for large surface area hyperthermia.IEEE Trans Biomed Eng.1992;39(5):470-83;和3)Stauffer P,Maccarini P,Arunachalam K,Craciunescu O,DiederichC,Juang T等Conformalmicrowave array(CMA)applicators for hyperthermia ofdiffuse chest wall recurrence.Int J Hyperthermia.2010;26(7):686-98。
另一种能够使用单一外部电源在身体深处沉积能量的设备是同轴TEM施加器。该设备包括类似于同轴电缆的结构,该结构很大足以将患者整个放置在填充有耦合水的中空的60cm直径的“内导体”室内部。仅使用单个70MHz的功率发生器来产生同轴地引导的电场,通过在60cm的孔横截面内移动患者位置,可以对身体横截面周围的SAR进行部分操纵。由于期望很深地透入到身体中并限制对包含特定肿瘤的一定深度的区域的加热,所以开发了大量的电磁辐射阵列施加器,这些施加器被设计为操纵身体内能量的沉积。一种这样的设备是四波导阵列或匹配相控阵列(MPA)系统,其使得波导源能够定制定位在患者表面同时所有四个源的相位和振幅调节以随深度操纵功率沉积。在自1987年以来的临床研究中,该设备说明了能够在很深的肿瘤中产生从低温到中温(40°C-41°C)的能力。
射频相控阵列:深度加热天线阵列由安装在树脂玻璃圆柱体或椭圆形的形式上的偶极子辐射器的同心环阵列构建而成。具有成对连接至四个RF功率放大器的8个偶极子的阵列是以针对臂部、腿部和骨盆的环形相控阵列来构建的,最近,构建成具有四个偶极子对的一个环或三个环的磁共振热成像兼容阵列。在一个示例中,由BSD Medical Corp开发了具有驱动8个偶极子天线的4个放大器的环形相控阵系统(APAS),上述8个偶极子天线定位成围绕患者圆周的固定图案,并且与去离子水团耦合。后续开发产生了Sigma-60施加器,通过针对8个偶极子的四个独立相位和振幅控制,该施加器的操作提供增加了的控制灵活性,以及患者更友好的界面,如图15所示。报告了针对该设备的改善了的局部化以及在大量很深的组织位置的临床应用。BSD Medical Corp扩展了它的具有新系列的工作在100MHz处的Sigma-Eye施加器的生产线,Sigma-Eye施加器使用八个偶极子天线的三个环分别来提供功率沉积的轴向及横向的操纵。后一种配置具有充分的可调节性:与MRI磁体一起的MRI兼容的热施加器系统有利于预定的治疗配置中的患者的预治疗计划扫描。此外,相关联的软件可用于非侵入地监测热处理期间的深度组织的温度和生理变化。
在本发明的一种实施方式中,环绕气体容器的温度可以使用磁共振温度测量法(MRT)来非侵入地测量,磁共振温度测量法可以产生围绕灯的组织中的温度变化的二维图像。已开发了用于在活体内执行MRT的若干方法,其又可以被用来确定身体内的由RF和氩管加热引起的热分布。这些方法可应用到大量不同的施加器和身体的区域中。以下论文提供了对适合于本发明的磁共振温度测量法(MRT)的描述,其全部内容通过引用合并到本申请中:1)Carter,D.L.,J.R.MacFall,S.T.Clegg,X.Wan,D.M.Prescott,H.C.Charles,和T.V.Samulski,Magnetic resonance thermometry during hyperthermia for human high-grade sarcoma.Int JRadiat Oncol Biol Phys,1998.40(4):p.815-22;2)Wyatt CR.,Soher,BJ.,Maccarrini,P.,Stauffer,P.,MacFall,JR.Hyperthermia MRI TemperatureMeasurement:Evaluation of Measurement Stabilization Strategies for Extremityand Breast Tumors.International Journal of Hyperthermia,25(6):422-433.DOI:10.1080/02656730903133762。
以下论文提供了对适合于本发明的相控阵施加器的描述和对它们的配置和操作频率的描述,其全部内容通过引用合并到本申请中:1)Wust P,Beck R,Berger J,FahlingH,Seebass M,Wlodarczyk W等Electric field distributions in a phased-arrayapplicator with 12 channels:Measurements and numerical simulations.MedPhys.2000;27(11):2565-79;2)Turner P,Schaefermeyer T,editors.Sigma Eye EMphased array and the BSD-20003D system.16th Annual Meeting of the EuropeanSociety for Hyperthermic Oncolgy;1999;Berlin:Humbolt University;3)Kato H,Uchida N,Kasai T,Ishida T.Anew applicator utilizing distributed electrodesfor hyperthermia:a theoretical approach.Int J Hyperthermia.1995;11(2):287-94;and 4)Kato H,Hand JW,Michael MV,Furukawa M,Yamamoto O,Ishida T.Control ofspecific absorption rate distribution using capacitive electrodes andinductive aperture-type applicators:implications for radiofrequencyhyperthermia.IEEE Trans Biomed Eng.1991;38(7):644。
在本发明中,这些施加器(为高温开发)可用于激发本发明的包含气体的上变频器结构中的等离子,从而,提供了利用该先前存在的技术基础在高温处理之外、与高温处理接合或独立于高温处理来提供光动力治疗的能力。
程序化的Sigma-Eye施加器和集中放置在具有本发明的放置在内部的包含有气体的上变频器结构的组织负载或体模周围的多个天线一起使用。来自每个天线的场被结合并且具有相长相位相加区域和相消干涉区域。阵列被认为聚集在场相长增加以产生局部最大值的地方。在具有相等功率和相位的N个天线的理想的圆形阵列的中心,在中心会聚处的场是N2,与应当单独来自一个天线的场一样多。如果适当地改变相位角度以使得从某些天线发射波晚于从其他天线发射波,则局部场最大处会移动为离具有相位延迟的天线较近。通过快速地改变在中心组织负载中的不同位置处产生局部最大值的固定图案之间的所有天线的相对相位,热点可以在组织区域内四处移动,使得在较大的体积周围具有较高的功率和场强而不是扩散平均功率和加热。该效果在以下能力中可以看到:选择性地在体模的分离区域中的分离气体容器中激发等离子体。从而可以针对相同的温度上升在较大面积上实现等离子发射。
在本发明中的一种实施方式中,可以使用金属材料透镜施加器。这种施加器代表了新种类的金属材料天线,具有增加关于深度的有效穿透甚至产生微波能量的较小焦点的巨大潜力。该技术使用以433MHz和915MHz驱动的方便低档的轻量和省电的天线,显示出了关于深度的有效场。最大穿透和相位聚焦的能力还没有确定,但可以增加至433MHz到915MHz处的4cm到6cm,并且在使用多个天线阵列的相位相加时还可以达到更大。以下文献对这些天线进行了描述,其全部内容通过引用合并到本申请中:Maccarini P,Aknine G,Wyatt C,Stauffer:P.in Characterization of the First Conformal MetamaterialLens Applicator(CMLA)for Hyperthermia,.European Society HyperthermicOncology;Rotterdam2010。
在本发明的一种实施方式中,可以使用抛物面天线来产生用于在本发明的包含气体的上变频器结构中的等离子激发的局部的高强度区域。
光动力疗法(PDT)
PDT是相对较新的基于光的处理方法,其最近被美国食品药品管理局(FDA)批准用于早期肺癌和晚期肺癌两者的处理。其他国家也已经批准了PDT用于多种癌症的处理。不同于化疗、放射和手术,PDT在处理所有细胞类型方面都是有用的,无论小细胞或非小细胞癌。PDT包括:通过活体内的光动力作用来破坏或改变组织、使用对特殊的光活化类药物的光作用来进行的疾病如癌症的处理(Dougherty T.J.和LevyJ.G.在Biomedical Photonics Handbook,Vo-Dinh T.,Ed.,CRC Press,Boca RatonFL(2003)上的“Photodynamic Therapyand Clinical Applications”)。起初被开发用于多种癌症的处理的PDT现在已经被用来进行如下处理,包括:癌症前期症状的处理,如光线性角化病、巴雷特(氏)食道的高级发育异常;以及非癌症症状,如多种眼疾病(如与年龄相关的黄斑变性(AMD))。针对各种癌症(肺、食道)及针对AMD,光动力疗法(PDT)在世界范围内被批准用于商业化。
PDT处理需要三个要素:(1)PA药物(即,光敏剂)、(2)可以激发光敏剂的光以及(3)内源性氧。公认的细胞毒素试剂是单线态氧,根据以下类型II光化学过程来形成基态三线态氧的电子激发态:
PA+hν→1PA*(S)激发
1PA*(S)→3PA*(T)从单线态到三线态的系间跨越
3PA*(T)+O21O*2+PA 从药物到单线态氧的能量转移
其中,PA=处于基态的光活化药物;1PA*(S)=受激的单线态;3PA*(T)=受激的三线态;1O*2=氧的单线受激态
因为三线态具有相对较长的寿命(微秒到秒),因此只有经历了到受激三线态的高效系间跨越的光敏剂才会具有足够的时间来与氧碰撞以产生单线态氧。基态与单线态氧之间的能量差是94.2kJ/mol并且对应于大约1270nm处的近红外区中的跃迁。临床应用中的大多数PA光敏剂具有从40%到60%的范围内的三线态量子产量,单线态氧的产量稍微较低。
竞争过程包括:通过发荧光或内部转换进行去活而损失能量(损失能量到环境或周围介质中),从而进入基态。
但是,虽然单线态氧的高产量是期望的,但是对于使得光敏剂成为临床有用而言,它决不是充分的。药物代谢动力学、药效学、活体内的稳定性和可接受的毒性也起到关键的作用[Henderson BW、Gollnick SO,在Biomedical Photonics Handbook,Vo-Dinh T.,Ed.,CRC Press Boca RatonFL(2003)中的“Mechanistic Principles of PhotodynamicTherapy”]。例如,期望的是,相对于必然也将暴露于激发光的正常组织,在被处理的肿瘤或其他组织中具有相对选择性的吸收。由于某些细胞器相比其他细胞器(如,线粒体)对PDT损伤显得更加敏感,所以药效学问题如光敏剂的亚细胞局部化可能是重要的。如果为获得对处理的完全响应必需高剂量的光敏剂,则毒性可能成为问题。与PDT药物活性相关联的重要机制包括细胞中的细胞凋亡。在吸收光后,光敏剂(PS)引发化学反应,该化学反应导致直接或间接产生细胞毒素物质如自由基和单线态氧。细胞毒素物质与亚细胞细胞器和高分子(蛋白质,DNA等)的反应导致了容纳PDT药物的细胞的凋亡和/或坏死。PDT药物分子在癌细胞中的的优先积聚与光到肿瘤的局部传递相结合,导致癌性损害的选择性破坏。与其他传统的抗癌疗法相比,PDT不引起健康细胞的普遍破坏。除了直接的细胞杀灭外,PDT还可以作用于脉管系统,以减少流向肿瘤的血液,从而使肿瘤坏死。在特定情况下,它可以用作手术的微创替代方案。
具有若干种用于PDT的化学物质,包括基于卟啉的敏化剂。一种纯化的血卟啉的衍生物,即已得到了美国食品药品管理局的批准。卟啉一般用于在皮肤上面或刚好在皮肤下面、或内部器官或腔的内层的肿瘤,因为这些药物分子吸收波长小于640nm的光。针对出现在组织深处的肿瘤,对在NIR区域具有吸收的第二代敏化剂如基于卟啉的体系[R.K. Pandey在Biomedical Photonics Handbook,Vo-Dinh T.,Ed.,CRC Press,BocaRaton FL(2003)的“Synthetic Strategies in designing Porphyrin-BasedPhotosensitizers ’]、氯、酞菁和萘酞菁进行了研究。
相比正常组织,PDT将若干光敏剂在肿瘤中保持较长的时间,从而对处理选择性提供了可能的改进。参见Comer C.在Cancer Res 1979,39:146-151上的"Determination of[3H]-and[14C]hematoporphyrin derivative distribution in malignant and normaltissue,"、Young SW等人在Photochem Photobiol 1996,63:892-897上的"Lutetiumtexaphyrin(PCI-0123)a near-infrared,water-soluble photosensitizer,"以及Berenbaum MC等人在Br J Cancer 1986,54:717-725上的"Meso-Tetra(hydroxyphenyl)porphyrins,a new class of potent tumor photosensitisers with favorableselectivity,"。光动力疗法使用特定波长的光来活化光敏剂。针对PDT,开发了包括染料激光器和二极管激光器的多种光源。激光器产生的光可以耦合到使得光能够传输到期望位置的光纤。参见Pass 1-11,"Photodynamic therapy in oncology:mechanisms andclinical use,"J Natl Cancer Inst 1993,85:443-456。根据研究者,PDT的细胞毒性效应是光氧化反应的结果,如以下文献所公开的:Foote CS在Proa Clin Biol Res 1984,170:3-18上的"Mechanisms of photooxygenation,"。在有氧的情况下,光引起光敏剂的激发以产生各种有毒物质,如单线态氧和羟基自由基。尚不清楚对DNA的直接损害是否是主要影响;因此,这可能表示没有有效地刺激DNA交联的光活化。
光活化处理
对于细胞增殖异常的处理,引发能量源(例如,来自本发明的包含气体的上变频器结构的光)可以提供引发能量,该引发能量活化可活化药物试剂以处理对象内的目标细胞。在一种实施方式中,引发能量源间接地施加到可活化药物试剂,优选地在目标细胞附近的可活化药物试剂。在本发明的上下文中,短语“间接地施加的”(或该短语的变体,比如“间接地施加”等),如果指的是引发能量的施加,则表示由引发能量透入到对象表面的下面的对象并到达对象内的可活化药物试剂。
尽管无意受任何特定理论束缚或以任何方式限定,但还是提供了以下科学原理和定义的理论性讨论,以帮助读者获得对本发明的理解和了解。如在本中所使用的,术语“对象”无意限定于人,而是还可以包括动物、植物或任何适合的生物有机体。
如本文中所使用的,短语“细胞增殖异常”指任何以下症状:在给定的生理状态和条件下,细胞群的生长速度小于或大于期望速度。尽管优选地对于处理目的而言感兴趣的增殖速度快于期望的速度,但是慢于期望的速度的症状也可以通过本发明的方法来处理。示例性细胞增殖异常可以包括但不限于:癌症、细菌感染、器官移植的免疫排斥反应、实体瘤、病毒性感染、自身免疫紊乱(如,关节炎、狼疮、炎症性肠病、Sjogrens综合症、多发性硬化)或其组合,以及其中跟健康细胞相比细胞增殖低的再生障碍的症状,如再生障碍性贫血。具体地,优选的使用本方法治疗的细胞增殖异常是:癌症、金黄葡萄球菌(具体地,耐受抗菌素的菌株,如耐受甲氧苯青霉素的金黄葡萄球菌或MRSA)和自身免疫紊乱。
如本文中所使用的,“可活化药物试剂”(可替代地称为“光活化试剂”或PA)是这样一种试剂:在没有活化信号的情况下,它以非活性的状态存在。如果该试剂在活化条件下被匹配的活化信号活化,则它能够实现期望的对目标细胞的药理效果(即,优选地是预定的细胞变化)。
可以用于活化相应的试剂的信号可以包括但不限于:特定波长的光子(如,x射线或可见光)、电磁能量(如,射频或微波)、热能、声能或其任何组合。
试剂的活化可以像将信号传递到试剂一样简单,或还可以以一组活化条件为前提。例如,在前一种情况下,可活化药物试剂如光敏剂可以用UV-A辐射(如,来自本发明的包含气体的上变频器结构的UV-A光)来活化。一旦被活化,处于其激活态的试剂又可以直接继续实现细胞变化。
在活化还可以以其他条件为前提的情况下,仅仅活化信号的传递可能不足以带来期望的细胞变化。例如,当传递活化信号时,通过在其激活状态下和特定细胞结构结合来实现它的药效的光活化化合物,可能需要与目标细胞结构的物理接近。对于这样的可活化试剂,在非活化条件下的活化信号的传递不会产生期望的药理效果。活化条件的一些示例可以包括但不限于:温度、pH、位置、细胞状态、存在或不存在辅助因素。可活化药物试剂的选择很大程度上依赖于多种因素,如期望的细胞变化、期望的活化形式以及可能施加的物理和生化限制。示例性的可活化药物试剂可以包括但不限于可以用光子(电磁)能量、声能、化学或酶反应、热能或任何其他适合的活化机制来活化的试剂。
如果被活化,可活化药物试剂可以实现以下细胞变化,这些变化包括但不限于:细胞凋亡、代谢途径的重定向、某些基因的增量调节、某些基因的减量调节、细胞因子的分泌物、细胞因子受体响应的改变、活性氧物质的产生或其组合。
可活化药物试剂可以实现它的期望效果的机理不做具体限制。这种机理可以包括对预定目标的直接作用和借助于对生化路径的变化的间接作用。优选的直接作用机理是通过将试剂结合到关键的细胞结构,如核DNA、mRNA、rRNA、核糖体、线粒体DNA或任何其他功能上重要的结构。间接机理可以包括在激活后释放代谢物以干涉正常代谢途径、在激活后释放化学信号(例如,兴奋剂或对抗剂)以改变目标细胞响应以及其他适合的生化或代谢改变。
该处理可以通过在于2007年11月6日提交的美国申请No.11/935,655(通过引用合并于此)中描述的方法来完成,或通过如PDT等常规处理的修改方式来完成,但是通过修改或增强所施加的能量使用等离子活化剂来增强处理,或在使用能量调节剂的情况下,修改所施加的能量、来自能量调节剂的发射能量或两者。
在一种实施方式中,可活化药物试剂能够以治疗有效量与DNA或线粒体化学结合。在该实施方式中,可活化药物试剂,优选地可光活化试剂,原位暴露于从能量调节剂发射的活化能量,而能量调节剂又从引发能量源接收能量。
适合的可活化试剂包括但不限于:光活化试剂、声活化试剂、热活化试剂和射频/微波活化试剂。可活化试剂可以是:小分子;生物分子如蛋白质;核酸或脂类;超分子组合体;纳米粒子;纳米结构或其组合;或激活后具有药物活性的任何其他分子实体。
可活化试剂可以从自然源或合成源中得到。可以通过适合的活化信号源活化以实现预定的细胞变化的任何这样的分子实体均可以有利地用在本发明中。适合的光活化试剂包括但不限于:补骨脂素及补骨脂素衍生物、胆甾醇油酸酯芘、吖啶、卟啉、荧光素、罗丹明、16-二氮可的松、溴乙非啶、博莱霉素的过渡金属配合物、去糖博莱霉素(deglycobleomycin)的过渡金属配合物、有机铂配合物、咯嗪(如7,8-二甲基-10-核糖醇基异咯嗪(核黄素)、7,8,10-三甲基异咯嗪(光黄素)、7,8-二甲基咯嗪(光色素)、异咯嗪-腺嘌呤二核苷酸(黄素腺嘌呤二核苷酸[FAD])、咯嗪单核苷酸(也称为黄素单核苷酸[FMN]和核黄素-5-磷酸盐)、维生素Ks、维生素L、它们的代谢物及前体;以及萘醌、萘、萘酚、及其具有平面分子构象的衍生物、卟啉、染料如中性红、亚甲基蓝、吖啶、甲苯胺、黄素(盐酸吖啶黄)和噻吩嗪衍生物、香豆素、喹诺硐、醌和蒽醌、四磺化酞菁铝(III)、血卟啉和酞菁以及优选地吸附到核酸而对蛋白质有很少或没有作用的化合物。所述术语“咯嗪”包括异咯嗪。
基于内原的衍生物包括合成地得到的内原性光活化的分子的类似物和同系物,其可以具有或没有衍生出它们的光敏剂的较小(1到5个碳原子)烷基取代基或卤素取代基,并保持了功能和基本上无毒性。内原分子本来无毒并且在光辐射后不可能产生有毒的光化产物。
表1列出了一些能够被光活化以引起自动疫苗效应的可光活化分子。
表1:双发色肽的SSET和TTET速率
表2列出了一些另外的内原性可光活化分子。
表2:生物相容的、内原性荧光团发射剂
预定的细胞变化的性质会取决于期望的药物产出。示例性的细胞变化可以包括但不限于:细胞凋亡、坏死、某些基因的增量调节、某些基因的减量调节、细胞因子的分泌、细胞因子受体响应的改变、或其组合。
来自从本发明的包含气体的上变频器结构发射的光的能量可以从一个分子传递到另一个分子(分子间传递),或从分子的一部分传递到相同分子的另一部分(分子内传递)。例如,接受的电磁能量可以转换成热能。能量传递过程也称为分子激发。
此外,能量调节剂可以包括在待处理的介质中。能量调节剂可以在接收到来自包含气体的上变频结构的光后,重发射具体针对所期望的光驱动反应的光。能量调节剂(对来自包含气体的上变频器结构的光起反应)可以具有非常短的能量存留时间(在fs到ns级,如,荧光分子),但是其他可以具有非常长的半衰期(在数秒到数小时级,如,发光无机分子或磷光分子)。适合的能量调节剂包括但不限于:生物相容性金属纳米粒子、覆有生物相容性外层的金属、发光速度随着微波活化增加的化学发光分子、发荧光染料分子、金纳米粒子、由聚酰胺-胺型树枝状化合物包封的水溶性量子点、荧光素酶、生物相容性磷光分子、生物相容性荧光分子、生物相容性散射分子、组合的电磁能量采集器分子和能够进行强发光的镧系元素螯合物。下面在优选的实施方式中描述这些能量调节剂的各种示例性使用。
调节剂还可以耦合到用于细胞靶向目的的载体。例如,可以选择生物相容性分子如在UV-A频带发光的荧光金属纳米粒子或荧光染料分子作为能量调节剂。
优选地,可以通过向对象的全身施用,将能量调节剂或本发明的包含气体的上变频器结构引导至期望的位置(例如,肿瘤)。例如,通过物理插入或通过结合肿瘤特异性载体的UV-A发射能量调节剂,来将UV-A发射能量调节剂集中在肿瘤位置,上述载体例如为抗体、核酸、肽、脂质、壳素或壳素衍生物、螯合物、表面细胞受体、分子印迹、适体或能够将UV-A发射源集中在特定目标肿瘤中的其他功能性载体。
此外,能量调节剂可以单独使用或作为两个或更多个能量调节剂的系列,其中,能量调节剂提供了来自包含气体的上变频器结构的光的能量级联。因此,级联中的第一能量调节剂可以吸收活化能量并将其转换为不同的能量,然后该不同的能量被级联中的第二能量调节剂吸收,如此一直到达级联的末端,此时,级联中最后的能量调节剂发射活化可活化药物试剂所需的能量。
尽管可活化药物试剂和能量调节剂可以是不同的和分离的,但是应当理解,两种试剂不需要是独立和分离的实体。实际上,两种试剂可以通过多种不同的配置来彼此相关联。如果两种试剂是彼此独立并且可分离地移动,则它们一般通过在公共周围介质中的扩散和偶遇来彼此相互作用。如果可活化药物试剂和能量调节剂不是分离开的,则它们可以结合为一个单个实体。
一般地,可光活化试剂可以用包含气体的上变频器结构的光来刺激,导致后续的照射、共振能量转移、激子迁移、电子注入或化学反应,以达到能够实现所期望的预定的细胞变化的受激能量状态。在一种实施方式中,可光活化试剂在活化后结合至DNA或RNA或细胞中的其他结构。
试剂的受激能量状态能够导致对细胞的损害,引起细胞凋亡。细胞凋亡的机理与增强的免疫响应是相关联的,增强的免疫响应减小了细胞增殖异常的生长速度并且可以收缩固体肿瘤,这取决于患者免疫系统的状态、肿瘤中试剂的浓度、试剂对于刺激的敏感性和刺激的时间长度。
本发明的处理细胞增殖异常的一种优选方法是给患者施用可光活化试剂、通过包含气体的上变频器结构的光来刺激可光活化试剂以引起细胞损害并且产生自动疫苗效应。在另外一种优选的实施方式中,通过共振能量转移来刺激可光活化试剂。
一个优点是来自包含气体的上变频器结构的光的发射辐射的多个波长可以用于选择性地刺激一种或更多种可光活化试剂或刺激一种或更多种能够刺激该一种或更多种可光活化试剂的能量调节剂。优选地,以对健康细胞引起极小或没有损害的波长和能量来刺激能量调节剂,能量从一种或更多种能量调节剂转移(如,通过Foerster共振能量转移)到损害细胞并引起期望的细胞变化如细胞的凋亡的发作的可光活化试剂。
另一优点是可以通过限制自由基、单线态氧、氢氧化物和其他已知损害健康细胞的高活性基团的产生来大幅减小副作用。此外,可以用另外的添加剂如抗氧化剂来进一步减小不期望的照射效果。
共振能量转移(RET)是具有交叠的发射和吸收频带的两个分子之间的能量转移机理。电磁发射器能够将到达波长转换成较长的波长。例如,被第一分子吸收的UV-B能量可以通过偶极子与偶极子的相互作用来转移到离UV-B吸收分子非常近的UV-A发射分子。可替代地,可以选择吸收较短波长的材料来给非发射分子提供RET,非发射分子具有与转移分子的发射频带交叠的吸收频带。可替代地,可以使用磷光、化学发光或生物发光来给可光活化分子传递能量。
在另一种实施方式中,本发明包括可光活化药物试剂的施用以及如化学发光、磷光或生物发光等化学能量源的施用。化学能量源可以是两种或更多种化合物之间的化学反应,或可以使用在对象外或对象内的适当的活化能量,通过活化化学发光的、磷光的或生物发光的化合物来引起,在施用后,使得化学发光、磷光或生物发光能够活化活体内的可活化药物试剂。可活化药物试剂和化学能量源的施用可以以任何顺序来依次进行,或可以同步地进行。在这种化学能量的某些源的情况下,化学能量源的施用可以在对象外在活化后进行,例如,对于某些类型的磷光材料,能量发射的寿命至多几个小时。未知以前有尝试使用任何类型的共振能量转移来活化结合到DNA上的嵌入剂。
在本发明的PEPST实施方式中,本发明与常被称为光热疗法(PTT)的光疗技术有着显著的不同。为了举例说明作为光谱疗法(PST)的一种形式的本发明PEPST与PTT技术之间的差别,下面讨论包括在PST和PTT中的光化学过程。
如果药物分子吸收激发光,则电子经历从基态到激发电子态的跃迁。电子激发能量接着通过辐射发射(发光)和非辐射衰退通道来衰减。如果分子吸收激发能量,则分子从So提升到多种状态S1,...,Sn中的其中一个受激单线态Sn的某一振动水平。在致密媒质(组织)中,Sn态中的分子通过振动弛豫(VR)过程在10-13到10-11s内快速钝化,确保它们处在可能的Sn的最低振动水平。因为VR过程快于电子跃迁,由于分子被钝化至对应的激发电子态的较低的电子振动水平,所以任何过剩的振动能量快速损失。该过剩的VR能量被作为热能释放到周围介质中。从Sn态,分子通过内转换(IC)过程快速地钝化到较低电子态如Sn-1的等能振动水平。IC过程是具有相同多重性(multiplicity)的状态之间的跃迁。分子接着通过VR过程钝化至Sn-1的最低的电子振动水平。通过在连续的IC过程后紧接着进行VR过程,分子快速地钝化到基态S1。该过程产生了过剩的VR和IC能量,上述能量作为热能释放到周围的介质,导致光吸收性药物分子周围的局部环境的过热。所产生的热导致对局部细胞或组织的破坏。光吸收性物质包括组织中的天然的发色团或外生的染料化合物如吲哚青绿、萘酞菁和配合有过渡金属和金属纳米粒子以及金属纳米壳的卟啉。但是,天然的发色团经受非常低的吸收。外生光热试剂的选择是基于它们的强吸收横截面和高效的光热转换来进行的。该特征极大地减小了引起局部的病态细胞损害所需的激光能量的量,使得治疗方法具有较小的侵害性。与染料分子的使用相关联的问题是在激光照射下它们的光漂白。因此,最近已经使用纳米粒子如金纳米粒子和纳米壳。对于肿瘤的光热治疗中纳米壳的有前途的作用已经被论证[Hirsch,L.R.,Stafford,R.J.,Bankson,J.A.,Sershen,S.R.,Rivera,B.,Price,R.E.,Hazle,J.D.,Halas,N.J.,和West,J.L.在PNAS,2003.100(23):p.13549-13554的Nanoshell-mediated near-infrared thermal therapy of tumors under magneticresonance guidance.]。
但是,本发明的PST方法基于辐射处理(荧光、磷光、冷光、拉曼等),而PTT方法基于分子中的无辐射处理(IC、VR和热转换)。
多种光活化药剂
据报道,铁蛋白可以被某些肿瘤组织内化,并且该内化与特定于膜的受体相关联[S.Fargion,P.Arosio,A.L.Fracanzoni,V. Cislaghi,S.Levi,A.Cozzi,A Piperno和A.G.Firelli的Blood,1988,71,753–757;P. C.Adams,L.W Powell和J.W Halliday的Hepatology,1988,8,719–721]。先前的研究表明铁蛋白结合位置和铁蛋白的内吞作用已在瘤细胞中被识别[M.S.Bretscher和J.N.Thomson的EMBOJ.,1983,2,599–603]。铁蛋白受体具有用于将抗癌药物递送到脑中的潜力[S.W. Hulet,S.Powers和J.R.Connor的J.Neurol.Sci.,1999,165,48–55]。在一种实施方式中,本发明使用铁蛋白或脱铁铁蛋白来包封PA和能量调节剂-PA系统两者,并且还选择性地瞄准肿瘤细胞用于加强药物递送和随后的光治疗。在该情况下,不需要另外的生物反应器。
光活化药物分子可以通过口服、皮肤施用、或通过静脉注射给予患者。光活化药物分子在体内通过血流朝着靶向肿瘤行进(通过主动或被动的靶向策略)。该发明的治疗还可以用于引发针对恶性细胞(包括实体瘤中的恶性细胞)的自身免疫效应。一定程度上,任何快速分裂的细胞或干细胞可以被全身处理损害,因此可以优选地将刺激RF、微波、或磁感应能量朝着肿瘤直接引导,通过避免可光活化试剂的光活化或共振能量转移来防止对大多数正常、健康的细胞或干细胞造成损害。
可替代地,可以施加减缓或中止有丝分裂的处理。这样的处理能够在处理期间减缓快速分裂的健康细胞或干细胞的分裂,而不中止癌细胞的有丝分裂。可替代地,在施行减缓有丝分裂的处理前,优选地向恶性细胞施用阻滞剂。
在一种实施方式中,侵袭性细胞增殖异常具有高得多的有丝分裂速度,这导致恶性细胞的不成比例份额的选择性破坏,甚至在全身施行的处理期间也是如此。即使暴露于经光活化的试剂,干细胞和健康细胞也可以免于大规模计划性细胞死亡,前提是这种经光活化的试剂在结合、有丝分裂或针对对相当大一部分的健康干细胞的细胞造成损害的其他机理前从受激态退化到较低能态。因此,可以不引起自身免疫响应。
可替代地,可以使用阻滞剂,其选择性地防止或减小对干细胞或健康细胞的损害,否则其会受损。例如,选择或施用阻滞剂,以使得阻滞剂不会给予恶性细胞以类似的益处。
在一种实施方式中,瞄准干细胞,具体地用于破坏,目的是使用供体细胞系或患者的预先存储的健康细胞来取代干细胞。在该情况下,不使用阻滞剂。此外,使用载体或光敏剂以具体地瞄准干细胞。
光动力疗法领域的工作表明:引起细胞溶解、从而细胞死亡所需的单线态氧量等于或大于0.32×10-3摩尔/升,或每细胞109个单线态氧分子或更多。但是,在本发明的一种实施方式中,由于它的对目标细胞和健康细胞两者不加选择的侵袭、溶解的性质,最优选的是避免产生会导致细胞溶解的量的单线态氧。因此,在本发明中最优选的是:由所使用的引发能量引起的或由可活化药物试剂在激活时引起的单线态氧产生的水平小于引起细胞溶解所需的水平。
在另外的实施方式中,根据本发明的方法还可以包括添加减轻处理的副作用的添加剂。示例性添加剂可以包括但不限于:抗氧化剂、佐剂或其组合。在一种示例性实施方式中,将补骨脂素用作可活化药物试剂,将UV-A用作活化能量,以及添加抗氧化剂以减小不想要的照射副作用。
可以将可活化药物试剂及其衍生物以及能量调节剂和等离子化合物与结构结合到适于施用的药物组分中。这些组分通常包括可活化药物试剂和药物可接受的载体。药物组分还包括具有辅助的治疗或诊断效果的至少一种添加剂,其中,添加剂是选自从抗氧化剂、佐剂或其组合中的一种。
如在本文中所使用的,“药物可接受载体”意在包括与药物施用相容的任何和所有的溶剂、分散媒质、覆层、抗菌剂和抗真菌剂、等渗和吸收延迟试剂等。这种用于药物活性物质的媒质和试剂的使用在本领域是公知的。除了目前为止与活性化合物不相容的任何传统的媒质或试剂之外,其在组分中的使用是预期的。还可以将补充的活性化合物结合到组分中。可以对本发明的化合物进行改性以实现化合物的可溶性或清除。这些分子还可以与D-氨基酸合成以增加对酶降解的抗性。如果需要,可以将可活化药物试剂和增溶试剂如环糊精一起施用。
本发明的药物组分配制为与它的预期的施用途径相容。施用途径的示例包括非肠道的如静脉注射施用、皮内施用、皮下施用、口服施用(例如,吸入)、经皮肤(局部的)施用、透粘膜施用、直肠施用,以及直接注射到患部比如直接注射到肿瘤中。用于胃肠外施用、皮内施用或皮下施用的溶液或悬浮液可以包括以下成分:无菌稀释剂如注射用水、盐溶液、固定油、聚乙烯二醇类、甘油、丙烯二醇或其他合成溶剂;抗菌剂如苄醇或对羟基苯甲酸甲酯;抗氧化剂如抗坏血酸或亚硫酸氢钠;螯合剂如乙二胺四乙酸;缓冲剂如醋酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐;和用于调节张紧度的试剂如氯化钠或葡萄糖。pH可以使用酸或碱如盐酸或氢氧化钠来调节。注射用药物的配制品可以封闭在由玻璃或塑料制成的安瓿、一次性注射器或多剂量瓶中。
适于可注射用途的药物组分包括无菌水溶液(水溶性的)或用于无菌可注射溶液或分散的临时配制品的分散或无菌粉体。对于静脉施用,适合的载体包括生理盐水、抑菌水或磷酸盐缓冲盐水(PBS)。在所有情况下,组分必须是无菌的并且是以易于注射的程度存在的流体。它在制造和存储的条件下必须是稳定并且必须使其免受微生物如细菌和真菌的污染作用。载体可以是包含例如水、乙醇、多元醇(如,甘油、丙烯二醇和液态聚乙二醇等)及其适合的混合物。可以维持适当的流动性,例如,通过使用覆层如卵磷脂;通过维持扩散情况下的所需要的粒子尺寸;以及通过使用表面活化剂。微生物作用的防止可以通过多种抗菌剂和抗真菌剂来实现,例如,对羟苯甲酸酯、氯代丁醇、苯酚、抗坏血酸、硫柳汞等。在许多情况下,优选地,可以在组分中包括等渗剂,比如糖、多元醇(例如甘露醇、山梨醇)、氯化钠。可注射组分的长期吸收可以通过在组分中包括延迟吸收的试剂如单硬脂酸铅和明胶来实现。
无菌的可注射溶液可以根据需要,通过在适当溶剂中按需要的量将活性化合物与上面列举的成分中的一种或组合结合、然后进行过滤除菌来制备。一般地,分散体通过将活性化合物结合到包含有基础分散介质和来自以上列举成分中的所需的其他成分的无菌传播媒介物(vehicle)来制备。在将无菌粉末用于无菌可注射溶液的制备的情况下,制备方法是真空干燥法或冷冻干燥法,其产生了活性成分加上来自先前的除菌过滤溶液中的另外的期望成分的粉末。
口服组合物一般包括惰性稀释剂或可食用的载体。它们可以封闭在胶囊中或压制成药片。出于口服治疗施用的目的,活性化合物可以与赋形剂结合并以药片、片剂或胶囊的形式来使用。口服组合物还可以使用流体载体来制备以用作漱口剂,其中,流体载体中的化合物经口服施用并且被口漱、咳出或吞下。药物相容性结合剂和/或辅助材料可以包括为组合物的一部分。药片、药丸、胶囊、片剂等可以包含以下成分或具有相似性质的化合物中的任何一种:粘结剂如微晶纤维素,黄蓍胶或明胶;赋形剂如淀粉或乳糖,崩解剂如海藻酸、Primogel或玉米淀粉;润滑剂如硬脂酸镁或Sterotes;助流剂如胶态二氧化硅;甜味剂如蔗糖或糖精;或增味剂如薄荷、水杨酸甲酯或橙香精。
对于通过吸入进行的施用,化合物是以来自加压容器或分配器的喷雾的形式来输送的,上述容器包括适合的推进剂或喷雾器,上述推进剂是诸如二氧化碳的气体。
全身施用还可以通过透粘膜的或经皮肤的方法来进行。对于透粘膜的或经皮肤的施用,在组合物中使用适合于待渗透的阻挡物的渗透剂。这些渗透剂一般在本领域中是已知的,并且包括,例如用于透粘膜施用的清洁剂、胆汁盐和梭链孢酸的衍生物。透粘膜的施用可以通过使用鼻喷雾或栓剂来实现。对于经皮肤的施用,可以将活性化合物按配比配制成如在本领域中已知的药膏、油膏、凝胶或乳膏。
化合物还可以以栓剂(如,具有传统的栓剂基质如可可脂和其他甘油酯)或针对直肠递送的保留灌肠的形式来制备。
在一种实施方式中,活性化合物利用可以保护化合物免于从身体的快速消除的载体来制备,例如,受控释放配剂,包括植入体和微囊化递送体系。可以使用生物可降解的生物相容性聚合物如乙烯-醋酸乙烯酯、聚酐、聚乙醇酸、胶原、多正酯类和聚乳酸。用于制备这样的配剂的方法对于本领域的技术人员将是很明显的。这些材料还可以商业地获得。脂类体悬浮体(包括靶向至具有对于病毒抗原的单克隆抗体的感染细胞的脂类体)还可以用作药物可接受的载体。这些可以按照本领域技术人员已知的方法来制备,例如,如在美国专利No.4,522,811中所描述的,其全部内容通过引用合并到本申请中。
尤其有利的是,为了便于施用和剂量的均匀性,以剂量单位的形式来配置口服或注射用药物组合物。本文中剂量单位形式是指适合作为用于待处理的对象的单位剂量的物理地分立的单位;每个单位包含所计算的预定量的活性化合物以产生与所需药物载体相关联的期望治疗效果。对于本发明的剂量单位形式的说明由以下因素来规定并且直接取决于以下因素:活性化合物的独特特性、待实现的具体治疗效果、和配制这样用于处理个体的活性化合物的领域的内在限制。
药物组合物可以连同针对施用的说明书一起包括在容器、包、药盒或分配器中。
施用试剂的方法不限于常规的方法如注射或口服灌注,还包括更先进和更复杂的能量传递形式。例如,可以使用由基因工程制造出的、携带和传递能量调节剂的细胞。可以使用传递生物发光试剂的、由基因工程制造的载体来转染来自主体的细胞。转染可以通过基因治疗技术如病毒载体或基因枪的注射来原地实现,或可以通过移除寄主的细胞的样本然后在成功转染后将其返回寄主而在体外进行。这些被转染的细胞可以插入或靶向在患病细胞所在的位置。
还应当理解,没有特别限制施用不同试剂的顺序。应当理解,可以取决于以下因素有利地利用不同的顺序组合,这些因素如:对试剂的吸收速率、试剂的定位与试剂的分子运输属性、和其他的药物动力学或药效学考虑。
该途径的方法的一个优点是:通过具体地靶向由细胞增殖异常比如快速分裂的细胞影响的细胞,并且在这些细胞中原位触发了细胞变化比如细胞凋亡,可以刺激主体的免疫系统以具有抵抗患病细胞的免疫响应。一旦寄主自身的免疫系统被刺激而具有这样的响应,没有被可活化药物试剂处理的其他患病细胞可以被寄主自身的免疫系统识别和破坏。可以例如在使用补骨脂素和UV-A的处理中获得这样的自身疫苗效应。
本文所描述的方法可以单独使用或结合其他用于治疗细胞增殖异常的疗法来使用。此外,如果期望,可以连同时间医学的最新进展来使用所描述的方法,上述时间医学的最新进展如在以下文献中所详细描述的:Giacchetti等的Journal of ClinicalOncology,Vol 24,No 22(August 1),2006:pp.3562-3569,其全内容通过引用合并到本申请中。
在时间医学中,已发现经受某种类型的异常比如癌症的细胞相比一天中的其他时间,其在一天中的某些时间较好地响应。因此,可以连同本方法来使用时间医学以改善本发明的处理效果。
光生物调节
本发明的另一个目的是使用可活化药物试剂来处理对象中的症状、异常或疾病。示例性的症状、异常或疾病可以包括但不限于癌症、自身免疫疾病、心律失常(如,心律紊乱和心房颤动)、光血管成形的症状、(例如,再次动脉硬化、再狭窄)、内膜增生、动静脉瘘、黄斑变性、牛皮癣、粉刺、hopecia areata、葡萄酒色斑、脱毛、类风湿性和炎性关节炎、关节症状、淋巴结症状和认知与行为症状。
相应地,在一种实施方式中,本发明提供了如下方法:利用在分子试剂之间或到分子试剂的能量传递的原理,来控制药物活性试剂的递送与活化,以使得期望的药效的递送相比常规技术而言更为集中、精确和有效。在此,能量传递可以包括来自本发明的包含气体的上变频器结构的光。
尽管无意于被任何具体的理论束缚或以任何方式被限制,但是提供了以下对于科学原理与定义的理论性讨论,以帮助读者获得对本发明的理解和了解。
如本文中所使用的,术语“对象”并不意在限于人类,而还可以包括动物、植物或任何适合的生物有机体。
如本文所使用的,短语“疾病或症状”是指包括但不限于以下所述的症状、异常或疾病:癌症、软组织和骨组织损伤、慢性疼痛、创伤愈合、神经再生、病毒和细菌感染、脂肪沉积(吸脂术)、静脉曲张、前列腺肥大、视网膜损伤及其他眼疾、帕金森疾病、和行为的、知觉的及认知的异常。示例性情况还可以包括:神经(脑)成像和刺激;使用光对脑细胞活性的直接控制;对细胞死亡(细胞凋亡)的控制;以及细胞生长与分裂的改变。再一种示例性症状、异常或疾病可以包括但不限于:心率失常(如,心律紊乱和心房颤动)、光血管成形的症状、(例如,再次动脉硬化、再狭窄)、内膜增生、动静脉瘘、黄斑变性、牛皮癣、粉刺、hopeciaareata、葡萄酒色斑、脱毛、类风湿性和炎性关节炎、关节症状、和淋巴结症状。
如本文中所使用的,术语“目标结构”是指:真核细胞;原核细胞;亚细胞结构,如细胞膜、核膜、细胞核、核酸、线粒体、核糖体或其他细胞器或成分;胞外结构;病毒或朊病毒;及其组合。
预定的细胞变化的性质可以取决于期望的药物产出。示例性的细胞变化可以包括但不限于:细胞凋亡;细胞坏死;某些基因的增量调节;某些基因的减量调节;细胞因子的分泌物;细胞因子受体响应的改变;细胞色素c氧化酶和黄素蛋白的调节;线粒体的活化;刺激抗氧化剂保护路径;细胞生长与分裂的调节;神经放电模式的改变;氧化还原属性的改变;活性氧物质的生成;细胞中胞内成分的活性、数量或数目的调节;由细胞产生、分泌或与细胞相关联的细胞外成分的活性、数量或数目的调节;或其组合。预定的细胞变化可以产生或可以不产生目标结构的破坏或失活。
如在本文中所使用的,“能量调节剂”是指能够从源接收能量输入然后再次发射不同的能量到接收目标的试剂。能量调节剂可以连同本发明的包含气体的上变频器来使用,以辅助从来自包含气体的上变频器结构发射的光到药物试剂或可光活化试剂或者到接受处理的组织的能量传递。
分子之间的能量传递可以以多种方式来发生。能量的形式在性质上可以是电子能、热能、电磁能、动能或化学能。能量可以从一个分子传递到另一个分子(分子间传递),或从分子的一部分传递到相同分子的另一部分(分子内传递)。例如,调节剂可以接收电磁能量然后再次发射热能形式的能量。在许多实施方式中,能量调节剂(如,包含气体的上变频器结构)接收RF或微波能量然后以较高的能量(如,UV-A、UV-B、可见)重发射。在许多实施方式中,能量调节剂接收较高的能量(如,x射线)然后以较低的能量(如,UV-A)再次发射。一些调节剂可以具有非常短的能量保存时间(在fs级,如,荧光分子),而其他的调节剂具有非常长的半衰期(在分钟到小时级,如,冷光或磷光分子)。适合的能量调节剂包括但不限于:生物相容性荧光金属纳米粒子、荧光染料分子、金纳米粒子、聚酰胺-胺型树枝状化合物包封的水溶性量子点、荧光素酶、生物相容性磷光分子、组合的电磁能量采集器分子、和能够强发光的镧系元素螯合物。下面在优选的实施方式中描述了这些调节剂的多种示例性使用。
调节剂还可以连接到用于细胞靶向目的的载体。例如,生物相容性分子,如在UV-A频带发光的荧光金属纳米粒子或荧光染料分子,可以被选为能量调节剂。
优选地,通过对对象全身施用可以将能量调节剂引导至期望的位置(如,肿瘤)。例如,UV-A发光的能量调节剂可以通过物理插入或通过将UV-A发光的能量调节剂与肿瘤特异性载体结合来集中在肿瘤位置上,上述载体如脂类、壳素或壳素衍生物、螯合物或能够在特定的目标肿瘤中集中UV-A发射源的其他功能性载体。
此外,能量调节剂可以单独使用或可以作为两种或更多种其他能量调节剂的系列来使用,其中,能量调节剂提供了能量级联。因此,级联中的第一能量调节剂可以吸收活化能量,将它转换成又被级联中的第二能量调节剂吸收的不同能量,如此继续直到到达级联的末尾,其中,级联中的最终的能量调节剂发射活化可活化药物试剂所必需的能量。
可以用于活化相应的试剂的信号可以包括但不限于:特定波长的光子(如,x射线、紫外线或可见光)、电磁能量(如,无线电或微波)、热能、声能或其组合。
试剂的活化可以像将信号递送到试剂一样简单,或可以以一组活化条件作为前提。例如,可活化药物试剂如光敏剂可以由来自本发明的包含气体的上变频器结构的UV-A辐射来活化。一旦被活化,处于它的活性状态的试剂然后可以直接进行实现细胞变化。
如果活化还可能以其他条件作为前提,则仅仅活化信号的传递对于引起期望的细胞变化可能是不充分的。例如,通过与处于活性状态的某种细胞结构的结合来实现药效的光活化化合物在传递活化信号时可能需要与目标细胞结构的物理接近。对于这些可活化试剂,在非活化条件下的活化信号的递送不会产生期望的药效,活化条件的一些示例可以包括但不限于:温度、pH、位置、细胞状态、存在或不存在辅助因素。
可活化药物试剂的选择很大程度上取决于多种因素,比如期望的细胞变化、期望的活化形式以及可能施加的物理和生化限制。示例性的可活化药物试剂可以包括但不限于可以由光子能、电磁能、声能、化学或酶促反应、热能或其他适合的活化机制活化的试剂。
如果被活化,则可活化药物试剂可以实现细胞变化,这些细胞变化包括但不限于:细胞凋亡、代谢路径的重定向、某些基因的增量调节、某些基因的减量调节、细胞因子的分泌物、细胞因子受体反应的改变或其组合。
可活化药物试剂通过其可以实现它的期望效果的机理没有特别限制。这些机理可以包括对预定目标的直接作用和通过对生化路径的改变的间接作用。一种优选的直接作用机理是通过将试剂结合到关键的细胞结构如核DNA、mRNA、rRNA、核糖体、线粒体DNA或其他任何功能上重要的结构。间接机理可以包括:在活化后释放代谢物以干涉正常的代谢路径;在活化后释放化学信号(如,兴奋剂或对抗剂)以改变靶向细胞响应;以及其他适合的生化或代谢改变。
在一种实施方式中,可活化药物试剂能够以治疗有效量化学地结合到DNA或线粒体上。在本实施方式中,可活化药物试剂,优选地为可光活化试剂原位暴露于从能量调节剂中发射的活化能量,能量调节剂又从引发能量源接收能量。可活化试剂可以是:小分子;生物分子,比如蛋白质、核酸或脂类;超分子组合体;纳米粒子;或一旦被激活后具有药物活性的任何其他分子实体。
可活化试剂可以从自然源或合成源中得到。可以被适合的活化信号源活化以实现预定的细胞变化的任何这种分子实体都可以有利地使用在本发明中。
适合的光活化试剂包括但不限于:补骨脂素及补骨脂素衍生物、胆甾醇油酸酯芘、吖啶、卟啉、荧光素、罗丹明、16-二氮可的松、溴乙非啶、博莱霉素的过渡金属配合物、去糖博莱霉素的的过渡金属配合物、有机铂配合物、咯嗪(如7,8-二甲基-10-核糖醇基异咯嗪(核黄素)、7,8,10-三甲基异咯嗪(光黄素)、7,8-二甲基咯嗪(光色素)、异咯嗪-腺嘌呤二核苷酸(黄素腺嘌呤二核苷酸[FAD])、咯嗪单核苷酸(也称为黄素单核苷酸[FMN]和核黄素-5-磷酸盐)、维生素Ks、维生素L、它们的代谢物及前体;以及萘醌、萘、萘酚、及其具有平面分子构象的衍生物、卟啉、染料如中性红、亚甲基蓝、吖啶、甲苯胺、黄素(盐酸吖啶黄)和噻吩嗪衍生物、香豆素、喹诺硐、醌和蒽醌、四磺化酞菁铝(III)、血卟啉、酞菁以及优选地吸附到核酸上对于蛋白质有很少或没有作用的化合物。术语“咯嗪”包括异咯嗪。
基于内原的衍生物包括合成地得到的内原光活化分子的类似物和同系物,其可以具有或没有衍生出它们的光敏剂的较小(1到5个碳原子)的烷基取代基或卤素取代基,并保持了功能和基本上无毒性。内原分子本来无毒并且在光辐射后不能产生有毒的光化产物。
引发能量源可以是能够提供足够水平的能量以直接引起细胞变化、或通过将引发能量转换成能够引起预定的细胞变化的能量的调节剂来引起细胞变化的任何能量源。此外,引发能量源可以是能够提供足够水平的能量来直接活化可活化试剂、或能够给调节剂提供发射用于可活化试剂的活化能量所需要的输入(间接活化)的任何能量源。在一种实施方式中,引发能量能够完全穿透对象。在本发明的上下文中,短语“能够完全穿透对象”用来指能量可以穿透到对象内任何深度来活化可活化药物试剂。不需要所施加的任何能量实际上能够完全穿过对象,仅需要能使得其穿透到任何期望深度以活化可活化药物试剂。能够完全穿透对象的示例性引发能量源包括但不限于:UV光、可见光、IR辐射、x射线、伽马射线、电子束、微波和无线电波。
本发明的一种另外的实施方式提供了通过在需要处理的对象中原位生成能量来用于处理症状、疾病或异常的方法,可以直接使用所生成的能量来实现变化,从而处理症状、疾病或异常,或者可以使用该能量来活化可活化药物试剂,该可活化药物试剂在活化后实现变化从而处理症状、疾病或异常。能量可以通过任何期望的方法原位生成,包括但不限于化学反应如化学发光,或通过从外部施加到对象的能量的转换,从外部施加到对象的能量通过使用一种或更多种能量调节剂被原地转换成不同的能量(相比所施加能量较低或较高的能量)。
本发明的又一种实施方式将症状、疾病或异常的处理与在患病的目标结构中的热的生成结合,以加强处理的效果。例如,在使用可光活化药物试剂(如,补骨脂素或其衍生物)的细胞增殖异常的处理中,可以通过施加直接或间接地活化药物试剂的引发能量来活化可光活化药物试剂。如在本申请的其他地方所记录的,该引发能量可以是任何类型的,只要它可以被转换成适于活化药物化合物的能量即可。除了施加该引发能量,在本发明的本实施方式中,还施加引起目标结构的加热的能量。在细胞增殖异常如癌症的情况下,加热可以增加癌细胞的增殖速率。尽管这可能最初看起来是有悖常理的,但是当使用DNA嵌入剂如补骨脂素或其衍生物正在处理细胞增殖异常时,这种细胞增殖的增加实际上有助于补骨脂素引起细胞凋亡。具体地,当补骨脂素变得嵌入到DNA中时,在细胞经历其下一个分裂周期时发生细胞凋亡。通过增加细胞分裂的速率,可以使用本发明的方法来增强细胞凋亡的发作。
在一种实施方式中,热可以由任何期望的方式来生成。优选地,热可以使用对目标结构的微波或NIR能量施加来生成,或可以通过使用金属纳米粒子或具有金属壳的纳米粒子来生成。热还可以通过吸收来自本发明的包含气体的上变频器结构的光来生成。可替代地,如在肿瘤的热疗中所做的,可以通过传统的技术将磁性金属纳米粒子靶向至癌细胞,然后通过在受控条件下对对象施加磁场,使用这些磁性金属纳米粒子来生成热(DeNardo SJ,DeNardo GL,Natarajan A等在J.Nucl.Med.48(3),437-444(2007)的:Thermal dosimetrypredictive of efficacy of 111In-ChL6NPAMF-induced thermoablative therapy forhuman breast cancer in mice.)。
在另一种实施方式中,移除患者自己的细胞然后对进行基因修饰以提供光子发射。例如,可以移除肿瘤或健康细胞,对其进行基因修饰以引起生物发光,并且可以将其重插入在待处理的疾病或症状的位置处。还可以进一步修饰经修饰的生物发光细胞,以防止细胞的进一步分裂或仅存在调节剂时的细胞分裂。
在另外的实施方式中,选择在UV-A频带发光的生物相容性发光源,如荧光金属纳米粒子或荧光染料分子或本发明的包含气体的上变频器结构。将UV-A发光源引导至疾病或症状的位置。可以通过全身施用UV-A发光源来将UV-A发光源引导至疾病或症状的位置。优选地,将UV-A发光源集中在目标位置,例如,通过物理插入或通过将UV-A发光分子与能够将UV-A发光源集中在特定目标结构中的特定载体结合,如在本领域所已知的。
在另一种实施方式中,选择UV或光发射荧光素酶作为用于激发可光活化试剂的发光源。荧光素酶可以与ATP或另一种分子结合,然后,可以用另外的分子氧化以刺激在期望波长处的发光。可替代地,可以使用磷光发光源。磷光发光源的一个优点是磷光发光分子或其他源可以在通过全身给药或直接插入到目标位置的区域中前,被电活化或光活化。可替代地,在通过使用另一种能量刺激发光前,可以利用“存储”在经活化的材料中的能量来活化这些材料中的某些材料。例如,参见关于红外触发式磷光体的美国专利No.4,705,952(其全部内容通过引用合并到本申请中)中的讨论。
相比荧光材料,磷光材料可以具有较长的弛豫时间,因为三线态的弛豫经历禁止的能态跃迁,将能量存储到激发的三线态中,其中只有有限数量的可用于返回到较低能态的量子力学能量转移过程。能量发射被延迟或延长从几分之一秒到若干小时。否则,在磷光弛豫期间发射的能量不同于荧光,而是可以通过选择具体的磷光体来选择波长范围。
在不同的材料中,发光纳米粒子吸引了不断增加的技术和工业的兴趣。在本发明的上下文中,纳米粒子是指具有小于一微米的尺寸的粒子。虽然本发明的说明书描述了使用纳米粒子的具体示例,但是,在许多实施方式中,具有小于一微米、尤其是小于100nm的尺寸的尺寸范围产生特殊兴趣的属性,比如发射寿命发光淬灭、发光的量子效率和集中淬灭,以及比如扩散、穿透和分散到较大尺寸的粒子不会迁移的介质中。
在另外的实施方式中,可光活化试剂可以是具有包含在光笼内的活性试剂的光笼形配合物(photocaged complex)。使用防止该活性试剂结合到特定目标的其他分子来加大该活性试剂,以掩蔽其活性。如果光笼配合物被光活化,则主体脱落,暴露活性试剂。在这种光笼配合物中,光笼分子可以是光活性的(即,如果被光活化,则导致它们从光笼配合物上分离,从而暴露了内部的活性试剂),或活性试剂可以是可光活化试剂(当被光活化时,其导致光笼的脱落),或光笼和活性试剂两者都被光活化,具有相同或不同的波长。例如,有毒的化疗剂可具有光笼,其在递送时可以减小全身毒性。一但试剂集中在肿瘤中,则使用活化能量照射试剂。这导致“笼”脱落,将细胞毒素试剂留在肿瘤细胞中。适合的光笼可以包括在以下文献中所公开的:Young和Deiters在Org.Biomol.Chem.,5,pp.999-1005(2007)上的“Photochemical Control of Biological Processes”,以及在Bioorganic & MedicinalChemistry Letters,16(10),pp.2658-2661(2006)的“Photochemical HammerheadRibozyme Activation”。其内容通过引用合并到本申请中。
在一种实施方式中,用于释放化合物或试剂的光(如,从包含气体的上变频器结构中发射的光)的用途用于阐明神经元功能和成像,例如,双光子谷酰胺释放(Harvey CD等在Nature,450:1195-1202(2007);Eder M等在Rev.Neurosci.,15:167-183(2004))。可以通过UV光刺激来释放其他信号分子,例如,GABA、第二信使(例如,Ca2+和Mg2+)、碳酰胆碱、辣椒素和ATP(Zhang F等,2006)。可以执行离子通道和受体的化学改性以使得它们是光响应性的。在对受精、分化、增殖、细胞凋亡、突触可塑性、记忆和发展轴突的控制中涉及Ca2+。在再一种优选的实施方式中,Ca2+波可以通过释放笼中的Ca2+、细胞外的嘌呤能信使InsP3(BraetK.,等的Cell Calcium,33:37-48(2003))或离子通道配体(Zhang F等,2006)由UV照射(单光子吸收)和NIR照射(双光子吸收)来引起。
基因靶向使得能够对基因工程限定的细胞群体进行形态学和电生理学表征。从而,在另外的实施方式中,通过包括电穿孔、DNA显微注射、病毒递送、脂类体转染、转基因系的创建和磷酸钙沉淀的多种技术将光敏蛋白引入到细胞或活的对象中。例如,慢病毒技术提供了高滴度载体生产和低免疫原性的稳定的长期表达、简易的方便组合、常规组合。光敏蛋白可以是如第二型通道视紫质(ChR2)和氯化物泵氯视紫红质(NpHR)。光蛋白编码基因和细胞特异性启动子可以结合到慢病毒载体中或结合到将光敏蛋白编码基因递送到目标细胞中的其他载体中。在使用光脉冲启动包含有Ch2R的细胞时,包括有光传感器和阳离子通道的ChR2提供了适当速度与大小的电刺激以激活神经元尖峰放电。
在一种实施方式中,可以使用能够进行强发光的镧系螯合物。例如,可以将镧系螯合物共价键结合到香豆素或香豆素的衍生物、喹诺酮或喹诺酮衍生物敏化剂。敏化剂可以是2-或4-喹诺酮、2-或4-香豆素、或这些示例的衍生物或组合。可以使用喹诺酮124(7-氨基-4-甲基-2-喹诺酮)、香豆素120(7-氨基-4-甲基-2香豆素)、香豆素124(7-氨基-4(三氟甲基)-2-香豆素)、氨乙基三甲基补骨脂素或其他类似的敏化剂。可以选择螯合物,以通过螯合基团如DTPA来形成与镧系元素如铽或铕具有高亲和性的配合物。这些螯合物可以连接到各种公知的探针或载体中的任何一种,并且可以用于到补骨脂素或补骨脂素衍生物如8-MOP或其他能够结合DNA的光活化分子的共振能量转移。在一个可替代的示例中,使用适当载体分子、粒子或聚合物将镧系螯合物定位在疾病部位,并且通过微创程序引入电磁能量源(如,本发明的包含气体的上变频器),以在其暴露于镧系螯合物和光活化分子后对目标结构进行照射。
在另一种实施方式中,可以选择生物相容性、内原的荧光团发光体来刺激到可光活化分子的共振能量转移。可以选择具有生物相容性、内原的荧光团发光体的吸收范围内最大发光的生物相容性发光体(如,包含气体的上变频结构)来刺激荧光团发光体中的激发态。可以将一个或更多个卤原子添加到能够嵌入在核酸(DNA或RNA中任何一种)中的堆叠的核苷酸碱基之间的环状环结构,以赋予嵌入剂新的光活化属性。可以通过卤化或添加非氢结合离子替代物来选择性地修饰任何嵌入分子(补骨脂素、香豆素或其他多核环结构),以将优点赋到它的反应光化学和它针对整个细胞膜或带电蛋白的核酸的竞争性结合亲和力中。
皮肤光敏性是光敏剂的主要毒性。如果直接暴露于阳光,即使是几分钟,也会发生严重的晒伤。早期的鼠类研究提示了对免疫响应的有力和长期的刺激;但是,实际的临床检验未能实现早期的光动力治疗的预期。用于光动力治疗的早期光敏剂以II型响应为目标,其在存在氧的情况下被光活化时产生单线态氧。单线态氧使细胞坏死并且与炎症和免疫反应相关联。已经开发了一些另外的光敏剂来引起I型响应,直接破坏细胞结构。
卟吩姆钠(Photofrin;QLT Therapeutics,Vancouver,BC,Canada)是血卟啉衍生物(HpD)的部分提纯配制品。Photofrin已被美国食品和药品管理局批准用于梗阻型食道癌、微创支气管非小细胞肺癌和梗阻型支气管非小细胞肺癌的处理。使用630nm来活化Photofrin,其具有大约2mm到5mm的组织穿透深度。Photofrin具有相对较长的皮肤光敏性的持续时间(大约4周到6周)。
四(间羟基苯基)二氢卟酚(Foscan;Scotia Pharmaceuticals,Stirling,UK)是合成的氯化合物,其由波长为652nm的光来活化。临床研究在Foscan和波长为652nm光的情况下已经证明了至多10mm的组织效果。相比正常组织而言,Foscan在肿瘤中是更具有选择性的光敏剂并且需要相对短的光活化时间。推荐剂量0.1mg/kg相对较低并且可以使用相对较低的光剂量。尽管如此,皮肤光敏性的持续时间是合理的(大约2周)。但是,Foscan引发了相对较高产量的单线态氧,其可能是针对该分子的DNA损坏的主要机理。
莫特沙芬镥(Lutetium texaphryin)由在近红外区域(732nm)的光来激活。相比较用于活化其他光敏剂(图2A和图2B)的光量而言,在该波长处的吸收具有可能更深地穿透到组织中的优点。相比较正常组织的选择性而言,Lutetium texaphryin对于肿瘤还具有最大的所报道的选择性之一。Young SW等在Photochem Photobiol 1996,63:892-897:Lutetiumtexaphyrin(PCI-0123)a near-infrared,water-soluble photosensitizer。此外,它的临床用途与皮肤光敏性的较短的持续时间(24小时到48小时)相关联。已经针对转移性皮肤癌对Lutetium texaphryin进行了评估。当前针对复发性乳腺癌的处理及针对局部复发性前列腺癌,对Lutetium texaphryin进行调查研究。针对肿瘤的高选择性对临床试验中的改善结果提供了前景。
一般地,该方法可以与用于激发可活化分子的任何源一起使用。该过程可以是光分离复置过程或可以与光分离复置类似。虽然光分离复置一般被认为限于光子激发,例如,通过UV光,但是可以使用其他形式的辐射作为系统的一部分来活化可活化分子。发光可以刺激可活化分子如8-MOP的活化。在一个示例中,来自本发明的包含气体的上变频器结构的光发射被引导在实体瘤处,并且直接或间接地刺激8-MOP的活化。
在再一种实施方式中,通过具有对于受体位置的强亲和力的载体将可活化药物试剂、优选地为光活化试剂引导至受体位置。该载体可以是多肽并且例如可以形成与光活化试剂的共价键。多肽可以是如胰岛素、白细胞间介素、促胸腺生成素或转铁蛋白。可替代地,在没有结合到载体的情况下,光活化药物试剂可以具有针对目标细胞的强亲和力。
例如,可以施加起到减缓或中止有丝分裂作用的处理。这样的处理能够减缓快速分裂的健康细胞或干细胞的分裂,而不中止癌细胞的有丝分裂。从而,进一步分化了非目标细胞与目标细胞之间的生长速率的差别以增强本发明方法的效果。
在另外的实施方式中,根据本发明的方法还可以包括添加减轻处理副作用的添加剂。示例性添加剂可以包括但不限于:抗氧化剂、佐剂或其组合。在一种示例性实施方式中,使用补骨脂素作为可活化药物试剂,使用UV-A作为活化能量以及添加抗氧化剂以减小辐射的不想要的副作用。
在另一方面中,本发明提供还提供了用于产生自身疫苗的方法,包括:(1)提供了靶向细胞群体;(2)使用补骨脂素或其衍生物在体外对细胞进行处理;(3)使用引发能量源活化补骨脂素以引起目标细胞群体中目标结构的预定变化;以及(4)将经处理的细胞返回到对象中以引起针对靶向细胞的自身免疫效应,其中,经处理的细胞引起自身免疫效应。
在另一方面中,可以使用来自包含至少一种气体的上变频器结构的光来在目标结构中产生热,并且热可以增强对上述预定变化的诱导。在本实施方式中,预定的变化可以修改目标结构以及调节目标结构的生物活性,从而对影响细胞结构的症状、异常或疾病进行处理。
在调节生物活性的一个示例中,使用由微波驱动的等离子UV发光源来活化包含有B16黑色素瘤癌细胞或PC3前列腺癌细胞的实验培养基中的补骨脂素。图79A表示活体外试验的示意图,图示了用于测试微波是否能够活化药物TMP以杀死癌细胞的克隆存活试验。通过体模来模拟活化能量的活体内穿透,将细胞暴露于通过由微波驱动的等离子UV发光产生的光一分钟、五分钟或十分钟。与对照标准相比,明显地,利用由等离子产生的UV光活化的TMP杀死了更多的癌细胞。对于较长的暴露时间,五分钟或更长,某些细胞杀死很可能归因于高温效应。图79B示出:在使用UV-stratalinker灯泡活化PC3细胞中的TMP时,MRI看起来非常高效。即使短至一分钟的暴露也足以杀死几乎所有细胞。以五分钟和十分钟暴露来治疗的DMSO/传播媒介物组中所看到的存活细胞的减少很可能是由于高温下的细胞杀死引起的。暴露十分钟后的媒质的温度在从39°C到43°C的范围内变化,上述温度高至足以对存活产生不利影响。
通用的上变频
如上所述,可以观察本发明的以下方面:将上变频器暴露于一个光源或辐射源(如,相对较低能量的引发源)并且使得上变频器以相对较高的能量产生光或辐射。在本发明的一种实施方式中,在介质中产生变化。该变化是通过以下方式产生的:(1)将上变频器或其他上变频结构布置在介质的附近,和(2)通过人工容器从能量源向介质施加引发能量,其中,发射的光直接或间接地在介质中产生变化。如上所说明的,针对待布置在待改变的介质附近的上变频器(即,上变频器可以在介质内、部分在介质内或部分在介质外、或隔离在介质外)。将上变频器布置在介质附近的结果是:从上变频器发出的光入射在介质上,从而,直接或间接地在介质中产生变化。
在一种实施方式中,上变频器或其他上变频结构被配置为:在暴露于第一波长λ1的辐射时,产生相比较第一波长λ1的辐射而言具有较高能量的第二波长λ2的辐射。在一种实施方式中,上变频器或其他上变频结构包括包封有至少一部分纳米粒子的金属壳。
通过活化辐射可固化介质中的光引发剂,所产生的变化可以固化可辐射固化介质。在这种情况下,发射光可以具有适当的波长以引起光催化效应,比如耦合到光引发剂或UV交联剂以产生未固化介质的固化。介质的固化或聚合导致了部分或完全的三维网络的形成。可以通过活化可辐射固化介质中的光引发剂来固化可辐射固化介质。相比之下,可以认为材料的未固化状态是以下状态:材料表现出具有可能高或可能低的粘度的类液体行为的状态。固化状态通常产生以下状态:材料表现出类固体或类橡胶行为或粘弹性行为,以及可以产生在施加的应力下产生有限流动的状态。
所产生的变化可以导致对于介质的光刺激的变化。所产生的变化可以导致辐射固化介质。所产生的变化可以导致无菌介质。所产生的变化可以活化治疗药物。
对于许多应用,引发源很可能是低频源,如微波或射频辐射,其中,在本发明的一种实施方式中,试剂的局部加热增强了二次光的产生,而在另一种实施方式中,来自介质中存在的微波场的局部场增强加强了荧光,如在以下文献中所描述的:由Aslan等在Journalof Immunological Methods 312(2006)137–147的“Microwave-Accelerated Metal-Enhanced Fluorescence(Mamef)With Silver Colloids in 96-Well Plates:Application to Ultra Fast and Sensitive Immunoassays,High ThroughputScreening and Drug Discovery,”。
对于许多应用,引发源是低频源,如微波或射频辐射,其中,在本发明的一种实施方式中,包含气体的上变频器结构对微波辐射的吸收导致以较高的能量朝着红外、可见和紫外的后续发光。上变频辐射对于上述应用的可应用程度会取决于转换效率并且会取决于链接到具体的金属壳/介电核纳米结构的接收分子吸收上变频光的效率。接收分子可以链接到上变频器以吸收上变频光。
对于许多应用,引发源很可能是低频源,如微波或射频辐射,其中,在本发明的一种实施方式中,例如,通过上变频器结构中的气体的等离子激发或上变频结构中的化学反应的活化,低频源以及甚至超声源与上变频结构中的成分相互作用以产生光。
在一种实施方式中,本发明利用微波或射频能量来促进来自上变频器或上变频气体结构的光产生,它的发光又产生大量的如上所述的物理变化和生物变化。
在本发明的一种实施方式中,引发能量源是x射线、高能粒子、微波、无线电波或磁感应中的至少一种,x射线和高能粒子可以用作用于在本发明的包含气体的上变频器内产生自由电子的源。所产生的自由电子又可以通过所施加的微波、无线电波或磁感应场来获取能量。
在本发明的一种实施方式中,至少有一种能够在活化后引起预定的细胞变化的可活化药物试剂被施用到对象。来自至少一个上变频器的光与该至少一种可活化药物试剂相互作用以原位活化可活化药物试剂,从而引起对象的介质中发生预定的细胞变化。
在本发明的一种实施方式中,引发能量能够完全穿透对象。
在本发明的一种实施方式中,细胞增殖异常是选自癌症、细菌感染、病毒感染、免疫排斥反应、自身免疫异常、再生障碍性症状和其组合中的至少一种。在本发明的一种实施方式中,可活化药物试剂是可光活化试剂。可活化药物试剂可以选自补骨脂素、胆甾醇油酸酯芘、吖啶、卟啉、荧光素、罗丹明、16-二氮可的松、乙锭、博莱霉素的过渡金属配合物、去糖博莱霉素的过渡金属配合物、有机铂配合物、咯嗪、维生素Ks、维生素L、维生素代谢物、维生素原、萘醌、萘、萘酚、及其具有平面分子构象的衍生物、卟啉、染料和噻吩嗪衍生物、香豆素、喹诺硐、醌和蒽醌。
在本发明的一种实施方式中,药物试剂是补骨脂素、香豆素、卟啉或其衍生物。在本发明的一种实施方式中,药物试剂是8-MOP或AMT。在本发明的一种实施方式中,可活化药物试剂是选自7,8-二甲基-10-核糖醇基异咯嗪、7,8,10-三甲基异咯嗪、7,8-二甲基咯嗪、异咯嗪-腺嘌呤二核苷酸、咯嗪单核苷酸、四磺化酞菁铝(III)、血卟啉和酞菁中的一种。
在本发明的一种实施方式中,将可活化药物试剂连接至能够结合到接收器位置的载体。该载体可以是选自胰岛素、白细胞间介素、促胸腺生成素或转铁蛋白中的一种。在本发明的一种实施方式中,可活化药物试剂通过共价键连接到载体。在本发明的一种实施方式中,可活化药物试剂通过非共价键连接到载体。在本发明的一种实施方式中,接收器位置是选自有核细胞的核酸、有核细胞上的抗原位置或抗原决定部位中的一种。
在本发明的一种实施方式中,药物试剂对于目标细胞具有亲和力。在本发明的一种实施方式中,可活化药物试剂能够优先被目标细胞吸收。在本发明的一种实施方式中,预定的细胞变化是目标细胞的细胞凋亡。
在本发明的一种实施方式中,可活化药物试剂在对象内引起与目标细胞反应的自身疫苗效应。自身疫苗效应可以产生在关节或淋巴结中。在本发明的一种实施方式中,可活化药物试剂是DNA嵌入剂或其卤化衍生物。
在本发明的一种实施方式中,将来自至少一个上变频器的光施加到需要处理的对象的目标结构中,其中,光与目标结构接触并在对象的介质中原地引发目标结构中的变化,并且预定的变化修饰目标结构和调节目标结构的生物活性。在本实施方式中,引发能量能够完全穿透对象。在本实施方式中,光可以在具有或没有能量调节剂或光活化剂的情况下,引起目标结构中的预定变化。
在本实施方式中,可以给对象施用能量调节剂,对象将光聚集、强化或修改为实现目标结构中的预定变化的能量。在本实施方式中,能量调制剂可以具体位于目标结构的周围、上面或里面。在本实施方式中,能量调节剂还可以将引发电磁能量转换成实现目标结构的预定变化的光子或另一种电磁能量。在本实施方式中,能量调节剂可以减小引发能量的波长。在本实施方式中,能量调节剂可以增加引发能量的波长。在本实施方式中,能量调节剂可以增加引发能量的波长。在本实施方式中,能量调节剂可以包括从生物相容性荧光金属纳米粒子、荧光金属氧化物纳米粒子、覆有金属的荧光金属氧化物纳米粒子、荧光染料分子、金纳米粒子、银纳米粒子、覆有金的银纳米粒子、由聚酰胺-胺型树枝状化合物包封的水溶性量子点、荧光素酶、生物相容性磷光分子、组合的电磁能量采集器分子和表现出强发光的镧系元素螯合物中选择的一种或更多种。
在本实施方式中,预定变化可以或可以不造成对目标结构的破坏、溶解或失活。在本实施方式中,预定变化可以增强目标结构的活性。增强的活性可以是来自目标的能量发射,能量发射进而介导、引发或增强对象中的其他目标结构的生物活性或第二目标结构的生物活性。
在本实施方式中,目标结构可以是真核细胞、原核细胞、亚细胞结构中的至少一种。亚细胞结构可以是细胞膜、核膜、细胞核、核酸、线粒体、核糖体或者其他细胞器或成分。在本实施方式中,目标结构可以是细胞外结构、病毒或朊病毒、细胞组织中的至少一种。
在本实施方式中,预定变化可导致对对象中的症状、异常或疾病的处理。症状、异常或疾病可以是以下中的至少一种:癌症;发生在软组织和/或软骨中的疾病;发生在骨组织中的疾病;慢性疼痛;自身免疫疾病;朊病毒的、病毒的、细菌的、真菌的或寄生的感染;以静脉曲张为特征的疾病;以前列腺肥大为特征的疾病;以视网膜损伤为特征的疾病和其他眼疾;以行为、知觉和/或认知异常为特征的疾病;或帕金森疾病。
在本实施方式中,预定的变化可以是:创伤愈合;组织生长的加强;神经再生或知觉再生/修复;脂肪沉积的减少或去除(吸脂术);利用光的神经(脑部)成像和刺激或对脑细胞活性的直接控制;细胞死亡(细胞凋亡)的调节;调节细胞生长与分裂;细胞中的细胞内成分的活性、数量或数目的调节;或由细胞产生、分泌或与细胞相关联的细胞外成分的活性、数量或数目的调节。
在本实施方式中,可使用来自至少一个上变频器的光在目标结构中生成热,并且该热可以增强对预定的变化的诱导。在本实施方式中,预定的变化可以修改目标结构和调节目标结构的生物活性,从而对影响目标结构的症状、异常或疾病进行处理。
在一种实施方式中,提供了用于能量上变频的系统。该系统包括至少一个以以下方式配置的上变频器:在暴露于具有波长λ1或以波长λ1为中心(也被已知为以频率f1或ν1为中心的频率窗)的第一组辐射时,产生以波长λ2为中心的第二组辐射,相比较以波长λ1为中心或具有波长λ1的第一组辐射,上述第二组辐射具有较高的量子能级。以期望的中心频率为中心的频率窗中的频率范围可以非常窄,并且在理想条件下,频率窗仅包含具有单一频率的一种单色辐射。
在另一种实施方式中,提供了用于在介质中产生光刺激反应的系统。该系统包括至少一个以以下方式配置的上变频器:在暴露于具有波长λ1的第一辐射时,产生具有第二波长λ2的第二辐射,相比较具有波长λ1的第一辐射而言,该第二辐射具有较高的量子能级。
流体的杀菌与低温巴氏杀菌
下面的表1示出了使用UV光辐射进行的杀菌破坏的适当强度。
表1破坏所需的杀菌能量
在本申请中,已知具有254nm波长的紫外线(UV)易于使大多数类型的微生物失活。由于大多数果汁中的高悬浮固体,所以大多数果汁对UV都是不透明的,因此,通常用于水处理的常规UV处理不能用于处理果汁。为了使得该处理高效,使用由玻璃配置成的薄膜反应器,其中,果汁沿着作为薄膜的竖直玻璃管的内表面流动。参见Tran等在Innovative FoodScience & Emerging Technologies(Volume 5,Issue 4,December2004,Pages 495-502)上发表的“Ultraviolet Treatment of Orange Juice”,其全部内容通过引用合并到本申请中。Tran等人报告:针对还原橙汁(OJ;10.5°Brix)所需要的90%杀灭的剂量,对于标准的菌落总数(APC)的酵母和霉菌分别是87±7mJ/cm2、119±17mJ/cm2。他们还报道:在对UV的有限暴露(73.8mJ/cm2)的情况下,新榨出来的橙汁的保质期延长到五天。使用HPLC和测量的滴定法来调查研究UV对维生素C的浓度的影响。当暴露在100mJ/cm2的高强度UV下时,维生素C的降解是17%,其类似于通常在热杀菌中所发现的降解率。还测量了果胶甲基酯酶(PME)活性,其是果汁的浊度损失的主要原因。橙汁的UV处理所需的能量(2.0kW h/m3)远小于热处理中所需的能量(82kW h/m3)。果汁的颜色和pH不会明显受到处理的影响。
相比较该方法,本文所描述的本发明提供了以下优点:可以将本发明的上变频器布置在橙汁(或其他流体介质)内的如石英或玻璃等固定物(封装结构)中,并且使用提供的微波或RF功率对本发明的上变频器进行照射,以活化橙汁中的包封的本发明的上变频器结构。
虽然关于橙汁进行了讨论,但是包括食品、医疗产品和化妆品等待杀菌的任何其他介质都可以使用本文所描述的本发明技术来处理。
血液制品的杀菌
美国专利No.6,087,141(其全部内容通过引用合并到本申请中)描述了用于对输血产品进行杀菌的紫外光活化补骨脂素过程。本发明可应用于输血产品中的AIDS与HIV或其他病毒或病原体的中和。在本实施方式中,至少一种可光活化试剂选自补骨脂素、胆甾醇油酸酯芘、吖啶、卟啉、荧光素、罗丹明、16-二氮可的松、乙锭、博莱霉素的过渡金属配合物、去糖博莱霉素的过渡金属配合物、有机铂配合物、咯嗪、维生素Ks、维生素L、维生素代谢物、维生素原、萘醌、萘、萘酚、及其具有平面分子构象的衍生物、卟啉、染料和噻吩嗪衍生物、香豆素、喹诺酮、醌、蒽醌、卟啉烯(porphycene)、rubyrin、洛塞琳、六啉、四吡咯(sapphyrin)、叶绿素、二氢卟酚、酞菁、紫菜嗪、细菌叶绿素、脱镁叶绿素、基于texaphyrin大环的成分、或其金属化衍生物。这些可光活化试剂用作针对由下变频或上变频引起的二次生成光的接受者。
本发明的本实施方式或其他实施方式中的接受者可以包括激光染料、荧光团、发光团或磷光团中的至少一种。激光染料可以是如下中的至少一种:对三联苯、磺酰罗丹明B、对四联苯、罗丹明101、2-羟基喹啉(curbostyryl)124、高氯酸甲酚紫、POPOP、DODC碘化物、香豆素120、磺酰罗丹明101、香豆素2、4-高氯酸恶嗪、香豆素339、PCM、香豆素1、170-高氯酸恶嗪、香豆素138、耐尔蓝A高氯酸、香豆素106、1-高氯酸恶嗪、香豆素102、吡啶1、香豆素314T、苯乙烯基7、香豆素338、HIDC碘化物、香豆素151、PTPC碘化物、香豆素4、隐花青染料、香豆素314、DOTC碘化物、香豆素30、HITC碘化物、香豆素500、HITC高氯酸盐、香豆素307、PTTC碘化物、香豆素334、DTTC高氯酸盐、香豆素7、IR-144、香豆素343、HDITC高氯酸盐、香豆素337、IR-NO、香豆素6、IR-132、香豆素152、IR-125、香豆素153、硼-二吡咯亚甲基、HPTS、荧光素、罗丹明110、2,7-二氯荧光素、罗丹明65与罗丹明19高氯酸盐、罗丹明b、和这些激光染料的衍生物,该衍生物是通过添加适当的取代基以修改溶解度或调节它们在生物环境内的相互作用来改性的。
在本发明的多种实施方式中,接受者是执行其他功能的二次试剂。适用于本发明的二次试剂包括二次发光体、细胞毒素试剂、磁共振成像(MRI)试剂、正电子发射X线断层照相(PET)试剂、放射成像试剂、或光动力治疗(PDT)试剂。
将这些可光活化试剂(接受者与二次试剂)引入到血液制品(或患者的血流)中。向血液制品(或向患者)施加微波或RF功率。本发明的包含气体的上变频器结构(包含在血液制品或包封结构中的任何一种中)产生对血液制品中的可光活化试剂进行活化的光,如UV光。在一种实施方式中,本发明的包含气体的上变频结构结合有X射线下变频粒子或其他能量调节剂,使得如X射线辐射也可以在该过程中有帮助。
在具体的示例中,可光活化试剂是补骨脂素、香豆素或其衍生物,并且如上所讨论的,可以对活体内(即,在患者体内)的血液制品或血液制品的容器中的血液制品(如,捐献的血液)进行杀菌。可以施加处理,以处理异常如癌细胞、肿瘤细胞、自身免疫缺乏症病毒,或通过补骨脂素、香豆素或其衍生物来处理血液传输的杀菌剂。
废水除毒
还已经将光催化用作针对废水的三级处理以符合规定的排放限制并氧化在生物处理中没有被氧化的化合物。已经使用光催化作用非常成功地减小或消除了若干种污染物(例如,链烷、烯烃、苯酚、芳烃、杀虫剂)。在许多情况下,已经观察到有机化合物的完全矿化。已经研究了若干种光催化剂,如CdS、Fe2O3、ZnO、WO3和ZnS,但是最好的结果是使用TiO2P25来实现的。这些光催化剂可以用在本发明中。
炼油厂的废水是由过程中所使用的设备的洗涤产生的废水、不期望的废水和生活污水。这些废水除了溶液中的其他有机化合物,还具有很高的油与油脂含量。这些污染物形成可以对环境造成严重毒害的残留的化学需氧量(COD)。
已知光催化作用可以用于废水还原修复。在美国专利No.5,118,422中(其全部内容通过引用合并于此),Cooper等人描述了用于净化包含有可氧化的污染性化合物的水原料的用紫外线驱动的光催化的后处理技术。在本工作中,将水原料与光催化半导体粒子(如,TiO2、ZnO、CdS、CdSe、SnO2、SrTiO3、WO3、Fe2O3和Ta2O5粒子)混合,上述半导体粒子具有在大约0.01微米到大约1.0微米范围内的粒子尺寸,并且按水的重量计具有是大约0.01%到大约0.2%之间的量。包括半导体混合物的水暴露于带隙光子充分的时间来实现可氧化的污染物的氧化以净化水。使用错流膜过滤来将经净化的水与半导体粒子分离开。Cooper等人示出了:使用再循环间歇反应器将处于标称40PPM水平的模拟回收水的有机杂质碳成分减小至十亿分之几的水平。
Cooper等人认识到:光催化过程的一个很重要的方面是将有机分子吸收到由分散在水中的细分粉末呈现的极大表面区域上。Cooper等人还指出,在光电化学应用中,优点得自以下事实:固相(金属氧化物半导体)还是光活化的,并且所产生的电荷载体直接涉及有机氧化。半导体粒子对带隙光子的吸收导致了电子(e-)/空穴(h+)对的形成。Cooper等人说明:在导带中产生的电子与溶解氧反应形成了二氧阴离子(O2-)物质,二氧阴离子随后经历进一步的反应,产生了强氧化性的羟基自由基物质,即OH。已知这些强氧化剂通过它们自身来氧化有机化合物。此外,Cooper等人说明:价带中生成的强氧化空穴具有足够的能量来氧化所有的有机键。
在Cooper等人的反应器中,为了确保废水污染物和光催化二氧化钛粒子暴露于UV光,湍流是必需的。Cooper等人说明:光催化剂光吸收的最基本的考虑和其与对流混合的关系。对于0.1wt%的光催化剂加载,实验表明90%的光在0.08cm内被吸收。这主要是由于光催化剂的UV吸收系数大,因此,大多数的光电化学作用发生在此被照明的区域。通过操作Cooper等人的反应器,在具有4000的雷诺数(Re)情况下,确保了光活化区域的大部分位于经充分混合的湍流区内。
在Braz.J.Chem.Eng.vol.23,No.4,2006上发表的“Photocatalysis as atertiary treatment for petroleum refinery wastewaters”(其全部内容通过引用合并到本申请中)中,Santos等人指出:用于针对炼油厂废水的三级处理的光催化作用令人满意地将污染物质的量减小到规定的排放限制的水平,并且氧化了在生物处理中不能被氧化的持久性化合物。炼油厂(REDUC/PETROBRAS,巴西的一家炼油厂)所使用的处理顺序是油/水分离,继之以生物处理。尽管在生物需氧量(BOD)去除方面的处理效率很高,但是仍然剩余有残余的持久性COD以及苯酚成分。炼油厂的炼制能力是每天41,000m3,每小时产生1,100m3的废水,这些废水直接排放到瓜纳巴拉湾(里约热内卢)。处理残余和持久性的COD仍是优先考虑的事情。
Santos等人开展了在包含有60mL废水的开放的250mL反应器中进行的第一组实验。在第二组实验中,使用了包含有550mL废水的环形反应器(De Paoli andRodrigues,1978)。通过磁力搅拌来将反应器内的反应混合物维持为悬浮。在所有的实验中,空气持续在整个悬浮液中生成气泡。使用250W的飞利浦(Phillips)HPL-N介质压力汞蒸气灯(除去它外部的灯泡)作为UV光源(λ>254nm处辐射通量为108J·m–2·s-1。在一组实验中,将灯布置在液体表面的上方固定高度(12cm)处。在第二组中,将灯插入到孔中。Santos等人的所有实验都是在25±1°C下进行的。催化剂浓度在从0.5gL-1到5.5gL-1的范围内,并且初始pH在从3.5到9的范围内。
在本文所描述的本发明的一种实施方式中,本发明的上变频器可以布置在废水中的石英或玻璃固定物内,或可以布置在废水内的二氧化硅包封的结构上,如光催化TiO2的上变频器在照射期间可以在废水中被带走。
在受到用例如微波或RF功率的照射时,本发明的包含气体的上变频器结构的活化会在光催化剂存在的附近产生UV光。换言之,针对本实施方式,将本发明的包含气体的上变频器结构与废水液流中光催化半导体粒子混合,外部活化能量源穿透容器(例如,塑料或铝容器)并且照射废水的整体,从而,在整个废水中产生UV光,所产生的UV光又驱动光催化反应。在一种实施方式中,本发明的上变频器配合有X射线下变频粒子或其他能量调节剂,使得如X射线照射也能够辅助该过程。
在其他实施方式中,来自包含气体的上变频器结构的光可以结合更多常规的微波化学处理来使用,以有利于化学处理。美国专利No.4,946,797和No.5,840,583(两者通过引用合并到本申请中)。
美国专利No.4,946,797描述了以下过程:在蛋白浸煮的开始以及之后的过程中,将微波能量施加到酸/样本混合物。在中断微波能量的施加后,通过脉动添加的水来稀释蒸煮液(digestate),继之以持续地加水。以这种方式进行的稀释防止了气体逸出的骤增,并且消除了对中间冷却步骤的需要,从而减少了处理时间。在本发明中,对来自本发明的包含气体的上变频器结构的光的应用,尤其是UV波长范围内的光的应用,可以直接或通过使用如上所述的催化剂来有利于这些混合物的蒸煮。
美国专利No.5,840,583描述了用于微波辅助的化学过程的方法,上述过程包括:施加充足的微波辐射给温度受监测的试剂混合物,其中至少一种试剂对微波范围内的电磁辐射起热反应,并且基于监测的温度来维持添加的试剂处于或大约接近预定的温度,从而基本上避免了由将一种试剂添加到另一种试剂中而造成的热稀释(或在充分的热吸收能够发生以前)。美国专利No.5,840,583专利描述了:处理通常表示的是对样品的氧化,从而包括碳到二氧化碳、氢到水或水蒸气的转化。一些使用如无机酸等液体氧化试剂的氧化过程被称作“湿法灰化”、“湿法氧化”或“蒸煮”。在本发明中,对来自本发明的包含气体的上变频器结构的光的应用,还可以直接或通过如上所述的催化剂来辅助这些混合物的蒸煮中的热反应试剂(液体氧化试剂)。
光刺激
光刺激是施加光以改变或变化物理属性的领域。例如,在消费和生物医学领域,越来越多地关注对生物可降解聚合物的使用。聚乳酸(PLA)塑料和聚羟基烷酯(PHA)塑料在实现上述目的中起到极其重要的作用。但是它们相对疏水的表面限制了它们在各种应用中的使用。因此,需要对这些膜表面进行表面改性。由于没有任何可修饰的侧链基,所以工作人员针对这些生物聚合物的表面改性使用了顺序的两步光接枝技术。在步骤1中,将二苯甲酮光接枝到膜表面,在步骤2中,从膜表面光聚合如丙烯酸和丙烯酰胺等亲水单体。
工作人员发现UV照射可以实现有效的接枝共聚和。已经使用了在乙醇中的UV辅助的光接枝,以从PLA、PHA和PLA/PHA共混膜的表面生长亲水性聚合物(如,聚(丙烯酸)和聚丙烯酰胺)。在该项工作中,通过将N,N-二甲基氨乙基丙烯酸酯(DMAEM)光接枝到膜表面来制备功能性的聚氨酯(PU)表面。通过结合使用光氧化和照射接枝来进行接枝共聚和。对PU膜进行光氧化以将过氧化氢基引入到表面上,然后,使用UV光照射先前浸入在单体溶液中的膜。在本发明之前的结果表明,UV照射能够有效地实现接枝共聚和。
在本文所描述的本发明中,通过在用于光刺激的流体介质中分散地包括本发明的上变频器结构来加速这些过程。在微波或RF照射时,本发明的上变频器可以产生UV光,使得能够在容器内并行地发生分批或大量型处理。
光失活
在许多工业过程中,尤其是食品和饮料工业,使用酵母来产生介质的变化如初级产品的糖转化。一个特别突出的示例是在葡萄酒工业中。阻止葡萄酒的任何进一步发酵可以保持当前的甜度水平。同样地,使得葡萄酒进一步发酵仅可以使葡萄酒甜度随着时间减小。最终,葡萄酒会完全变干,此时发酵会自动停止。这是因为在发酵过程中酵母将糖转化成了醇。
想要阻止发酵过程本身是有百利而无一害的。但不幸的是,实际上没有实用的方法来成功地阻止发酵在其轨迹上停止。可以添加如亚硫酸盐和山梨酸酯等添加剂,以稳定发酵的产物和阻止进一步的发酵。许多酿酒师又借助于如在亚硫酸钠或Campden片中发现的亚硫酸盐等来寻找答案。但是,这两项不能够可靠地杀死足够的酵母来保证完全阻止活性,至少不是使得葡萄酒为仍可饮用的正常剂量。
一旦来自这些成分中的任何成分的大多数亚硫酸盐从葡萄酒中扩散到空气中,如亚硫酸盐所做的,如果给予足够的时间,则剩余的少量存活的酵母细胞很可能会再次繁殖和发酵。这通常发生在大多数不方便的时间,如在葡萄酒被装入瓶中和储藏之后。
山梨酸钾是许多酿酒师在试图阻止葡萄酒的任何进一步发酵时所考虑的另一种成分。围绕该产物有许多误解。其通常是当需要增甜葡萄酒时为家庭酿酒书所要求的。这是发酵已经完成并且准备好装瓶时的情况。将山梨酸钾与用于增甜的糖来一起添加。
山梨酸钾阻止了酵母发酵新添加的糖,所以,许多酿酒师认为山梨酸钾也可以阻止活性发酵,但是,山梨酸钾根本不能杀死酵母,而是使酵母不能繁殖。换言之,它损害了酵母的繁殖能力。但是,它不会妨碍酵母将糖发酵成酒精的能力。
已知紫外光破坏酵母培养物,但由于UV光不具有完全穿透流体介质的能力,使得其应用受到限制。虽然,可以用热来破坏酵母的活性,但是产品的烹调可能是不成熟的或可能产生不期望的稠度和味道上的变化。对于液体或流体食品,上述相同的技术可以用于在此所述的应用。对于非液体产品,可以添加具有很小或优选地不具有毒性的能量调节剂(如,铁氧化物或钛氧化物)。在此,这些添加剂的浓度很可能会受到任何不期望的味道变化的限制。
在此,由本发明的上变频器产生的UV光可以使酵母失活。
聚合物的光活化交联及固化
在本应用中,设置有本发明的上变频器并且将上述上变频器分布到基于未固化聚合物的介质中,用于介质中光敏剂的活化,以促进基于聚合物的介质的交联及固化。在一种实施方式中,在被添加到聚合物以前,本发明的上变频器与其他下变频发光粒子或其他能量调节剂配合。
对于粘合和表面涂覆应用,由于UV光在所处理的介质中的穿透深度,使得光活化处理受到了限制。在光活化粘合和表面涂覆处理中,主要的限制是:待固化的材料必须看见光-类型(波长或谱分布)和强度两者。该限制表示一种介质通常必须传输适当的光。在粘合和表面涂覆应用中,因为存在必须穿过其才能进行后续固化的密封外皮,所以任何“阴影”区会需要二次固化机理,增加在非阴影区上的固化时间并且还延迟固化时间。
常规地,使用湿固化机理、热固化机理和光引发固化机理来引起活性成分如活性硅酸盐、聚合物和粘合剂的固化,即,交联。这些机理基于缩合作用,由此湿气使某些基团水解,或基于可以由某种形式的能量如电磁辐射或热引发的加成反应。
本文所描述的本发明的可以使用以下光活化固化聚合物和添加有本发明的上变频器的本领域已知的其他聚合物中的任何一种。
例如,一种适合的光活化聚合物化合物包括具有丙烯酸酯的官能团的UV固化硅树脂。Lin的美国专利No.4,675,346(其全部内容通过引用合并到本申请中)指向包括有至少50%的特定类型的硅树脂、至少10%的煅制氧化硅和光引发剂及其固化组合物的UV可固化聚硅氧烷组合物。其他适合于本发明的已知UV固化聚硅氧化物组合物包括包含有(甲基)丙烯酸酯官能团的有基硅氧烷、光敏剂和固化成硬膜的溶剂。其他适合于本发明的已知UV固化聚硅氧烷组合物包括以下组分:每个分子平均具有至少一个丙烯酰氧基和/或甲基丙烯酰氧基的有机硅氧烷;低分子量的聚丙烯酰胺(polyacrylyl)交联剂;和光敏剂。
乐泰(Locite)公司设计和开发出了UV和UV/潮湿双可固化聚硅氧烷组合物,其还展示出了对易燃性与可燃性的很高的抵抗力,其中,阻燃成分是水合氧化铝与从过渡金属的有机金属配体复合物、过渡金属的有机硅氧烷配体复合物和其组合中选择的一种的组合。参见Bennington的美国专利No.6,281,261及No.6,323,253。这些组成也适合于本发明。
其他已知的UV可光活化聚硅氧烷包括功能化有如羧化物、马来酸、肉桂酸和其组合的聚硅氧烷。这些配剂也适合于本发明。其他适合于本发明的已知的UV可光活化硅树脂包括安息香醚(“UV自由基产生剂”)和自由基聚合性官能聚硅氧烷聚合物,如在美国专利No.6,051,625中所描述的,其全部内容通过引用合并到本申请中。基于可固化组分的总重量以0.001wt%到10wt%来包含UV自由基产生剂(即,安息香醚)。通过照射用作聚合反应的引发剂的组合物来产生自由基,并且可以以与聚合性官能度相关的催化量来在对象组合物中添加自由基产生剂。在这些聚硅氧烷中还可以包括结合有硅键合二价氧原子化合物,其可以形成硅氧烷键,同时在每种情况下剩余的氧可以结合到另一个硅以形成硅氧烷键,或可以结合到甲基或乙基以形成烷氧基团,或可以结合到氢以形成硅醇。这样的化合物可以包括三甲基甲硅烷基、二甲基甲硅烷基、苯基二甲基甲硅烷基、乙烯基二甲基甲硅烷基、三氟丙基二甲基甲硅烷基、(4-乙烯基苯基)二甲基甲硅烷基、(乙烯基苯基)二甲基甲硅烷基和(乙烯基苯乙基)二甲基甲硅烷基。
本发明的光引发剂成分不限于上述这些自由基发生器,而是可以是本领域已知的任何光引发剂,包括前面提到的安息香及取代安息香(例如,烷基酯取代安息香)、米酮、二烷氧基苯乙酮如二乙氧基苯乙酮(“DEAP”)、二苯甲酮及取代二苯甲酮、苯乙酮及取代苯乙酮、以及氧杂蒽酮和取代氧杂蒽酮。其他期望的光引发剂包括DEAP、安息香甲醚、安息香乙醚、安息香异丙醚、二甲氧基氧杂蒽酮、氯-硫代-氧杂蒽酮、偶氮二异丁腈、N-甲基二乙醇胺二苯甲酮和其混合物。可见光引发剂包括樟脑酮、过氧化酯引发剂和非芴羧酸过氧化酯。
适合于本发明的可商用的光引发剂的示例包括来自Vantico,Inc.、Brewster、N.Y的IRGACUREH和DAROCUR商品名称下的这些光引发剂,具体是IRGACURE 184(1-羟基环己基苯基甲酮)、907(2-甲基-1-(4-甲硫基苯基)-2-吗啉基-1-丙酮)、369(2-苯基苄-2-二甲基氨基-1-(4-吗啉苄苯基)-1-丁酮)、500(二苯甲酮和1-羟基环己基苯甲酮的组合)、651(2,2-二甲氧基-2-苯基苯乙酮)、1700(二(2,6-二-二甲氧基苯酰)-2,4,4-三甲戊基膦氧化物和2-羟基-2-甲基-1-苯基-1-丙基酮的组合)、819(苯基双(2,4,6-三甲基苯甲酰基)氧化膦)、DAROCUR 1173(2-羟基-2-甲基-1-苯基-1-丙基酮)、4265(2,4,6-三甲基苯甲酰基-二苯基氧化磷和2-羟基-2-甲基-1-苯基-1-丙基酮的混合物)、以及IRGACURE 784DC(二(η-5-2,4-环戊二烯-1-基)-二[2,6-二氟-3-(1H-吡咯-1-基)苯基]钛)。
一般地,光引发剂(或自由基产生剂)的量按重量计应该在大约0.1%到大约10%的范围内,如按重量计大约2%到大约6%。对于安息香醚的自由基产生剂浓度一般是可固化组合物的总重量的0.01%到5%。
还可以以固化组合物的有效量包括湿固化催化剂。例如,按重量计从大约0.1%到大约5%,如按重量计从大约0.25%到2.5%的湿固化催化剂可以用在本发明中以有利于除了光活化固化之外的固化过程。这些催化剂的示例包括钛的有机化合物、锡的有机化合物、锆的有机化合物及其组合。钛酸四异丙氧酯(Tetraisopropoxytitanate)和钛酸四丁氧酯(tetrabutoxytitanate)适合作为湿固化催化剂。见美国专利No.4,111,890,其公开内容通过引用明确地合并到本申请中。
包括在传统硅树脂组分(以及其他无机和有机粘合聚合物)中的适用于本发明的是各种无机填料。例如,由Kish提供的Q-CEL商品名下的中空微球是自由流动的白色粉末。一般地,这些硼硅酸盐空心球被用作活性树脂系统中的增量剂,通常用来取代重质填料如碳酸钙,由此减小了其所形成的合成材料的重量。Q-CEL 5019空心微球是由液体置换密度为0.19g/cm2、平均粒子尺寸为70微米以及粒子尺寸范围是10μm到150μm的硼硅酸盐构成。其他Q-CEL产品以表格的形式示出。另一种可商用的中空玻璃微球是由Kish售卖的商品名称SPHERICEL下的商品。SPHEREICEL 110P8具有大约11.7微米的平均粒子尺寸和大于10,000psi的压碎强度。其他可商用的中空玻璃微球是由Schundler公司、Metuchen、N.J售卖的PERLITE商品名称下的商品以及由Whitehouse Scientific Ltd.、Chester、UK and 3M、Minneapolis、Minn售卖的SCOTCHLITE商品名称下的商品。
一般地,这些无机填料成分(和其他如煅制氧化硅)给经固化的组分添加了结构属性,并且赋予处于未固化状态的组分以可流动性属性以及增加对UV固化辐射的透射率。如果具有煅制氧化硅,则煅制氧化硅可以以最高至50的重量百分数的水平来使用,所期望的重量百分数水平范围是从大约4到至少大约10。虽然二氧化硅的精确水平可以随着具体硅的特性以及组分和其反应产物的期望属性来变化,但是本领域的普通技术人员应该慎重地采取措施以使得获得具有适当水平的透射率的本发明的组分,从而使得UV固化能够发生。
期望的疏水二氧化硅包括经六甲基二硅氮烷处理的二氧化硅,如可以从Wacker-Chemie、Adrian、Mich商业地获得的商品名称HDK-2000的那些。其他期望的疏水二氧化硅包括经聚二甲硅氧烷处理的二氧化硅,如可以从Cabot Corporation商业地获得的商品名称CAB-O-SILN70-TS下的商品,或从Degussa Corporation商业地获得的商品名称AEROSILR202下的那些。还有其他的二氧化硅,包括经三烷氧基硅烷处理的二氧化硅,如可以从Degussa商业地获得的商品名称下AEROSIL R805下的经三甲氧基硅烷处理的二氧化硅;和可以从Degussa商业地获得的商品名称R972、R974和R976下的经3-二甲基二氯甲硅烷处理的二氧化硅。
虽然这些无机填料扩展了常规的UV固化聚硅氧烷体系的使用以使得能够超过UV穿透的外皮深度来对材料进行固化,但是这些无机填料不能单独克服遮蔽效应并且遭受UV散射,其有效促进较小的穿透深度。在本文中的本发明中,对这些无机填料连同发光粒子的包括提供了以下机理:通过该机理,均匀的光活化固化可以发生在通常被遮蔽或不在外部UV或其他光源到达范围的区域中的粘合固化组件的主体的内部深处。
从而,在本文所述所述的本发明的该示例中,使用常规混合、加热和孵化技术来制备常规的聚硅氧烷和聚合性粘合、释放或涂覆成分。在这些常规组合物中包括有本发明的上变频器结构。这些组合物可以施加到待固定在一起的对象的表面,或施加到需要硬涂层或以可固化形式浇铸用于生成模制对象的表面。在活化时,这些组分可以产生用于包含聚合物组合物的发光粒子的光活化固化的辐射光。这些组合物中的上变频器结构的密度可以取决于包含有组合物的发光粒子的“透光度”。这些组合物包含如上所讨论的大量的无机填料,例如,相比较透光度会被大幅减小的具有黑色色素的组合物而言,上变频器结构的浓度可以减小。
Bach等人的美国专利No.7,294,656(其全部内容通过引用合并到本申请中)描述了一种可以通过UV辐射固化的非水组合物,该非水组合物大致包括两种UV可固化的聚氨酯丙烯酸酯的混合物,相比较传统的可辐射固化组合物,上述聚氨酯丙烯酸酯具有若干优点。使用UV-C(200nm-280nm)、UV-B(280nm-320nm)、UV-A(320nm-400nm)和可见(400nm及以上)辐射,Bache等人所提出的组合物可在相对较短的时间内固化。具体地,可以使用具有等于或大于320nm的波长的辐射来固化Bache等人提出的组合物。如果被充分地固化(不考虑所使用的辐射类型),Bache等人提出的组合物表现出至少与常规覆层相当的硬度和冲击强度。
在本文所描述的本发明中,将上变频器添加到Bach等人提出的这些组分中。由于外部能量源更深地穿透Bach等人提出的组合物的整体的事实,所以可以实现更厚的表面覆层。此外,可以将覆层施加给制备有如凹槽或突出的复杂表面。
电磁场可视化探头
在一种实施方式中,本发明的包含有气体的上变频器结构被设计成在低Q、弱场条件下产生等离子激发,使得在分散有上变频器的介质中没有发生无意的加热。该能力使得本发明的上变频器能够用在(可移除和可插入)高功率电磁源上或附近的封装结构中。例如,在微波电路的开发与测试中,通常需要推断微波泄漏的路径(尤其是,如果微波泄漏的路径或操作在谐振频率)。在一种实施方式中,填充有可电离气体的隔离的气体腔可以被封装在如由保护用户的电绝缘材料制成的棒中。上述棒然后被用作探测高电场强度的区域的测试探针。可替代地,在一种实施方式中,上述棒可以包括连接至微波电源的微波天线。来自天线的场强通常不会(在没有外部场的情况下)在隔离的气体腔中引起等离子激发。
在处于低功率时,上述棒可以物理地探测微波场强,其中,高场强区产生等离子激发和来自上述棒的可以对用户可见的光发射。本发明的宽带上变频器中的腔的小尺寸对于不从正在被评估的微波电路中提取大量的功率是有利的。
在另一种实施方式中,可以针对高功率AC和RF电路或变压器的测试来设计上述棒。在本实施方式中,上述棒还可以包括前面所述的给隔离的气体腔提供局部微波功率源的微波天线。功率水平可以设置为小于气体腔的激发阈值。但是,由于上述棒和隔离腔被移动到强电场的区域中,所以强电场可以从微波天线补充能量并产生等离子激发。
在另一种实施方式中,上述棒包括隔离的气体腔,其中,不同的气体腔填充有具有不同电离势或处于不同压力下的气体。开始的气体激发具有一种颜色,而处于较高电离势的随后的气体激发可以显示出不同的颜色。以这种方式,电场的相对大小可以通过不同的颜色来表明。例如,蓝色发光可以使用氩气来建立,而红色发光可以通过氮气来建立,使得蓝色可以被用户认为是相对较低的电场强度的代表,而红色发光可以是相对较高的电场强度的代表。
在某些环境中,如在高功率、高压电线上的工作人员可以使用上述棒作为对功率存在的安全检查。在本方面,确认输电线上的功率的存在不需要棒与高压器件的接触。
光源
在一种实施方式中,本发明的包含气体的上变频器结构被设计成在低Q、弱场条件下产生等离子激发,以使得在分散有上变频器的介质中不发生无意的加热。该能力使得本发明的上变频器能够被用作与上述微腔光源类似的光源。上述微腔光源取决于电容性电场耦合产生担负发光的等离子体。该功率耦合机制固有地对照明器件的阳极进行加热,最终将功率限制到一个点上,在该点处,局部加热破坏微腔光源的材料。相反地,该功率耦合机制需要用于维持等离子体的电场强度和电压的很高的值。实际上,针对等离子操作,上述微腔光源通常需要上百伏特。
微波耦合避免了这些问题,并且是解决在没有阳极损耗问题的情况下耦合功率的一种无电极方法。
检测探针
如上面所记录的,微波耦合避免了这些问题,并且是解决在没有阳极损耗问题的情况下耦合功率的一种无电极方法。虽然这使得能够从微腔器件获得较强的发光,但它还使得能够使用较低功率来获得发光。
因为人类眼睛和现代检测器的敏感性,即使低水平发光度器件在诊断领域也可以很有用。例如,在许多宏观构造工件的检测中,(如,钢结构、金属铸造、混凝土浇筑、塑性模制、沥青摊铺等),通常使用肉眼和着色技术。除此之外,还使用更加昂贵的X射线和超声技术。
在此,在一种实施方式中,本发明的包含气体的上变频器结构是微观尺寸的,以使得上变频器可以施加到制品的表面。例如,上变频器可以悬浮在溶液中,并且可以在待测试裂缝的工件上冲洗。微观尺寸表示:宽带上变频器可以优先地被保留在非表面区(如,混凝土中的裂缝或坑中)。使用手持微波源(或将工件放置在微波共振器内)的辐射会产生等离子发射,其强度在设置有较多上变频器的地方会显示得较为强烈。也可以使用数字摄像机来记录缺陷出现的地方。
在本发明中进行了一般性的描述,可以通过参考某些具体示例获得对本发明的进一步理解,上述具体示例是仅出于说明的目的提供在本文中的,除非具体指出,否则上述具体示例无意成为本发明的限制。
鉴于上述教导,可以对本发明进行许多修改和变化。因此,应当理解,在所附权利要求的范围内,本发明可以以除了本文中所具体描述的之外的方式来实施。

Claims (88)

1.一种用于在人类或动物对象的介质中产生变化的器械包,包括:
至少一个其中包括用于等离子体激发的气体的气体包含上变频器;以及
能量源,被配置为将引发能量施加到所述人类或动物对象,
其中,所述至少一个其中包括用于等离子体激发的气体的气体包含上变频器放置在所述人类或动物对象的介质内,
将第一波长λ1的所述引发能量从所述能量源施加到所述人类或动物对象的介质中,并且施加到所述包括用于等离子体激发的气体的气体包含上变频器中,以及
所述至少一个气体包含上变频器中的气体等离子体在所述人类或动物对象的介质内激发,由此光产生并且发射到所述人类或动物对象的介质中,
其中,所述发射光直接或间接地使所述人类或动物对象的介质产生变化。
2.根据权利要求1所述的器械包,其中,所述发射光在所述人类或动物对象的介质中产生生物学改变。
3.根据权利要求2所述的器械包,其中,所述发射光治疗所述人类或动物对象的疾病或异常。
4.根据权利要求1所述的器械包,其中:
在所述人类或动物对象的介质内以一定密度设置多个所述气体包含上变频器,以所述密度,所述发射光照射所述人类或动物对象的介质的一部分。
5.根据权利要求1所述的器械包,所述介质内包括多个所述气体包含上变频器。
6.根据权利要求1所述的器械包,其中,
从外部能量源施加所述引发能量;或者
从至少部分地在所述人类或动物对象的介质中的源施加所述引发能量。
7.根据权利要求1所述的器械包,其中,所述引发能量从发射微波、无线电波或低于所述光的能量的频带上的磁感应中的至少一种的源施加。
8.根据权利要求1所述的器械包,其中,施加射频能量、微波能量或磁感应能量中的至少一种能量以产生可见波长或紫外波长范围内的光,以用于发射到所述人类或动物对象的介质中。
9.根据权利要求1所述的器械包,其中,所述至少一个气体包含上变频器包括:在所述介质内的气体容器,所述气体容器具有透明壁并且包括可电离气体,所述可电离气体在接收到所述第一波长λ1的微波或射频能量时发射可见波长或紫外波长范围内的光。
10.根据权利要求9所述的器械包,其中,所述气体容器包括填充有如下中的至少一种的气体容器:氢气、氩气、氮气、氙气、氨气、碘蒸气、汞蒸气、有机气体、氢氮混合物。
11.根据权利要求9所述的器械包,其中,所述气体容器包括至少部分填充有氨气的气体容器。
12.根据权利要求9所述的器械包,其中,所述气体容器包括:包括碳结构以及由铝或铜制成的金属材料中的至少一种的气体容器。
13.根据权利要求9所述的器械包,其中,所述气体容器包括:包括碳纳米管和石墨烯中的至少一种的气体容器。
14.根据权利要求13所述的器械包,其中,所述碳纳米管包括单壁碳纳米管和双壁碳纳米管中的至少一种。
15.根据权利要求9所述的器械包,其中,所述气体容器包括:具有密封壁的气体容器,所述密封壁包括硅酸盐玻璃、碱性玻璃、钠玻璃和磷酸盐玻璃中的至少一种。
16.根据权利要求9所述的器械包,其中,所述气体容器包括:包括硅胶、沉淀硅酸盐、导电球或空心球中的至少一种的气体容器。
17.根据权利要求16所述的器械包,其中,所述空心球包括空心微珠。
18.根据权利要求1所述的器械包,其中:
对对象施用至少一种可活化药物试剂,所述至少一种可活化药物试剂在被活化时能够引起预定的细胞变化,以及
使来自所述至少一个气体包含上变频器的光与所述至少一种可活化药物试剂相互作用,以原位活化所述可活化药物试剂,
从而引起所述对象的所述介质中发生所述预定的细胞变化,其中,所述预定的细胞变化治疗与细胞增殖相关的异常。
19.根据权利要求18所述的器械包,其中,所述引发能量源是微波、无线电波或低于所述光的能量的频带上的磁感应中的至少一种。
20.根据权利要求18所述的器械包,其中,所述引发能量能够完全穿透所述对象。
21.根据权利要求18所述的器械包,其中,细胞增殖异常是从癌症、细菌感染、病毒性感染、免疫排斥反应、自身免疫性异常、再生障碍症状和它们的组合中选择的至少一种。
22.根据权利要求18所述的器械包,其中,所述至少一种可活化药物试剂是可光活化试剂。
23.根据权利要求18所述的器械包,其中,所述至少一种可活化药物试剂选自补骨脂素、胆甾醇油酸酯芘、吖啶、卟啉、荧光素、罗丹明、16-二氮可的松、溴乙非啶、博莱霉素的过渡金属配合物、去糖博莱霉素的过渡金属配合物、有机铂配合物、咯嗪、维生素Ks、维生素L、维生素代谢物、维生素原、萘醌、萘、萘酚及其具有平面分子构象的衍生物、紫质、卟啉、染料、噻吩嗪衍生物、香豆素、喹诺硐、醌和蒽醌。
24.根据权利要求22所述的器械包,其中,所述至少一种可活化药物试剂是补骨脂素、香豆素、卟啉或它们的衍生物。
25.根据权利要求22所述的器械包,其中,所述至少一种可活化药物试剂是8-MOP或AMT。
26.根据权利要求18所述的器械包,其中,所述至少一种可活化药物试剂是从7,8-二甲基-10-核糖醇基、异咯嗪、7,8,10-三甲基异咯嗪、7,8-二甲基咯嗪、异咯嗪-腺嘌呤二核苷酸、咯嗪单核苷酸、四磺化酞菁铝(III)、血卟啉和酞菁中选择的一种。
27.根据权利要求18所述的器械包,其中,所述至少一种可活化药物试剂连接至能够结合到受体位置的载体。
28.根据权利要求27所述的器械包,其中,所述载体是从胰岛素、白细胞间介素、促胸腺生成素或转铁蛋白中选择的一种。
29.根据权利要求28所述的器械包,其中,所述至少一种可活化药物试剂通过共价键连接至所述载体。
30.根据权利要求27所述的器械包,其中,所述至少一种可活化药物试剂通过非共价键连接至所述载体。
31.根据权利要求27所述的器械包,其中,所述受体位置是从有核细胞的核酸、有核细胞上的抗原位置或抗原决定部位中选择的一种。
32.根据权利要求18所述的器械包,其中,所述至少一种可活化药物试剂对于目标细胞具有亲和力。
33.根据权利要求18所述的器械包,其中,所述至少一种可活化药物试剂能够被目标细胞优先吸收。
34.根据权利要求18所述的器械包,其中,所述预定的细胞变化是目标细胞的细胞凋亡。
35.根据权利要求28所述的器械包,其中,所述至少一种可活化药物试剂在与目标细胞反应的所述对象中引起自身疫苗效应。
36.根据权利要求35所述的器械包,其中,所述自身疫苗效应是在关节或淋巴结中产生的。
37.根据权利要求18所述的器械包,其中,所述至少一种可活化药物试剂是DNA嵌入剂或它的卤化衍生物。
38.根据权利要求1所述的器械包,其中,
将来自所述至少一个气体包含上变频器的所述光施加给需要治疗的对象中的目标结构,其中,所述光接触所述目标结构并且在所述对象的所述介质中原位引起所述目标结构中的预定变化,
其中,所述预定变化修改所述目标结构并且调节所述目标结构的生物活性。
39.根据权利要求38所述的器械包,其中,所述引发能量能够完全穿透所述对象。
40.根据权利要求38所述的器械包,其中,所述光在具有或没有能量调节剂或光活化剂的情况下引起所述目标结构中的预定变化。
41.根据权利要求38所述的器械包,其中,给所述对象施用至少一种能量调节剂,所述至少一种能量调节剂将所述光聚集、增强或修改成引起所述目标结构中的所述预定变化的能量。
42.根据权利要求41所述的器械包,其中,所述能量调节剂具体位于所述目标结构的周围、上面或位于所述目标结构中。
43.根据权利要求41所述的器械包,其中,所述能量调节剂将引发电磁能量转换成引起所述目标结构中的所述预定变化的光子能量或另一种电磁能量。
44.根据权利要求41所述的器械包,其中,所述能量调节剂使所述引发能量的波长减小。
45.根据权利要求41所述的器械包,其中,所述能量调节剂使所述引发能量的波长增加。
46.根据权利要求41所述的器械包,其中,所述能量调节剂包括从生物相容性荧光金属纳米粒子、荧光金属氧化物纳米粒子、覆有金属的荧光金属氧化物纳米粒子、荧光染料分子、金纳米粒子、银纳米粒子、覆有金的银纳米粒子、由聚酰胺-胺型树枝状化合物包封的水溶性量子点、荧光素酶、生物相容性磷光分子、组合的电磁能量采集器分子和表现出强发光的镧系元素螯合物中选择的一种或更多种。
47.根据权利要求38所述的器械包,其中,所述预定变化导致所述目标结构的破坏、溶解或失活。
48.根据权利要求38所述的器械包,其中,所述预定变化不导致所述目标结构的破坏或失活。
49.根据权利要求38所述的器械包,其中,所述预定变化使所述目标结构的活性增强。
50.根据权利要求49所述的器械包,其中,增强的所述活性是来自所述目标的能量发射,所述能量发射进而介导、引发或增强所述对象中的其他目标结构或第二目标结构的生物活性。
51.根据权利要求38所述的器械包,其中,所述目标结构包括真核细胞、原核细胞、亚细胞结构、细胞外结构、病毒或朊病毒、或者细胞组织中的至少一种。
52.根据权利要求51所述的器械包,其中,所述亚细胞结构是细胞膜、核膜、细胞核、核酸、线粒体、核糖体或者其他细胞器或细胞成分。
53.根据权利要求38所述的器械包,其中,所述预定变化导致对所述对象中的症状、异常或疾病的处理。
54.根据权利要求53所述的器械包,其中,所述症状、异常或疾病包括以下中的至少一种:癌症;发生在软组织和/或软骨中的疾病;发生在骨组织中的疾病;慢性疼痛;自身免疫疾病;朊病毒的、病毒的、细菌的、真菌的或寄生的感染;以静脉曲张为特征的疾病;以前列腺肥大为特征的疾病;以视网膜损伤为特征的疾病和其他眼疾;以行为、知觉和/或认知的异常为特征的疾病;或帕金森疾病。
55.根据权利要求38所述的器械包,其中,所述预定变化包括:创伤愈合;组织生长的加强;神经再生或知觉再生/修复;脂肪沉积的减少或去除;利用光的神经成像和刺激或对脑细胞活性的直接控制;细胞死亡的调节;调节细胞生长与分裂;细胞中的细胞内成分的活性、数量或数目的调节;或由细胞产生、细胞分泌或与细胞相关联的细胞外成分的活性、数量或数目的调节。
56.根据权利要求38所述的器械包,其中,由来自所述至少一个上变频器的所述光在所述目标结构中产生热并且增强所述预定变化的诱发。
57.根据权利要求38所述的器械包,其中,所述预定变化修改所述目标结构并且调节所述目标结构的生物活性,从而治疗影响所述目标结构的症状、异常或疾病。
58.一种用于在人类或动物对象的介质中产生变化的系统,包括:
被配置为向所述人类或动物对象的介质提供
1)可活化试剂,和
2)至少一个气体包含上变频器的机构,所述至少一个气体包含上变频器包括用于等离子体激发的气体并且被配置为在暴露于引发能量时在所述介质内激发气体等离子体并且由此产生用于发射到所述介质中的光,以及
引发能量源,所述引发能量源被配置为将所述引发能量施加到所述人类或动物对象中以及施加到包括用于等离子激发的气体的所述气体包含上变频器中。
59.根据权利要求58所述的系统,其中,所述至少一个气体包含上变频器以一定密度设置在所述介质内,以所述密度,所述发射光在整个所述介质中不被遮蔽。
60.根据权利要求58所述的系统,其中,多个气体包含上变频器在所述介质内被隔离开。
61.根据权利要求58所述的系统,其中,所述引发能量源包括:
外部能量源;或
至少部分地包括在所述人类或动物对象的介质中的源。
62.根据权利要求58所述的系统,其中,所述引发能量源包括发射微波、无线电波和低于所述光的能量的频带上的磁感应中的至少一种的源。
63.根据权利要求58所述的系统,其中,所述至少一个气体包含上变频器包括具有针对可见或紫外波长范围内的光发射透明的壁的气体容器。
64.根据权利要求63所述的系统,其中,所述气体容器填充有如下中的至少一种:氢气、氩气、氮气、氙气、氨气、碘蒸气、汞蒸气、有机气体、氢氮混合物。
65.根据权利要求63所述的系统,其中,所述气体容器至少部分包括有氨气。
66.根据权利要求63所述的系统,其中,所述气体容器包括碳结构以及由铝或铜制成的金属材料中的至少一种。
67.根据权利要求63所述的系统,其中,所述气体容器包括:包含碳纳米管和石墨烯中的至少一种的气体容器。
68.根据权利要求67所述的系统,其中,所述碳纳米管包括单壁碳纳米管和双壁碳纳米管中的至少一种。
69.根据权利要求63所述的系统,其中,所述气体容器包括硅酸盐玻璃、碱性玻璃、钠玻璃和磷酸盐玻璃中的至少一种。
70.根据权利要求63所述的系统,其中,所述气体容器包括硅胶、沉淀硅酸盐、导电球或空心球中的至少一种。
71.根据权利要求70所述的系统,其中,所述空心球包括空心微珠。
72.一种用于在人类或动物对象内产生光的系统,包括:
低频能量源,所述低频能量源辐射第一波长λ1的辐射;以及
独立式接收器,所述独立式接收器中包括布置在所述人类或动物对象的身体内用于等离子体的激发的气体包含上变频器,并且具有毫米级或毫米以下的外部尺寸,并且接收所述第一波长λ1的辐射并产生红外、可见或紫外波长范围内的第二波长λ2的发射光。
73.根据权利要求72所述的系统,其中,所述接收器包括可电离气体密封装置,所述可电离气体密封装置内密封有可电离气体并且包括自由空间区域,在电离发生时,所述可电离气体密封装置至少发射所述第二波长λ2
74.根据权利要求73所述的系统,其中,所述可电离气体密封装置具有小于10mm的外部尺寸。
75.根据权利要求73所述的系统,其中,所述可电离气体密封装置具有小于1000nm的外部尺寸。
76.根据权利要求73所述的系统,其中,所述可电离气体密封装置具有小于100nm的外部尺寸。
77.根据权利要求73所述的系统,其中,所述可电离气体密封装置包括微波或射频辐射可透过的多孔结构。
78.根据权利要求77所述的系统,其中,所述多孔结构包括硅酸盐玻璃、碱性玻璃、钠玻璃以及磷酸盐玻璃中的至少一种。
79.根据权利要求77所述的系统,其中,所述多孔结构包括离子交换玻璃结构。
80.根据权利要求77所述的系统,其中,所述多孔结构包括用于将所述可电离气体密封在内部的外部水玻璃。
81.根据权利要求73所述的系统,其中,所述可电离气体密封装置包括硅胶、沉淀硅酸盐、导电球或空心球中的至少一种。
82.根据权利要求81所述的系统,其中,所述空心球包括空心微珠。
83.根据权利要求73所述的系统,其中,所述可电离气体密封装置包括如下中的至少一种:氢气、氩气、氮气、氙气、氨气、碘蒸气、汞蒸气、有机气体、氢氮混合物。
84.根据权利要求73所述的系统,其中,所述可电离气体密封装置包括用于促进电子发射到所述自由空间区域中的微波或射频耦合器。
85.根据权利要求84所述的系统,其中,所述微波或射频耦合器包括碳结构以及由铝或铜制成的金属材料中的至少一种。
86.根据权利要求84所述的系统,其中,所述微波或射频耦合器包括碳纳米管和石墨烯中的至少一种。
87.根据权利要求86所述的系统,其中,所述碳纳米管包括单壁碳纳米管和双壁碳纳米管中的至少一种。
88.一种用于治疗或诊断人类或动物对象的系统,包括:
密封有可电离气体的气体密封装置,所述气体密封装置包括气体包含上变频器并且被配置为布置在所述人类或动物对象内;
微波或射频能量源,被配置为将微波或射频能量传播到所述人类或动物对象中;以及
所述源至少部分地具有在所述气体密封装置的所述气体中产生等离子体从而在所述人类或动物对象的身体内产生光的能力。
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