FR3018451A1 - Nanoparticules pour leur utilisation dans la detection de tumeurs mobiles - Google Patents

Abstract

Utilisation de nanoparticules à base de matériaux lourds pour réaliser le marquage et la détection au cours du temps de tumeurs cancéreuses mobiles. En particulier, l'invention concerne l'utilisation de nanoparticules à base de matériaux lourds pour réaliser le marquage et la détection de tumeurs cancéreuses mobiles dans un procédé de radiothérapie ou de radiochirurgie dans lequel l'administration du traitement est asservie à la détection et la localisation des nanoparticules.

Description

NANOPARTICULES POUR LEUR UTILISATION DANS LA DETECTION DE TUMEURS MOBILES La présente invention concerne l'utilisation de nanoparticules à base de 5 matériaux lourds pour réaliser le marquage et la détection au cours du temps de tumeurs cancéreuses mobiles. En particulier, l'invention concerne l'utilisation de nanoparticules à base de matériaux lourds pour réaliser le marquage et la détection de tumeurs cancéreuses mobiles dans un procédé de radiothérapie ou de radiochirurgie dans lequel l'administration du traitement est asservie à la détection et la localisation 10 des nanoparticules. Ce système de marquage direct des tumeurs doté d'un fort contraste et d'une fixation durable dans la tumeur permet l'asservissement d'un traitement de radiothérapie ou de radiochirurgie aux mouvements de cette dernière. Etat de la technique antérieure 15 La radiothérapie et la radiochirurgie sont des procédures peu invasives consistant à délivrer de hautes doses de rayonnements ionisants afin de détruire des tumeurs pathologiques. La radiochirurgie est une technique récente de radiothérapie, encore appelée radiothérapie stéréotaxique, consistant à irradier une zone définie de manière très précise. Cette technique est particulièrement utile pour traiter des tumeurs 20 profondes pour lesquelles il serait trop dangereux de réaliser une intervention chirurgicale. Contrairement aux radiothérapies classiques, la radiochirurgie nécessite très peu de séances, voire même une seule. La radiochirurgie est réservée aux tumeurs de petite taille, ne dépassant pas 3,5 centimètres de diamètre et aux contours bien délimités. 25 La radiothérapie est largement utilisée depuis de nombreuses années pour le traitement des tumeurs cancéreuses mais est souvent associée à des effets secondaires importants car il est difficile de n'irradier que la tumeur ciblée sans atteindre les tissus sains environnants. Ce problème est exacerbé lorsque ces tumeurs bougent avec la respiration du patient. 30 La dose de radiation délivrée doit s'accorder aussi parfaitement que possible à la localisation et à la forme de la tumeur afin de réduire au maximum les dommages collatéraux sur les tissus sains environnants. L'identification et la localisation précise de la cible et des tissus environnants contaminés (pour les tumeurs dites invasives) se fait habituellement grâce à des techniques d'imagerie (IRM ou scanner) tomographique (en 3 dimensions) durant une phase d'identification préopératoire. Ensuite, différentes méthodes utilisant des algorithmes qui calculent automatiquement la combinaison optimale de rayonnement ionisant à délivrer, suivant différentes directions, sont mises en oeuvre afin de délivrer la bonne dose au bon endroit. Le fractionnement de la dose totale, délivrée selon plusieurs directions différentes (parfois plus de 100) et focalisées sur un même isocentre, où est placée la tumeur, permet de concentrer fortement la dose sur cette dernière. Sur les appareillages de radiothérapie modernes, le positionnement précis du patient s'effectue grâce à des appareils de radiographie complémentaires, embarqués ou fixés dans la salle, situés en position croisée autour de la table où s'allonge le patient. Les images de radiographie servent alors au positionnement du patient d'après les images de son squelette considéré comme invariant. Cependant, durant le traitement, qui peut durer plusieurs dizaines de minutes, il arrive que le patient bouge, entraînant un déplacement de la tumeur par rapport à cet isocentre de référence. Le traitement doit alors être interrompu pour recaler le patient dans la bonne position. En outre, certaines tumeurs sont par nature mobiles, avec la respiration du patient par exemple. Ainsi toutes les tumeurs abdominales ou thoraciques bougent de plus de 3 cm lors du mouvement respiratoire. Ainsi lors du traitement, les mouvements respiratoires du patient peuvent avoir pour conséquence un ciblage du traitement sur des tissus sains. Entre le début et la fin d'un traitement, il arrive que le patient maigrisse fortement et ce changement de morphologie peut modifier la localisation ou l'orientation exacte des tumeurs par rapport aux repères initiaux. Enfin, le traitement de radiothérapie lui-même entraîne une modification de la 25 forme et de la taille de la tumeur de telle sorte que les paramètres de traitement calculés sur le fondement de sa localisation initiale sont inadaptés pour la poursuite du traitement au cours du temps. Il arrive aussi qu'au cours de ses déplacements, la tumeur se trouve positionnée de telle sorte qu'un élément du squelette, placé entre la tumeur et le moyen de 30 détection, fait obstacle à sa détection. Pour surmonter cette difficulté, on peut envisager de pourvoir les appareils de radiothérapie guidée par imagerie de dispositifs de radiographie embarqués mobiles et orientables. Il s'agit toutefois d'une solution technologiquement très coûteuse, que l'on souhaite éviter.

L'ensemble de ces contraintes constitue un obstacle à la délivrance de doses de radiothérapie réellement précises et ciblées et limitent la mise en oeuvre de traitements de radiochirurgie essentiellement au traitement des tumeurs cérébrales. Plusieurs documents (W02013/155394 ; Michael T. Selch, & al. Surgical 5 Neurology Volume 72, Issue 6, p.668-674 ; Twyla R. Willoughby et al., Int. J. Radiation Oncology Biol. Phys., Vol. 66, Issue 2, p.568-575) décrivent des systèmes de marquage indirect des tumeurs permettant le suivi de leurs déplacements de manière approximative: les tumeurs sont repérées par rapport à des points externes de l'organisme du patient et un suivi de la position de ces points externes permet de 10 suivre le déplacement de la tumeur. Ces repères permettent à une caméra vidéo d'asservir la délivrance de la radiothérapie à la respiration du patient. Ces méthodes supposent une parfaite corrélation entre les mouvements des points de repère et la tumeur, et ne reflètent pas parfaitement le mouvement interne des tumeurs. Elles ne permettent pas d'intégrer l'évolution de la taille et de la forme de la tumeur due au 15 traitement. D'autres procédés, utilisant des spiromètres, demandent au patient de bloquer sa respiration, avec une quantité calibrée d'air dans ses poumons, de manière à ce que le rayonnement ionisant ne soit délivré qu'à ce moment précis .(Giraud, P. et al., BULLETIN DU CANCER, 97,7, p.847-856, 2010 ; R. Garcia et al., Int. J. Radiation 20 Oncology Biol. Phys. Vol. 78, Issue 3, Supplement, 1 November 2010, Pages S203-S20 ; US2010166145). Si ce dispositif permet de bloquer le mouvement de la tumeur, il ne garantit pas un repositionnement rigoureusement identique entre deux respirations. De plus, ces procédés nécessitent une parfaite coopération du patient. D'autres documents enseignent un marquage des tissus à proximité de la tumeur. 25 Ce type de marquage permet un suivi plus fiable des mouvements et de la déformation de la tumeur qu'un marquage externe. Notamment on trouve la mention d'un tel marquage dans Twyla R. Willoughby et al., Int. J. Radiation Oncology Biol. Physics Volume 66, N°2, p.568-575. Des marqueurs en or de 2 cm de longueur y sont implantés à l'aide d'une aiguille. Ce 30 document recommande l'utilisation de plusieurs marqueurs pour un meilleur repérage, ce qui suppose de réaliser plusieurs injections.

Le document van der Voort van Zyp N.C., Int. J. Radiation Oncology Biol. Phys., Vo1.81, N°3, 75-81, 2011, décrit des marqueurs de tumeur en platine de 4mm de longueur qui sont injectés près de la tumeur à l'aide d'une aiguille. Des marqueurs et méthodes similaires sont décrits dans KR20100071258, 5 CN203138573, JP2013078479, JP2012095680 pour la même application. Van der Voort van Zyp N.C. et al., Radiotherapy and Oncology 91, 2009, p.296300, mentionne des méthodes comparables et enseigne que de tels marqueurs peuvent être insérés par voie vasculaire, à l'aide d'un cathéter, par voie percutanée ou par voie transbronchiale. Un minimum de trois marqueurs est recommandé pour effectuer une 10 localisation satisfaisante. Il est indiqué que la voie percutanée est connue pour engendrer un risque de pneumothorax. Cette technique de marquage est plus fiable en terme de localisation de la tumeur qu'un repérage par des paramètres externes, et permet donc un meilleur ciblage du traitement de radiothérapie, cependant, elle nécessite une opération chirurgicale 15 invasive qui est coûteuse et peut conduire à des complications post-opératoires (pneumothorax, hémorragie, infection). Cette technique n'est pas utilisable dans toutes les situations, notamment lorsque la tumeur est localisée près d'un organe sensible. De plus, comme l'ont montré différentes études (Imura M. et al., Int. J. Radiation Oncology Biol. Phys., vol 63, N°5, 1442-1447, 2005 ; Kupelian PA, et al., Int. J. 20 Radiation Oncology Biol. Phys., vol 69, N°3, 777-785, 2007), durant la durée du traitement (qui peut s'étaler sur plusieurs semaines) les marqueurs migrent souvent dans les tissus mous, et donc ce référentiel peut changer entre deux séances. Cet inconvénient nécessite l'implantation de nombreux marqueurs (au moins 3) ce qui permet alors de repérer le mouvement éventuel des marqueurs l'un par rapport à 25 l'autre, mais accroît la complexité de l'opération chirurgicale d'implantation des marqueurs. Enfin, l'implantation de ces marqueurs millimétriques directement à l'intérieur des tumeurs n'est généralement pas possible, car le risque de dissémination de cellules cancéreuses pathogènes, avec activation d'un processus de dissémination métastatique, serait alors très important. 30 Une variante développée par la société Varian, et dénommée CALYPSO, consiste à insérer, en lieu et place des implants métalliques, des transpondeurs, également de taille millimétrique, dont le repérage est effectué par un système d'émetteur/détecteur radiofréquence. Si cette technique de localisation de marqueurs diffère de celle des implants opaques aux rayons X, les principales limitations rapportées pour ces derniers (nécessité d'un acte chirurgicale invasif, instabilité de la position de l'implant) demeurent. Certains auteurs (US2008221385 ; S.A. Osseni, et al., I Mater. Chem, 2011, Volume: 21, Issue: 45, Pages: 18365-18373 ; Myoung Hwan Oh & al. Journal Of American Chemical Society, 133, 5508-5515 (2013) ; S.A. Osseni & al. NANOSCALE, 2013, 6, 1, 555-654), ont démontré la possibilité de marquer directement des tumeurs cancéreuses au moyen de nanoparticules, pour améliorer le contraste, sur des images statiques de tomographie ou de radiographie X. Cependant, en aucun cas ces études n'ont montré ni suggéré la possibilité d'un suivi dynamique, en temps réel, du mouvement de ces tumeurs lors du processus naturel de respiration. En particulier, il n'est ni mentionné ni suggéré par ces auteurs, la possibilité d'asservir un traitement de radiothérapie ou de radiochirurgie à une détection de la tumeur au moyen de nanoparticules. De la même manière, il n'a encore jamais été montré ou suggéré que ces tumeurs, marquées par divers produits, restaient visibles lorsqu'un élément du squelette osseux se trouvait situé entre l'appareil de détection et la tumeur. A l'heure actuelle, il n'existe pas de système de marquage direct de tumeurs cancéreuses mobiles, qui puisse être mis en oeuvre à l'aide de moyens peu ou faiblement invasifs, permettant leur suivi dynamique aisé, durant un traitement de radiothérapie stéréotaxique ou de radio-chirurgie. Résumé de l'invention L'invention se propose de résoudre les problèmes qui ont été exposés ci-dessus. A cette fin, la présente invention propose des nanoparticules à base d'au moins 25 un élément chimique de numéro atomique supérieur à 25, pour leur utilisation en imagerie médicale pour la détection et/ou la localisation et/ou la visualisation, dynamique, en temps résolu, de tumeurs cancéreuses mobiles. L'invention concerne plus particulièrement des nanoparticules pour l'utilisation définie ci-dessus, selon l'une des variantes préférées définies ci-dessous, de façon 30 indépendante : Avantageusement, l'utilisation des nanoparticules s'inscrit dans un procédé de radiothérapie ou de radiochirurgie. Avantageusement, dans le procédé de radiothérapie ou de radiochirurgie, l'administration du traitement de radiothérapie ou de radiochirurgie est asservie à la 35 localisation des nanoparticules.

Avantageusement, la taille des nanoparticules va de de 2 à 1000 nm préférentiellement de 50 à 100 nm. Avantageusement, les nanoparticules sont multimodales. Avantageusement, le matériau de numéro atomique supérieur à 25 est choisi 5 parmi : l'or, l'argent, le platine, le titane, un oxyde ou un oxysulfure de terre rare, le tantale, l'hafnium, le tungstène et le bismuth. Avantageusement, le matériau de numéro atomique supérieur à 25 est le gadolinium. Avantageusement, le matériau de numéro atomique supérieur à 25 est le 10 Tantale. Selon un mode de réalisation, les nanoparticules sont mises en oeuvre dans un procédé d'imagerie dans lequel l'acquisition d'images est réalisée à une vitesse inférieure ou égale à 24 images par seconde et supérieure ou égale à 1 image par seconde. 15 Selon un autre mode de réalisation, les nanoparticules sont mises en oeuvre dans un procédé d'imagerie dans lequel l'acquisition d'images est réalisée à une vitesse supérieure ou égale à 24 images par seconde. L'invention permet d'obtenir les avantages suivants : Elle permet la détection par 20 radiographie X, en temps résolu, durant le traitement par radiothérapie ou radiochirurgie, du mouvement de la tumeur marquée. Cette détection dynamique est réalisée par un marquage des tumeurs par des nanoparticules (NPs) qui améliorent grandement le contraste et la qualité des images de radiographie. Lorsque ces particules sont multimodales, c'est-à-dire détectables par d'autres techniques 25 d'imagerie que la radiographie, comme par exemple par imagerie par résonance magnétique (IRM), alors le suivi de la résorption de la tumeur pendant et après le traitement est également possible. De façon étonnante, il a été découvert que ces nanoparticules permettaient d'obtenir des images de la tumeur même lorsqu'elle s'est placée derrière un élément du squelette osseux. Par rapport à d'autres méthodes de 30 localisation et de visualisation des tumeurs, les nanoparticules présentent l'avantage d'un marquage direct, et sans intermédiaire, au sein même de la tumeur. La localisation et la visualisation de la tumeur suivent l'évolution du déplacement de la tumeur et l'évolution de sa forme et de sa taille au cours du temps. Elles favorisent donc un ciblage plus précis et plus fiable du traitement. 35 La présente invention propose la mise en oeuvre de nanoparticules permettant un marquage direct de tumeurs cancéreuses mobiles, ces nanoparticules étant à base de matériaux absorbant fortement les rayons X, et permettant la détection dynamique des dites tumeurs, en temps réel, par les appareils de radiographie embarqués, servant initialement au positionnement du patient. Cette méthode de marquage est utilisable par tout type d'appareillage de radiothérapie guidé par l'imagerie, sans modification technologique importante de ces derniers. Elle peut être mise en oeuvre dans un procédé de radiothérapie ou de radiochirurgie, et apporte à un tel procédé une fiabilité plus élevée et un rapport effet/dose supérieur à ceux obtenus dans les procédés antérieurs. Les nanoparticules peuvent être injectées dans l'organisme à l'aide d'une 10 seringue et d'une aiguille selon un geste opératoire équivalent à celui utilisé pour effectuer une biopsie, largement moins invasif que l'implantation de nombreux témoins de taille millimétrique. Figures D'autres caractéristiques et avantages de l'invention apparaîtront à la lecture de 15 la description qui suit d'un mode de réalisation préféré de l'invention, donnée à titre d'exemple et en référence aux dessins annexés. La figure 1 est un ensemble de deux photos représentant (gauche) une plaque trouée remplie de gel mimant des tumeurs cancéreuses dans un tissu mou et (droite) un ensemble de 7 plaques (la plaque trouée est au milieu) placée dans l'anneau d'un 20 tomographe à rayons X. La figure 2 est une image en tomographie X (100 kV) des gels d'agar agar contenant les concentrations croissantes en nanoparticules Gd2O2S 0 : control 1 : 0.52 mM 25 2 : 1.04 mM 3 : 2.08 mM 4 : 4.15 mM 5 : 8.3 mM 6: 16.6 mM 30 La figure 3 est un graphique représentant le pouvoir contrastant des particules de Gd2O2S, Lu2O2S, Au et Ta02 exprimé en unité Hounsfield en fonction de la concentration en élément lourd. La mesure a été effectuée à 100 kV. Par convention la référence à 0 HU représente l'eau pure. La figure 4a est un schéma du fantôme anthropomorphique et la figure 4b est 35 une photo du fantôme anthropomorphique La figure 5 est un graphique représentant le pouvoir contrastant des particules de Gd2O2S exprimé en unité Hounsfield en fonction de la concentration en élément lourd. La mesure a été effectuée à 120 kV. La figure 6 est une photo du fantôme anthropomorphique placé sur la table de 5 traitement. Le tube à rayons X (à droite) et l'imageur plan (à gauche) sont situés orthogonalement à l'accélérateur (dessous). Les tumeurs simulées sont situées au niveau de l'isocentre de rotation des éléments. La figure 7 est une radiographie X des tumeurs simulées vues à travers le poumon (fond sombre), puis à travers la colonne vertébrale (bande verticale clair) 10 pour deux concentrations de nanoparticules (50 mmo1/1 et 100 mmo1/1). La figure 8a est un fantôme anthropomorphique posé sur le système de chariots mobiles trois axes. La figure 8b est un graphique représentant l'amplitude du mouvement respiratoire simulé dans les trois directions de l'espace en fonction du temps. (Droite-Gauche (DG), Tête-Pieds (TP) et Antéro-Postérieur (AP). 15 La figure 9 est une série de photos extraites d'un film vidéo montrant sur l'écran du moniteur le déplacement de la tumeur simulée, marquée à 50 mmo1/1 de Gd2O2S, lors du cycle respiratoire. Le mouvement régulier et cyclique de cette dernière est très nettement visible. La bande verticale claire est la colonne vertébrale simulée en position d' écrantage par rapport à la tumeur. 20 Description détaillée L'invention a pour objet des nanoparticules à base d'au moins un élément chimique de numéro atomique supérieur à 25, pour leur utilisation en imagerie médicale pour la détection et la localisation dynamique, en temps résolu, de tumeurs cancéreuses mobiles. En particulier, elle concerne une utilisation de ces nanoparticules 25 dans le contexte de la mise en oeuvre d'un procédé de radiothérapie ou de radiochirurgie. - Les nanoparticules : Par nanoparticule à base d'au moins un élément chimique de numéro atomique supérieur à 25, on entend une nanoparticule dont au moins 20% est constitué de 30 matériaux de numéro atomique supérieur à 25. De préférence on utilise des nanoparticules dont au moins 50%, encore préférentiellement au moins 80% en poids est constitué de matériau(x) de numéro atomique supérieur à 25. Parmi les matériaux comportant des éléments de numéro atomique supérieur à 25, on choisit de préférence un matériau à caractère inorganique, tel qu'un métal ou 35 une céramique (oxyde, nitrure, carbure, sulfure). Les nanoparticules utilisables dans la mise en oeuvre de l'invention peuvent être de nature hybride organique/inorganique, métallique/céramique.

Selon un mode de réalisation préféré, les composés absorbant fortement les rayons X susceptibles de rentrer dans la composition des nanoparticules sont avantageusement des métaux lourds non toxiques comme l'or ou l'argent, le platine, le tantale.

Selon un autre mode de réalisation préféré, les composés absorbant fortement les rayons X susceptibles de rentrer dans la composition des nanoparticules sont avantageusement des composés céramiques se présentant sous forme d'oxyde, de carbonate, ou d'oxysulfure choisi parmi les terres rares ou le tantale, l'hafnium, le tungstène et le bismuth.

Par exemple, on peut utiliser des nanoparticules à base de terres rares, en particulier d'oxysulfure de gadolinium ou de lutétium telles que celles décrites dans FR 2 964 665. Les nanoparticules selon l'invention doivent être biocompatibles, c'est-à-dire pouvoir être injectées à un organisme, typiquement un mammifère, sans induire de 15 toxicité ou d'effets secondaires inacceptables. Au sens de l'invention on entend par nanoparticules tout produit synthétique, de taille inférieure ou égale à 1000 nm. La taille des nanoparticules selon l'invention va avantageusement de 2 à 1000 nm, préférentiellement de 50 à 100 nm, de manière à diffuser facilement au sein des tumeurs, et à pénétrer facilement à l'intérieur des 20 cellules cancéreuses par endocytose, mais sans diffuser trop facilement (rapidement) à l'extérieur des tumeurs. L'homme du métier sait préparer des nanoparticules du matériau choisi. Notamment, il peut se référer aux publications mentionnées dans la partie expérimentale. La forme des nanoparticules peut être variée, car elle n'a pas grande influence 25 sur les propriétés d'absorption des rayons X. Cependant de préférence, on choisit des nanoparticules sensiblement sphériques. De préférence, les nanoparticules sont fonctionnalisées en surface, par une ou plusieurs molécules (transferrin, acide folique, peptides RGD, sucres, anticorps...) connues pour favoriser la reconnaissance et l'incorporation de nanoparticules par les 30 cellules cancéreuses et améliorer ainsi leur localisation au sein de la tumeur, tout en réduisant le risque de diffusion à l'extérieur de cette dernière durant la durée du traitement. De préférence également, les nanoparticules mises en oeuvre sont multimodales, c'est-à-dire détectables par d'autres techniques d'imagerie médicale que la 35 radiographie ou la tomographie aux rayons X. En particulier, on choisit des nanoparticules détectables par IRM, PET, TEP, et/ou par fluorescence, de manière à faciliter la localisation pré-opératoire et le suivi post-opératoire de la tumeur. C'est le cas des nanoparticules à base de métaux et de céramiques. Les nanoparticules peuvent être injectées, notamment à l'aide d'un cathéter, dans une veine ou une artère conduisant directement dans la tumeur lorsque 5 l'implantation intra-tumorale n'est pas souhaitable ou possible. Selon un aspect non préférentiel de l'invention, les nanoparticules peuvent être injectées dans la circulation sanguine générale, lorsque l'implantation intra-tumorale ou à proximité de la tumeur n'est pas possible. De préférence, les nanoparticules sont injectées directement dans la tumeur à 10 l'aide d'une seringue et d'une aiguille, telles que celles habituellement utilisées pour les biopsies. Avantageusement, le marquage tumoral ne nécessite qu'une seule injection, les nanoparticules restant localisées dans la tumeur jusqu'à sa résorption. La quantité de nanoparticules injectée dépend du poids du patient, et surtout de 15 la taille de la tumeur, du mode d'injection (directement dans la tumeur ou par voie vasculaire). Cette quantité est généralement située dans une gamme allant de 2mg à 100 mg, préférentiellement de 5 à 50mg. -Les tumeurs cancéreuses mobiles : L'invention concerne plus particulièrement la détection, la localisation et la 20 visualisation de tumeurs telles que : les tumeurs de la cavité abdominale, par exemple les tumeurs du foie, du pancréas, de la prostate et les tumeurs de la cage thoracique telles que les tumeurs du poumon. En effet, en raison des mouvements respiratoires, ces tumeurs font des déplacements qui peuvent aller jusqu'à 1 cm en 1 seconde. Pour les tumeurs abdominales, les mouvements ou déplacements de ces dernières peuvent 25 avoir d'autres causes que la respiration comme par exemple, la mobilité des gaz au niveau de l'intestin ou le remplissage de la vessie. - la détection, la localisation et la visualisation dynamique en temps résolu des tumeurs par imagerie médicale : Selon l'invention, les nanoparticules sont mises en oeuvre pour la détection, la 30 localisation et la visualisation dynamique, en temps résolu, par imagerie médicale des tumeurs cancéreuses mobiles dans le cadre d'un procédé de radiothérapie ou de radiochirurgie. Cette détection et cette localisation sont réalisées à l'aide de moyens connus, tels que tomographie ou radiographie aux rayons X, mais aussi l'IRM lorsque les 35 nanoparticules présentent également des propriétés magnétiques. Selon l'invention, la détection, la localisation et la visualisation par imagerie médicale de la tumeur sont assurées de manière dynamique et résolue en temps, le contraste de la tumeur par rapport aux tissus mous environnants étant suffisant pour permettre cette détection. Les éléments du squelette absorbant également plus fortement les rayonnements X que les tissus mous, la détection et la localisation de la tumeur sont assurées en continu, la tumeur étant détectée, que cette dernière se trouve devant ou derrière un élément du squelette. Par une détection et une résolution dynamique et résolue en temps, on entend une détection, une localisation et une visualisation continue ou semi-continue au cours du temps. De façon préférée cette détection, localisation et visualisation est faite par tomographie ou radiographie aux rayons X. Elle peut être mise en oeuvre par d'autres méthodes lorsque les nanoparticules présentent des propriétés multimodales. Une détection, une localisation et une visualisation continues s'entend d'une méthode comprenant une acquisition d'images à une vitesse de 24 images par seconde ou plus. Une détection, une localisation et une visualisation semi-continues s'entend d'une méthode comprenant une acquisition d'images à une vitesse inférieure ou égale à 24 images par seconde et supérieure ou égale à 1 image par seconde, de préférence supérieure à 10 images par seconde. L'acquisition d'images à cette fréquence et leur restitution sous une forme exploitable est rendue possible grâce au niveau élevé de contraste obtenu et à la capacité de détection continue, quels que soient les organes placés entre la tumeur, où 20 sont logées les nanoparticules, et le détecteur. - Couplage de la radiothérapie ou de la radiochirurgie à une détection dynamique : L'invention, selon un mode de réalisation préféré, propose d'asservir la délivrance de dose du rayonnement ionisant curatif aux mouvements de la tumeur 25 détectés par les appareillages de radiographie embarqués. Cet asservissement met en oeuvre des moyens (logiciels) de contrôle des appareils de radiothérapie déjà connus pour être mis en oeuvre avec des moyens de détection des tumeurs de l'art antérieur tels que des marqueurs millimétriques. Il peut s'effectuer de deux manières : Soit, de façon préférentielle, le dispositif délivrant le faisceau de rayon gamma 30 se déplace de manière synchronisée avec le mouvement détecté de la tumeur. Soit, pour les appareillages de radiothérapie ne disposant pas de la technologie permettant ce mouvement synchronisé, le dispositif coupe, en sécurité, le faisceau de rayon gamma ionisant, lorsque la position détectée de la tumeur s'écarte de la position de référence au-delà d'une distance pré-définie. 35 Ce marquage par des nanoparticules localisées au sein même de la structure cellulaire tumorale, permet de s'affranchir de tout risque de décorrélation entre la position de la tumeur et celle du marqueur tel que cela a été observé pour les implants millimétriques. Ce marquage par des nanoparticules localisées au sein même de la structure cellulaire tumorale, permet un marquage durable, c'est-à-dire de plusieurs semaines, 5 voire de plusieurs mois, qui permet le suivi radiographique tumoral durant toute la durée du traitement (typiquement 1 à 5 semaines). Ce marquage tumoral direct, multimodal et durable permet un suivi postopératoire de la tumeur : il permet de s'assurer par exemple de sa totale disparition, ou au contraire, d'une reprise ultérieure du processus de croissance, information qui ne 10 peut être obtenue avec des implants extérieurs. Ce marquage tumoral direct et durable prendra fin avec la résorption de la tumeur. Le marqueur nano-particulaire sera alors lentement (1 à 4 mois) éliminé par voies naturelles (système hépato-bilaire ou rénal). Au contraire, des implants millimétriques, extérieurs à la tumeur, restent implantés définitivement dans 15 l'organisme. Bien entendu, la présente invention n'est pas limitée aux exemples et aux modes de réalisation décrits et représentés, mais elle est susceptible de nombreuses variantes accessibles à l'homme de l'art. Partie expérimentale : 20 Exemple 1 : imagerie statique Les nanoparticules suivantes ont été mises en oeuvre : - Nanoparticules de Gd2O2S et de Lu2O2S de 150 nm de taille moyenne, préparées selon le protocole décrit dans FR 2964665 et S.A. Osseni, et al. I Mater. Chem, 2011, 21,18365. 25 - Nanoparticules d'or, de 30 nm de taille moyenne préparées par la voie citrate (Turkevich J. S., J. Faraday Soc., 1951, 11 ; Frens G., Nature, 1973, 241: 20-22). - Nanoparticules d'oxyde de tantale de 15 nm de taille moyenne préparées selon la méthode décrite par Myoung Hwan Oh & al. J. Am. Chem. Soc., 133, 5508-5515 (2013). 30 Ces nanoparticules ont été dispersées à diverses concentrations dans des gels d'agar agar. Ces gels ont ensuite été coulés dans des trous (diamètre 10 mm) réalisés dans une plaque de matière plastique (épaisseur 1 cm) de densité équivalente à celle de l'eau. Cette plaque trouée est ensuite prise en sandwich entre 3 plaques équivalentes supérieures et 3 plaques inférieures. Ces petits cylindres (10x10 mm) de 35 gel modélisent ainsi de petites tumeurs, marquées par les nanoparticules, situées dans un organe à une profondeur équivalente à 7 cm de tissu mou. L'ensemble est alors placé dans l'anneau d'un tomographe à rayons X (Scanner) comme montré sur la figure 1. Le tomographe à rayon X réalise ensuite une image à 100 kV comme montré sur la figure 2. Sur cette image le rond noir représente un trou vide, alors que l'échantillon 5 référencé 0 ne contient pas de particules. Sur ce dernier le contraste par rapport à la plaque plastique est quasi inexistant, la densité du gel d' agar agar étant très voisine de celle de l'eau. En revanche, on observe un contraste croissant pour des teneurs croissantes en nanoparticules. A partir de l'échantillon 4, soit pour une concentration de 4,15 mmo1/1 de Gd, le contraste devient plus franc. Ce contraste devient 10 visuellement très marqué à partir de l'échantillon 5 (8,3 mol/1). Ces images, effectuées pour les différentes compositions de nanoparticules citées, sont ensuite traitées informatiquement afin de quantifier le contraste en Unité Hounsfield. Les résultats sont rapportés sur la figure 3. On observe que plus le numéro atomique de l'élément lourd est élevé et meilleur 15 est le contraste obtenu. Ainsi les meilleurs résultats sont obtenus pour les particules d'or (Z= 79), d'oxyde de tantale (Z= 73) puis d'oxysulfure de Lutétium (Z=71) et enfin d'oxysulfure de gadolinium (Z= 64). Néanmoins les différences observées sont faibles et bien souvent à la limite de précision de la mesure. Dans les exemples suivants, nous avons utilisé les nanoparticules d'oxysulfure 20 de gadolinium qui présentent également un fort pouvoir contrastant en IRM, également pour des concentrations également supérieures à 4 mMo1/1. Il est à noter qu'une concentration en Gd de 1 mMo1/1 correspond à une proportion massique en nanoparticules dans la tumeur de 0,019% (1 mMo1/1 correspond donc à 0,19 mg de Gd202S par gramme de tumeur) 25 Exemple 2 : image sur fantôme anthropomorphique à travers un organe dense (colonne vertébrale) On a utilisé un fantôme anthropomorphique simulant, en grandeur réelle, l'anatomie thoracique avec deux poumons et une colonne vertébrale. Les matériaux utilisés pour matérialiser ces modèles d'organes ont des densités proches de celles des 30 organes humains (Tableau 1) et des propriétés d'absorption des rayons X également équivalentes.

Densité (g/cm3) Densité Densité électronique en électronique relative par rapport à l'eau cm3x1023 Poumon 0,21 0,69 0,207 Os 1,60 5,03 1,506 Muscle 1,06 3,48 1,042 Tissus adipeux 0,96 3,17 0,949 Eau corporelle 1,04 3,35 1,003 Tableau 1 : densité des organes humains Ce fantôme est constitué de tranches égales de 1cm d'épaisseur empilées les 5 unes sur les autres pour constituer la construction finale. La tumeur marquée par les nanoparticules dense, est simulée par des inclusions de cire comportant différentes concentrations en nanoparticules de Gd2O2S. Trois concentrations différentes ont été testées (10 mM, 50 mM et 100 mM) ainsi qu'un « blanc » à 0 mM). Pour cette expérimentation, la cire a été préférée au gel d' agar agar 10 car d'une densité inférieure à l'eau (intermédiaire entre l'eau et le tissu pulmonaire alvéolaire) Ces tumeurs simulées, constituant les cibles à détecter, sont insérées dans des percements de 1cm de diamètre et 1cm de profondeur (figure 4). Ce fantôme anthropomorphique est placé, à son tour, dans l'anneau d'un tomographe à rayon X et des images 3D sont réalisées. Les valeurs du contraste 15 obtenu quantifiées en unités Hounsfield, sont rapportées sur la figure 5. Les valeurs du contraste sont d'abord négatives car la cire brute est de densité inférieure à l'eau. On observe néanmoins une évolution linéaire de ce contraste jusqu'à environ 50 mmo1/1 de nanoparticules Gd2O2S dans la cire (6,8 HU par mmo1/1 de nanoparticules Gd2O2S ajouté). Au-delà, l'évolution n'est plus linéaire et on 20 observe un plafonnement du contraste pour les fortes concentrations (100 mmo1/1). Les accélérateurs actuels, dédiés à la radiothérapie dite IGRT (Image Guided RadioTherapy) sont équipés d'imageurs radiologiques constitués d'un tube RX (100 kV) et de capteurs au Silicium amorphe. Ils permettent la réalisation d'images planaires et tomodensitométriques. Ces imageurs plans, souvent au nombre de deux, 25 sont destinés au positionnement précis du patient sur la table, à partir des images de son squelette. Les imageurs plans, embarqués ou fixés dans la salle, dans leur fonctionnalité planaire, n'effectuent pas de l'imagerie 3D, ni des quantifications de contraste. Actuellement, ils ne sont pas capables de visualiser précisément une petite tumeur (< 2cm) située dans les tissus mous, moins encore si cette tumeur se trouve devant ou derrière un organe dense important faisant écran, tel que la colonne vertébrale. La principale problématique, lors d'une séance de suivi des mouvements d'une tumeur, consiste à suivre les mouvements de cette tumeur lors de la disparition de son image derrière des zones plus denses telles que des tissus osseux.

Dans l'expérience suivante, l'incidence des appareils d'imagerie est orientée sur le point de rotation centré sur les zones tumorales lors des irradiations (isocentre) comme montré sur la figure 6. Les faisceaux de rayons X de l'imageur plan, sont alors programmés avec une incidence permettant de visualiser les inserts (tumeurs simulées) à travers le poumon 10 puis à travers le poumon et l'os de la colonne vertébrale comme montré sur la figure 7. La réalisation d'images radiologiques renseigne alors sur la capacité du système à détecter l'image d'une zone de densité variable. Le contraste obtenu dépend des densités relatives des éléments à détecter mais aussi des constantes radiologiques. Les 15 systèmes numériques actuels offrent des possibilités supplémentaires de seuillages d'images pour rehausser les contrastes. Dans cette expérimentation les inserts concentrés à 0 mM sont, comme attendu, totalement invisibles à travers la colonne vertébrale. A 10 mM en particules Gd2O2S, le contraste est visuellement faible et sera probablement insuffisant pour effectuer une séance de suivi dynamique (suivi en 20 temps réel du mouvement de la tumeur). En revanche à 50 et 100mM le contraste de l'image des inserts au travers de la colonne vertébrale est encore très marqué comme l'attestent les photos de la figure 7b Exemple 3 : imagerie dynamique sur fantôme mobile Après avoir montré qu'il est possible de visualiser, sur des imageurs plans, ces 25 tumeurs simulées, concentrées à 10 et surtout 50 et 100 mM dans ces conditions difficiles, nous avons ensuite démontré que leur suivi (tracking) est possible lorsque la cible est en mouvement, suivant un cycle équivalent à la respiration d'un patient. Un système spécial, utilisant des charriots mobiles et des vérins, permet de simuler les mouvements respiratoires avec des paramètres programmables identiques 30 à ceux observés chez un patient. L'amplitude de ces mouvements est déterminée dans les trois directions orthogonales. La période du cycle respiratoire est rendue grâce à un intervalle entre chaque pas de déplacement comme montré sur la figure 8. La figure 9 est une série de photos extraites d'un film vidéo montrant sur l'écran du moniteur le déplacement de la tumeur simulée, marquée à 50 mmo1/1 de Gd2O2S, 35 lors du cycle respiratoire. Le mouvement régulier et cyclique de cette dernière est très nettement visible. La bande verticale claire est la colonne vertébrale simulée en position d' écrantage par rapport à la tumeur.

Les photos de la figure 9 montrent que le contraste du volume cible (échantillon à 50 mM) peut être suivi à l'aide d'un système de prise de vue en dynamique du volume cible. Cette visualisation dynamique est suffisante pour assurer un suivi en continu efficace de la tumeur lors d'un traitement de radiothérapie ou de radio- chirurgie. En effet, la vitesse de déplacement de la tumeur étant de l'ordre de lcm/sec, le déplacement entre deux images est submillimétrique, et donc d'une précision suffisante pour effectuer un suivi efficace de la tumeur. Sur la figure 9, on observe une forme quasi-circulaire qui est un repère destiné à délimiter la zone ciblée par le traitement de radiothérapie. Dans un dispositif dit de « tracking », l'appareil bouge pour maintenir la tumeur toujours au centre du rond. Actuellement ce mode de mise en oeuvre n'est possible que sur un nombre limité d'appareils. Avec un dispositif plus simple dit de « gating », comme simulé ici, l'appareil coupera le faisceau de rayon gamma, si la tumeur sort de la zone de sécurité définie 15 par le contour quasi-circulaire dont la taille est facilement réglable.

Claims (10)

1. REVENDICATIONS1. Nanoparticules à base de titane ou d'au moins un élément chimique de numéro atomique supérieur à 25, pour leur utilisation en imagerie médicale pour la détection et/ou la localisation et/ou la visualisation, dynamique et résolue en temps, de tumeurs cancéreuses mobiles.
2. 2. Nanoparticules, pour leur utilisation selon la revendication 1 dans un procédé de radiothérapie ou de radiochirurgie.
3. 3. Nanoparticules, pour leur utilisation selon la revendication 2 dans un procédé de radiothérapie ou de radiochirurgie dans lequel l'administration du traitement de radiothérapie ou de radiochirurgie est asservie à la localisation des nanoparticules.
4. 4. Nanoparticules, pour leur utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, dans laquelle la taille des nanoparticules va de 2 à 1000 mn préférentiellement de 50 à 100 nm.
5. 5. Nanoparticules, pour leur utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, dans laquelle les nanoparticules sont multimodales.
6. 6. Nanoparticules, pour leur utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, dans laquelle le matériau de numéro atomique supérieur à 25 est choisi parmi : l'or, l'argent, le platine, un oxyde ou un oxysulfure de terres rares, le tantale, l'hafnium, le tungstène et le bismuth.
7. 7. Nanoparticules, pour leur utilisation selon la revendication 6, dans laquelle le matériau de numéro atomique supérieur à 25 est le gadolinium.
8. 8. Nanoparticules, pour leur utilisation selon la revendication 6, dans laquelle le matériau de numéro atomique supérieur à 25 est le Tantale.
9. 9. Nanoparticules, pour leur utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 8 dans un procédé d'imagerie dans lequel l'acquisition d'images est réalisée à une vitesse inférieure ou égale à 24 images par seconde et supérieure ou égale à 1 image par seconde. Pages de remplacement
10. 10. Nanoparticules, pour leur utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 8 dans un procédé d'imagerie dans lequel l'acquisition d'images est réalisée à une vitesse supérieure ou égale à 24 images par seconde. 10 Pages de remplacement