WO2015136226A2 - Nanoparticules pour leur utilisation dans la detection de tumeurs mobiles - Google Patents

Nanoparticules pour leur utilisation dans la detection de tumeurs mobiles Download PDF

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WO2015136226A2
WO2015136226A2 PCT/FR2015/050612 FR2015050612W WO2015136226A2 WO 2015136226 A2 WO2015136226 A2 WO 2015136226A2 FR 2015050612 W FR2015050612 W FR 2015050612W WO 2015136226 A2 WO2015136226 A2 WO 2015136226A2
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nanoparticles
tumor
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tumors
radiotherapy
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PCT/FR2015/050612
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WO2015136226A3 (fr
Inventor
Robin GARCIA
Marc Verelst
Sémiyou Ayélé OSSENI
Séverine LECHEVALLIER
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Chromalys
Centre National De La Recherche Scientifique
Université Paul Sabatier Toulouse Iii
Institut Sainte Catherine
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Publication date
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/04—X-ray contrast preparations
    • A61K49/0409—Physical forms of mixtures of two different X-ray contrast-enhancing agents, containing at least one X-ray contrast-enhancing agent which is not a halogenated organic compound
    • A61K49/0414—Particles, beads, capsules or spheres
    • A61K49/0423—Nanoparticles, nanobeads, nanospheres, nanocapsules, i.e. having a size or diameter smaller than 1 micrometer

Definitions

  • the present invention relates to the use of nanoparticles based on heavy materials to carry out the marking and the detection over time of mobile cancerous tumors.
  • the invention relates to the use of nanoparticles based on heavy materials to carry out the marking and the detection of mobile cancerous tumors in a radiotherapy or radiosurgery process in which the administration of the treatment is slaved to the detection and the location of nanoparticles.
  • This system of direct tumor marking with high contrast and durable fixation in the tumor allows the enslavement of a radiotherapy treatment or radiosurgery to the movements of the latter.
  • Radiosurgery is a recent technique of radiotherapy, also called stereotaxic radiotherapy, consisting of irradiating a defined area very precisely. This technique is particularly useful for treating deep tumors for which it would be too dangerous to perform surgery. Unlike conventional radiotherapy, radiosurgery requires very few or even one session. Radiosurgery is reserved for tumors of small size, not exceeding 3.5 centimeters in diameter and with well-defined contours.
  • Radiation therapy has been widely used for many years for the treatment of cancerous tumors but is often associated with significant side effects because it is difficult to irradiate only the targeted tumor without reaching the surrounding healthy tissues. This problem is exacerbated when these tumors move with the patient's breathing.
  • the dose of radiation delivered should match as closely as possible to the location and shape of the tumor to minimize collateral damage to surrounding healthy tissue.
  • the identification and precise localization of the target and surrounding contaminated tissues is usually done using imaging techniques (MRI or CT) tomographic (in 3 dimensions) during a preoperative identification phase.
  • imaging techniques MRI or CT
  • different methods using algorithms that automatically calculate the optimal combination of ionizing radiation to deliver, in different directions are implemented to deliver the right dose in the right place. Fractionation of the total dose, delivered in several different directions (sometimes more than 100) and focused on the same isocenter, where the tumor is placed, allows the dose to be strongly concentrated on the latter.
  • Radiographic images are then used to position the patient according to the images of his skeleton considered as invariant.
  • the patient may move, causing the tumor to move relative to this reference isocenter.
  • the treatment must be interrupted to reset the patient to the correct position.
  • tumors are inherently mobile, with the patient's breathing for example. Thus all abdominal or thoracic tumors move more than 3 cm during the respiratory movement. Thus during the treatment, the patient's respiratory movements may result in a targeting of the treatment on healthy tissues.
  • the patient may lose weight significantly and this change in morphology may alter the exact location or orientation of the tumors relative to the initial markers.
  • the radiotherapy treatment itself causes a change in the shape and size of the tumor so that the treatment parameters calculated on the basis of its initial location are unsuitable for the continuation of treatment over time.
  • tissue marking near the tumor This type of marking allows a more reliable monitoring of the movements and the deformation of the tumor than an external marking.
  • the van der Voort van Zyp NC Int. J. Radiation Oncology Biol. Phys., Vol.81, No. 3, 75-81, 2011, describes 4mm platinum tumor markers of length that are injected near the tumor using a needle.
  • Van der Voort van Zyp NC et al Radiotherapy and Oncology 91, 2009, p.296-300, mentions comparable methods and teaches that such markers can be inserted vascularly, by catheter, percutaneously or transbronchially. A minimum of three markers is recommended to perform a satisfactory location. It is reported that the percutaneous route is known to cause a risk of pneumothorax.
  • This marking technique is more reliable in terms of localization of the tumor than identification by external parameters, and thus allows a better targeting of the radiotherapy treatment, however, it requires an invasive surgical operation which is expensive and can lead to complications. postoperative complications (pneumothorax, haemorrhage, infection). This technique is not usable in all situations, especially when the tumor is located near a sensitive organ.
  • various studies Imura M. et al., Int. J. Radiation Oncology Biol Phys., Vol 63, No. 5, 1442-1447, 2005; Kupelian PA, et al., Int. J. Radiation Oncology Biol Phys., Vol 69, No.
  • CALYPSO CALYPSO
  • WO2012 / 131104 discloses block copolymers and their use as carriers of pharmaceutical compositions for the controlled release of active ingredients. It is taught to combine them with radiopaque atoms, so as to allow treatment by radiotherapy and the visualization of tumors.
  • the aforementioned imaging methods include a repeated image over time, sometimes with very short intervals, this one is also accompanied by a displacement of the imaging apparatus relative to the patient so as to obtain series of images corresponding to locations of different targets.
  • the invention relates instead to a repeated image taking over time with a focus of the imaging apparatus on the same target. This image acquisition aims to obtain a real-time follow-up of a tumor and is performed without moving the imaging device relative to the patient.
  • the present invention proposes to solve the problems that have been exposed above.
  • the present invention provides nanoparticles based on at least one chemical element of atomic number greater than 25, for their use in medical imaging for detection and / or localization and / or visualization, dynamic, time solved, of mobile cancerous tumors.
  • the invention relates to nanoparticles based on at least one chemical element of atomic number greater than 25, for use in medical imaging for detection and / or localization and / or visualization, dynamic and in real time. movements and / or displacements of mobile cancerous tumors.
  • the invention also makes it possible to monitor the evolution over time of the contours and / or the volume of cancerous tumors.
  • the invention relates more particularly to nanoparticles for the use defined above, according to one of the preferred variants defined below, independently:
  • nanoparticles is part of a radiotherapy or radiosurgery process.
  • the use is part of a method in which the imaging apparatus has a fixed position relative to the patient during the detection and / or location and / or display time.
  • the use is part of a process that implements an imaging device focused on the target tumor or tumors during the detection and / or localization and / or visualization time.
  • the administration of the radiotherapy or radiosurgery treatment is enslaved to the location of the nanoparticles.
  • the size of the nanoparticles ranges from 2 to 1000 nm preferably from 50 to 100 nm.
  • the nanoparticles are multimodal.
  • the material of atomic number greater than 25 is chosen from: gold, silver, platinum, a rare earth oxide or oxysulfide, tantalum, hafiiium, tungsten and bismuth.
  • the atomic number material greater than 25 is gadolinium.
  • the atomic number material greater than 25 is Tantalum.
  • the nanoparticles are implemented in an imaging process in which the image acquisition is performed at a speed greater than or equal to 1 image per second.
  • the nanoparticles are implemented in an imaging method in which the acquisition of images is carried out at a speed less than or equal to 24 frames per second and greater than or equal to 1 frame per second.
  • the nanoparticles are implemented in an imaging method in which the acquisition of images is carried out at a speed greater than or equal to 24 images per second.
  • the nanoparticles are used in an imaging process in which the image acquisition is carried out for a duration greater than or equal to 15 seconds, preferably greater than or equal to 1 minute.
  • the invention makes it possible to obtain the following advantages: It enables X-ray detection, in time resolved, during treatment by radiotherapy or radiosurgery, of the movement of the marked tumor.
  • This dynamic detection is achieved by tumor tagging by nanoparticles (NPs) that greatly improve the contrast and quality of X-ray images.
  • NPs nanoparticles
  • these particles are multimodal, that is to say, detectable by other imaging techniques than radiography, such as by magnetic resonance imaging (MRI), then the monitoring of the resorption of the tumor during and after treatment is also possible.
  • MRI magnetic resonance imaging
  • nanoparticles Compared to other methods of localization and visualization of tumors, nanoparticles have the advantage of direct labeling, and without intermediary, within the tumor itself.
  • the location and visualization of the tumor follow the evolution of tumor displacement and the evolution of its shape and size over time. They therefore promote a more precise and reliable targeting of the treatment.
  • the present invention proposes the implementation of nanoparticles allowing a direct marking of mobile cancerous tumors, these nanoparticles being based on materials strongly absorbing X-rays, and allowing the dynamic detection of said tumors, in real time, by the radiography apparatus. embedded, initially serving to position the patient.
  • This method of marking is usable by any type of radiotherapy equipment guided by imaging, without significant technological change of the latter.
  • the nanoparticles can be injected into the body using a syringe and a needle in an operating procedure equivalent to that used to perform a biopsy, much less invasive than the implantation of many millimeter-sized controls.
  • Figure 1 is a set of two photos showing (top) a perforated plate filled with gel mimicking cancerous tumors in a soft tissue and (bottom) a set of 7 plates (the perforated plate is in the middle) placed in the ring of an X-ray tomograph
  • FIG. 2 is an X-ray image (100 kV) of the agar agar gels containing the increasing concentrations of Gd 2 0 2 S nanoparticles.
  • FIG. 3 is a graph showing the contrasting power of the particles of
  • Gd 2 0 2 S, Lu 2 0 2 S, Au and Ta0 2 expressed in units Hounsf ⁇ eld as a function of the concentration of heavy element. The measurement was carried out at 100 kV. By convention the reference to 0 HU represents pure water.
  • Figure 4a is a diagram of the anthropomorphic ghost and Figure 4b is a photo of the anthropomorphic ghost
  • Fig. 5 is a graph showing the contrasting power of Gd 2 O 2 S particles expressed in units Hounsifield as a function of heavy element concentration. The measurement was carried out at 120 kV.
  • Figure 6 is a photo of the anthropomorphic ghost placed on the treatment table.
  • the x-ray tube (on the right) and the planar imager (on the left) are located orthogonally to the accelerator (below).
  • the simulated tumors are located at the isocenter of rotation of the elements.
  • Figure 7 is an X-ray of the simulated tumors seen across the lung (dark background) and then through the spine (vertical light band) for two concentrations of nanoparticles (50 mmol / 1 and 100 mmol / 1).
  • Figure 8a is an anthropomorphic ghost placed on the system of three-axis mobile carriages.
  • Figure 8b is a graph showing the amplitude of the simulated respiratory motion in the three directions of space as a function of time. (Right-Left (DG), Head-Feet (TP) and Antero-Posterior (AP).
  • DG Light-Left
  • TP Head-Feet
  • AP Antero-Posterior
  • Figure 9 is a series of photographs taken from a video film showing on the monitor screen the displacement of the simulated tumor, labeled at 50 mmol / L Gd 2 0 2 S, during the respiratory cycle. The regular and cyclical movement of the latter is very clearly visible.
  • the vertical light band is the spine simulated in the screening position relative to the tumor.
  • the subject of the invention is nanoparticles based on at least one chemical element of atomic number greater than 25, for use in medical imaging for the detection and dynamic localization, in fixed time, of tumors mobile cancer.
  • it relates to a use of these nanoparticles in the context of the implementation of a radiotherapy or radiosurgery method.
  • nanoparticle based on at least one chemical element of atomic number greater than 25 is meant a nanoparticle of which at least 20% consists of materials of atomic number greater than 25.
  • nanoparticles are used, at least 50% of which still more preferably at least 80% by weight consists of material (x) of atomic number greater than 25.
  • a material of inorganic nature such as a metal or a ceramic (oxide, nitride, carbide, sulphide) is preferably chosen.
  • the nanoparticles that can be used in the implementation of the invention may be of organic / inorganic hybrid nature, metallic / ceramic.
  • the compounds strongly absorbing X-rays likely to enter the composition of the nanoparticles are advantageously non-toxic heavy metals such as gold or silver, platinum, tantalum.
  • the compounds strongly absorbing X-rays capable of forming part of the composition of the nanoparticles are advantageously ceramic compounds in the form of an oxide, carbonate, or oxysulphide chosen from rare earths or tantalum, hafnium, tungsten and bismuth.
  • nanoparticles based on rare earths in particular gadolinium oxysulfide or lutetium, such as those described in FR 2 964 665.
  • the nanoparticles according to the invention must be biocompatible, that is to say they can be injected into an organism, typically a mammal, without inducing toxicity or unacceptable side effects.
  • nanoparticles means any synthetic product of size less than or equal to 1000 nm.
  • the size of the nanoparticles according to the invention is advantageously from 2 to 1000 nm, preferably from 50 to 100 nm, so as to diffuse easily within tumors, and to easily penetrate inside the tumors. cancerous cells by endocytosis, but without spreading easily (rapidly) outside the tumors.
  • the person skilled in the art knows how to prepare nanoparticles of the chosen material. In particular, he can refer to the publications mentioned in the experimental part.
  • the shape of the nanoparticles can be varied because it has no great influence on the absorption properties of X-rays. However, preferably, substantially spherical nanoparticles are chosen.
  • the nanoparticles are functionalised on the surface, by one or more molecules (transferrin, folic acid, RGD peptides, sugars, antibodies, etc.) known to promote the recognition and incorporation of nanoparticles by the cancer cells and thus to improve their localization within the tumor, while reducing the risk of spreading outside the tumor during the course of treatment.
  • molecules transferrin, folic acid, RGD peptides, sugars, antibodies, etc.
  • the nanoparticles used are multimodal, that is to say detectable by other medical imaging techniques than radiography or X-ray tomography.
  • nanoparticles detectable by MRI are chosen, PET, PET, and / or fluorescence, so as to facilitate the preoperative localization and post-operative follow-up of the tumor. This is the case of nanoparticles based on metals and ceramics.
  • the nanoparticles can be injected, in particular by means of a catheter, into a vein or an artery leading directly into the tumor when intratumoral implantation is not desirable or possible.
  • the nanoparticles can be injected into the general blood circulation, when intra-tumor implantation or in the vicinity of the tumor is not possible.
  • the nanoparticles are injected directly into the tumor using a syringe and a needle, such as those usually used for biopsies.
  • the tumor marking requires only a single injection, the nanoparticles remaining localized in the tumor until it is resorbed.
  • the amount of nanoparticles injected depends on the weight of the patient, and especially the size of the tumor, the mode of injection (directly into the tumor or through the vascular system). This amount is usually in a range from 2mg to 100 mg, preferably 5 to 50 mg.
  • the invention relates on the one hand to mobile cancerous tumors:
  • the invention more particularly relates to the detection, localization and visualization of tumors such as: tumors of the abdominal cavity, for example tumors of the liver, pancreas, prostate and tumors of the thoracic cavity such as tumors of the lung. Indeed, because of the respiratory movements, these tumors make displacements that can go up to 1 cm in 1 second. For abdominal tumors, the movements or movements of the latter may have other causes than breathing, for example, the mobility of gas in the intestine or the filling of the bladder.
  • the invention also makes it possible to follow the evolution over time of the contours and the volume of fixed or mobile cancerous tumors which are also called tumors with evolving contours. Indeed, the tumors can evolve over time under the effect of applied treatments but also physiological phenomena. They evolve in terms of volume, shape, and therefore 3D location. Thus, the invention makes it possible to adapt a radiosurgery or radiotherapy treatment to the actual contours of the tumor rather than to the contours recorded at the beginning of treatment.
  • the nanoparticles are used for the detection, localization and dynamic visualization, in fixed time, by medical imaging of mobile cancerous tumors as part of a radiotherapy or radiosurgery process.
  • This detection and this localization are carried out using known means, such as tomography or X-ray radiography, but also MRI when the nanoparticles also have magnetic properties.
  • the detection, the localization and the medical imaging of the tumor are dynamically and time-resolved, the contrast of the tumor relative to the surrounding soft tissues being sufficient to allow this detection.
  • the skeletal elements also absorb X-rays more strongly than the soft tissues, the detection and the localization of the tumor are ensured continuously, the tumor being detected, that the latter is found in front of or behind an element of the skeleton.
  • Dynamic and time-resolved detection and resolution means detection, location and continuous or semi-continuous visualization over time. Preferably this detection, localization and visualization is done by X-ray or X-ray. It can be implemented by other methods when the nanoparticles have multimodal properties.
  • Continuous detection, tracking, and visualization refers to a method that includes acquiring images at a rate of 24 frames per second or more.
  • Semi-continuous detection, localization and visualization means a method comprising an acquisition of images at a speed less than or equal to 24 frames per second and greater than or equal to 1 frame per second, preferably greater than 10 frames. frames per second.
  • the use is part of a process that implements an imaging device focused on the target tumor or tumors during the detection and / or localization and / or visualization time.
  • imaging in the context of the present invention is repeated on the same target area corresponding to the location of a tumor so as to allow the real-time monitoring of this tumor.
  • Repeated image acquisition on the same target area advantageously takes place over a period ranging from 15 seconds to 2 hours, preferably from 1 minute to 1 hour.
  • the device is positioned in a fixed manner relative to the patient, unlike previous methods such as MRI or scanners for example.
  • the invention proposes to enslave the dose delivery of the curative ionizing radiation to the movements or to the evolution of the contours of the tumor detected by the onboard radiography equipment.
  • this servocontrol consists in targeting the radiotherapy or radiosurgery treatment to the areas in which a tumor is detected by the visualization, localization and detection methods described above.
  • This slaving implements means (software) for controlling radiotherapy apparatus already known to be implemented with means for detecting tumors of the prior art such as millimeter markers. It can be done in two ways:
  • the device delivering the gamma ray beam moves in a manner synchronized with the movement, or the evolution of the contours, detected by the tumor.
  • the device safely cuts off the ionizing gamma ray beam when the detected position of the tumor deviates from the reference position beyond a pre-defined distance.
  • This labeling by nanoparticles located within the tumor cell structure allows a lasting marking, that is to say, several weeks, or even several months, which allows tumor radiographic monitoring throughout the duration of treatment (typically 1 to 5 weeks).
  • This direct, multimodal and durable tumor marking allows a postoperative follow-up of the tumor: it makes it possible to ensure, for example, its total disappearance, or on the contrary, a subsequent recovery of the growth process, information that can not be obtained with external implants.
  • nano-particle marker will then be slowly (1 to 4 months) eliminated by natural routes (hepatobiliary or renal system). On the contrary, millimeter implants, external to the tumor, remain permanently implanted in the body.
  • Nanoparticles of Gd 2 O 2 S and Lu 2 O 2 S of 150 nm in average size prepared according to the protocol described in FR 2964665 and SA Osseni, et al. J. Mater. Chem, 2011, 21.18365.
  • Nanoparticles of tantalum oxide 15 nm in average size prepared according to the method described by Myoung Hwan Oh et al. j. Am. Chem. Soc., 133, 5508-5515 (2013).
  • nanoparticles were dispersed at various concentrations in agar agar gels. These gels were then cast in holes (diameter 10 mm) made in a plastic plate (thickness 1 cm) of density equivalent to that of water. This perforated plate is then sandwiched between 3 upper equivalent plates and 3 lower plates. These small cylinders (10x10 mm) gel thus model small tumors, marked by nanoparticles, located in an organ at a depth equivalent to 7 cm of soft tissue. The assembly is then placed in the ring of an X-ray scanner (Scanner) as shown in Figure 1.
  • Scanner X-ray scanner
  • the X-ray tomograph then produces a 100 kV image as shown in FIG. 2.
  • the black circle represents an empty hole, whereas the sample referenced 0 does not contain any particles.
  • the contrast with respect to the plastic plate is almost non-existent, the density of the agar gel being very close to that of the water.
  • gadolinium oxysulfide nanoparticles which also exhibit a high contrasting power in MRI, also for concentrations also higher than 4 mMol / 1.
  • a Gd concentration of 1 mMol / 1 corresponds to a mass proportion of nanoparticles in the tumor of 0.019% (1 mMol / 1 corresponds to 0.19 mg of Gd202S per gram of tumor).
  • Example 2 image on anthropomorphic ghost through a dense organ
  • This phantom consists of equal slices of 1cm thick stacked on top of each other to form the final construction.
  • the dense nanoparticle-labeled tumor is simulated by wax inclusions with different concentrations of nanoparticles of Gd 2 0 2 S. Three different concentrations were tested (10 mM, 50 mM and 100 mM) and a "white" at 0 mM). For this experiment, wax was preferred to agar agar gel because of a lower density than water (intermediate between water and lung tissue alveolar) These simulated tumors, constituting the targets to be detected, are inserted into holes 1 cm in diameter and 1 cm deep ( Figure 4).
  • This anthropomorphic ghost is placed, in turn, in the ring of an X-ray tomograph and 3D images are made.
  • the values of the obtained contrast quantized in units Hounsf ⁇ eld, are reported in Figure 5.
  • the contrast values are initially negative because the raw wax is of lower density than water. However, a linear evolution of this contrast is observed up to about 50 mmol / l of nanoparticles Gd 2 0 2 S in the wax (6.8 HU per mmol / l of nanoparticles Gd 2 0 2 S added). Beyond this, the evolution is no longer linear and there is a contrast ceiling for the high concentrations (100 mmol / l).
  • the current accelerators dedicated to radiotherapy called IGRT (Image Guided RadioTherapy) are equipped with logical radio imagers consisting of a tube RX (100 kV) and amorphous silicon sensors. They allow the realization of planar and tomodensitometric images. These flat imagers, often two in number, are intended for precise positioning of the patient on the table, from the images of his skeleton.
  • the planar imagers embedded or fixed in the room, in their planar functionality, do not perform 3D imaging or contrast quantification.
  • they are not able to accurately visualize a small tumor ( ⁇ 2cm) located in the soft tissues, even less if this tumor is in front of or behind a large dense organ making screen, such as the spine.
  • the main problem during a follow-up session of the movements of a tumor, is to follow the movements of this tumor when the disappearance of its image behind denser areas such as bone tissue.
  • the x-ray beams of the planar imager are then programmed with an incidence making it possible to visualize the inserts (simulated tumors) through the lung then through the lung and the bone of the spine as shown in FIG. 7.
  • Radiological imaging then informs the ability of the system to detect the image of a region of variable density.
  • the contrast obtained depends on the relative densities of the elements to be detected but also on the radiological constants.
  • the Current digital systems offer additional possibilities of image thresholding to enhance contrast.
  • the inserts concentrated at 0 mM are, as expected, totally invisible through the spine.
  • the contrast is visually weak and will probably be insufficient to perform a dynamic follow-up session (real-time monitoring of tumor movement).
  • the contrast of the image of the inserts through the spine is still very marked as evidenced by the photos of Figure 7b
  • Example 3 Dynamic imaging on a mobile phantom
  • a special system using mobile carts and jacks, simulates respiratory movements with programmable parameters identical to those observed in a patient.
  • the amplitude of these movements is determined in the three orthogonal directions.
  • the period of the respiratory cycle is rendered thanks to a gap between each step of displacement as shown in FIG.
  • Figure 9 is a series of photographs taken from a video film showing on the monitor screen the displacement of the simulated tumor, labeled at 50 mmol / L Gd 2 0 2 S, during the respiratory cycle. The regular and cyclical movement of the latter is very clearly visible.
  • the vertical light band is the spine simulated in the screening position relative to the tumor.
  • the photos in Figure 9 show that the contrast of the target volume (50 mM sample) can be tracked using a target volume dynamic shooting system.
  • This dynamic visualization is sufficient to ensure effective continuous monitoring of the tumor during radiotherapy or radiotherapy treatment.
  • the speed of displacement of the tumor being of the order of 1 cm / sec, the displacement between two images is submillimetric, and therefore of sufficient accuracy to perform effective monitoring of the tumor.
  • the device will cut the gamma ray beam, if the tumor leaves the safety zone defined by the quasi-circular contour whose size is easily adjustable.

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Abstract

Utilisation de nanoparticules à base de matériaux lourds pour réaliser le marquage et la détection au cours du temps de tumeurs cancéreuses mobiles. En particulier, l'invention concerne l'utilisation de nanoparticules à base de matériaux lourds pour réaliser le marquage et la détection de tumeurs cancéreuses mobiles dans un procédé de radiothérapie ou de radiochirurgie dans lequel l'administration du traitement est asservie à la détection et la localisation des nanoparticules.

Description

NANOPARTICULES POUR LEUR UTILISATION DANS LA DETECTION
DE TUMEURS MOBILES
La présente invention concerne l'utilisation de nanoparticules à base de matériaux lourds pour réaliser le marquage et la détection au cours du temps de tumeurs cancéreuses mobiles. En particulier, l'invention concerne l'utilisation de nanoparticules à base de matériaux lourds pour réaliser le marquage et la détection de tumeurs cancéreuses mobiles dans un procédé de radiothérapie ou de radiochirurgie dans lequel l'administration du traitement est asservie à la détection et la localisation des nanoparticules. Ce système de marquage direct des tumeurs doté d'un fort contraste et d'une fixation durable dans la tumeur permet l'asservissement d'un traitement de radiothérapie ou de radiochirurgie aux mouvements de cette dernière.
Etat de la technique antérieure
La radiothérapie et la radiochirurgie sont des procédures peu invasives consistant à délivrer de hautes doses de rayonnements ionisants afin de détruire des tumeurs pathologiques. La radiochirurgie est une technique récente de radiothérapie, encore appelée radiothérapie stéréotaxique, consistant à irradier une zone définie de manière très précise. Cette technique est particulièrement utile pour traiter des tumeurs profondes pour lesquelles il serait trop dangereux de réaliser une intervention chirurgicale. Contrairement aux radiothérapies classiques, la radiochirurgie nécessite très peu de séances, voire même une seule. La radiochirurgie est réservée aux tumeurs de petite taille, ne dépassant pas 3,5 centimètres de diamètre et aux contours bien délimités.
La radiothérapie est largement utilisée depuis de nombreuses années pour le traitement des tumeurs cancéreuses mais est souvent associée à des effets secondaires importants car il est difficile de n'irradier que la tumeur ciblée sans atteindre les tissus sains environnants. Ce problème est exacerbé lorsque ces tumeurs bougent avec la respiration du patient.
La dose de radiation délivrée doit s'accorder aussi parfaitement que possible à la localisation et à la forme de la tumeur afin de réduire au maximum les dommages collatéraux sur les tissus sains environnants. L'identification et la localisation précise de la cible et des tissus environnants contaminés (pour les tumeurs dites invasives) se fait habituellement grâce à des techniques d'imagerie (IRM ou scanner) tomographique (en 3 dimensions) durant une phase d'identification préopératoire. Ensuite, différentes méthodes utilisant des algorithmes qui calculent automatiquement la combinaison optimale de rayonnement ionisant à délivrer, suivant différentes directions, sont mises en œuvre afin de délivrer la bonne dose au bon endroit. Le fractionnement de la dose totale, délivrée selon plusieurs directions différentes (parfois plus de 100) et focalisées sur un même isocentre, où est placée la tumeur, permet de concentrer fortement la dose sur cette dernière.
Sur les appareillages de radiothérapie modernes, le positionnement précis du patient s'effectue grâce à des appareils de radiographie complémentaires, embarqués ou fixés dans la salle, situés en position croisée autour de la table où s'allonge le patient. Les images de radiographie servent alors au positionnement du patient d'après les images de son squelette considéré comme invariant. Cependant, durant le traitement, qui peut durer plusieurs dizaines de minutes, il arrive que le patient bouge, entraînant un déplacement de la tumeur par rapport à cet isocentre de référence. Le traitement doit alors être interrompu pour recaler le patient dans la bonne position.
En outre, certaines tumeurs sont par nature mobiles, avec la respiration du patient par exemple. Ainsi toutes les tumeurs abdominales ou thoraciques bougent de plus de 3 cm lors du mouvement respiratoire. Ainsi lors du traitement, les mouvements respiratoires du patient peuvent avoir pour conséquence un ciblage du traitement sur des tissus sains.
Entre le début et la fin d'un traitement, il arrive que le patient maigrisse fortement et ce changement de morphologie peut modifier la localisation ou l'orientation exacte des tumeurs par rapport aux repères initiaux.
Enfin, le traitement de radiothérapie lui-même entraîne une modification de la forme et de la taille de la tumeur de telle sorte que les paramètres de traitement calculés sur le fondement de sa localisation initiale sont inadaptés pour la poursuite du traitement au cours du temps.
Il arrive aussi qu'au cours de ses déplacements, la tumeur se trouve positionnée de telle sorte qu'un élément du squelette, placé entre la tumeur et le moyen de détection, fait obstacle à sa détection. Pour surmonter cette difficulté, on peut envisager de pourvoir les appareils de radiothérapie guidée par imagerie de dispositifs de radiographie embarqués mobiles et orientables. Il s'agit toutefois d'une solution technologiquement très coûteuse, que l'on souhaite éviter. L'ensemble de ces contraintes constitue un obstacle à la délivrance de doses de radiothérapie réellement précises et ciblées et limitent la mise en œuvre de traitements de radiochirurgie essentiellement au traitement des tumeurs cérébrales.
Plusieurs documents (WO2013/155394 ; Michael T. Selch, & al. Surgical Neurology Volume 72, Issue 6, p.668-674 ; Twyla R. Willoughby et al, Int. J. Radiation Oncology Biol. Phys., Vol. 66, Issue 2, p.568-575) décrivent des systèmes de marquage indirect des tumeurs permettant le suivi de leurs déplacements de manière approximative: les tumeurs sont repérées par rapport à des points externes de l'organisme du patient et un suivi de la position de ces points externes permet de suivre le déplacement de la tumeur. Ces repères permettent à une caméra vidéo d'asservir la délivrance de la radiothérapie à la respiration du patient. Ces méthodes supposent une parfaite corrélation entre les mouvements des points de repère et la tumeur, et ne reflètent pas parfaitement le mouvement interne des tumeurs. Elles ne permettent pas d'intégrer l'évolution de la taille et de la forme de la tumeur due au traitement.
D'autres procédés, utilisant des spiromètres, demandent au patient de bloquer sa respiration, avec une quantité calibrée d'air dans ses poumons, de manière à ce que le rayonnement ionisant ne soit délivré qu'à ce moment précis (Giraud, P. et al., BULLETIN DU CANCER, 97, 7, p.847-856, 2010 ; R. Garcia et al, Int. J. Radiation Oncology Biol. Phys. Vol. 78, Issue 3, Supplément, 1 November 2010, Pages S203- S20 ; US2010166145). Si ce dispositif permet de bloquer le mouvement de la tumeur, il ne garantit pas un repositionnement rigoureusement identique entre deux respirations. De plus, ces procédés nécessitent une parfaite coopération du patient.
D'autres documents enseignent un marquage des tissus à proximité de la tumeur. Ce type de marquage permet un suivi plus fiable des mouvements et de la déformation de la tumeur qu'un marquage externe.
Notamment on trouve la mention d'un tel marquage dans Twyla R. Willoughby et al, Int. J. Radiation Oncology Biol. Physics Volume 66, N°2, p.568-575. Des marqueurs en or de 2 cm de longueur y sont implantés à l'aide d'une aiguille. Ce document recommande l'utilisation de plusieurs marqueurs pour un meilleur repérage, ce qui suppose de réaliser plusieurs injections.
Le document van der Voort van Zyp N.C., Int. J. Radiation Oncology Biol. Phys., Vol.81, N°3, 75-81, 2011, décrit des marqueurs de tumeur en platine de 4mm de longueur qui sont injectés près de la tumeur à l'aide d'une aiguille.
Des marqueurs et méthodes similaires sont décrits dans KR20100071258, CN203138573, JP2013078479, JP2012095680 pour la même application.
Van der Voort van Zyp N.C. et al, Radiotherapy and Oncology 91, 2009, p.296- 300, mentionne des méthodes comparables et enseigne que de tels marqueurs peuvent être insérés par voie vasculaire, à l'aide d'un cathéter, par voie percutanée ou par voie transbronchiale. Un minimum de trois marqueurs est recommandé pour effectuer une localisation satisfaisante. Il est indiqué que la voie percutanée est connue pour engendrer un risque de pneumothorax.
Cette technique de marquage est plus fiable en terme de localisation de la tumeur qu'un repérage par des paramètres externes, et permet donc un meilleur ciblage du traitement de radiothérapie, cependant, elle nécessite une opération chirurgicale invasive qui est coûteuse et peut conduire à des complications post-opératoires (pneumothorax, hémorragie, infection). Cette technique n'est pas utilisable dans toutes les situations, notamment lorsque la tumeur est localisée près d'un organe sensible. De plus, comme l'ont montré différentes études (Imura M. et al., Int. J. Radiation Oncology Biol. Phys., vol 63, N°5, 1442-1447, 2005 ; Kupelian PA, et al, Int. J. Radiation Oncology Biol. Phys., vol 69, N°3, 777-785, 2007), durant la durée du traitement (qui peut s'étaler sur plusieurs semaines) les marqueurs migrent souvent dans les tissus mous, et donc ce référentiel peut changer entre deux séances. Cet inconvénient nécessite l'implantation de nombreux marqueurs (au moins 3) ce qui permet alors de repérer le mouvement éventuel des marqueurs l'un par rapport à l'autre, mais accroît la complexité de l'opération chirurgicale d'implantation des marqueurs. Enfin, l'implantation de ces marqueurs millimétriques directement à l'intérieur des tumeurs n'est généralement pas possible, car le risque de dissémination de cellules cancéreuses pathogènes, avec activation d'un processus de dissémination métastatique, serait alors très important.
Une variante développée par la société Varian, et dénommée CALYPSO, consiste à insérer, en lieu et place des implants métalliques, des transpondeurs, également de taille millimétrique, dont le repérage est effectué par un système d'émetteur/détecteur radio fréquence. Si cette technique de localisation de marqueurs diffère de celle des implants opaques aux rayons X, les principales limitations rapportées pour ces derniers (nécessité d'un acte chirurgicale invasif, instabilité de la position de l'implant) demeurent.
Certains auteurs (US2008221385 ; S.A. Osseni, et al, J. Mater. Chem, 2011, Volume: 21, Issue: 45, Pages: 18365-18373 ; Myoung Hwan Oh & al. Journal Of American Chemical Society, 133, 5508-5515 (2013) ; S.A. Osseni & al. NANOSCALE, 2013, 6, 1, 555-654), ont démontré la possibilité de marquer directement des tumeurs cancéreuses au moyen de nanoparticules, pour améliorer le contraste, sur des images statiques de tomographie ou de radiographie X. Cependant, en aucun cas ces études n'ont montré ni suggéré la possibilité d'un suivi dynamique, en temps réel, du mouvement de ces tumeurs lors du processus naturel de respiration. En particulier, il n'est ni mentionné ni suggéré par ces auteurs, la possibilité d'asservir un traitement de radiothérapie ou de radiochirurgie à une détection de la tumeur au moyen de nanoparticules. De la même manière, il n'a encore jamais été montré ou suggéré que ces tumeurs, marquées par divers produits, restaient visibles lorsqu'un élément du squelette osseux se trouvait situé entre l'appareil de détection et la tumeur.
A l'heure actuelle, il n'existe pas de système de marquage direct de tumeurs cancéreuses mobiles, qui puisse être mis en œuvre à l'aide de moyens peu ou faiblement invasifs, permettant leur suivi dynamique aisé, durant un traitement de radiothérapie stéréotaxique ou de radio-chirurgie.
Plusieurs documents décrivent la détection et le suivi de tumeurs par IRM, par rayons X ou par tomographie de fluorescence au moyen de marqueurs nanoparticulaires. C'est le cas par exemple de A.G.Rockall, Journal of Clinical Oncology, vol.23, N°12, 2813-2821 ; WO2007/126896 ; WO2011/084625 ; US2009/263331. WO2005/120590 et WO2007/08635 décrivent l'utilisation de nanoparticules en photothérapie, et éventuellement pour la détection des tumeurs.
WO2012/131104 décrit des copolymères blocs et leur utilisation comme supports de compositions pharmaceutiques pour le relargage contrôlé d'actifs. Il est enseigné de les combiner avec des atomes radio-opaques, de façon à permettre un traitement par radiothérapie et la visualisation de tumeurs.
Toutefois, aucune de ces méthodes ne concerne la détection en temps réel des mouvements ou des déplacements de tumeurs cancéreuses mobiles ou de l'évolution dans le temps des contours ou du volume de tumeurs cancéreuses.
En effet, si les méthode d'imagerie précitées comprennent une prise d'image répétée au cours du temps, parfois avec des intervalles très courts, celle-ci s'accompagne également d'un déplacement de l'appareil d'imagerie par rapport au patient de façon à obtenir des séries d'images correspondant à des localisations de cibles différentes. L'invention concerne au contraire une prise d'images répétée au cours du temps avec une focalisation de l'appareil d'imagerie sur une même cible. Cette prise d'image vise à obtenir un suivi en temps réel d'une tumeur et est réalisée sans déplacement de l'appareil d'imagerie par rapport au patient.
Résumé de l'invention
L'invention se propose de résoudre les problèmes qui ont été exposés ci-dessus. A cette fin, la présente invention propose des nanoparticules à base d'au moins un élément chimique de numéro atomique supérieur à 25, pour leur utilisation en imagerie médicale pour la détection et/ou la localisation et/ou la visualisation, dynamique, en temps résolu, de tumeurs cancéreuses mobiles.
En particulier, l'invention concerne des nanoparticules à base d'au moins un élément chimique de numéro atomique supérieur à 25, pour leur utilisation en imagerie médicale pour la détection et/ou la localisation et/ou la visualisation, dynamique et en temps réel des mouvements et/ou des déplacements de tumeurs cancéreuses mobiles.
L'invention permet en outre le suivi de l'évolution dans le temps des contours et/ou du volume de tumeurs cancéreuses.
L'invention concerne plus particulièrement des nanoparticules pour l'utilisation définie ci-dessus, selon l'une des variantes préférées définies ci-dessous, de façon indépendante :
Avantageusement, l'utilisation des nanoparticules s'inscrit dans un procédé de radiothérapie ou de radiochirurgie.
Avantageusement, l'utilisation s'inscrit dans un procédé dans lequel l'appareil d'imagerie a un positionnement fixe par rapport au patient pendant la durée de détection et/ou de localisation et/ou de visualisation.
Avantageusement, l'utilisation s'inscrit dans un procédé qui met en œuvre un appareil d'imagerie focalisé sur la ou les tumeurs cibles pendant la durée de détection et/ou de localisation et/ou de visualisation.
Avantageusement, dans le procédé de radiothérapie ou de radiochirurgie, l'administration du traitement de radiothérapie ou de radiochirurgie est asservie à la localisation des nanoparticules.
Avantageusement, la taille des nanoparticules va de 2 à 1000 nm préférentiellement de 50 à 100 nm.
Avantageusement, les nanoparticules sont multimodales.
Avantageusement, le matériau de numéro atomique supérieur à 25 est choisi parmi : l'or, l'argent, le platine, un oxyde ou un oxysulfure de terre rare, le tantale, l'hafiiium, le tungstène et le bismuth.
Avantageusement, le matériau de numéro atomique supérieur à 25 est le gadolinium.
Avantageusement, le matériau de numéro atomique supérieur à 25 est le Tantale.
Avantageusement, les nanoparticules sont mises en œuvre dans un procédé d'imagerie dans lequel l'acquisition d'images est réalisée à une vitesse supérieure ou égale à 1 image par seconde.
Selon un mode de réalisation, les nanoparticules sont mises en œuvre dans un procédé d'imagerie dans lequel l'acquisition d'images est réalisée à une vitesse inférieure ou égale à 24 images par seconde et supérieure ou égale à 1 image par seconde.
Selon un autre mode de réalisation, les nanoparticules sont mises en œuvre dans un procédé d'imagerie dans lequel l'acquisition d'images est réalisée à une vitesse supérieure ou égale à 24 images par seconde.
Avantageusement, les nanoparticules sont mises en œuvre dans un procédé d'imagerie dans lequel l'acquisition d'images est réalisée sur une durée supérieure ou égale à 15 secondes, préférentiellement supérieure ou égale à 1 minute.
L'invention permet d'obtenir les avantages suivants : Elle permet la détection par radiographie X, en temps résolu, durant le traitement par radiothérapie ou radiochirurgie, du mouvement de la tumeur marquée. Cette détection dynamique est réalisée par un marquage des tumeurs par des nanoparticules (NPs) qui améliorent grandement le contraste et la qualité des images de radiographie. Lorsque ces particules sont multimodales, c'est-à-dire détectables par d'autres techniques d'imagerie que la radiographie, comme par exemple par imagerie par résonance magnétique (IRM), alors le suivi de la résorption de la tumeur pendant et après le traitement est également possible. De façon étonnante, il a été découvert que ces nanoparticules permettaient d'obtenir des images de la tumeur même lorsqu'elle s'est placée derrière un élément du squelette osseux. Par rapport à d'autres méthodes de localisation et de visualisation des tumeurs, les nanoparticules présentent l'avantage d'un marquage direct, et sans intermédiaire, au sein même de la tumeur. La localisation et la visualisation de la tumeur suivent l'évolution du déplacement de la tumeur et l'évolution de sa forme et de sa taille au cours du temps. Elles favorisent donc un ciblage plus précis et plus fiable du traitement.
La présente invention propose la mise en œuvre de nanoparticules permettant un marquage direct de tumeurs cancéreuses mobiles, ces nanoparticules étant à base de matériaux absorbant fortement les rayons X, et permettant la détection dynamique des dites tumeurs, en temps réel, par les appareils de radiographie embarqués, servant initialement au positionnement du patient.
Cette méthode de marquage est utilisable par tout type d'appareillage de radiothérapie guidé par l'imagerie, sans modification technologique importante de ces derniers.
Elle peut être mise en œuvre dans un procédé de radiothérapie ou de radiochirurgie, et apporte à un tel procédé une fiabilité plus élevée et un rapport effet/dose supérieur à ceux obtenus dans les procédés antérieurs.
Les nanoparticules peuvent être injectées dans l'organisme à l'aide d'une seringue et d'une aiguille selon un geste opératoire équivalent à celui utilisé pour effectuer une biopsie, largement moins invasif que l'implantation de nombreux témoins de taille millimétrique.
Figures
D'autres caractéristiques et avantages de l'invention apparaîtront à la lecture de la description qui suit d'un mode de réalisation préféré de l'invention, donnée à titre d'exemple et en référence aux dessins annexés.
La figure 1 est un ensemble de deux photos représentant (haut) une plaque trouée remplie de gel mimant des tumeurs cancéreuses dans un tissu mou et (bas) un ensemble de 7 plaques (la plaque trouée est au milieu) placée dans l'anneau d'un tomographe à rayons X.
La figure 2 est une image en tomographie X (100 kV) des gels d'agar agar contenant les concentrations croissantes en nanoparticules Gd202S
0 : control
1 : 0.52 mM
2 : 1.04 mM 3 : 2.08 ηιΜ
4 : 4.15 mM
5 : 8.3 mM
6 : 16.6 mM
La figure 3 est un graphique représentant le pouvoir contrastant des particules de
Gd202S, Lu202S, Au et Ta02 exprimé en unité Hounsfïeld en fonction de la concentration en élément lourd. La mesure a été effectuée à 100 kV. Par convention la référence à 0 HU représente l'eau pure.
La figure 4a est un schéma du fantôme anthropomorphique et la figure 4b est une photo du fantôme anthropomorphique
La figure 5 est un graphique représentant le pouvoir contrastant des particules de Gd202S exprimé en unité Hounsfïeld en fonction de la concentration en élément lourd. La mesure a été effectuée à 120 kV.
La figure 6 est une photo du fantôme anthropomorphique placé sur la table de traitement. Le tube à rayons X (à droite) et l'imageur plan (à gauche) sont situés orthogonalement à l'accélérateur (dessous). Les tumeurs simulées sont situées au niveau de isocentre de rotation des éléments.
La figure 7 est une radiographie X des tumeurs simulées vues à travers le poumon (fond sombre), puis à travers la colonne vertébrale (bande verticale clair) pour deux concentrations de nanoparticules (50 mmol/1 et 100 mmol/1).
La figure 8a est un fantôme anthropomorphique posé sur le système de chariots mobiles trois axes. La figure 8b est un graphique représentant l'amplitude du mouvement respiratoire simulé dans les trois directions de l'espace en fonction du temps. (Droite-Gauche (DG), Tête-Pieds (TP) et Antéro-Postérieur (AP).
La figure 9 est une série de photos extraites d'un film vidéo montrant sur l'écran du moniteur le déplacement de la tumeur simulée, marquée à 50 mmol/1 de Gd202S, lors du cycle respiratoire. Le mouvement régulier et cyclique de cette dernière est très nettement visible. La bande verticale claire est la colonne vertébrale simulée en position d'écrantage par rapport à la tumeur.
Description détaillée
L'invention a pour objet des nanoparticules à base d'au moins un élément chimique de numéro atomique supérieur à 25, pour leur utilisation en imagerie médicale pour la détection et la localisation dynamique, en temps résolu, de tumeurs cancéreuses mobiles. En particulier, elle concerne une utilisation de ces nanoparticules dans le contexte de la mise en œuvre d'un procédé de radiothérapie ou de radiochirurgie.
- Les nanoparticules :
Par nanoparticule à base d'au moins un élément chimique de numéro atomique supérieur à 25, on entend une nanoparticule dont au moins 20% est constitué de matériaux de numéro atomique supérieur à 25. De préférence on utilise des nanoparticules dont au moins 50%, encore préférentiellement au moins 80% en poids est constitué de matériau(x) de numéro atomique supérieur à 25.
Parmi les matériaux comportant des éléments de numéro atomique supérieur à
25, on choisit de préférence un matériau à caractère inorganique, tel qu'un métal ou une céramique (oxyde, nitrure, carbure, sulfure). Les nanoparticules utilisables dans la mise en œuvre de l'invention peuvent être de nature hybride organique/inorganique, métallique/ céramique .
Selon un mode de réalisation préféré, les composés absorbant fortement les rayons X susceptibles de rentrer dans la composition des nanoparticules sont avantageusement des métaux lourds non toxiques comme l'or ou l'argent, le platine, le tantale.
Selon un autre mode de réalisation préféré, les composés absorbant fortement les rayons X susceptibles de rentrer dans la composition des nanoparticules sont avantageusement des composés céramiques se présentant sous forme d'oxyde, de carbonate, ou d'oxysulfure choisi parmi les terres rares ou le tantale, l'hafnium, le tungstène et le bismuth.
Par exemple, on peut utiliser des nanoparticules à base de terres rares, en particulier d'oxysulfure de gadolinium ou de lutétium telles que celles décrites dans FR 2 964 665.
Les nanoparticules selon l'invention doivent être biocompatibles, c'est-à-dire pouvoir être injectées à un organisme, typiquement un mammifère, sans induire de toxicité ou d'effets secondaires inacceptables.
Au sens de l'invention on entend par nanoparticules tout produit synthétique, de taille inférieure ou égale à 1000 nm. La taille des nanoparticules selon l'invention va avantageusement de 2 à 1000 nm, préférentiellement de 50 à 100 nm, de manière à diffuser facilement au sein des tumeurs, et à pénétrer facilement à l'intérieur des cellules cancéreuses par endocytose, mais sans diffuser trop facilement (rapidement) à l'extérieur des tumeurs. L'homme du métier sait préparer des nanoparticules du matériau choisi. Notamment, il peut se référer aux publications mentionnées dans la partie expérimentale.
La forme des nanoparticules peut être variée, car elle n'a pas grande influence sur les propriétés d'absorption des rayons X. Cependant de préférence, on choisit des nanoparticules sensiblement sphériques.
De préférence, les nanoparticules sont fonctionnalisées en surface, par une ou plusieurs molécules (transferrin, acide folique, peptides RGD, sucres, anticorps...) connues pour favoriser la reconnaissance et l'incorporation de nanoparticules par les cellules cancéreuses et améliorer ainsi leur localisation au sein de la tumeur, tout en réduisant le risque de diffusion à l'extérieur de cette dernière durant la durée du traitement.
De préférence également, les nanoparticules mises en œuvre sont multimodales, c'est-à-dire détectables par d'autres techniques d'imagerie médicale que la radiographie ou la tomographie aux rayons X. En particulier, on choisit des nanoparticules détectables par IRM, PET, TEP, et/ou par fluorescence, de manière à faciliter la localisation pré-opératoire et le suivi post-opératoire de la tumeur. C'est le cas des nanoparticules à base de métaux et de céramiques.
Les nanoparticules peuvent être injectées, notamment à l'aide d'un cathéter, dans une veine ou une artère conduisant directement dans la tumeur lorsque l'implantation intra-tumorale n'est pas souhaitable ou possible.
Selon un aspect non préférentiel de l'invention, les nanoparticules peuvent être injectées dans la circulation sanguine générale, lorsque l'implantation intra-tumorale ou à proximité de la tumeur n'est pas possible.
De préférence, les nanoparticules sont injectées directement dans la tumeur à l'aide d'une seringue et d'une aiguille, telles que celles habituellement utilisées pour les biopsies.
Avantageusement, le marquage tumoral ne nécessite qu'une seule injection, les nanoparticules restant localisées dans la tumeur jusqu'à sa résorption.
La quantité de nanoparticules injectée dépend du poids du patient, et surtout de la taille de la tumeur, du mode d'injection (directement dans la tumeur ou par voie vasculaire). Cette quantité est généralement située dans une gamme allant de 2mg à 100 mg, préférentiellement de 5 à 50mg.
-Les tumeurs cancéreuses cibles :
L'invention concerne d'une part les tumeurs cancéreuses mobiles :
L'invention concerne plus particulièrement la détection, la localisation et la visualisation de tumeurs telles que : les tumeurs de la cavité abdominale, par exemple les tumeurs du foie, du pancréas, de la prostate et les tumeurs de la cage thoracique telles que les tumeurs du poumon. En effet, en raison des mouvements respiratoires, ces tumeurs font des déplacements qui peuvent aller jusqu'à 1 cm en 1 seconde. Pour les tumeurs abdominales, les mouvements ou déplacements de ces dernières peuvent avoir d'autres causes que la respiration comme par exemple, la mobilité des gaz au niveau de l'intestin ou le remplissage de la vessie.
L'invention permet également de suivre l'évolution dans le temps des contours et du volume de tumeurs cancéreuses fixes ou mobiles que l'on appelle également tumeurs à contours évolutifs. En effet, les tumeurs peuvent évoluer au cours du temps sous l'effet des traitements appliqués mais aussi de phénomènes physiologiques. Elles évoluent en termes de volume, de forme, et donc de localisation 3D. Ainsi l'invention permet d'adapter un traitement de radiochirurgie ou de radiothérapie aux contours réels de la tumeur plutôt qu'aux contours enregistrés en début de traitement.
- La détection, la localisation et la visualisation dynamique en temps résolu des tumeurs par imagerie médicale :
Selon l'invention, les nanoparticules sont mises en œuvre pour la détection, la localisation et la visualisation dynamique, en temps résolu, par imagerie médicale des tumeurs cancéreuses mobiles dans le cadre d'un procédé de radiothérapie ou de radiochirurgie.
Cette détection et cette localisation sont réalisées à l'aide de moyens connus, tels que tomographie ou radiographie aux rayons X, mais aussi l'IRM lorsque les nanoparticules présentent également des propriétés magnétiques.
Selon l'invention, la détection, la localisation et la visualisation par imagerie médicale de la tumeur sont assurées de manière dynamique et résolue en temps, le contraste de la tumeur par rapport aux tissus mous environnants étant suffisant pour permettre cette détection. Les éléments du squelette absorbant également plus fortement les rayonnements X que les tissus mous, la détection et la localisation de la tumeur sont assurées en continu, la tumeur étant détectée, que cette dernière se trouve devant ou derrière un élément du squelette.
Par une détection et une résolution dynamique et résolue en temps, on entend une détection, une localisation et une visualisation continue ou semi-continue au cours du temps. De façon préférée cette détection, localisation et visualisation est faite par tomographie ou radiographie aux rayons X. Elle peut être mise en œuvre par d'autres méthodes lorsque les nanoparticules présentent des propriétés multimodales.
Une détection, une localisation et une visualisation continues s'entend d'une méthode comprenant une acquisition d'images à une vitesse de 24 images par seconde ou plus. Une détection, une localisation et une visualisation semi-continues s'entend d'une méthode comprenant une acquisition d'images à une vitesse inférieure ou égale à 24 images par seconde et supérieure ou égale à 1 image par seconde, de préférence supérieure à 10 images par seconde.
L'acquisition d'images à cette fréquence et leur restitution sous une forme exploitable est rendue possible grâce au niveau élevé de contraste obtenu et à la capacité de détection continue, quels que soient les organes placés entre la tumeur, où sont logées les nanoparticules, et le détecteur.
Avantageusement, l'utilisation s'inscrit dans un procédé qui met en œuvre un appareil d'imagerie focalisé sur la ou les tumeurs cibles pendant la durée de détection et/ou de localisation et/ou de visualisation. Contrairement aux procédés antérieurs qui réalisent des balayages séquencés sur des zones distinctes d'un patient, la prise d'image dans le cadre de la présente invention est répétée sur une même zone cible correspondant à la localisation d'une tumeur de façon à permettre le suivi en temps réel de cette tumeur.
L'acquisition d'images répétée sur une même zone cible se déroule avantageusement sur une durée allant de 15 secondes à 2 heures, préférentiellement de 1 minute à 1 heure. Pendant toute la durée d'acquisition d'images, l'appareil est positionné de façon fixe par rapport au patient, contrairement aux procédés antérieurs tels qu'IRM ou scanners par exemple.
- Couplage de la radiothérapie ou de la radiochirurgie à une détection dynamique :
L'invention, selon un mode de réalisation préféré, propose d'asservir la délivrance de dose du rayonnement ionisant curatif aux mouvements ou à l'évolution des contours de la tumeur détectés par les appareillages de radiographie embarqués. Cet asservissement consiste, selon l'invention, à cibler le traitement de radiothérapie ou de radiochirurgie sur les zones dans lesquelles une tumeur est détectée par les méthodes de visualisation, de localisation et de détection décrites ci-dessus. Cet asservissement met en œuvre des moyens (logiciels) de contrôle des appareils de radiothérapie déjà connus pour être mis en œuvre avec des moyens de détection des tumeurs de l'art antérieur tels que des marqueurs millimétriques. Il peut s'effectuer de deux manières :
Soit, de façon préférentielle, le dispositif délivrant le faisceau de rayon gamma se déplace de manière synchronisée avec le mouvement, ou l'évolution des contours, détecté de la tumeur.
Soit, pour les appareillages de radiothérapie ne disposant pas de la technologie permettant ce mouvement synchronisé, le dispositif coupe, en sécurité, le faisceau de rayon gamma ionisant, lorsque la position détectée de la tumeur s'écarte de la position de référence au-delà d'une distance pré-définie.
Ce marquage par des nanoparticules localisées au sein même de la structure cellulaire tumorale, permet de s'affranchir de tout risque de décorrélation entre la position de la tumeur et celle du marqueur tel que cela a été observé pour les implants millimétriques.
Ce marquage par des nanoparticules localisées au sein même de la structure cellulaire tumorale, permet un marquage durable, c'est-à-dire de plusieurs semaines, voire de plusieurs mois, qui permet le suivi radiographique tumoral durant toute la durée du traitement (typiquement 1 à 5 semaines).
Ce marquage tumoral direct, multimodal et durable permet un suivi postopératoire de la tumeur : il permet de s'assurer par exemple de sa totale disparition, ou au contraire, d'une reprise ultérieure du processus de croissance, information qui ne peut être obtenue avec des implants extérieurs.
Ce marquage tumoral direct et durable prendra fin avec la résorption de la tumeur. Le marqueur nano-particulaire sera alors lentement (1 à 4 mois) éliminé par voies naturelles (système hépato-bilaire ou rénal). Au contraire, des implants millimétriques, extérieurs à la tumeur, restent implantés définitivement dans l'organisme.
Bien entendu, la présente invention n'est pas limitée aux exemples et aux modes de réalisation décrits et représentés, mais elle est susceptible de nombreuses variantes accessibles à l'homme de l'art.
Partie expérimentale :
Exemple 1 : imagerie statique
Les nanoparticules suivantes ont été mises en œuvre :
- Nanoparticules de Gd202S et de Lu202S de 150 nm de taille moyenne, préparées selon le protocole décrit dans FR 2964665 et S.A. Osseni, et al. J. Mater. Chem, 2011, 21,18365.
- Nanoparticules d'or, de 30 nm de taille moyenne préparées par la voie citrate (Turkevich j. S., J. Faraday Soc, 1951, 11 ; Frens G., Nature, 1973, 241 : 20-22).
- Nanoparticules d'oxyde de tantale de 15 nm de taille moyenne préparées selon la méthode décrite par Myoung Hwan Oh & al. j. Am. Chem. Soc, 133, 5508-5515 (2013).
Ces nanoparticules ont été dispersées à diverses concentrations dans des gels d'agar agar. Ces gels ont ensuite été coulés dans des trous (diamètre 10 mm) réalisés dans une plaque de matière plastique (épaisseur 1 cm) de densité équivalente à celle de l'eau. Cette plaque trouée est ensuite prise en sandwich entre 3 plaques équivalentes supérieures et 3 plaques inférieures. Ces petits cylindres (10x10 mm) de gel modélisent ainsi de petites tumeurs, marquées par les nanoparticules, situées dans un organe à une profondeur équivalente à 7 cm de tissu mou. L'ensemble est alors placé dans l'anneau d'un tomographe à rayons X (Scanner) comme montré sur la figure 1.
Le tomographe à rayon X réalise ensuite une image à 100 kV comme montré sur la figure 2. Sur cette image le rond noir représente un trou vide, alors que l'échantillon référencé 0 ne contient pas de particules. Sur ce dernier le contraste par rapport à la plaque plastique est quasi inexistant, la densité du gel d'agar agar étant très voisine de celle de l'eau. En revanche, on observe un contraste croissant pour des teneurs croissantes en nanoparticules. A partir de l'échantillon 4, soit pour une concentration de 4,15 mmol/1 de Gd, le contraste devient plus franc. Ce contraste devient visuellement très marqué à partir de l'échantillon 5 (8,3 mol/1).
Ces images, effectuées pour les différentes compositions de nanoparticules citées, sont ensuite traitées informatiquement afin de quantifier le contraste en Unité Hounsfield. Les résultats sont rapportés sur la figure 3.
On observe que plus le numéro atomique de l'élément lourd est élevé et meilleur est le contraste obtenu. Ainsi les meilleurs résultats sont obtenus pour les particules d'or (Z= 79), d'oxyde de tantale (Z= 73) puis d'oxysulfure de Lutétium (Z=71) et enfin d'oxysulfure de gadolinium (Z= 64). Néanmoins les différences observées sont faibles et bien souvent à la limite de précision de la mesure.
Dans les exemples suivants, nous avons utilisé les nanoparticules d'oxysulfure de gadolinium qui présentent également un fort pouvoir contrastant en IRM, également pour des concentrations également supérieures à 4 mMol/1.
Il est à noter qu'une concentration en Gd de 1 mMol/1 correspond à une proportion massique en nanoparticules dans la tumeur de 0,019% (1 mMol/1 correspond donc à 0,19 mg de Gd202S par gramme de tumeur)
Exemple 2 : image sur fantôme anthropomorphique à travers un organe dense
(colonne vertébrale)
On a utilisé un fantôme anthropomorphique simulant, en grandeur réelle, l'anatomie thoracique avec deux poumons et une colonne vertébrale. Les matériaux utilisés pour matérialiser ces modèles d'organes ont des densités proches de celles des organes humains (Tableau 1) et des propriétés d'absorption des rayons X également équivalentes.
Figure imgf000017_0001
Tableau 1 : densité des organes humains
Ce fantôme est constitué de tranches égales de 1cm d'épaisseur empilées les unes sur les autres pour constituer la construction finale.
La tumeur marquée par les nanoparticules dense, est simulée par des inclusions de cire comportant différentes concentrations en nanoparticules de Gd202S. Trois concentrations différentes ont été testées (10 mM, 50 mM et 100 mM) ainsi qu'un « blanc » à 0 mM). Pour cette expérimentation, la cire a été préférée au gel d'agar agar car d'une densité inférieure à l'eau (intermédiaire entre l'eau et le tissu pulmonaire alvéolaire) Ces tumeurs simulées, constituant les cibles à détecter, sont insérées dans des percements de 1cm de diamètre et 1cm de profondeur (figure 4).
Ce fantôme anthropomorphique est placé, à son tour, dans l'anneau d'un tomographe à rayon X et des images 3D sont réalisées. Les valeurs du contraste obtenu quantifiées en unités Hounsfïeld, sont rapportées sur la figure 5.
Les valeurs du contraste sont d'abord négatives car la cire brute est de densité inférieure à l'eau. On observe néanmoins une évolution linéaire de ce contraste jusqu'à environ 50 mmol/1 de nanoparticules Gd202S dans la cire (6,8 HU par mmol/1 de nanoparticules Gd202S ajouté). Au-delà, l'évolution n'est plus linéaire et on observe un plafonnement du contraste pour les fortes concentrations (100 mmol/1).
Les accélérateurs actuels, dédiés à la radiothérapie dite IGRT (Image Guided RadioTherapy) sont équipés d'imageurs radio logiques constitués d'un tube RX (100 kV) et de capteurs au Silicium amorphe. Ils permettent la réalisation d'images planaires et tomodensitométriques. Ces imageurs plans, souvent au nombre de deux, sont destinés au positionnement précis du patient sur la table, à partir des images de son squelette. Les imageurs plans, embarqués ou fixés dans la salle, dans leur fonctionnalité planaire, n'effectuent pas de l'imagerie 3D, ni des quantifications de contraste. Actuellement, ils ne sont pas capables de visualiser précisément une petite tumeur (< 2cm) située dans les tissus mous, moins encore si cette tumeur se trouve devant ou derrière un organe dense important faisant écran, tel que la colonne vertébrale. La principale problématique, lors d'une séance de suivi des mouvements d'une tumeur, consiste à suivre les mouvements de cette tumeur lors de la disparition de son image derrière des zones plus denses telles que des tissus osseux.
Dans l'expérience suivante, l'incidence des appareils d'imagerie est orientée sur le point de rotation centré sur les zones tumorales lors des irradiations (isocentre) comme montré sur la figure 6.
Les faisceaux de rayons X de l'imageur plan, sont alors programmés avec une incidence permettant de visualiser les inserts (tumeurs simulées) à travers le poumon puis à travers le poumon et l'os de la colonne vertébrale comme montré sur la figure 7.
La réalisation d'images radiologiques renseigne alors sur la capacité du système à détecter l'image d'une zone de densité variable. Le contraste obtenu dépend des densités relatives des éléments à détecter mais aussi des constantes radiologiques. Les systèmes numériques actuels offrent des possibilités supplémentaires de seuillages d'images pour rehausser les contrastes. Dans cette expérimentation les inserts concentrés à 0 mM sont, comme attendu, totalement invisibles à travers la colonne vertébrale. A 10 mM en particules Gd202S, le contraste est visuellement faible et sera probablement insuffisant pour effectuer une séance de suivi dynamique (suivi en temps réel du mouvement de la tumeur). En revanche à 50 et lOOmM le contraste de l'image des inserts au travers de la colonne vertébrale est encore très marqué comme l'attestent les photos de la figure 7b
Exemple 3 : imagerie dynamique sur fantôme mobile
Après avoir montré qu'il est possible de visualiser, sur des imageurs plans, ces tumeurs simulées, concentrées à 10 et surtout 50 et 100 mM dans ces conditions difficiles, nous avons ensuite démontré que leur suivi (tracking) est possible lorsque la cible est en mouvement, suivant un cycle équivalent à la respiration d'un patient.
Un système spécial, utilisant des charriots mobiles et des vérins, permet de simuler les mouvements respiratoires avec des paramètres programmables identiques à ceux observés chez un patient. L'amplitude de ces mouvements est déterminée dans les trois directions orthogonales. La période du cycle respiratoire est rendue grâce à un intervalle entre chaque pas de déplacement comme montré sur la figure 8.
La figure 9 est une série de photos extraites d'un film vidéo montrant sur l'écran du moniteur le déplacement de la tumeur simulée, marquée à 50 mmol/1 de Gd202S, lors du cycle respiratoire. Le mouvement régulier et cyclique de cette dernière est très nettement visible. La bande verticale claire est la colonne vertébrale simulée en position d'écrantage par rapport à la tumeur.
Les photos de la figure 9 montrent que le contraste du volume cible (échantillon à 50 mM) peut être suivi à l'aide d'un système de prise de vue en dynamique du volume cible. Cette visualisation dynamique est suffisante pour assurer un suivi en continu efficace de la tumeur lors d'un traitement de radiothérapie ou de radio- chirurgie. En effet, la vitesse de déplacement de la tumeur étant de l'ordre de lcm/sec, le déplacement entre deux images est submillimétrique, et donc d'une précision suffisante pour effectuer un suivi efficace de la tumeur.
Sur la figure 9, on observe une forme quasi-circulaire qui est un repère destiné à délimiter la zone ciblée par le traitement de radiothérapie. Dans un dispositif dit de « tracking », l'appareil bouge pour maintenir la tumeur toujours au centre du rond. Actuellement ce mode de mise en œuvre n'est possible que sur un nombre limité d'appareils.
Avec un dispositif plus simple dit de « gating », comme simulé ici, l'appareil coupera le faisceau de rayon gamma, si la tumeur sort de la zone de sécurité définie par le contour quasi-circulaire dont la taille est facilement réglable.

Claims

REVENDICATIONS
1. Nanoparticules à base d'au moins un élément chimique de numéro atomique supérieur à 25, pour leur utilisation en imagerie médicale pour la détection et/ou la localisation et/ou la visualisation, dynamique et en temps réel des mouvements et/ou des déplacements de tumeurs cancéreuses mobiles.
2. Nanoparticules, pour leur utilisation selon la revendication 1 dans un procédé qui met en œuvre un appareil d'imagerie focalisé sur la ou les tumeurs pendant toute la durée de détection et/ou de localisation et/ou de visualisation.
3. Nanoparticules, pour leur utilisation selon la revendication 1 ou selon la revendication 2 dans un procédé dans lequel l'appareil d'imagerie a un positionnement fixe par rapport au patient pendant la durée de détection et/ou de localisation et/ou de visualisation.
4. Nanoparticules, pour leur utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 dans un procédé de radiothérapie ou de radiochirurgie.
5. Nanoparticules, pour leur utilisation selon la revendication 4 dans un procédé de radiothérapie ou de radiochirurgie dans lequel l'administration du traitement de radiothérapie ou de radiochirurgie est asservie à la localisation des nanoparticules.
6. Nanoparticules, pour leur utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, dans laquelle la taille des nanoparticules va de 2 à 1000 nm préférentiellement de 50 à 100 nm.
7. Nanoparticules, pour leur utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, dans laquelle les nanoparticules sont multimodales.
8. Nanoparticules, pour leur utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, dans laquelle le matériau de numéro atomique supérieur à 25 est choisi parmi : l'or, l'argent, le platine, un oxyde ou un oxysulfure de terres rares, le tantale, l'hafiiium, le tungstène et le bismuth.
9. Nanoparticules, pour leur utilisation selon la revendication 8, dans laquelle le matériau de numéro atomique supérieur à 25 est le gadolinium.
10. Nanoparticules, pour leur utilisation selon la revendication 8, dans laquelle le matériau de numéro atomique supérieur à 25 est le Tantale.
11. Nanoparticules, pour leur utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 10 dans un procédé d'imagerie dans lequel l'acquisition d'images est réalisée à une vitesse inférieure ou égale à 24 images par seconde et supérieure ou égale à 1 image par seconde.
12. Nanoparticules, pour leur utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 9 dans un procédé d'imagerie dans lequel l'acquisition d'images est réalisée à une vitesse supérieure ou égale à 24 images par seconde.
13. Nanoparticules, pour leur utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 12 dans un procédé d'imagerie dans lequel l'acquisition d'images est réalisée sur une durée supérieure ou égale à 15 secondes, préférentiellement supérieure ou égale à 1 minute.
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