CN113038968A - 用于中子捕获疗法的可生物降解纳米载体(bpmo)和其方法 - Google Patents

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Abstract

本文中公开了可生物降解周期性介孔有机二氧化硅BPMO纳米材料和制备负载有中子捕获剂的BPMO的方法。因此，所述负载有中子捕获剂的BPMO提供了一种通过利用中子捕获疗法模式来治疗癌症、免疫病症和其它疾病的方法。

Description

用于中子捕获疗法的可生物降解纳米载体(BPMO)和其方法
相关申请的交叉引用
本申请要求于2018年6月01日提交的美国临时专利申请第62/763,156号的优先权，所述美国临时专利申请的内容通过引用的方式完全并入本文。
在联邦资助的研究下作出的发明的权利声明
不适用。
技术领域
本文所述的本发明涉及纳米技术和癌症疗法领域。具体地，本发明涉及用作人的中子捕获疗法的媒剂的可生物降解介孔二氧化硅纳米颗粒。本发明进一步涉及癌症以及其它免疫病症和疾病的治疗。
背景技术
癌症是仅次于冠心病的第二大人类死亡原因。在世界范围内，每年有数百万人死于癌症。如美国癌症协会报告的，仅在美国，癌症每年就导致50多万人死亡，其中每年新确诊病例超过120万。尽管因心脏病的死亡一直显著下降，但癌症导致的死亡总体上在增加。
在世界范围内，作为主要杀手，有几种癌症较为突出。具体地，肺癌、前列腺癌、乳腺癌、结肠癌、胰腺癌、卵巢癌和膀胱癌表示主要的癌症死亡原因。这些和几乎所有其它癌有共同的致命特征。来自癌的转移性疾病是致命的，很少有例外。此外，即使是最初在原发癌中幸存下来的那些癌症患者，共同的经验也已经表明，所述癌症患者的生活大大改变。许多癌症患者经历由意识到有复发或治疗失败的可能驱动的强烈的焦虑。许多癌症患者在治疗后经历身体虚弱。此外，许多癌症患者经历复发。
尽管癌症疗法在过去的几十年中已经有所改善并且生存率有所提高，但是癌症的异质性仍然需要利用多种治疗模式的新治疗性策略。这在治疗有时限制于标准放射疗法和/或化学疗法的解剖学关键部位处的实体瘤(例如，胶质母细胞瘤、头颈部鳞状细胞癌和肺腺癌)时尤其如此要。但是，这些疗法的有害效应是化学抗性和辐射抗性，除了降低患者生活质量的严重副作用外，所述化学抗性和辐射抗性还促进局部复发、远处转移和第二原发肿瘤。
因此，开发新的治疗性策略以克服抗性并减少靶向疗法的副作用至关重要。一种可能是接受实体瘤的增强的通透性和滞留(EPR)效应。由于脉管系统渗漏和缺乏淋巴引流，如纳米颗粒的小型结构可以累积在肿瘤中。因此，将纳米颗粒用作药物递送媒剂是有希望的方法。
此外，中子捕获疗法(NCT)是有希望的放射疗法形式。尽管NCT和具体地硼中子捕获疗法(BNCT)的概念技术广为人知，但与此类型的治疗相关的技术局限性却减缓了进展。然而，考虑到在(i)优选地集中于肿瘤中的捕获化合物的注射或输送以及(ii)中子对肿瘤部位的辐照这两方面的技术改进，NCT治疗方法已经复苏。
根据前述内容，对于本领域技术人员而言将显而易见的是，在癌症和其它免疫疾病的治疗中需要新的治疗范例。通过使用现代的纳米载体和优化的NCT模式，可以实现新的疾病治疗，其总体目标是治疗更有效、副作用减少和生产成本更低。
考虑到与NCT相关的当前缺陷，本发明的目的是提供利用纳米载体和NCT治疗一或多种癌症、免疫疾病和其它疾病的新的且经过改进的方法。
发明内容
本发明提供了被制备以用作药物递送模式用于治疗人类疾病如癌症、免疫病症(包含但不限于类风湿性关节炎、强直性脊柱炎)和其它细胞疾病(包含但不限于阿尔茨海默病(Alzheimer's disease))的纳米材料。在某些实施例中，纳米材料包括介孔二氧化硅纳米颗粒(“MSN”或“MSNs”，视情况而定)。在另外一个实施例中，本发明的MSN在MSN的框架内包括可生物降解键。一般来说，并且出于本发明的目的，通过掺入二硫键、四硫键或蛋白酶敏感键来进行微调以行生物降解的可生物降解MSN在下文中称为可生物降解周期性介孔有机二氧化硅(“BPMO”或“BPMOs”，视情况而定)。
在一个实施例中，用膦酸酯对BPMO表面进行改性。
在另一个实施例中，使本发明的MSN或BPMO负载有中子捕获剂。
在另外一个实施例中，中子捕获剂包括硼同位素10B。
在另外一个实施例中，中子捕获剂包括锂同位素6Li。
在另外一个实施例中，中子捕获剂包括He同位素3He。
在另外一个实施例中，中子捕获剂包括镉同位素113Cd。
在另外一个实施例中，中子捕获剂包括钐同位素149Sm。
在另外一个实施例中，中子捕获剂包括钆同位素157Gd。
在另外一个实施例中，中子捕获剂包括Au(金)的同位素。
在另外一个实施例中，中子捕获剂包括具有有利中子捕获横截面的同位素。
在另外一个实施例中，本发明包括将中子集中在细胞中的方法，所述方法包括：(i)使MSN和/或BPMO负载有中子捕获剂；(ii)向患者施用带负载MSN或BPMO；以及(iii)用中子辐照细胞。
在另一个实施例中，本公开教导了用中子捕获剂制备MSN和/或BPMO的方法。
在另一个实施例中，本公开教导了治疗一或多种癌症、免疫病症和其它疾病的方法。
附图说明
图1.负载有10BPA并且用膦酸酯进行表面改性的BPMO的合成。
图2.BPMO纳米颗粒的表征。图2(1)(a)示出了通过SEM分析的本发明的BPMO。图2(1)(b)示出了通过TEM分析的本发明的BPMO。图2(2)示出了使用TEM对BPMO进行的降解分析。
图3.用于评估负载BPA的经过膦酸酯改性的BPMO的肿瘤靶向的方案。
图4.负载BPA的经过膦酸酯改性的BPMO的肿瘤靶向。
图5.负载BPA的经过膦酸酯改性的BPMO的肿瘤靶向。
图6.在鸡蛋肿瘤模型中使用BNCT与负载BPA的BPMO的实验方案的流程图。
具体实施方式
章节概要
I.)定义
II.)介孔二氧化硅纳米颗粒(MSN)和周期性介孔有机二氧化硅(PMO)
III.)中子捕获剂
IV.)负载有中子捕获剂的PMO
V.)硼中子捕获疗法
VI.)向细胞递送中子捕获剂的方法
VII.)治疗一或多种癌症和一或多种其它免疫病症的方法
VIII.)试剂盒/制品
I.)定义：
除非另外定义，否则本文所使用的所有技术术语、符号和其它科学术语或用辞均旨在具有本发明所属领域的技术人员通常理解的含义，除非上下文另有明确说明。在一些情况下，为了清楚和/或便于参考起见，本文对具有通常理解的含义的术语进行了定义，并且本文中包含这些定义不应被必然解释为表示与本领域通常理解的含义相比的实质性差异。
当本文中使用商品名称时，除非上下文另外指出，否则对商品名称的引用还指商品名称产品的产品调配物、仿制药和一或多种活性药物成分。
术语“晚期癌症”、“局部晚期癌症”、“晚期疾病”和“局部晚期疾病”意指已经延伸穿过相关组织包膜的癌症并且旨在包含按照美国泌尿外科协会(AUA)系统的C期疾病、按照惠特莫尔-朱厄特(Whitmore-Jewett)系统的C1-C2期疾病以及按照TNM(肿瘤、结节、转移)系统的T3-T4和N+期疾病。通常不建议对患局部晚期疾病的患者进行手术，并且与患有临床局部性(器官局限性)癌症的患者相比，这些患者的成果明显更不利。
如本文所用，术语“抑制”或“对……的抑制”意指减少可测量的量或完全阻止。
术语“哺乳动物”是指被分类为哺乳动物的任何生物，包含小鼠、大鼠、兔子、狗、猫、奶牛、马和人。在本发明的一个实施例中，哺乳动物是小鼠。在本发明的另一个实施例中，哺乳动物是人。
术语“转移癌”和“转移性疾病”意指已经扩散到区域淋巴结或远处位点的癌症并且旨在包含按照AUA系统的D期疾病和按照TNM系统的T×N×M+期。
“分子识别”意指其中主体分子能够与第二种分子(即，客体)形成复合物的化学事件。此过程通过非共价化学键发生，包含但不限于氢键合、疏水相互作用和离子相互作用。
“药学上可接受的”是指与人或其它哺乳动物在生理上相容的无毒的、惰性和/或组合物。
“纳米材料”意指呈任何维度形式(零、一、二、三)并且域大小在40-400纳米范围内的材料。
“纳米结构”意指具有至少一个维度小于500纳米的结构。实例包含但不限于纳米晶体、纳米复合材料、纳米晶粒、纳米管、纳米陶瓷和纳米粉末。
“纳米填充剂”(也称为纳米结构填充剂)意指与基质紧密混合以形成纳米结构复合材料的结构或颗粒。纳米结构填充剂和纳米结构复合材料中的至少一种具有所需的材料性质，所述所需的材料性质分别与微米级填充剂或微米级复合材料的相同材料性质相差至少20％。所需的材料性质选自由以下组成的群组：折射率、透光性、反射特性、电阻率、电容率、渗透率、矫顽力、B-H乘积、磁滞、击穿电压、趋肤深度、居里温度、耗散因数、功函数、带隙、电磁屏蔽有效性、耐辐射性、化学反应性、热导率、电性质的温度系数、电性质的电压系数、耐热冲击性、生物相容性和磨损率。纳米结构填充剂可以包括一或多种选自周期表的s、p、d和f族的元素，或者纳米结构填充剂可以包括一或多种这类元素与一或多种合适的阴离子(例如铝、锑、硼、溴、碳、氯、氟、锗、氢、铟、碘、镍、氮、氧、磷、硒、硅、硫或碲)的化合物。基质可以是聚合物(例如，聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚(乙烯醇)、聚碳酸酯、聚烯烃或聚芳基)、陶瓷(例如，氧化锌、氧化铟锡、碳化铪或铁氧体)或金属(例如，铜、锡、锌或铁)。虽然80％或更低的负载是优选的，但纳米填充剂的负载量可以高达95％。本发明还包括并入纳米填充剂的装置(例如，电、磁、光学、生物医学和电化学装置)。
术语“中子捕获剂”意指当被中子激活时产生α射线和γ射线的稳定的非反应性化学同位素。
术语“中子捕获疗法”意指用于通过用中子辐照中子捕获剂来治疗局部浸润性恶性肿瘤(例如原发性脑瘤和复发性头颈癌以及其它免疫病症和疾病)的非侵入性治疗模式。
如本文所用，“用于治疗”或“治疗性”和语法上相关的术语是指疾病的任何后果的任何改善，如生存期延长、发病率降低和/或副作用减轻，所述副作用是替代性治疗模式的副产物；如本领域中容易理解的，完全根除疾病是优选的，尽管并非治疗行为的要求。
II.)介孔二氧化硅纳米颗粒(MSN)和可生物降解周期性介孔有机二氧化硅(BPMO)
介孔二氧化硅纳米颗粒(MSN)已成为强大的药物递送媒剂。这些二氧化硅颗粒的直径通常在40nm到400nm的范围内并且含有除其它之外可以储存抗癌药物的数千个孔。各种细胞和动物研究已经报道了指向MSN递送抗癌药物的功效。参见例如，王,Y(Wang,Y.)等人,药物递送和生物医学应用中的介孔二氧化硅纳米颗粒(Mesoporous silicananoparticles in drug delivery and biomedical applications).纳米医学(Nanomedicine).11,313-327(2015)。由于这些纳米材料的相对稳定性，可以向这些纳米材料应用各种化学改性。可以改变表面电荷性质，以防止粒子聚集在生物介质中并实现延长的循环。此外，可以在颗粒表面上设计各种纳米机械，以赋予在包含光和磁场暴露在内的刺激下释放抗癌药物的能力。
本领域技术人员最近开发了新一代的介孔纳米颗粒，称为可生物降解PMO(周期性介孔有机二氧化硅)纳米颗粒(“BPMO”)，所述BPMO通过掺入二硫键、四硫键或蛋白酶敏感键来进行微调以进行生物降解，从而产生纳米药物应用的优秀候选物。参见例如，克鲁瓦桑,J.(Croissant,J.)等人,将前所未有的有效载荷递送到细胞中的可生物降解的基于草酰胺-亚苯基的介孔有机二氧化硅纳米颗粒(Biodegradable oxamide-phenylene-basedmesoporous organosilica nanoparticles with unprecedented drug payloads fordelivery in cells).欧洲化学杂志(Chem.Eur.J.).22,14806-14811(2016)。这些纳米颗粒保留了上述MSN的有利特征，并且另外，这些纳米颗粒具有增强的可降解性。BPMO关于中子捕获剂如硼以及本领域已知的其它抗癌药物表现出高效的负载能力，并且中子捕获剂可以递送至人癌细胞中。
最近开发的BPMO在介孔二氧化硅网络的框架内含有可生物降解键并且因此可通过细胞内部的条件如还原环境降解。为此，已开发出两(2)种类型的含有二硫键或四硫键的BPMO纳米颗粒。在优选的实施例中，本发明的BPMO使用溶胶-凝胶合成方法与含有二硫键或四硫键的前体合成。将这些特殊前体用于合成致使这些可生物降解的键掺入纳米颗粒的框架中。
在合成期间，将表面活性剂CTAB(十六烷基三甲基溴化铵)包含在内，以产生多孔结构。一般来说，通过将双(三乙氧基甲硅烷基丙基)二硫化物与双(三乙氧基甲硅烷基)乙烯(比率为50-50)混合合成来本发明的优选BPMO。得到的BPMO的直径为100-300nm并且含有直径为2-3.5nm的孔。
在又另一个优选的实施例中，通过将1,2-双(三乙氧基甲硅烷基)乙烷与CTAB和NaOH混合、剧烈搅拌并且然后将混合物加热至80℃来合成本公开的BPMO。接下来，将溶液逐滴加入烧瓶中，并且此后立即添加双[3(三乙氧基甲硅烷基)丙基]四硫化物。在80℃下凝结2.0小时后，通过离心来收集BPMO并用乙醇洗涤两次。为了去除孔中的CTAB，将颗粒在硝酸铵的乙醇酸中回流过夜。将颗粒通过用乙醇洗涤(3次)来纯化并完全干燥。
在又另一个优选的实施例中，通过合成后接枝方法用GOPTS(3-环氧丙氧基丙基三甲氧基硅烷)将本公开的BPMO官能化。为了打开GOPTS的环氧环，将官能化的BPMO悬浮于水中并在70℃下加热两天。此步骤产生经过二醇改性的BPMO。使用3(三羟基甲硅烷基)丙基甲基膦酸酯完成用于在表面上添加膦酸酯的另外的改性。将10BPA(4二羟硼基L-苯丙氨酸)添加到纳米颗粒中，使得10BPA将螯合到经过二醇改性的BPMO上。
在另一个优选的实施例中，使已经用膦酸酯进行表面改性的BPMO负载有中子捕获剂，由此，中子捕获剂包封在BPMO内。在另外一个实施例中，中子捕获剂以化学方式键合到BPMO的表面。本文中阐述了本发明的中子捕获剂的示范性实施例。
本领域的普通技术人员将理解公开的实施例并且将使本领域的普通技术人员能够对公开的实施例作出变化和修改，而不改变本文所公开的本发明的功能和目的。这种变化和修改旨在处于本公开的范围内。
III.)一或多种中子捕获剂
本发明的另一个方面涉及改进的中子捕获剂。一般来说，中子捕获剂的成功取决于在肿瘤细胞中的选择性定位和适合能量的中子到肿瘤的充分通量。中子捕获疗法的当前缺点是中子捕获剂不能在将正常细胞中的集中降到最低的同时充分集中在肿瘤中。如本领域普通技术人员将理解的，本发明的几种中子捕获剂具有将对本公开有益的性质。例如，热中子相互作用的高横截面将产生高电离能力，由此，由中子捕获剂富集的细胞将被杀死，而正常细胞受到的损害将少得多。然而，迄今为止，尚未实现减少对健康正常细胞的损害。本发明的目的是弥补这一缺陷。
在另外一个实施例中，中子捕获剂包括硼同位素10B。
在另外一个实施例中，中子捕获剂包括锂同位素6Li。
在另外一个实施例中，中子捕获剂包括He同位素3He。
在另外一个实施例中，中子捕获剂包括镉同位素113Cd。
在另外一个实施例中，中子捕获剂包括钐同位素149Sm。
在另外一个实施例中，中子捕获剂包括钆同位素157Gd。
在另外一个实施例中，中子捕获剂包括Au(金)的同位素。
在另外一个实施例中，中子捕获剂包括具有有利中子捕获横截面的同位素。
本领域的普通技术人员将理解公开的实施例并且将使本领域的普通技术人员能够对公开的实施例作出变化和修改，而不改变本文所公开的本发明的功能和目的。这种变化和修改旨在处于本公开的范围内。
IV.)负载有中子捕获剂的BPMO
本发明的一个方面涉及负载有中子捕获剂的BPMO。如先前所讨论的，本公开的BPMO在适当的pH下具有高负载能力。在优选的实施例中，pH为8.5左右。此外，一旦负载，中子捕获剂就占BPMO的总重量的介于20％-60％之间。在优选的实施例中，中子捕获剂占带负载BPMO的总重量的介于30％-50％之间。在另外一个实施例中，中子捕获剂包括硼同位素10B。在另外一个实施例中，中子捕获剂包括10BPA。在另外一个实施例中，中子捕获剂包括锂同位素6Li。在另外一个实施例中，中子捕获剂包括He同位素3He。在另外一个实施例中，中子捕获剂包括镉同位素113Cd。在另外一个实施例中，中子捕获剂包括钐同位素149Sm。在另外一个实施例中，中子捕获剂包括钆同位素157Gd。
本领域的普通技术人员将理解的，中子捕获剂可以通过本领域已知的各种方法如包封制备成PMO或以化学方式键合到BPMO的表面和/或使用本领域已知的方式与BPMO缀合。这种变化和修改旨在处于本公开的范围内。
V.)使用负载有10B的BPMO的硼中子捕获疗法
本公开的一个方面是使用负载有10B的BPMO作为硼中子捕获疗法(BNCT)模式。简而言之，BNCT是单独的分量均不合法或具有高度毒性的二元治疗模式。这两个分量包括(i)对优先集中于肿瘤中的捕获化合物的输注或递送以及(ii)中子对肿瘤部位的辐照。考虑到热中子与10B相互作用的横截面较大，因此，硼原子核分裂为He和Li的可能性较高。考虑到He和Li的电离能力较高并且运行较短，那么，由硼优选地富集的细胞被杀死，而健康细胞受到的损害少得多。考虑到这一点，BNCT的优点是在无高度创伤性外科手术的情况下破坏肿瘤细胞。然而，如本领域技术人员将理解的，成功依赖于10B在肿瘤细胞中的高度集中和选择性定位。
在一个实施例中，10B负载到本发明的BPMO并定位到肿瘤细胞中。含有10B的BPMO集中到肿瘤中，并且使用超热中子辐照肿瘤。肿瘤细胞被破坏。
VI.向细胞递送中子捕获剂的方法
如本领域普通技术人员将理解的，能够高效地将本公开的改进的中子捕获剂递送至细胞是本发明的优点。
结果表明，纳米颗粒调配物(本公开的BPMO)使能够将更高量的中子捕获剂安全地施用于哺乳动物。简而言之，为了研究中子捕获剂的肿瘤递送，通过在注射负载中子捕获剂的PMO纳米颗粒后一(1)到五(5)天肿瘤中的中子捕获剂的荧光来示出。在肿瘤中观察到荧光。为了检查是否主要在肿瘤中观察到荧光，将各种器官取出、处理并通过荧光显微镜法或本领域已知的其它检测方法进行检查。结果表明，主要在肿瘤中观察到荧光，而在各种器官中很少观察到荧光。对照肿瘤表示从未接受纳米颗粒注射的模型获得的肿瘤样品。因此，中子捕获剂可以优先递送到肿瘤中。
此外，为了研究BPMO是否定位到肿瘤，结果表明，制备用罗丹明B标记的合成BPMO纳米颗粒。简要地，罗丹明B标记的BPMO纳米颗粒是通过与罗丹明B-氨丙基三乙氧基硅烷(APTES)共缩合来制备，所述罗丹明B-APTES是通过将荧光罗丹明B异硫氰酸酯(RBITC)染料与APTES以化学方式连接或本领域已知的其它方法制备。这些使能够通过接下来的红色荧光来表征BPMO生物分布。注射罗丹明B标记的纳米颗粒，并且在注射后1-3天检查红色荧光的分布。切下样品的肿瘤和各种器官。结果表明，注射后两到三天，主要在肿瘤中检测到红色荧光。在其它器官(例如肝脏)中检测到的红色荧光少得多。对照肿瘤表示从未接受BPMO注射的模型获得的肿瘤样品。当在注射后一天进行分析时，获得类似的结果。因此，BPMO纳米颗粒优先累积在肿瘤中。另一方面，被表面改性以具有正电荷的BPMO更多地累积在肝脏和肾脏中。
因此，结果表明，负载有中子捕获剂的本公开的BPMO可以被改性，以便以高浓度选择性地定位到肿瘤细胞中。
IX.)试剂盒/制品
为了在本文所述的实验室、预后、预防、诊断和治疗应用中使用，试剂盒在本发明的范围内。这类试剂盒可以包括被分隔开以收纳一或多个容器如小瓶、试管等的载体、包装或容器，所述一或多个容器中的每个容器包括用于所述方法中的单独元件中的一个以及包括使用说明(例如本文所述用途)的标签或插页。例如，所述一或多个容器可以包括被或可以被可检测地标记和/或负载有中子捕获剂的BPMO。试剂盒可以包括包含药物单位的容器。试剂盒可以包含全部或部分BPMO和/或中子捕获剂。
本发明的试剂盒通常将包括上述容器和与之相关的一或多个其它容器，所述一或多个其它容器包括从商业和用户的角度来看所需的材料，所述材料包含：缓冲剂、稀释剂、过滤器、针、注射器；列出内容物和/或使用说明的载体、包装、容器、小瓶和/或试管标签；以及带有使用说明的包装插页。
标签可以呈现在容器上或与容器一起呈现，以指示组合物用于特定疗法或非治疗应用(例如预后、预防、诊断或实验室应用)，并且还可以指示体内或体外使用指导，如本文所述的那些。指导和或其它信息也可以包含在试剂盒随附或试剂盒上包含的一或多个插页或一或多个标签上。标签可以在容器上或与容器相关。当将形成标签的字母、数字或其它字符模制或蚀刻到容器本身中时，标签可以在容器上；当标签存在于也容纳容器的接收器或载体中例如作为包装插页时，标签可以与容器相关。标签可以指示组合物用于诊断、治疗、预防或预测病状，如癌症或其它免疫病症。
术语“试剂盒”和“制品”可以用作同义词。
在本发明的另一个实施例中，含有组合物，例如BPMO和/或中子捕获剂和/或负载有中子捕获剂的BPMO的一或多种制品。制品通常包括至少一个容器和至少一个标签。适合的容器包含例如瓶子、小瓶、注射器和试管。容器可以由各种材料如玻璃、金属或塑料形成。容器可以容纳BPMO和中子捕获剂。
容器还可以可替代地容纳有效用于治疗、诊断、预测和预防病状的组合物并且可以具有无菌接入端口(例如，容器可以是具有皮下注射针可刺穿的塞子的静脉内溶液袋或小瓶)。组合物中的活性剂可以是负载有中子捕获剂的BPMO。
制品可以进一步包括第二容器，所述第二容器包括药学上可接受的缓冲剂，如磷酸盐缓冲盐水、林格氏溶液(Ringer's solution)和/或右旋糖溶液。制品可以进一步包含从商业和用户的角度来看合乎期望的其它材料，所述其它材料包含其它缓冲剂、稀释剂、过滤器、搅拌器、针、注射器和/或具有使用指示和/或使用说明的包装插页。
实例：
本发明的各个方面将通过下面的几个实施例进一步描述和说明，所述实例均不旨在限制本发明的范围。
实例1：BPMO的合成
在一个实施例中，本公开的BPMO通过以下方式合成。首先，将1,2-双(三乙氧基甲硅烷基)乙烷与CTAB和NaOH混合、剧烈搅拌，并且然后将混合物加热至80℃。接下来，将溶液逐滴加入烧瓶中，并且此后立即添加双[3(三乙氧基甲硅烷基)丙基]四硫化物。在80℃下凝结2.0小时后，通过离心来收集BPMO并用乙醇洗涤两次。通过在硝酸铵的乙醇酸中回流过夜来执行去除孔中的CTAB。将颗粒通过用乙醇洗涤(3次)来纯化并完全干燥。参见图1。
实例2：BPMO纳米颗粒的表征
使用本领域已知技术通过扫描电子显微镜法(“SEM”)和透射电子显微镜法(“TEM”)来表征实例1(BPMO的合成)中阐述的BPMO。使用SEM对BPMO的分析示出直径为100-200nm的均匀纳米颗粒。参见图2(1)(a)。
使用TEM对BPMO的分析示出存在一或多个孔结构。参见图2(1)(b)。
最后，使用TEM执行对BPMO的降解分析。简而言之，在37℃下将BPMO(0.1mg/ml)温育在含有10mM谷胱甘肽(GSH)的PBS(磷酸盐缓冲盐水)溶液中5天并通过TEM(透射电子显微镜法)可视化。结果表明，BPMO在还原条件下是可降解的。参见图2(2)。
实例3：用膦酸酯和二醇表面改性的BPMO的合成
对根据题为“BPMO的合成”的实例产生的BPMO进行表面改性。简而言之，将合成的BPMO浸入甲苯中，并且将混合物超声处理10分钟。然后，将3-环氧丙氧基丙基三甲氧基硅烷(GOPTS)：
Figure BDA0002922756700000101
添加到混合物并回流过夜。通过离心来收集固体产物并用乙醇洗涤3次。获得干燥后的产物并加入去离子水中。将此混合物在70℃下加热两(2)天。通过在70℃下搅拌3(三羟基甲硅烷基)丙基甲基膦酸酯，进一步用3(三羟基甲硅烷基)丙基甲基膦酸酯对二醇-BPMO进行改性，以在表面上提供负电荷。参见图1。
实例4：将10BPA负载到经过表面改性的BPMO的方法
使如题为“用膦酸酯和二醇表面改性的BPMO的合成”的实例中所述的用二醇和膦酸酯官能化的BPMO负载有中子捕获剂10BPA。简而言之，将BPMO-二醇添加到10BPA溶液中，将pH调整至大约8.5-8.8，并且将混合物在4℃下搅拌二十四(24)小时。通过离心来收集产物并且然后用去离子水和乙醇洗涤。蒸发后获得干燥后的产物。得到的组合物P-BPMO-二醇-10BPA通过图1中描述的方法示出并且在本发明的范围内。
实例5：负载10BPA的经过膦酸酯改性的BPMO的肿瘤靶向
进行对前面实例中阐述的BPMO的评估以示出负载10BPA的BPMO的肿瘤靶向活性。简而言之，将受精的鸡蛋温育十(10)天，此时将人癌细胞移植到CAM膜(绒毛膜尿囊膜)上。使用GFP表达性卵巢癌细胞。三(3)天后，CAM膜上形成肿瘤。静脉注射如实例2所述合成的罗丹明B标记的BPMO，并且研究红色荧光(BPMO)和绿色荧光(GFP表达性肿瘤)的重叠部分。
结果表明，当每枚鸡蛋静脉注射0.2mg时，负载10BPA的BPMO累积在肿瘤中。注射后两(2)天，将鸡胚的肿瘤以及各种器官切下并按照荧光显微镜法使用本领域已知的技术检查。注意，BPMO的红色荧光与肿瘤的绿色荧光重叠。参见图3和图4。
在随后的分析中，将图4中使用和示出的肿瘤和器官切成薄片并且然后使用本领域已知的技术通过共聚焦显微镜法检查。结果表明，在肿瘤中检测到BPMO的红色荧光，其中正常肝脏中为最低量。肿瘤的绿色荧光是由于表达癌细胞的GFP。参见图4和图5。
实例6：使用用膦酸酯表面改性的负载10BPA的BPMO的BNCT
使用以下方法示出已经用膦酸酯表面改性的负载10BPA的BPMO作为BNCT中的治疗模式的有效性。首先，将人癌细胞移植到鸡蛋内部的CAM膜上。其次，注射用膦酸酯表面改性的负载10BPA的BPMO并放置1-2天。发起暴露于中子束。在暴露于中子(通常60分钟左右)后，将鸡蛋温育三(3)天。三(3)天后，用本领域已知的技术分析肿瘤，并且测量肿瘤的大小和重量。检查肿瘤大小和重量。参见图6。
本领域普通技术人员将理解，可以使用与本文所述相同的方案来利用各种另外的中子捕获剂。
实例7：用于通过使用负载有中子捕获剂的BPMO来治疗人类癌的人类临床试验。
专门累积在肿瘤细胞中的负载有中子捕获剂的BPMO根据本发明进行使用并且用于治疗某些肿瘤和其它免疫病症和/或其它疾病。结合这些适应症中的每种适应症，成功得到了两种临床方法。
I.)辅助疗法：在辅助疗法中，结合化疗剂或药物剂或生物药物剂或其组合用负载有中子捕获剂的BPMO来治疗患者。通过添加负载有中子捕获剂的BPMO按照标准方案治疗原发癌靶标并且然后辐照。方案设计解决了如以下实例所评估的有效性，包含但不限于原发性或转移性病变的肿瘤质量减小、无进展生存期增加、总生存期、患者健康改善、疾病稳定以及能够减少标准化疗和其它生物剂的常用剂量。这些剂量减少通过减少化学治疗剂或生物剂的剂量相关毒性而允许另外的和/或延长的疗法。
II.)单一疗法：结合在肿瘤的单一疗法中使用负载有中子捕获剂的BPMO，将负载有中子捕获剂的BPMO施用于患者，而无需化学治疗剂、药物剂或生物剂。在一个实施例中，在患有广泛转移性疾病的晚期癌症患者中临床上进行单一疗法。方案设计解决了如以下实例所评估的有效性，包含但不限于原发性或转移性病变的肿瘤质量减小、无进展生存期增加、总生存期、患者健康改善、疾病稳定以及能够减少标准化疗和其它生物剂的常用剂量。
剂量
可以调整剂量方案以提供最佳的期望响应。例如，可以施用负载有中子捕获剂的BPMO的单次注射，可以随时间推移施用若干个分开剂量，或者可以如治疗情况的紧急程度所指示的成比例地减少或增加剂量。如本文所用，“剂量单位形式”是指适于作为用于待治疗的哺乳动物受试者的单一剂量的物理上离散的单位；每个单位含有经计算以与所需的药物载体相关联地产生期望的治疗效果的预定量的活性化合物。本发明的剂量单位形式的规格由以下决定并且直接取决于以下：(a)负载有中子捕获剂的BPMO的独特特性、辐照机构(反应器)的各种机械学和待实现的特定治疗或预防效果；以及(b)复合用于治疗个体的敏感性的这种化合物在本领域固有的局限性。
临床开发计划(CDP)
CDP跟进并开发结合辅助疗法或单一疗法使用负载有中子捕获剂的BPMO的治疗，所述BPMO然后使用中子捕获疗法进行辐照。试验最初证明了安全性并且此后以重复剂量确认疗效。试验是开放标签的，比较了标准化疗与标准疗法加上负载有中子捕获剂的BPMO，所述BPMO然后使用中子捕获疗法进行辐照。如将理解的，可以结合患者纳入利用的一个非限制性准则是如通过本领域已知的标准检测方法确定的中子捕获剂在肿瘤中的浓度。
本发明不限于本文所公开的实施例的范围，所述实施例旨在作为本发明的各个方面的简单说明，并且功能上相当的任何实施例均在本发明的范围内。除了本文描述的那些修改之外，对本发明的模型、方法和生命周期方法论的各种修改根据前述描述和教导对于本领域技术人员而言将变得显而易见并且类似地旨在落入本发明的范围内。这种修改或其它实施例可以在不背离本发明的实际范围和精神的情况下进行实践。

Claims (20)

1.一种组合物，其包括：
a)可生物降解周期性介孔有机二氧化硅BPMO纳米材料；以及
b)中子捕获剂；
2.根据权利要求1所述的组合物，其中所述BPMO通过并入二硫键、四硫键或蛋白酶敏感键来进行改性。
3.根据权利要求1所述的组合物，其中表面经改性。
4.根据权利要求1所述的组合物，其中负载的中子捕获剂占带负载BPMO的总重量的介于15％-85％之间。
5.根据权利要求1所述的组合物，其中所述中子捕获剂包括硼同位素10B。
6.根据权利要求1所述的组合物，其中所述中子捕获剂包括锂同位素6Li。
7.根据权利要求3所述的组合物，其中表面电荷改性包括使用膦酸酯和二醇的合成后接枝步骤。
8.根据权利要求1所述的组合物，其中所述中子捕获剂包括镉同位素113Cd。
9.根据权利要求1所述的组合物，其中所述中子捕获剂包括钐同位素149Sm。
10.根据权利要求1所述的组合物，其中所述中子捕获剂包括钆同位素157Gd。
11.一种制备可生物降解周期性介孔有机二氧化硅BPMO纳米材料的中子捕获剂的方法，所述方法包括：
12.一种在人类癌症的治疗中执行中子捕获疗法的方法，所述方法包括：
a)使可生物降解周期性介孔有机二氧化硅BPMO纳米材料负载有中子捕获剂；
b)将带负载BPMO注射到肿瘤中，由此，所述带负载BPMO累积到肿瘤细胞中；以及
c)用中子辐照所述带负载BPMO。
13.根据权利要求13所述的方法，其中所述辐照包括超热中子。
14.根据权利要求13所述的方法，其中所述辐照触发中子激活。
15.根据权利要求13所述的方法，其中所述中子捕获剂选自由硼同位素10B、锂同位素6Li、镉同位素113Cd、钐同位素149Sm或钆同位素157Gd组成的群组。
16.一种试剂盒，其包括根据权利要求1所述的组合物。
17.一种试剂盒，其包括根据权利要求1所述的组合物，所述组合物被专门适用于执行根据权利要求13所述的方法。
18.一种剂量单位形式，其包括根据权利要求1所述的组合物。
19.根据权利要求1所述的组合物，其中所述BPMO用膦酸酯进行表面改性。
20.根据权利要求1所述的组合物，其中所述中子捕获剂包括10BPA。
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Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107660210A (zh) * 2015-04-29 2018-02-02 纳米装置有限责任公司 基于硼替佐米的递送系统

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5328678A (en) * 1987-11-04 1994-07-12 Vestar, Inc. Composition and method of use for liposome encapsulated compounds for neutron capture tumor therapy
US6770020B2 (en) 2001-05-01 2004-08-03 Wisconsin Alumni Research Foundation Method of using gadolinium neutron capture to treat cancers
GB2399014A (en) * 2003-01-31 2004-09-08 Psimedica Ltd Device comprising resorbable silicon for boron neutron capture therapy
US20060067941A1 (en) 2003-12-05 2006-03-30 Secretary, Department Of Health & Human Services Nanotubes for cancer therapy and diagnostics
FR2869803B1 (fr) 2004-05-10 2006-07-28 Nanobiotix Sarl Particules activables, preparation et utilisations
US20070009441A1 (en) 2004-07-08 2007-01-11 Molecular Therapeutics, Inc. Biodegradable nanoparticles
TWI454281B (zh) 2011-10-06 2014-10-01 Nat Univ Tsing Hua 硼酸於硼中子捕獲治療肝癌之用途
US9732101B2 (en) 2012-01-18 2017-08-15 Wisconsin Alumni Research Foundation Bioreversible boronates for delivery of molecules into cells
US20170173364A1 (en) 2014-04-25 2017-06-22 Nanoprobes, Inc. Nanoparticle-mediated ablation of glioblastoma and of other malignancies
JP6754846B2 (ja) 2016-04-19 2020-09-16 南京中硼▲聯▼康医▲療▼科技有限公司Ｎｅｕｂｏｒｏｎ Ｍｅｄｔｅｃｈ Ｌｔｄ． βアミロイド沈着プラークを除去するための中性子捕捉治療システム
US10799587B2 (en) 2016-05-11 2020-10-13 Huan NIU Ion implantation of neutron capture elements into nanodiamond particles to form composition for neutron capture therapy usage

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107660210A (zh) * 2015-04-29 2018-02-02 纳米装置有限责任公司 基于硼替佐米的递送系统

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CHIANHUI LAI ET AL: "Trivalent galactosyl-functionalized mesoporous silica nanoparticles as a target-specific delivery system for boron neutron capture therapy", 《NANOSCALE》 *
JONAS G. CROISSANT ET AL: "Biodegradable Oxamide-Phenylene-Based Mesoporous Organosilica Nanoparticles with Unprecedented Drug Payloads for Delivery in Cells", 《CHEMISTRY-A EUROPEAN JOURNAL》 *

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