RU2780888C2 - БИОРАЗЛАГАЕМЫЙ(-МЫЕ) НАНОНОСИТЕЛЬ(-ЛИ) (BPMOs) ДЛЯ НЕЙТРОН-ЗАХВАТНОЙ ТЕРАПИИ И ЕЕ МЕТОДЫ - Google Patents
БИОРАЗЛАГАЕМЫЙ(-МЫЕ) НАНОНОСИТЕЛЬ(-ЛИ) (BPMOs) ДЛЯ НЕЙТРОН-ЗАХВАТНОЙ ТЕРАПИИ И ЕЕ МЕТОДЫ Download PDFInfo
- Publication number
- RU2780888C2 RU2780888C2 RU2020143599A RU2020143599A RU2780888C2 RU 2780888 C2 RU2780888 C2 RU 2780888C2 RU 2020143599 A RU2020143599 A RU 2020143599A RU 2020143599 A RU2020143599 A RU 2020143599A RU 2780888 C2 RU2780888 C2 RU 2780888C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- bpmo
- neutron capture
- capture agent
- isotope
- modified
- Prior art date
Links
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 title claims abstract description 27
- 238000006065 biodegradation reaction Methods 0.000 title claims abstract description 16
- 239000002539 nanocarrier Substances 0.000 title description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 86
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 38
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 33
- NJRWNWYFPOFDFN-UHFFFAOYSA-L phosphonate(2-) Chemical compound [O-][P]([O-])=O NJRWNWYFPOFDFN-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims abstract description 16
- 230000004048 modification Effects 0.000 claims abstract description 13
- 238000006011 modification reaction Methods 0.000 claims abstract description 13
- 230000002194 synthesizing Effects 0.000 claims abstract description 12
- 230000001225 therapeutic Effects 0.000 claims abstract description 12
- 239000002086 nanomaterial Substances 0.000 claims abstract description 10
- 230000000737 periodic Effects 0.000 claims abstract description 9
- 201000009030 carcinoma Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 102000033147 ERVK-25 Human genes 0.000 claims abstract description 6
- 108091005771 Peptidases Proteins 0.000 claims abstract description 6
- 239000004365 Protease Substances 0.000 claims abstract description 6
- 238000011068 load Methods 0.000 claims abstract description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 50
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 6
- 210000004881 tumor cells Anatomy 0.000 claims description 6
- UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N Gadolinium Chemical compound [Gd] UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052688 Gadolinium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- BDOSMKKIYDKNTQ-UHFFFAOYSA-N cadmium Chemical compound [Cd] BDOSMKKIYDKNTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052793 cadmium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000003961 organosilicon compounds Chemical class 0.000 claims description 5
- 229910052772 Samarium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 claims description 4
- KZUNJOHGWZRPMI-UHFFFAOYSA-N samarium Chemical compound [Sm] KZUNJOHGWZRPMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 3
- 230000001678 irradiating Effects 0.000 claims description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 claims 1
- KZUNJOHGWZRPMI-BJUDXGSMSA-N samarium-149 Chemical compound [149Sm] KZUNJOHGWZRPMI-BJUDXGSMSA-N 0.000 claims 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 claims 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 12
- 206010021425 Immune system disease Diseases 0.000 abstract description 11
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 6
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 26
- 210000004027 cells Anatomy 0.000 description 20
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 20
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- 230000001603 reducing Effects 0.000 description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 8
- 239000000463 material Substances 0.000 description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 238000004627 transmission electron microscopy Methods 0.000 description 8
- 229940079593 drugs Drugs 0.000 description 7
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 7
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 7
- 210000000056 organs Anatomy 0.000 description 7
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 7
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 7
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 7
- LZZYPRNAOMGNLH-UHFFFAOYSA-M Cetrimonium bromide Chemical compound [Br-].CCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)C LZZYPRNAOMGNLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 6
- PYWVYCXTNDRMGF-UHFFFAOYSA-N Rhodamine B Chemical compound [Cl-].C=12C=CC(=[N+](CC)CC)C=C2OC2=CC(N(CC)CC)=CC=C2C=1C1=CC=CC=C1C(O)=O PYWVYCXTNDRMGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 230000004083 survival Effects 0.000 description 6
- 229940043267 Rhodamine B Drugs 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 5
- 230000034994 death Effects 0.000 description 5
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 5
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 5
- 229910052734 helium Inorganic materials 0.000 description 5
- BPSIOYPQMFLKFR-UHFFFAOYSA-N trimethoxy-[3-(oxiran-2-ylmethoxy)propyl]silane Chemical compound CO[Si](OC)(OC)CCCOCC1CO1 BPSIOYPQMFLKFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 4
- 206010061289 Metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 4
- 230000000973 chemotherapeutic Effects 0.000 description 4
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 4
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 4
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 4
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 4
- 238000004626 scanning electron microscopy Methods 0.000 description 4
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 4
- 210000004185 Liver Anatomy 0.000 description 3
- 210000004379 Membranes Anatomy 0.000 description 3
- 239000003124 biologic agent Substances 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M buffer Substances [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 3
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 3
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 3
- 150000002019 disulfides Chemical class 0.000 description 3
- 235000013601 eggs Nutrition 0.000 description 3
- 230000002349 favourable Effects 0.000 description 3
- 239000001307 helium Substances 0.000 description 3
- SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N helium(0) Chemical compound [He] SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003902 lesions Effects 0.000 description 3
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- 230000001394 metastastic Effects 0.000 description 3
- HDUNVICUTAZXTE-UHFFFAOYSA-N methyl(3-trihydroxysilylpropoxy)phosphinic acid Chemical compound CP(O)(=O)OCCC[Si](O)(O)O HDUNVICUTAZXTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 3
- 231100000486 side effect Toxicity 0.000 description 3
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WYTZZXDRDKSJID-UHFFFAOYSA-N (3-Aminopropyl)triethoxysilane Chemical compound CCO[Si](OCC)(OCC)CCCN WYTZZXDRDKSJID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DVARTQFDIMZBAA-UHFFFAOYSA-O Ammonium nitrate Chemical compound [NH4+].[O-][N+]([O-])=O DVARTQFDIMZBAA-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N Glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- 229960003180 Glutathione Drugs 0.000 description 2
- 102000004144 Green Fluorescent Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010043121 Green Fluorescent Proteins Proteins 0.000 description 2
- 210000004072 Lung Anatomy 0.000 description 2
- 206010027476 Metastasis Diseases 0.000 description 2
- 102000014961 Protein Precursors Human genes 0.000 description 2
- 108010078762 Protein Precursors Proteins 0.000 description 2
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 2
- 230000001413 cellular Effects 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 210000000991 chicken egg Anatomy 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 238000010192 crystallographic characterization Methods 0.000 description 2
- 230000004059 degradation Effects 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 238000000799 fluorescence microscopy Methods 0.000 description 2
- -1 generic Substances 0.000 description 2
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000005090 green fluorescent protein Substances 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 200000000023 metastatic cancer Diseases 0.000 description 2
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 2
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N precursor Substances N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged Effects 0.000 description 2
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IZRJPHXTEXTLHY-UHFFFAOYSA-N triethoxy(2-triethoxysilylethyl)silane Chemical compound CCO[Si](OCC)(OCC)CC[Si](OCC)(OCC)OCC IZRJPHXTEXTLHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTHOKNTVYKTUPI-UHFFFAOYSA-N triethoxy-[3-(3-triethoxysilylpropyltetrasulfanyl)propyl]silane Chemical compound CCO[Si](OCC)(OCC)CCCSSSSCCC[Si](OCC)(OCC)OCC VTHOKNTVYKTUPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N zinc monoxide Chemical compound [Zn]=O XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000009956 Adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000001643 Allantois Anatomy 0.000 description 1
- 206010001897 Alzheimer's disease Diseases 0.000 description 1
- 206010002556 Ankylosing spondylitis Diseases 0.000 description 1
- 206010002855 Anxiety Diseases 0.000 description 1
- 206010057666 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 230000037177 Biodistribution Effects 0.000 description 1
- 210000000481 Breast Anatomy 0.000 description 1
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-L CHEBI:8154 Chemical class [O-]P([O-])=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 210000003837 Chick Embryo Anatomy 0.000 description 1
- 210000001072 Colon Anatomy 0.000 description 1
- 208000004981 Coronary Disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 1
- 229920000181 Ethylene propylene rubber Polymers 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- 208000005017 Glioblastoma Diseases 0.000 description 1
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 description 1
- 108009000344 Head and Neck Squamous Cell Carcinoma Proteins 0.000 description 1
- 210000003734 Kidney Anatomy 0.000 description 1
- 210000001165 Lymph Nodes Anatomy 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000000496 Pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 210000002307 Prostate Anatomy 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 206010039073 Rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 210000003491 Skin Anatomy 0.000 description 1
- 208000000102 Squamous Cell Carcinoma of Head and Neck Diseases 0.000 description 1
- 206010042674 Swelling Diseases 0.000 description 1
- 108060008443 TPPP Proteins 0.000 description 1
- 206010066901 Treatment failure Diseases 0.000 description 1
- 210000003932 Urinary Bladder Anatomy 0.000 description 1
- ZBKFYXZXZJPWNQ-UHFFFAOYSA-N [N-]=C=S Chemical compound [N-]=C=S ZBKFYXZXZJPWNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute Effects 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminum Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- WATWJIUSRGPENY-UHFFFAOYSA-N antimony Chemical compound [Sb] WATWJIUSRGPENY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052787 antimony Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 238000011087 biopharmaceutical technology Methods 0.000 description 1
- 150000001638 boron Chemical class 0.000 description 1
- 201000005216 brain cancer Diseases 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910010293 ceramic material Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000295 complement Effects 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000004624 confocal microscopy Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000008739 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000875 corresponding Effects 0.000 description 1
- 230000001808 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002498 deadly Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent Effects 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003700 epoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004907 flux Effects 0.000 description 1
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- GNPVGFCGXDBREM-UHFFFAOYSA-N germanium Chemical compound [Ge] GNPVGFCGXDBREM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052732 germanium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- WHJFNYXPKGDKBB-UHFFFAOYSA-N hafnium;methane Chemical compound C.[Hf] WHJFNYXPKGDKBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000000459 head and neck squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000010238 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atoms Chemical class [H]* 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic Effects 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N indium Chemical compound [In] APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052738 indium Inorganic materials 0.000 description 1
- AMGQUBHHOARCQH-UHFFFAOYSA-N indium;oxotin Chemical compound [In].[Sn]=O AMGQUBHHOARCQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001926 lymphatic Effects 0.000 description 1
- 229910000529 magnetic ferrite Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000002114 nanocomposite Substances 0.000 description 1
- 239000002159 nanocrystal Substances 0.000 description 1
- 239000011858 nanopowder Substances 0.000 description 1
- 239000002071 nanotube Substances 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003287 optical Effects 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N oxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 229920003229 poly(methyl methacrylate) Polymers 0.000 description 1
- 239000004417 polycarbonate Substances 0.000 description 1
- 229920000515 polycarbonate Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000004926 polymethyl methacrylate Substances 0.000 description 1
- 229920000098 polyolefin Polymers 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent Effects 0.000 description 1
- 230000036159 relative stability Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N selenium Chemical compound [Se] BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052711 selenium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011669 selenium Substances 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 231100000197 serious side effect Toxicity 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000002522 swelling Effects 0.000 description 1
- 238000002626 targeted therapy Methods 0.000 description 1
- 229910052714 tellurium Inorganic materials 0.000 description 1
- PORWMNRCUJJQNO-UHFFFAOYSA-N tellurium Chemical compound [Te] PORWMNRCUJJQNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011135 tin Substances 0.000 description 1
- 229910052718 tin Inorganic materials 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N tin hydride Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001519 tissues Anatomy 0.000 description 1
- 230000002588 toxic Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 230000000472 traumatic Effects 0.000 description 1
- BTLPDSCJUZOEJB-UHFFFAOYSA-N triethoxy(2-triethoxysilylethenyl)silane Chemical group CCO[Si](OCC)(OCC)C=C[Si](OCC)(OCC)OCC BTLPDSCJUZOEJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBBATURSCRIBHN-UHFFFAOYSA-N triethoxy-[3-(3-triethoxysilylpropyldisulfanyl)propyl]silane Chemical compound CCO[Si](OCC)(OCC)CCCSSCCC[Si](OCC)(OCC)OCC FBBATURSCRIBHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 239000011787 zinc oxide Substances 0.000 description 1
- 229910000859 α-Fe Inorganic materials 0.000 description 1
Images
Abstract
Группа изобретений относится к области нанотехнологии и терапии рака. Заявлена композиция для лечения карцином у человека с использованием бор-нейтрон-захватной терапии, которая включает нейтрон-захватный агент и наноматериал из биоразлагаемых периодических мезопористых кремнийорганических соединений (BPMO). BPMO модифицировано введением дисульфидной связи, тетрасульфидной связи или чувствительной к протеазе связи, а поверхность BPMO модифицирована с использованием фосфоната. Также изобретение относится к способу введения нейтрон-захватного агента в наноматериал из BPMO, который включает синтез BPMO с использованием способа золь-гель-синтеза, модифицирование поверхности BPMO и нагрузку BPMO с модифицированной поверхностью нейтрон-захватным агентом. Заявлены также способ выполнения нейтрон-захватной терапии при лечении рака с использованием композиции, а также наборы для применения в терапевтических целях для лечения карцином. Группа изобретений обеспечивает новые и улучшенные способы лечения рака и иммунологических расстройств. 6 н. и 12 з.п. ф-лы, 6 ил., 7 пр.
Description
ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ
Настоящая заявка претендует на приоритет Предварительной Патентной Заявки Соединенных Штатов номер 62/763,156, поданной 01 июня 2018 года, полное содержание которой включено здесь ссылкой.
ЗАЯВЛЕНИЕ О ПРАВАХ НА ИЗОБРЕТЕНИЯ, СДЕЛАННЫЕ В РАМКАХ ИССЛЕДОВАНИЙ, ФИНАНСИРУЕМЫХ ЗА СЧЕТ ФЕДЕРАЛЬНОГО ГОСУДАРСТВЕННОГО БЮДЖЕТА
Неприменимо.
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ
Описываемое здесь изобретение относится к области нанотехнологии и терапии рака. Более конкретно, изобретение относится к биоразлагаемым мезопористым кремнеземным наночастицам, используемым в качестве носителя для нейтрон-захватной терапии у людей. Кроме того, изобретение относится к лечению рака и других иммунологических расстройств и заболеваний.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Рак представляет собой вторую главную причину смерти людей после коронарной болезни сердца. По всему миру умирают от рака каждый год миллионы людей. Только в Соединенных Штатах, как сообщает Американское Онкологическое Общество, рак является причиной смерти гораздо более, чем полмиллиона людей ежегодно, причем за год диагностируют свыше 1,2 миллиона новых случаев. В то время как смертность от болезней сердца значительно снизилась, смертность от рака возрастает.
Во всем мире в качестве основных смертельных видов выделяются несколько видов рака. В частности, главным образом смерть от рака причиняют карциномы легких, простаты, молочной железы, толстой кишки, поджелудочной железы и мочевого пузыря. Эти и в сущности все прочие карциномы обусловливают общую летальность. За очень малыми исключениями, фатальной оказывается метастазирующая раковая опухоль. Более того, даже у тех онкопациентов, которые поначалу перенесли свою первичную онкологию, общая практика показала, что их жизненные условия резко изменились. Многие онкопациенты испытывают сильные тревоги, основанные на знании о потенциальном рецидиве или неудачном лечении. Многие онкопациенты испытывают физическое истощение после лечения. Кроме того, у многих больных раком происходит рецидив.
Хотя терапия рака была улучшена в последние десятилетия, и возросли показатели выживания, гетерогенность рака по-прежнему требует новых стратегий терапии с использованием многочисленных методов терапевтического воздействия. Это особенно справедливо для лечения солидных опухолей в анатомически критических местах (например, глиобластомы, плоскоклеточной карциномы головы и шеи, и аденокарциномы легкого), которое иногда ограничено до стандартных радиотерапии и/или химиотерапии. Однако вредными эффектами этих терапевтических подходов являются хемо- и радиорезистентность, которые стимулируют локорегионарные рецидивы, отдаленные метастазы и первично-множественные опухоли, в дополнение к серьезным побочным эффектам, которые снижают качество жизни пациента.
Поэтому становится предельно важной разработка новых терапевтических стратегий для преодоления резистентности и сокращения побочных эффектов с помощью таргетной терапии. Одна возможность представляет собой использование повышенной проницаемости и удерживающего эффекта (EPR) солидных опухолей. Благодаря неплотной сосудистой сети и отсутствию лимфатического дренажа в опухоли могут накапливаться мелкие структуры, такие как наночастицы. Поэтому многообещающий подход представляет применение наночастиц в качестве средств доставки лекарственных препаратов.
В дополнение, многообещающей формой лучевой терапии является Нейтрон-Захватная Терапия (NCT). Хотя концептуальные технологии NCT и, конкретнее, бор-нейтрон-захватной терапии («BNCT») являются общеизвестными, их развитие замедляют технологические ограничения, связанные с лечением этого типа. Однако возрождением методов NCT-терапии стали достигнутые технологические усовершенствования как в (i) введении или доставке захватного соединения, которое предпочтительно концентрируется в опухоли, и (ii) облучении локализации опухоли нейтронами.
Из вышеизложенного квалифицированным специалистам в этой области технологии будет совершенно очевидно, что необходима новая парадигма лечения рака и других иммунологических заболеваний. С использованием современных наноносителей и оптимизированных методов NCT новый подход к лечению заболеваний может быть достигнут в плане общей цели более эффективного лечения, сокращения побочных эффектов и снижения производственных затрат.
Имея в виду современные связанные с NCT недостатки, цель настоящего изобретения состоит в создании новых и улучшенных способов лечения рака, иммунологических расстройств и других заболеваний с использованием наноносителей и NCT.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Данное изобретение обеспечивает наноматериалы, изготовленные для применения в качестве средства доставки лекарственного препарата для лечения болезней человека, таких как рак, иммунологические расстройства, включающие, но без ограничения ими, ревматоидный артрит, анкилозирующий спондилоартрит, и другие клеточные заболевания, включающие, но без ограничения ими, болезнь Альцгеймера. В определенных вариантах исполнения наноматериалы включают мезопористые кремнеземные наночастицы («MSN» или «MSNs», в зависимости от обстоятельств). В дополнительном варианте исполнения MSN согласно изобретению включает биоразлагаемую связь внутри каркаса MSN. Вообще говоря, и для целей этого изобретения, биоразлагаемые MSNs, настроенные на биологическое разложение введением дисульфидных, тетрасульфидных связей, или чувствительных к протеазе связей, далее называются Биоразлагаемыми Периодическими Мезопористыми Кремнийорганическими Соединениями («BPMO» или «BPMOs»,в зависимости от обстоятельств).
В одном варианте исполнения поверхность BPMO модифицирована фосфонатом.
В еще одном варианте исполнения в MSN или BPMO согласно изобретению введен нейтрон-захватный агент.
В дополнительном варианте исполнения нейтрон-захватный агент включает изотоп бора 10В.
В дополнительном варианте исполнения нейтрон-захватный агент включает изотоп лития 6Li.
В дополнительном варианте исполнения нейтрон-захватный агент включает изотоп гелия (He) 3He.
В дополнительном варианте исполнения нейтрон-захватный агент включает изотоп кадмия 113Cd.
В дополнительном варианте исполнения нейтрон-захватный агент включает изотоп самария 149Sm.
В дополнительном варианте исполнения нейтрон-захватный агент включает изотоп гадолиния 157Gd.
В дополнительном варианте исполнения нейтрон-захватный агент включает изотоп Au (золота).
В дополнительном варианте исполнения нейтрон-захватный агент включает изотоп с благоприятным сечением захвата нейтронов.
В дополнительном варианте осуществления изобретение включает способы концентрирования нейтронов в клетке, включающий (i) внедрение в MSN и/или BPMO нейтрон-захватного агента; (ii) введение нагруженного MSN и/или BPMO пациенту, и (iii) облучение клетки нейтронами.
В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение описывает способы получения MSN и/или BPMO с нейтрон-захватными агентами.
В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение описывает способы лечения ракового(-вых) заболевания(-ний), иммунологических расстройств и других болезней у людей.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ФИГУР
Фигура 1. Синтез BPMO с введенным 10BPA и поверхностно-модифицированного фосфонатом.
Фигура 2. Охарактеризование BPMO-наночастиц. Фигура 2(1)(а) показывает BPMO согласно изобретению, анализированное методом сканирующей электронной микроскопии (SEM). Фигура 2(1)(b) показывает BPMO согласно изобретению, анализированное методом просвечивающей электронной микроскопии (TEM). Фигура 2(2) показывает анализ деградации, выполненный на BPMO с использованием TEM.
Фигура 3. Схема для оценки направленной доставки BPA-содержащего модифицированного фосфонатом BPMO в область опухоли.
Фигура 4. Направленная доставка BPA-содержащего модифицированного фосфонатом BPM в область опухоли O.
Фигура 5. Направленная доставка BPA-содержащего модифицированного фосфонатом BPMO в область опухоли.
Фигура 6. Блок-схема экспериментальной методики с использованием BNCT с BPA-содержащим BPMO в модели опухоли в курином яйце.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Схема разделов
I.) Определения
II.) Мезопористые кремнеземные наночастицы (MSN) и периодические мезопористые кремнийорганические соединения (PMO)
III.) Нейтрон-захватные агенты
IV.) PMOs, нагруженные нейтрон-захватными агентами
V.) Бор-нейтрон-захватная терапия
VI.) Способы доставки нейтрон-захватных агентов в клетку
VII.) Способы лечения ракового(-вых) заболевания(-ний) и другого(-гих) иммунологического(-ких) расстройства(-ств)
VIII.) Наборы/готовые изделия
I.) Определения
Если не оговорено иное, все используемые здесь технические термины, условные обозначения и другие научные термины или терминология предполагаются имеющими значения, общепонятные квалифицированным специалистам в этой области технологии, к которой принадлежит изобретение, если только контекст четко не оговаривает иное. В некоторых случаях термины с общепонятными значениями здесь определены для ясности и/или в качестве справочного материала, и включение таких определений здесь не должно обязательно толковаться как представляющее существенное отличие от того, что обычно подразумевается в технологии.
Когда здесь используют торговую марку, ссылка на торговую марку также является ссылкой на состав продукта, дженерик, и на активный(-ные) фармацевтический(-кие) ингредиент(-ты) продукта под торговой маркой, если контекстом не оговаривается иное.
Термины «рак на поздней стадии», «местнораспространенный рак», «запущенное заболевание» и «местнораспространенное заболевание» подразумевают рак, который распространился через соответствующую тканевую капсулу, и означает включение стадии С заболевания согласно системе Американской Урологической Ассоциации (AUA), стадии С1-С2 заболевания согласно системе Уитмора-Джеветта (Whitmore-Jewett), и стадии T3-T4 и N+ заболевания согласно системе TNM (опухоль, припухлость, метастаз). Как правило, хирургическое вмешательство не рекомендуется для пациентов с местнораспространенным заболеванием, и эти пациенты имеют значительно менее благоприятные исходы по сравнению с пациентами, имеющими клинически локализованный (локализованный в пределах одного органа) рак.
Термины «подавлять» или «подавление», как здесь используемые, означают сокращение измеримого количества, или полное предотвращение.
Термин «млекопитающее» имеет отношение к любому организму, классифицируемому как млекопитающее, в том числе мыши, крысы, кролики, собаки, кошки, коровы, лошади и люди. В одном варианте осуществления изобретения млекопитающее представляет собой мышь. В еще одном варианте осуществления изобретения млекопитающим является человек.
Термины «метастатический рак» и «метастатическое поражение» означают раковые заболевания, которые распространились по местным лимфоузлам или на отдаленные участки, и подразумеваются включающими стадию D заболевания согласно AUA-системе и стадии T×N×M+ согласно TNM-системе.
«Молекулярное распознавание» подразумевает химическое событие, при котором молекула-хозяин способна формировать комплекс со второй молекулой (то есть, гостьей). Этот процесс происходит в результате нековалентного химического связывания, включающего, но без ограничения, водородные связи, гидрофобные взаимодействия, ионное взаимодействие.
«Фармацевтически приемлемый» подразумевает нетоксичную, инертную, и/или такую композицию, которая физиологически совместима с организмом человека или других млекопитающих.
«Наноматериал» означает материал в любой размерной форме (нулевой, одно-, двух-, трехмерной) и размером доменов в диапазоне 40-400 нанометров.
«Наноструктура» означает структуру, имеющую по меньшей мере один размер, который составляет менее 500 нанометров. Примеры включают, но без ограничения, нанокристаллы, нанокомпозиты, нанозерна, нанотрубки, нанокерамические материалы, и нанопорошки.
«Нанонаполнитель» (также известный как наноструктурированный наполнитель) подразумевает структуру или частицу, тесно смешанную с матрицей с образованием наноструктурированного композита. По меньшей мере один из наноструктурированного наполнителя и наноструктурированного композита имеет желательную характеристику материала, которая отличается по меньшей мере на 20% от такой характеристики материала для наполнителя микронного (мкм) масштаба или композита микронного (мкм) масштаба, соответственно. Желательную характеристику материала выбирают из группы, состоящей из показателя преломления, прозрачности для света, характеристик отражения, удельного сопротивления, диэлектрической проницаемости, проницаемости, коэрцитивности, B-H-произведения (магнитных характеристик), магнитного гистерезиса, пробивного напряжения, толщины скин-поля, температуры Кюри, тангенса угла потерь, работы выхода, ширины запрещенной зоны, эффективности электромагнитного экранирования, жесткости излучения, химической реакционной способности, теплопроводности, температурного коэффициента электрической характеристики, зависимости электрической характеристики от напряжения, стойкости к термическому удару, биосовместимости и скорости износа. Наноструктурированный наполнитель может включать один или многие элементы, выбранные из s-, p-, d-, и f-групп периодической таблицы, или он может включать соединение одного или многих таких элементов с одним или многими подходящими анионами, таких как алюминий, сурьма, бор, бром, углерод, хлор, фтор, германий, водород, индий, иод, никель, азот, кислород, фосфор, селен, кремний, сера или теллур. Матрица может представлять собой полимер (например, полиметилметакрилат, поливиниловый спирт, поликарбонат, полиалкен, или полиарил), керамический материал (например, оксид цинка, оксид индия-олова, карбид гафния, или феррит), или металл (например, медь, олово, цинк или железо). Уровни содержания нанонаполнителя могут составлять до 95%, хотя предпочтительны уровни содержания 80% или менее. Изобретение также включает устройства, которые вводят нанонаполнитель (например, электрические, магнитные, оптические, биомедицинские и электрохимические устройства).
Термин «нейтрон-захватный агент» означает стабильный нереакционноспособный химический изотоп, который, будучи активированным нейтронами, создает альфа-излучение и гамма-излучение.
Термин «нейтрон-захватная терапия» означает неинвазивный терапевтический метод для лечения локально инвазивных злокачественных опухолей, таких как первичные опухоли мозга и рецидивирующий рак головы и шеи, и других иммунологических расстройств и заболеваний излучением от нейтрон-захватного агента нейтронами.
Как применяемые здесь «лечить» или «терапевтический», и грамматически родственные термины, имеют отношение к любому улучшению любого последствия болезни, такому как длительное выживание, и/или сокращение побочных эффектов, которые являются побочными продуктами альтернативного терапевтического метода; как это легко понимается в технологии, предпочтительно полное устранение болезни, но хотя не является требованием для лечебного действия.
II.) Мезопористые кремнеземные наночастицы (MSN) и биоразлагаемые периодические мезопористые кремнийорганические соединения (BPMO)
Мезопористые кремнеземные наночастицы (MSNs) появились как действенное средство доставки лекарственных препаратов. Как правило, эти кремнеземные частицы имеют диаметр в диапазоне от 40 до 400 нм, и содержат тысячи пор, где могут храниться противораковые лекарства, помимо всего прочего. Были сообщения о различных исследованиях на клеточном уровне и на животных, которые подчеркивают эффективность MSNs в доставке противораковых препаратов. Например, смотри работу авторов Wang, Y. и др., Mesoporous silica nanoparticles in drug delivery and biomedical applications («Мезопористые кремнеземные наночастицы в доставке лекарств, и биомедицинские варианаы применения»). Nanomedicine. Том 11, стр. 313-327 (2015). Благодаря относительной стабильности этих наноматериалов, на этих наночастицах могут быть осуществлены разнообразные химические модификации. Может быть изменена характеристика поверхностного заряда для предотвращения агрегатирования частиц в биологической среде и для достижения более продолжительной циркуляции. Кроме того, на поверхности частицы могут быть сконструированы различные наномашины для придания способности высвобождать противораковый препарат под действием таких стимулов, как свет и магнитное поле.
Специалисты, квалифицированные в этой области технологии, недавно разработали новое поколение мезопористых наночастиц, называемых биоразлагаемыми PMO (периодическими мезопористыми кремнийорганическими соединениями) наночастицами («BPMO»), которые настроены на биологическое разложение введением дисульфидных, тетрасульфидных связей, или чувствительных к протеазе связей, получив превосходные кандидаты для наномедицинских вариантов применения. Например, смотри работу авторов Croissant, J. и др., Biodegradable oxamide-phenylene-based mesoporous organosilica nanoparticles with unprecedented drug payloads for delivery in cells («Биоразлагаемые мезопористые кремнийорганические наночастицы на оксамид-фениленовой основе с беспрецедентными полезными нагрузками лекарственных средств для доставки в клетки»). Chem. Eur. J. Том 22, стр. 14806-14811 (2016). Эти наночастицы сохраняют благоприятные признаки описанных выше MSNs, и, в дополнение, они обладают усиленной разлагаемостью. BPMOs проявляют эффективную несущую способность в отношении нейтрон-захватных агентов, таких как бор, а также других противораковых лекарственных препаратов, которые известны в технологии, и нейтрон-захватные агенты могут быть доставлены в раковые клетки человека.
Недавно разработанные BPMOs содержат биоразлагаемые связи внутри каркаса мезопористой кремнеземной сетчатой структуры, и тем самым являются биоразлагаемыми в условиях внутри клетки, такой как восстановительная среда. Для этого были разработаны два (2) типа BPMO-наночастиц, содержащих дисульфидную связь или тетрасульфидную связь. В предпочтительном варианте исполнения BPMO согласно изобретению синтезируют с использованием способа золь-гель-синтеза с прекурсорами, содержащими дисульфидную или тетрасульфидную связь. Применение этих специальных прекурсоров для синтеза приводит к внедрению этих биоразлагаемых связей в каркас наночастиц.
Во время синтеза было введено поверхностно-активное вещество CTAB (бромид цетилтриметиламмония) для формирования пористой структуры. Вообще говоря, предпочтительное BPMO согласно изобретению синтезировали смешением бис(триэтоксисилилпропил)дисульфида с бис(триэтоксисилил)этиленом (в соотношении 50-50). Полученные BPMOs имеют диаметр 100-300 нм и содержат поры с диаметром 2-3,5 нм.
В еще одном предпочтительном варианте исполнения BPMO согласно изобретению синтезировали смешением 1,2-бис(триэтоксисилил)этана со CTAB и NaOH, энергично перемешивали, и затем смесь нагревали до 80°С. Затем раствор по каплям добавляли в колбу, и немедленно после этого добавляли бис[3(триэтоксисилил)пропил]тетрасульфид. После конденсации при 80°С в течение 2,0 часов BPMO выделили центрифугированием и дважды промыли этанолом. Для удаления CTAB из пор частицы подвергали кипячению с обратным холодильником в течение ночи в растворе нитрата аммония в уксусной кислоте. Частицы очистили промыванием этанолом (3 раза) и полностью высушили.
В еще одном дополнительном предпочтительном варианте исполнения BPMO согласно изобретению функционализировали посредством GOPTS (3-глицидилоксипропилтриметоксисилана) способом послесинтетической прививки. Для раскрытия эпоксидного цикла в GOPTS функционализированое BPMO суспендировали в воде и нагревали при 70°С в течение двух дней. Этой стадией получили диол-модифицированное BPMO. Дополнительное модифицирование для добавления фосфоната на поверхность выполняли с использованием 3-(тригидроксисилил)-пропилметилфосфоната. 10BPA (4-бороно-L-фенилаланин) добавляли к наночастицам так, что 10BPA будет образовывать хелатное соединение на диол-модифицированном BPMO.
В еще одном предпочтительном варианте исполнения в BPMO, которое было поверхностно-модифицировано фосфонатом, ввели нейтрон-захватный агент, в результате чего нейтрон-захватный агент инкапсулирован внутри BPMO. В дополнительном варианте исполнения нейтрон-захватный агент является химически связанным с поверхностью BPMO. Примерные варианты исполнения нейтрон-захватного агента согласно изобретению изложены здесь далее.
Специалист с обычной квалификацией в этой области технологии будет понимать и сможет исполнить вариации и модификации раскрытого варианта осуществления без изменения функции и назначения раскрытого здесь изобретения. Такие вариации и модификации предполагаются входящими в пределы области настоящего изобретения.
III.) Нейтрон-захватный(-ные) агент(-ты)
Еще один аспект настоящего изобретения относится к усовершенствованным нейтрон-захватным агентам. Вообще говоря, успех нейтрон-захватных агентов основывается на селективной локализации в раковых клетках и надлежащем потоке нейтронов с должной энергией в опухоль. Современный недостаток нейтрон-захватной терапии состоит в неспособности надлежащим образом концентрировать нейтрон-захватные агенты в опухоли, в то же время вместе с тем минимизировать концентрацию в нормальных клетках. Как будет понятно специалисту с обычной квалификацией в этой области технологии, некоторые нейтрон-захватные агенты согласно изобретению имеют такие свойства, которые будут благоприятными для настоящего изобретения. Например, высокое сечение взаимодействия тепловых нейтронов будет обусловливать высокую ионизирующую активность, сообразно чему обогащенные нейтрон-захватными агентами клетки будут убиты, и нормальные клетки будет повреждены гораздо меньше. Однако до сих пор уменьшение повреждения здоровых нормальных клеток не было достигнуто. Цель настоящего изобретения состоит в устранении этого недостатка.
В дополнительном варианте исполнения нейтрон-захватный агент включает изотоп бора 10B.
В дополнительном варианте исполнения нейтрон-захватный агент включает изотоп лития 6Li.
В дополнительном варианте исполнения нейтрон-захватный агент включает изотоп гелия (He) 3He.
В дополнительном варианте исполнения нейтрон-захватный агент включает изотоп кадмия 113Cd.
В дополнительном варианте исполнения нейтрон-захватный агент включает изотоп самария 149Sm.
В дополнительном варианте исполнения нейтрон-захватный агент включает изотоп гадолиния 157Gd.
В дополнительном варианте исполнения нейтрон-захватный агент включает изотоп Au (золота).
В дополнительном варианте исполнения нейтрон-захватный агент включает изотоп с благоприятным сечением захвата нейтронов.
Специалист с обычной квалификацией в этой области технологии будет понимать и сможет исполнить вариации и модификации раскрытого варианта осуществления без изменения функции и назначения раскрытого здесь изобретения. Такие вариации и модификации предполагаются входящими в пределы области настоящего изобретения.
IV.) BPMOs, нагруженные нейтрон-захватными агентами
Один аспект настоящего изобретения относится к BPMOs, нагруженным нейтрон-захватными агентами. Как обсуждалось ранее, BPMOs согласно изобретению имеют высокую несущую способность при надлежащем значении рН. В предпочтительном варианте исполнения значение рН составляет около 8,5. Кроме того, будучи загруженным, нейтрон-захватный агент занимает между 20%-60% общего веса BPMO. В предпочтительном варианте исполнения нейтрон-захватный агент составляет между 30%-50% общего веса загруженного BPMO. В дополнительном варианте исполнения нейтрон-захватный агент включает изотоп бора 10B. В дополнительном варианте исполнения нейтрон-захватный агент включает 10BPA. В дополнительном варианте исполнения нейтрон-захватный агент включает изотоп лития 6Li. В дополнительном варианте исполнения нейтрон-захватный агент включает изотоп гелия (He) 3He. В дополнительном варианте исполнения нейтрон-захватный агент включает изотоп кадмия 113Cd. В дополнительном варианте исполнения нейтрон-захватный агент включает изотоп самария 149Sm. В дополнительном варианте исполнения нейтрон-захватный агент включает изотоп гадолиния 157Gd.
Специалисту с обычной квалификацией в этой области технологии будет понятно, что нейтрон-захватный агент может быть введен в PMO различными путями, известными в технологии, такими как инкапсулирование или химическое связывание с поверхностью BPMO, и/или соединен с BPMOs с использованием известных в технологии способов. Такие вариации и модификации предполагаются входящими в пределы области настоящего изобретения.
V.) Бор-нейтрон-захватная терапия с использованием нагруженных
10
B BPMOs
Один аспект настоящего изобретения представляет применение нагруженных 10B BPMOs в качестве средства для бор-нейтрон-захватной терапии («BNCT»). Вкратце, BNCT представляет собой бинарный способ лечения, в котором ни один из компонентов по отдельности не является допустимым или высокотоксичным. Два компонента включают (i) инфузию или доставку захватного соединения, которое предпочтительно концентрируется в опухоли, и (ii) облучение локализации опухоли нейтронами. В результате при данном высоком сечении взаимодействий тепловых нейтронов с 10B будет высокой вероятность расщепления ядра бора на He и Li. Имея в виду высокую ионизирующую активность He и Li, и короткую продолжительность воздействия, обогащенные бором клетки будут убиты, и здоровые клетки будут повреждены гораздо меньше. С учетом этого, преимуществом BNCT является разрушение клеток опухоли без травматического хирургического вмешательства. Однако, как будет понятно квалифицированному специалисту в этой области технологии, успех обеспечивается высокой концентрацией и селективной локализацией 10B в клетках опухоли.
В одном варианте исполнения 10B вводят в BPMO согласно изобретению и сосредоточивают в опухолевой клетке. Содержащее 10B BPMO концентрируется в опухоли, и опухоль облучают с использованием надтепловых нейтронов. Опухолевые клетки разрушаются.
VI.) Способы доставки нейтрон-захватных агентов в клетку
Как будет понятно специалисту с обычной квалификацией в этой области технологии, преимуществом настоящего изобретения является способность эффективно доставлять улучшенный нейтрон-захватный агент согласно настоящему изобретению в клетку.
Известно, что состав наночастиц (BPMOs согласно настоящему изобретению) обеспечивает возможность надежного введения млекопитающим большого количества нейтрон-захватных агентов. Вкратце, для исследования доставки нейтрон-захватных агентов в опухоль это показано флуоресценцией нейтрон-захватных агентов в опухоли от одного (1) до пяти (5) дней после инъекции наночастиц нагруженных нейтрон-захватными агентами PMO. Флуоресценция наблюдается в опухоли. Для проверки, наблюдается ли флуоресценция главным образом в опухоли, удаляют различные органы, обрабатывают и исследуют методом флуоресцентной микроскопии или другими известными в технологии методами детектирования. Показано, что флуоресценция наблюдается главным образом в опухоли, тогда как в различных органах наблюдается малая флуоресценция. Контрольная опухоль представляет образец опухоли, полученный из модели, в которую наночастицы не были введены. Таким образом, нейтрон-захватные агенты могут быть доставлены преимущественно в опухоль.
Кроме того, для исследования, локализуются ли BPMOs в опухоли, показано, что получают синтезированные наночастицы BPMO, помеченные родамином Б (Rhodamine-B). Вкратце, помеченные родамином Б наночастицы BPMO получают соконденсацией с Rhodamine B-APTES, полученным химическим связванием флуоресцентного красителя изотиоцианата родамина Б (RBITC) с аминопропилтриэтоксисиланом (APTES), или другими известными в технологии способами. Это позволяет охарактеризовывать биораспределение BPMO посредством последующей красной флуоресценции. Вводят помеченные родамином Б наночастицы, и через 1-3 дня после инъекции исследуют распределение красной флуоресценции. Вырезают опухоли и различные органы из образца. Показано, что красная флуоресценция была детектирована главным образом в опухоли через время от двух до трех дней после инъекции. В других органах, таких как печень, была обнаружена гораздо меньшая красная флуоресценция. Контрольная опухоль представляет собой образец опухоли, полученный из модели, в которую BPMO не было введено. Подобные результаты получены, когда анализ проводят через один день после инъекции. Таким образом, наночастицы BPMO преимущественно накапливаются в опухоли. С другой стороны, BPMO поверхностно-модифицированы так, что они имеют положительный заряд, больше накапливаются в печени и почке.
Соответственно этому, показано, что BPMOs согласно изобретению, нагруженные нейтрон-захватными агентами, могут быть модифицированы для селективной локализации с высокими концентрациями в опухолевых клетках.
IX.) Наборы/готовые изделия
Для применения в описываемых здесь лабораторных, прогностических, профилактических, диагностических анализах и для терапевтических целей, в область изобретения входят наборы. Такие наборы могут включать носитель, упаковку или контейнер, который разделен на отсеки для размещения одного или мноних контейнеров, таких как ампулы, тюбики и тому подобные, причем каждый из контейнеров содержит один из отдельных используемых в способе элементов, наряду с этикеткой или вкладышем, включающими инструкции для применения, такого как описываемое здесь применение. Например, контейнер(-ры) может(-гут) включать BPMO, которое представляет собой или может быть выявляемо маркированным, и/или нагружено нейтрон-захватным агентом. Наборы могут включать контейнер, содержащий упаковку лекарственного средства. Набор может включать все или часть BPMOs и/или нейтрон-захватных агентов.
Набор согласно изобретению обычно будет включать описанный выше контейнер и один или многие другие связанные с ним контейнеры, которые содержат материалы, желательные с коммерческой точки зрения или с позиции пользователя, в том числе буферные растворы, разбавители, фильтры, иглы, шприцы; носитель, упаковку, контейнер, ампулу и/или тюбик, маркированные с перечислением содержимого и/или инструкциями для применения, и вкладыш в упаковке с инструкциями для применения.
Этикетка может присутствовать на контейнере или в нем для указания, что композицию используют для конкретной терапии или нетерапевтических вариантов применения, таких как прогностические, профилактические, диагностические или лабораторные варианты применения, и также может указывать направления применения либо in vivo, либо in vitro, такие, как здесь описано. Направления и/или другая информация также могут быть включены во вкладыш(-ши) или в этикетку(-ки), которые вложены в набор или нанесены на него. Этикетка может быть на контейнере или приложена к нему. Этикетка может быть на контейнере, когда буквы, цифры или другие символы, составляющие этикетку, сформованы или вытравлены в самом контейнере; этикетка может быть связана с контейнером, когда она присутствует внутри коробки или носителе, который также содержит контейнер, например, как вкладыш в упаковку. Этикетка может указывать, что композиция используется для диагностики, лечения, профилактики или прогнозирования состояния, такого как рак или другое иммунологическое расстройство.
Термины «набор» или «готовое изделие» могут быть использованы как синонимы.
В еще одном варианте осуществления изобретения готовое(-вые) изделие(-ия) содержит(-ат) композиции, такие как BPMOs, и/или нейтрон-захватные агенты, и/или нагруженные нейтрон-захватными агентами BPMOs. Готовое изделие обычно включает по меньшей мере один контейнер и по меньшей мере одну этикетку. Подходящие контейнеры включают, например, бутылки, пузырьки, шприцы и пробирки. Контейнеры могут быть сформированы из различных материалов, таких как стекло, металл или пластик. Контейнер может содержать BPMOs и нейтрон-захватные агенты.
В альтернативном варианте, контейнер может содержать композицию, которая является эффективной для лечения, диагностики, прогнозирования или профилактики состояния, и может иметь стерильный порт доступа (например, контейнер может представлять собой пакет с раствором для внутривенного введения, или пузырек, имеющий пробку, протыкаемую гиподермической инъекционной иглой). Активные агенты в композиции могут представлять собой нагруженные нейтрон-захватными агентами BPMOs.
Кроме того, готовое изделие может включать второй контейнер, содержащий фармацевтически приемлемый буфер, такой как физиологический раствор с фосфатным буфером, раствор Рингера и/или раствор декстрозы. Кроме того, оно может включать другие материалы, желательные с коммерческой точки зрения или с позиции пользователя, в том числе другие буферные растворы, разбавители, фильтры, мешалки, иглы, шприцы, и/или вкладыши в упаковку, с указаниями и/или с инструкциями для применения.
ПРИМЕРЫ
Различные аспекты изобретения далее описаны и иллюстрированы посредством нескольких нижеследующих примеров, ни один из которых не предполагается ограничивающим область изобретения.
Пример 1: синтез BPMO
В одном варианте исполнения BPMO согласно изобретению синтезировали следующим образом. Сначала 1,2-бис(триэтоксисилил)этан смешали со CTAB и NaOH, энергично перемешивали, и затем смесь нагревали до 80°С. Затем раствор по каплям добавили в колбу, и немедленно после этого добавляли бис[3(триэтоксисилил)пропил]тетрасульфид. После конденсации при 80°С в течение 2,0 часов BPMO выделили центрифугированием и дважды промыли этанолом. Для удаления CTAB из пор частицы подвергали кипячению с обратным холодильником в течение ночи в растворе нитрата аммония в уксусной кислоте. Частицы очистили промыванием этанолом (3 раза) и полностью высушили. Смотри Фигуру 1.
Пример 2: охарактеризование наночастиц BPMO
Описанные в Примере 1 (синтез BPMO) BPMO’s охарактеризовали методами сканирующей электронной микроскопии («SEM») и просвечивающей электронной микроскопии («TEM») с использованием известных в технологии способов. Анализ BPMO с использованием SEM показывает однородные наночастицы с диаметром 100-200 нм. Смотри Фигуру 2(1)(а).
Анализ BPMO с использованием TEM показывает присутствие пористой(-тых) структуры(-тур). Смотри Фигуру 2(1)(b).
Наконец, выполнили анализ деградации BPMO с использованием TEM. Вкратце, BPMO (0,1 мг/мл) инкубировали в растворе PBS (физиологическом растворе с фосфатным буфером), содержащем 10 мМ глутатиона (GSH) при 37°С в течение 5 дней, и визуально обследовали с использованием TEM (просвечивающей электронной микроскопии). Результаты показывают, что BPMO был разлагаемым в восстановительных условиях. Смотри Фигуру 2(2).
Пример 3: синтез BPMO, поверхностно-модифицированного фосфонатом и диолом
BPMO, полученное согласно примеру, озаглавленному «Синтез BPMO», подвергли поверхностному модифицированию. Вкратце, синтезированное BPMO погрузили в толуол, и смесь подвергали обработке ультразвуком в течение 10 минут. Затем к этой смеси добавили 3-глицидилоксипропилтриметоксисилан (GOPTS):
и кипятили с обратным холодильником в течение ночи. Твердый продукт выделили центрифугированием и трижды промыли этанолом. Высушенный продукт получили и добавили в деминерализованную воду. Эту смесь нагревали при 70°С в течение двух (2) дней. Диол-BPMO дополнительно модифицировали 3-(тригидроксисилил)-пропилметилфосфонатом для создания отрицательного заряда на поверхности перемешиванием с 3-(тригидроксисилил)-пропилметилфосфонатом при 70°С. Смотри Фигуру 1.
Пример 4: способ нанесения
10
BPA на поверхность модифицированного BPMO
На BPMO, функционализированное диолом и фосфонатом, как описано в примере, озаглавленном «Синтез BPMO, поверхностно-модифицированного фосфонатом и диолом», нанесли нейтрон-захватный агент 10BPA. Вкратце, BPMO-диол добавили в раствор 10BPA, значение pH отрегулировали приблизительно на 8,5-8,8, и смесь перемешивали при 4°С в течение двадцати четырех (24) часов. Продукт выделили центрифугированием, и затем промыли деминерализованной водой и этанолом. После испарения получили высушенный продукт. Образование композиции P-BPMO-диол-10BPA показано способом, описанным в Фигуре 1, и находится в пределах области изобретения.
Пример 5: направленная доставка в область опухоли нагруженного
10
BPA модифицированного фосфонатом BPMO
Оценку BPMO, описанного в предшествующих примерах, проводили, чтобы показать активность направленной доставки в область опухоли 10BPA-нагруженного BPMO. Вкратце, оплодотворенные яйца инкубировали в течение десяти (10) дней, в каковое время раковые клетки человека трансплантировали на CAM-мембрану (хорион-аллантоисную оболочку). Применяли экспрессированные зеленым флуоресцентным белком (GFP) клетки рака яичника. Три (3) дня спустя на CAM-мембране сформировалась опухоль. Помеченное родамином Б BPMO, синтезированное, как описано в Примере 2, ввели внутривенно, и исследовали перекрывание красной флуоресценции (от BPMO) и зеленой флуоресценции (от GFP-экспрессированной опухоли.
Результаты демонстрируют, что 10BPA-нагруженное BPMO накапливалось в опухоли, будучи введенным внутривенно в количестве 0,2 мг на яйцо. Через два (2) дня после инъекции опухоль, а также различные органы вырезали из куриного зародыша и исследовали методом флуоресцентной микроскопии с использованием известных в технологии способов. Следует отметить, что красная флуоресценция BPMO перекрывается с зеленой флуоресценцией опухоли. Смотри Фигуру 3 и Фигуру 4.
В последующем анализе опухоль и органы, использованные и показанные в Фигуре 4, разрезали на секции, и затем исследовали методом конфокальной микроскопии с использованием известных в технологии способов. Результаты показывают, что красная флуоресценция BPMO обнаруживается в опухоли при незначительном количестве в нормальной печени. Зеленая флуоресценция опухоли обусловлена GFP-экспрессированными раковыми клетками. Смотри Фигуру 4 и Фигуру 5.
Пример 6: BNCT с использованием
10
BPA-нагруженного BPMO, поверхностно-модифицированного фосфонатом
Эффективность 10BPA-нагруженного BPMO, которое было поверхностно-модифицировано фосфонатом, в качестве терапевтического средства в BNCT, показана с использованием следующего способа. По-первых, раковые клетки человека трансплантировали на CAM-мембрану внутри куриного яйца. Во-вторых, 10BPA-нагруженное BPMO, которое было поверхностно-модифицировано фосфонатом, вводят и оставляют вызревать в течение 1-2 дней. Начинают воздействие нейтронным пучком. После воздействия нейтронами (обычно около 60 минут) куриные яйца инкубируют в течение трех (3) дней. Через три (3) дня анализируют опухоль известными в технологии способами, и измеряют величину и вес опухоли. Исследуют величину и вес опухоли. Смотри Фигуру 6.
Специалисту с обычной квалификацией в этой области технологии будет понятно, что могут быть применены различные дополнительные нейтрон-захватные агенты с использованием такой же методики, как здесь описанной.
Пример 7: клинические испытания на человеке лечения карцином человека применением BPMOs, нагруженных нейтрон-захватными агентами
Нагруженные нейтрон-захватными агентами BPMOs используют в соответствии с настоящим изобретением, которые накапливаются особенно в раковой клетке, и применяют для лечения определенных опухолей и других иммунологических расстройств и/или прочих болезней. В связи с каждым из этих симптомов успешно осуществлены два клинических подхода.
I.) Дополнительное лечебное мероприятие: в смежной терапии пациентов лечат нагруженными нейтрон-захватными агентами BPMOs в сочетании с химиотерапевтическим, или фармацевтическим, или биофармацевтическим препаратом, или их комбинацией. Мишени первичного рака лечат стандартными методами введением нагруженных нейтрон-захватными агентами BPMOs и затем облучением. Алгоритмы методик направлены на эффективность, как оценено нижеследующими примерами, включающими, но без ограничения, сокращение массы опухоли первичных или метастатических поражений, улучшение выживаемости без прогрессирования заболевания, общую выживаемость, улучшение здоровья пациентов, стабилизацию заболевания, а также способность сокращать обычные дозы стандартных химиотерапевтических и прочих биологических агентов. Эти сокращения дозирования позволяют проводить дополнительную и/или длительную терапию со снижением обусловленной дозами токсичности химиотерапевтического или биологического агента.
II.) Монотерапия: В связи с применением нагруженных нейтрон-захватными агентами BPMOs в монотерапии опухолей, нагруженные нейтрон-захватными агентами BPMOs вводят пациентам без химиотерапевтического, или фармацевтического, или биологического препарата. В одном варианте исполнения монотерапию проводят клинически у пациентов на последней стадии рака с обширным метастатическим поражением. Алгоритмы методик направлены на эффективность, как оценено нижеследующими примерами, включающими, но без ограничения, сокращение массы опухоли первичных или метастатических поражений, улучшение выживаемости без прогрессирования заболевания, общую выживаемость, улучшение здоровья пациентов, стабилизацию заболевания, а также способность сокращать обычные дозы стандартных химиотерапевтических и прочих биологических агентов.
Дозирование
Схемы приема могут быть скорректированы для обеспечения оптимальной желательной реакции. Например, может быть введена однократная инъекция нагруженных BPMOs, могут быть введены несколько раздельных доз во времени, или доза может быть пропорционально сокращена или увеличена, как показано острой необходимостью в терапевтической ситуации. Как используемая здесь, «единичная лекарственная форма» имеет отношение к физически дискретным единицам, подходящим в качестве единичной дозы для излечиваемых млекопитающих субъектов; каждую единицу, содержащую предварительно определенное количество активного соединения, рассчитывают для получения желательного терапевтического эффекта в связи с необходимым фармацевтическим носителем. Спецификация единичных лекарственных форм согласно изобретению обусловливается и непосредственно зависит от (а) уникальных характеристик нагруженного нейтрон-захватным агентом BPMO, индивидуальной техники облучающего устройства (реактора), и конкретного достигаемого терапевтического или профилактического эффекта, и (b) ограничений, изначально присущих технологии компаундирования такого соединения для лечения чувствительности индивидов.
План клинического развития (CDP)
Руководствуясь CDP, курсы лечения развивают с использованием нагруженных нейтрон-захватными агентами BPMOs, которые затем облучают с использованием нейтрон-захватной терапии в связи со смежной терапией или монотерапией. Исследования поначалу демонстрируют безопасность, и после этого подтверждают эффективность в многократных дозах. Исследования проводят без контроля плацебо в сравнении со стандартной химиотерапией в стандартной терапии плюс нагруженные нейтрон-захватными агентами BPMOs, которые затем облучают с использованием нейтрон-захватной терапии. Как будет понятно, один неограничивающий критерий, который может быть использован в связи с регистрацией пациентов, представляет собой концентрацию нейтрон-захватных агентов в опухоли, как определено стандартными методами детектирования, известными в технологии.
Настоящее изобретение не ограничивается в своей области раскрытыми здесь вариантами осуществления, которые приведены как простые иллюстрации индивидуальных аспектов изобретения, и любые варианты, которые функционально эквивалентны, находятся в пределах области изобретения. Различные модификации моделей, способов и методологии жизненного цикла согласно изобретению, в дополнение к описанным здесь, будут очевидными квалифицированным специалистами в этой области технологии из приведенного выше описания и инструкций, и подобным образом предполагаются входящими в пределы области изобретения. Такие модификации или другие варианты осуществления могут быть исполнены на практике без выхода за пределы подлинных области и смысла изобретения.
Claims (26)
1. Композиция для лечения карцином у человека с использованием бор-нейтрон-захватной терапии, включающая:
а) наноматериал из биоразлагаемых периодических мезопористых кремнийорганических соединений (BPMO), где BPMO модифицировано введением дисульфидной связи, тетрасульфидной связи или чувствительной к протеазе связи, и где поверхность BPMO модифицирована с использованием фосфоната; и
b) нейтрон-захватный агент.
2. Композиция по п. 1, в которой введенный нейтрон-захватный агент составляет от 15% до 85% от общего веса нагруженного BPMO.
3. Композиция по п. 1, в которой нейтрон-захватный агент включает изотоп бора 10В.
4. Композиция по п. 1, в которой нейтрон-захватный агент включает изотоп лития 6Li.
5. Композиция по п. 1, в которой модифицирование поверхностного заряда включает стадию послесинтетической прививки с использованием фосфоната и диола.
6. Композиция по п. 1, в которой нейтрон-захватный агент включает изотоп кадмия 113Cd.
7. Композиция по п. 1, в которой нейтрон-захватный агент включает изотоп самария 149Sm.
8. Композиция по п. 1, в которой нейтрон-захватный агент включает изотоп гадолиния 157Gd.
9. Способ введения нейтрон-захватного агента в наноматериал из биоразлагаемых периодических мезопористых кремнийорганических соединений (BPMO), включающий:
а) синтез BPMO, причем указанный BPMO синтезируют с использованием способа золь-гель-синтеза;
b) модифицирование поверхности BPMO, где BPMO модифицировано введением дисульфидной связи, тетрасульфидной связи или чувствительной к протеазе связи, и где поверхность BPMO модифицирована с использованием фосфоната; и
c) нагружают BPMO с модифицированной поверхностью нейтрон-захватным агентом.
10. Способ выполнения нейтрон-захватной терапии в лечении рака человека, включающий:
а) введение нейтрон-захватного агента в наноматериал из биоразлагаемых периодических мезопористых кремнийорганических соединений (BPMO), где BPMO модифицировано введением дисульфидной связи, тетрасульфидной связи или чувствительной к протеазе связи, и где поверхность BPMO модифицирована с использованием фосфоната;
b) введение нагруженного BPMO в опухоль, причем указанное нагруженное BPMO накапливается в клетке опухоли; и
с) облучение нагруженного BPMO нейтронами.
11. Способ по п. 10, в котором облучение включает надтепловые нейтроны.
12. Способ по п. 10, в котором облучение инициирует активацию нейтронами.
13. Способ по п. 10, в котором нейтрон-захватный агент выбирают из группы, состоящей из изотопа бора 10B, изотопа лития 6Li, изотопа кадмия 113Cd, изотопа самария 149Sm или изотопа гадолиния 157Gd.
14. Набор для применения в терапевтических целях для лечения карцином у человека, включающий композицию по п. 1, а также носитель, упаковку или контейнер, наряду с этикеткой или вкладышем.
15. Набор, предназначенный для выполнения способа по п. 10, включающий композицию по п. 1, а также носитель, упаковку или контейнер, наряду с этикеткой или вкладышем.
16. Единичная лекарственная форма, предназначенная для выполнения способа по п. 10, включающая композицию по п. 1.
17. Композиция по п. 1, в которой BPMO является поверхностно-модифицированным с использованием только фосфоната.
18. Композиция по п. 1, в которой нейтрон-захватный агент включает 10BPA.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US62/763,156 | 2018-06-01 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2020143599A RU2020143599A (ru) | 2022-07-12 |
RU2780888C2 true RU2780888C2 (ru) | 2022-10-04 |
Family
ID=
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2000033874A2 (en) * | 1998-12-04 | 2000-06-15 | Immunomedics, Inc. | Boron neutron capture therapy using pre-targeting methods |
US20060127307A1 (en) * | 2003-01-31 | 2006-06-15 | Canham Leight T | Devices and compositions containing boron and silicon for use in neutron capture therapy |
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2000033874A2 (en) * | 1998-12-04 | 2000-06-15 | Immunomedics, Inc. | Boron neutron capture therapy using pre-targeting methods |
US20060127307A1 (en) * | 2003-01-31 | 2006-06-15 | Canham Leight T | Devices and compositions containing boron and silicon for use in neutron capture therapy |
Non-Patent Citations (1)
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
Wang et al. | Multifunctional two-dimensional nanocomposites for photothermal-based combined cancer therapy | |
Li et al. | On-demand biodegradable boron nitride nanoparticles for treating triple negative breast cancer with boron neutron capture therapy | |
Ruan et al. | Graphene quantum dots for radiotherapy | |
Maggiorella et al. | Nanoscale radiotherapy with hafnium oxide nanoparticles | |
Yao et al. | Multifunctional Bi2S3/PLGA nanocapsule for combined HIFU/radiation therapy | |
Zhang et al. | X-ray-triggered NO-released Bi–SNO nanoparticles: all-in-one nano-radiosensitizer with photothermal/gas therapy for enhanced radiotherapy | |
JP6042450B2 (ja) | 金属材料および酸化ハフニウム材料を含むナノ粒子、その製造および使用 | |
Yang et al. | Rod-shape MSN@ MoS2 nanoplatform for FL/MSOT/CT imaging-guided photothermal and photodynamic therapy | |
JP2021503492A (ja) | 放射線療法と組み合わせて癌を治療するための粒子 | |
Fu et al. | Diffusion-weighted magnetic resonance imaging for therapy response monitoring and early treatment prediction of photothermal therapy | |
Zhong et al. | Copper‐based nanomaterials for cancer theranostics | |
HUE030669T2 (en) | High-density inorganic nanoparticles for killing cells in vivo | |
Tang et al. | Versatile carbon nanoplatforms for cancer treatment and diagnosis: strategies, applications and future perspectives | |
Lyu et al. | A platelet-mimicking theranostic platform for cancer interstitial brachytherapy | |
Fan et al. | Biodistribution, degradability and clearance of 2D materials for their biomedical applications | |
Peng et al. | Hollow mesoporous tantalum oxide based nanospheres for triple sensitization of radiotherapy | |
Qian et al. | Minimizing adverse effects of Cerenkov radiation induced photodynamic therapy with transformable photosensitizer-loaded nanovesicles | |
WO2021083370A1 (zh) | 一种特异性激活免疫系统的纳米材料的制备和应用 | |
Jiang et al. | Lanthanide-based nanocomposites for photothermal therapy under near-infrared laser: relationship between light and heat, biostability, and reaction temperature | |
Song et al. | Application of nanomedicine in radiotherapy sensitization | |
Wang et al. | Multifunctional nano-realgar hydrogel for enhanced glioblastoma synergistic chemotherapy and radiotherapy: a new paradigm of an old drug | |
RU2780888C2 (ru) | БИОРАЗЛАГАЕМЫЙ(-МЫЕ) НАНОНОСИТЕЛЬ(-ЛИ) (BPMOs) ДЛЯ НЕЙТРОН-ЗАХВАТНОЙ ТЕРАПИИ И ЕЕ МЕТОДЫ | |
Hao et al. | PVP-modified multifunctional Bi2WO6 nanosheets for enhanced CT imaging and cancer radiotherapy | |
Wang et al. | Chemical structure and shape enhance MR imaging-guided X-ray therapy following marginative delivery | |
US11191836B2 (en) | Biodegradable nanocarrier(s) (BPMOs) for neutron capture therapy and methods thereof |