TW201442726A - 治療癌症的組合物、其製備方法及用途 - Google Patents
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Abstract
本申請案係關於可活化無機奈米粒子,其可用於健康方面、尤其人類健康中以擾亂、改變或破壞靶標癌細胞、組織或器官。本發明更尤其係關於在腫瘤內側濃集並暴露於離子化輻射時可生成極高效的治療效應之奈米粒子。本發明亦係關於包含如上文所定義之奈米粒子群之醫藥組合物,以及其用途。
Description
本申請案係關於可活化無機奈米粒子,其可用於健康方面、尤其人類健康中以擾亂、改變或破壞靶標癌細胞、組織或器官。本發明更具體而言係關於在腫瘤內側濃集並暴露於離子化輻射時可生成極高效的治療效應之奈米粒子。本發明亦係關於包含如上文所定義之奈米粒子群之醫藥組合物,以及其用途。
癌症係世界範圍內死亡之主要原因,其在2008年導致七百六十萬人死亡(所有死亡之約13%)(世界衛生組織(World Health Organization))。癌症係可侵襲身體任一部分之眾多疾病之通用術語。所使用之其他術語係惡性腫瘤及贅瘤。癌症係異常細胞不受控生長及蔓延。生長通常侵襲周圍組織且可轉移至遠端位點。轉移係癌症死亡之主要原因。預計世界範圍內的癌症死亡將繼續上升,且估計在2030年將有一千三百一十萬人死亡。
癌症治療需要小心選擇一或多種干預,例如外科手術、放射療法及/或化學療法。目標係治癒疾病或顯著延長壽命同時改良患者之生活品質。
已使用各種形式之輻射(例如X射線、γ射線、UV射線、雷射光、微波、電子束以及(例如)中子、碳離子及質子之粒子束)治療惡性疾病。該等輻射中之一部分已與輻射敏化劑組合用於該等應用中。電磁
及離子化輻射實際上能夠使細胞之DNA分子斷裂,藉此預防該細胞生長及分裂。此效應可藉由粒子或波之作用來解釋,其將產生離子化從而釋放在界定體積內移動且在此體積中生成能量沈積之電子及自由基。
US 7,367,934 B2係關於增強引導至動物組織或細胞群之輻射之效應之方法。此方法包含以下步驟:向該動物投與一定量之金屬奈米粒子以在動物之該組織或該細胞群中達成至少約0.1重量%金屬之濃度之步驟;及然後利用引導至該組織或該細胞群之輻射輻照動物之步驟,其中該輻射呈約1keV至約25,000keV之X射線形式。
WO 2011/127061 A1係關於增強引導至組織或細胞群之輻射之效應之方法,其包含以下步驟:(1)向動物投與一定量之高Z粒子,該等高Z粒子包含與靶定組織或靶定細胞群具有親和力之靶向分子及高Z元素;及(2)隨後利用離子化輻射輻照靶定組織或靶定細胞群;其中該等高Z粒子係以足以在靶定組織或靶定細胞群中達成小於0.05重量%金屬之濃度之量投與動物。
本發明者在本文中提供使用能夠在奈米粒子經充分選擇且在靶定癌症位點內側濃集時與離子化輻射組合極高效改變或破壞靶標癌細胞之該等奈米粒子(本文下文所闡述)之新且強有力的策略,如本文所證實。
本發明者現在提供用於治療癌症之包含無機粒子之有利組合物,尤其在個體之腫瘤暴露於離子化輻射時使得以該個體之腫瘤體積計破壞約30%以上、較佳地約44%以上或約47%以上、更佳地約70%以上之癌細胞(組織學反應評價)或誘導該個體之腫瘤大小減小至少20%以上(解剖學反應評價)或誘導該個體之腫瘤18F-FDG SUV(標準攝取值)降低至少20%以上(代謝反應評價)之組合物。
在投與後,本發明組合物之體積(Vc)佔腫瘤體積(Vt)之介於2%與50%之間。該組合物之每一無機奈米粒子具有體積(Vin)且電子密度為相應體積1(Vw1)之水之電子密度之至少5倍。
在具體實施例中,本文闡述在罹患癌症之個體中誘導以下之方法:(i)破壞佔腫瘤體積30%以上之癌細胞或(ii)將腫瘤大小減小至少20%以上。此方法包含:
- 在罹患癌症之個體中投與包含無機奈米粒子之組合物,該無機奈米粒子中之每一者具有體積(Vin)且電子密度為相應體積1(Vw1)之水之電子密度之至少5倍,及
- 使個體之腫瘤(靶定組織或靶定細胞群)暴露於離子化輻射,
藉此在該組合物之體積(Vc)佔腫瘤體積(Vt)之介於2%與50%之間時誘導(i)破壞佔腫瘤體積30%以上之癌細胞或(ii)將腫瘤大小減小至少20%以上。
本發明進一步闡述使用無機奈米粒子來製備組合物,該組合物用於當該組合物之體積(Vc)佔腫瘤體積(Vt)之介於2%與50%間時且當使腫瘤暴露於離子化輻射時在罹患癌症之個體中誘導(i)破壞(病理學反應)佔腫瘤體積約30%以上、較佳地約44%或47%以上、更佳地約70%以上之癌細胞或(ii)將腫瘤大小減小至少20%以上(腫瘤收縮),其中每一無機奈米粒子具有體積(Vin),其電子密度為相應體積1(Vw1)之水之電子密度之至少5倍。
在較佳實施例中,該組合物體積(Vc)之電子密度為相應體積2(Vw2)之水之電子密度之至少3%,且更佳地該等無機奈米粒子向腫瘤團塊提供3×1022個以上之電子、較佳地7×1022個以上之電子。
在另一較佳實施例中,該等無機奈米粒子向腫瘤團塊提供3×1022個以上之電子、較佳地7×1022個以上之電子。在另一較佳實施例中,組合物體積(Vc)(有利地進一步)之電子密度為相應體積2(Vw2)之水
之電子密度之至少3%(圖1)。
在本發明之背景下首次呈現之結果現在證實,在無機奈米粒子向腫瘤團塊提供至少、較佳地3×1022個以上之電子、例如約3.2×1022個以上之電子、較佳地7×1022個以上之電子時,佔腫瘤體積之介於2%與50%間之包含高電子密度無機奈米粒子之組合物能夠誘導至少約30%以上、較佳地約44%或47%以上、更佳地約70%以上之癌細胞殺死。該組合物之每一奈米粒子之電子密度有利地為由水分子構成之相同奈米粒子之電子密度之至少5倍。
圖1顯示,在投與後,本發明組合物之體積(Vc)佔腫瘤體積(Vt)之介於2%與50%之間。該組合物之每一無機奈米粒子具有體積(Vin)且電子密度為相應體積1(Vw1)之水之電子密度之至少5倍。該等無機奈米粒子向腫瘤團塊提供至少、較佳地3×1022個以上之電子、例如約3.2×1022個以上之電子、較佳地7×1022個以上之電子。組合物體積(Vc)(進一步)之電子密度為相應體積2(Vw2)之水之電子密度之至少3%。
圖2顯示在腫瘤內注射至具有HCT116腫瘤之Swiss裸鼠中後HfO2奈米粒子之生物相容性懸浮物隨時間之分佈及分散。已在注射後2天及15天對腫瘤實施電腦斷層掃描。
圖3顯示X射線衰減,其隨金奈米粒子大小等於15nm(金-15)、30nm(金-30)、60nm(金-60)、80nm(金-80)及105nm(金-105)之金濃度而變化。
HU值隨金-15之[Au](g/L)而變化:菱形點
HU值隨金-30之[Au](g/L)而變化:正方形點
HU值隨金-60之[Au](g/L)而變化:三角形點
HU值隨金-80之[Au](g/L)而變化:十字點
HU值隨金-105之[Au](g/L)而變化:+點
圖4顯示治療後外科手術時之細胞殺死%(手術後病理學檢查)。在已在腫瘤團塊內接受腫瘤內注射高電子密度奈米粒子懸浮物從而使得由奈米粒子向腫瘤團塊提供之電子數量為7×1022個以上之患者中觀察到70%以上之細胞殺死。
圖5顯示在腫瘤內注射至具有肢體軟組織肉瘤之人類個體中後HfO2奈米粒子生物相容性懸浮物隨時間(在放射療法所有階段期間:2*25Gy)之分佈及分散。已在注射後1天(在放射療法之第一階段前)及65天(在放射療法之所有階段後,在外科手術前)對腫瘤實施電腦斷層掃描。腫瘤大小減小(腫瘤體積演化)53%。
在本發明之精神中,術語「奈米粒子」係指大小在奈米範圍內、通常介於1nm與500nm之間之產物、尤其合成產物。
術語「微晶」在本文中係指結晶產物。可自X射線繞射圖分析微晶之大小及其結構及組成。
術語「微晶之聚集體」係指微晶通常堅固地彼此共價結合之集合體。
本發明之奈米粒子通常係微晶及/或微晶之聚集體。
術語「奈米粒子之大小」及「奈米粒子之最大大小」在本文中係指「奈米粒子之最大尺寸」或「奈米粒子之直徑」。可使用透射電子顯微術(TEM)來量測奈米粒子之大小。同樣,使用動態光散射(DLS)可來量測溶液中奈米粒子之流體動力學直徑。可進一步相繼使用該兩種方法來比較大小量測並確定該大小。較佳方法係DLS(參考國際標準ISO22412粒子大小分析-動態光散射,國際標準化組織(ISO)2008)。
如本文所定義之奈米粒子之最大尺寸通常介於約5nm與約250nm之間,較佳地介於約10nm與約100nm或約200nm之間,更佳地介於約20nm與約150nm之間。
由於粒子之形狀可影響其「生物相容性」,故較佳者係具有相當均一形狀之粒子。出於藥物動力學原因,因此較佳者係基本上為球形、圓形或卵形之奈米粒子。此一形狀亦有利於奈米粒子與細胞發生相互作用或被細胞攝取。尤佳者係球形或圓形。
通常,最大尺寸係圓形或球形奈米粒子之直徑,或卵形或卵圓形奈米粒子之最長長度。
存在於組合物中之奈米粒子之無機材料較佳地具有至少7之理論(容積)密度,且可選自展現此性質之任一材料,且在來自Handbook of Chemistry and Physics(David R.Lide總編輯,第88版,2007-2008)之第4頁至第43頁中出現之Physical Constants of Inorganic Compounds之表中進行鑑別。
構成奈米粒子之無機材料較佳地係有效原子數(Zeff)為至少25、較佳地至少40或41、更佳地至少50或51、更佳地至少60、61、62或甚至63之材料。
有效原子數係類似於原子數但用於化合物(例如水)及不同材料之混合物(例如組織及骨)而非用於原子之術語。有效原子數計算化合物或材料之混合物之平均原子數。其縮寫為Zeff。
有效原子數係藉由獲取化合物中之每一原子之分數比例並將其乘以原子之原子數來計算。用於有效原子數Zeff之公式如下:
其中
f n 係與每一元素相關之總電子數之分數,且Z n 係每一元素之原子數。
原子數(亦稱為質子數)係於原子核中發現之質子之數量。其傳統上係由符號Z來表示。原子數唯一地鑑別化學元素。在中性電荷之原子中,原子數等於電子數。
實例係水(H2O),其係由兩個氫原子(Z=1)及一個氧原子(Z=8)構成。電子總數為1+1+8=10。對應於兩個氫之電子之分數為2/10,且對應於唯一氧之電子之分數為(8/10)。因此,水之Zeff為:
Zeff參與奈米粒子之入輻射吸收能力。
構成奈米粒子之無機材料通常選自氧化物、金屬、硫化物及其任一混合物。
當構成奈米粒子之無機材料係氧化物時,此氧化物有利地選自氧化鈰(IV)(CeO2)、氧化釹(III)(Nd2O3)、氧化釤(III)(Sm2O3)、氧化銪(III)(Eu2O3)、氧化釓(III)(Gd2O3)、氧化鋱(III)(Tb2O3)、氧化鏑(III)(Dy2O3)、氧化鈥(Ho2O3)、氧化鉺(Er2O3)、氧化銩(III)(Tm2O3)、氧化鐿(Yb2O3)、氧化鑥(lu2O3)、氧化鉿(IV)(HfO2)、氧化鉭(V)(Ta2O5)、氧化錸(IV)(ReO2)、氧化鉍(III)(Bi2O3)。在本發明之背景下,亦可使用無機氧化物之混合物來製備本發明之奈米粒子。
當構成奈米粒子之無機材料係金屬時,此金屬有利地選自金(Au)、銀(Ag)、鉑(Pt)、鈀(Pd)、錫(Sn)、鉭(Ta)、鐿(Yb)、鋯(Zr)、鉿(Hf)、鋱(Tb)、銩(Tm)、鈰(Ce)、鏑(Dy)、鉺(Er)、銪(Eu)、鈥(Ho)、鐵(Fe)、鑭(La)、釹(Nd)、鐠(Pr)、鑥(Lu)及其混合物。在本發明之背景下,金屬之混合物亦可。在本發明之背景下,亦可使用無機氧化物之混合物及金屬之混合物來製備本發明之奈米粒子。
當構成奈米粒子之無機材料係硫化物時,此硫化物較佳地係硫
化銀(Ag2S)。
構成奈米粒子(微晶或微晶之聚集體)之材料之電子密度係電子數/體積材料,其表示為電子/cm3(e-/cm3)。
電子密度係使用以下方程式來計算:ρ e-材料 =d 材料 ×e - 材料
其中:i. ρ e-材料 對應於構成奈米粒子之材料之電子密度,其表示為電子數/cm3(e-/cm3);ii. d 材料 對應於構成奈米粒子之材料之理論(容積)密度(參見Handbook of Chemistry and Physics;David R.Lide總編輯,第88版,2007-2008,第4頁至第43頁之表Physical Constants of Inorganic Compounds)且表示為g/cm3;iii. e - 材料 對應於電子數/克構成奈米粒子之材料(例如參見The Physics of Radiation Therapy,第四版,Faiz M.Khan 2010,第63頁之表5.1)且表示為電子/g(e-/g)。
當構成奈米粒子之無機材料係金屬時,可使用以下公式計算電子數/克任一金屬元素:N0=N×Z/A
N0=電子數/克元素
N=亞佛加德羅數(Avogadro’s number)
Z=元素之原子數
A=元素之原子重量
例如:
- 對於金元素而言,電子數/克為N0=6.022×1023×79/196.96=2.41×1023
- 對於鉛元素而言,電子數/克為N0=6.022×1023×82/207.2=2.38×1023
- 對於鐵元素而言,電子數/克為N0=6.022×1023×26/55.845=2.80×1023
例如,對於直徑等於100nm之球形金奈米粒子(GNP)而言,該等奈米粒子之電子密度為相應體積水(即填充有水分子之直徑等於100nm之球)之電子密度之13.9倍。
例如,對於直徑等於100nm之球形鐵奈米粒子而言,該等奈米粒子之電子密度為相應體積水(即填充有水分子之直徑等於100nm之球)之電子密度之6.6倍。
當構成奈米粒子之無機材料通常係氧化物或硫化物時,可使用以下公式計算電子數/克構成奈米粒子之任一材料
e - 材料 =N×(Σ Z元素)/M
e - 材料 =電子數/克構成奈米粒子之材料
N=亞佛加德羅數
Z元素=構成材料之每一元素之原子數
M=構成奈米粒子之材料之分子重量
例如:
- 對於水分子而言,電子數/克為e - 水 =6.022×10 23 ×(1+1+8)/18
=3.34×10 23
- 對於氧化鉿材料而言,電子數/克為e - HfO2 =6.022×10 23 ×(72+8+8)/210.49=2.52×10 23
- 對於氧化鉍材料而言,電子數/克為e - Bi2O3 =6.022×10 23 ×(83+83+8+8+8)/465.96=2.45×10 23
- 對於氧化鉭材料而言,電子數/克為e - Ta2O5 =6.022x10 23 ×(73+73+8+8+8+8+8)/441.9=2.53×10 23
- 對於氧化鈰材料而言,電子數/克為e - CeO2 =6.022x10 23 ×(58+8+8)/(172.12)=2.59×10 23
例如,對於直徑等於100nm之球形氧化鉿奈米粒子(HfO2)而言,該等奈米粒子之電子密度為相應體積水(即填充有水分子之直徑等於100nm之球)之電子密度之7.3倍。
例如,對於直徑等於100nm之球形氧化鉍奈米粒子(Bi2O3)而言,該等奈米粒子之電子密度為相應體積水(即填充有水分子之直徑等於100nm之球)之電子密度之6.5倍。
例如,對於直徑等於100nm之球形氧化鉭奈米粒子(Ta2O5)而言,該等奈米粒子之電子密度為相應體積水(即填充有水分子之直徑等於100nm之球)之電子密度之6.25倍。
例如,對於直徑等於100nm之球形氧化鈰奈米粒子(CeO2)而言,該等奈米粒子之電子密度為相應體積水(即填充有水分子之直徑等於100nm之球)之電子密度之5.6倍。
在較佳實施例中,可用選自展現隱身性質之試劑之生物相容性材料包覆在本發明之背景下用來製備目標組合物之奈米粒子。實際上,當經由靜脈內(IV)途徑向個體投與本發明之奈米粒子時,具有選自展現隱身性質之試劑之材料之生物相容性包衣尤其有利於最佳化奈米粒子之生物分佈。該包衣造成奈米粒子之所謂的「隱身性質」。
展現隱身性質之試劑可為展示立體基團之試劑。此一基團可選自(例如)聚乙二醇(PEG);聚氧化乙烯;聚乙烯醇;聚丙烯酸酯;聚丙烯醯胺(聚(N-異丙基丙烯醯胺));聚脲;生物聚合物;多糖,例如葡聚糖、木聚糖及纖維素;膠原;兩性離子化合物,例如聚磺基甜菜鹼;等等。
在另一較佳實施例中,可用選自使得與生物靶標發生相互作用之試劑之生物相容性材料包覆奈米粒子。此一試劑通常可在奈米粒子表面上帶來正電荷或負電荷。此電荷可藉由ζ電位量測來測定,通常對濃度介於0.2g/L與10g/L間變化之奈米粒子懸浮物實施,奈米粒子係懸浮於pH介於6與8間之水性介質中。
在奈米粒子表面上形成正電荷之試劑可為(例如)胺基丙基三乙氧
基矽烷或聚離胺酸。在奈米粒子表面上形成負電荷之試劑可為(例如)磷酸鹽(例如聚磷酸鹽、偏磷酸鹽、焦磷酸鹽等)、羧酸鹽(例如檸檬酸鹽或二羧酸、尤其琥珀酸)或硫酸鹽。
尤其在靜脈內(IV)情況下,奈米粒子或聚集體之完全生物相容性包衣可有利於避免粒子表面與任一識別元件(巨噬細胞、調理素等)之相互作用。「完全包衣」暗示生物相容性分子存在極高緊密性,能夠在粒子之表面上產生至少完整單層。
生物相容性包衣尤其使得奈米粒子在為醫藥投與所需要之流體中穩定:例如,生理流體(血液、血漿、血清等)、任一等滲介質或生理介質(例如包含葡萄糖(5%)及/或NaCl(0.9%)之介質)。
可藉由乾法萃取定量使用乾燥烘箱來確定穩定性,且通常在0.22μm或0.45μm過濾器上過濾之前及之後對奈米粒子懸浮物實施量測。
有利地,包衣保全粒子在活體內之完整性,確保或改良其生物相容性,且有利於其可選官能化(例如利用間隔分子、生物相容性聚合物、靶向試劑、蛋白質等進行官能化)。
本發明之具體奈米粒子可進一步包含使該粒子與靶標細胞上所存在之識別元件發生相互作用之靶向試劑。此一靶向試劑通常在奈米粒子積聚於靶標位點上之後起作用。靶向試劑可為對存在於人類或動物體內之分子展示親和力之任一生物或化學結構。例如,其可為肽、寡肽或多肽、蛋白質、核酸(DNA、RNA、SiRNA、tRNA、miRNA等)、激素、維生素、酶、由病理學細胞表現之分子之配體、尤其腫瘤抗原、激素受體、細胞介素受體或生長因子受體之配體。該等靶向試劑可選自(例如)由以下組成之群:LHRH、EGF、葉酸鹽、抗-B-FN抗體、E-選擇素/P-選擇素、抗-IL-2Rα抗體、GHRH等。
本文所闡述之另一具體目標係關於醫藥組合物,其包含如本文上文所定義之奈米粒子,較佳地以及醫藥上可接受之載劑或媒劑。
本發明之典型目標係以下組合物:其在該組合物之體積(Vc)佔腫瘤體積(Vt)之介於2%與50%之間時且在腫瘤暴露於離子化輻射時,在具有腫瘤之哺乳動物個體中、較佳地在具有腫瘤之人類個體中誘導(i)破壞佔腫瘤體積30%以上之癌細胞或(ii)將腫瘤大小減小至少20%以上,其中該組合物包含體積(Vin)之電子密度為相應體積1(Vw1)之水之電子密度之至少5倍之無機奈米粒子。
在典型實施例中,哺乳動物腫瘤之體積係介於3cm3(3cc)與5000cm3(5000cc)之間。
該組合物可呈固體、液體(粒子於懸浮物中)、氣溶膠、凝膠、膏糊及諸如此類之形式。較佳組合物係呈液體或凝膠形式。尤佳組合物呈液體形式。
採用之載劑可為熟習此項技術者之任一經典支撐劑,例如鹽水、等滲無菌緩衝溶液、非水性媒劑溶液及諸如此類。
該組合物亦可包含穩定劑、甜味劑、表面活性劑、聚合物及諸如此類。
其可藉由使用熟習此項技術者已知之醫藥調配技術調配為(例如)安瓿(ampoule)、氣溶膠、瓶、錠劑、膠囊。
一般而言,呈液體或凝膠形式之組合物包含介於約0.05g/L與約450g/L間之奈米粒子,介於約0.05g/L與約150g/L間之奈米粒子,較佳地至少約10g/L、20g/L、40g/L、45g/L、50g/L、55g/L、60g/L、80g/L、100g/L、150g/L、200g/L、250g/L、300g/L、350g/L或400g/L奈米粒子。
可藉由乾法萃取量測奈米粒子於組合物中之濃度。遵循包含奈米粒子之懸浮物之乾燥步驟在乾燥烘箱中理想地量測乾燥萃取物。
可使用不同的可能途徑向個體投與本發明之奈米粒子,例如局部(腫瘤內(IT)、動脈內(IA))、皮下、靜脈內(IV)、真皮內、氣道(吸入)、腹膜內、肌內、關節內、鞘內、眼內或經口途徑(口服),較佳地使用IT、IV或IA。
若適當,可重複注射或投與奈米粒子。
本發明可用於治療任一類型之惡性實體腫瘤,尤其上皮、神經外胚層或間質來源的惡性實體腫瘤,以及淋巴癌。奈米粒子亦可用於不可以外科手術移除之晚期腫瘤。
本文所闡述之奈米粒子尤其欲用於治療放射療法係經典治療或係具體個體之最適當治療或可指定放射療法之癌症。該癌症尤其可選自由以下組成之群:皮膚癌,包括與AIDS相關之惡性贅瘤、黑素瘤;鱗癌;中樞神經系統腫瘤,包括腦腫瘤、小腦腫瘤、腦垂體腫瘤、脊髓腫瘤、腦幹腫瘤、眼腫瘤及眼眶腫瘤;頭頸瘤;肺癌;乳癌;胃腸腫瘤,例如肝癌及肝膽道癌、結腸癌、直腸癌及肛門癌、胃癌、胰臟癌、食道癌;男性生殖泌尿道腫瘤,例如前列腺癌、睪丸癌、陰莖癌及尿道癌;婦科腫瘤,例如子宮頸癌、子宮內膜癌、卵巢癌、輸卵管癌、陰道癌及陰門癌;腎上腺及腹膜後腫瘤;骨肉瘤及軟組織肉瘤(與位置無關);及小兒腫瘤,例如威耳姆氏腫瘤(Wilm’s tumor)、神經胚細胞瘤、中樞神經系統腫瘤、尤因氏肉瘤(Ewing’s sarcoma)等等。
腫瘤體積成像包括如熟習此項技術者已知之放射線照相術、電腦斷層掃描(CT)、磁共振成像(MRI)、超音波(US)、單光子發射斷層掃描(SPECT)及正電子發射斷層掃描(PET)。所有彼等技術皆用於評估
腫瘤體積。CT及MRI係治療計劃最常用的程序。
MRI使用射頻功率在強磁場存在下干擾水或脂肪酸鏈中之質子,並使該等質子再產生射頻信號。可借助於接收器線圈記錄此信號。可在應用射頻脈衝期間或在接收此信號期間施加梯度以對該信號進行空間編碼並產生體內信號地圖。可在影像上檢測到由脂肪、水及其他化合物產生之組織特徵(例如T1、T2、磁化率及共振頻率)。
電腦斷層掃描(CT)成像係基於不同組織對X射線之可變吸收,且提供剖面成像。詞語「斷層掃描」之來源係來自希臘詞語「tomos」(意指「切片」或「切面」)及「graphe」(意指「繪圖」)。CT成像系統產生身體內側骨及軟組織之剖面影像。CT影像可經組合以產生3D影像。
本發明之奈米粒子係由高電子密度材料構成。其固有地不透輻射(即其吸收X射線)且在通常使用放射線照相術及電腦斷層掃描時可易於顯現。
可使用電腦斷層掃描(CT)成像技術計算腫瘤體積(Vt)內之組合物體積(Vc)。用於製備組合物之奈米粒子將因腫瘤組織與奈米粒子間之電子密度不同而在CT影像中產生顯著對比。
洪斯菲爾德值(Hounsfield number)係電腦斷層圖中像素(圖素)之所計算X射線吸收係數之正規化值,其以洪斯菲爾德單位(HU)表示,其中空氣之CT值為-1000(HU=-1000),且水之CT值為零(HU=0)。對於具有高電子密度之無機奈米粒子而言,組織與奈米粒子間之分離通常在120或150之HU值附近發生。若HU值通常高於120或150至多200,則不可發現更大之軟組織密度。
因此,可計算組合物體積(Vc),即奈米粒子所佔體積(HU通常高於120或150)。
圖2顯示在高密度奈米粒子(由氧化鉿材料構成)存在下之腫瘤之典型CT影像。在此圖中,將水性奈米粒子懸浮物(由氧化鉿材料構成)直接注射至腫瘤中(腫瘤內投與)。在注射奈米粒子後其未自腫瘤團塊洩漏(<10%),且該等奈米粒子存留於腫瘤結構內,二者皆已得到證實(L.Maggiorella等人,Nanoscale radiotherapy with hafnium oxide nanoparticles.Future Oncology,2012,8(9);1167-1181)。
通常,組合物體積(Vc)佔腫瘤體積之介於2%與55%之間。更佳地,組合物體積佔腫瘤體積之介於2%與50%之間、2%與45%之間、2%與40%之間、2%與35%之間、2%與30%之間、2%與25%之間,且更佳地介於2%、2.5%、3%或5%與20%、15%或10%之間。
使用利用CT掃描器建立之校準曲線計算組合物體積(Vc)之電子密度。
在第一步驟中,計算組合物體積(Vc),即奈米粒子所佔體積(HU通常高於120或150或200)。
在第二步驟中,在所計算體積(Vc)內,建立對應於通常高於120或150或200之HU值分佈之直方圖。該直方圖表示與高於特定臨限值(通常120HU或150HU或200HU)之特定HU值相關之立體像素的出現次數。使用以下方程式獲得奈米粒子分佈之平均HU值:平均HU=Σ(HU×次數)/Σ次數
使用針對奈米粒子於懸浮物或凝膠中之濃度增加對洪斯菲爾德值(HU)繪圖之校準曲線。圖3中呈現大小在15nm至最多105nm範圍內之金奈米粒子(GNP)之校準曲線之典型實例。
自該校準曲線,計算奈米粒子之平均濃度(X平均,以g/L表示)。
在第三步驟中,如下計算Vc內之奈米粒子體積(VNP=Σ Vin):
V NP (cm 3 )=X 平均 ×Vc(cm 3 )/d 材料 (g/cm 3 )/1000(cm 3 )
然後,使用以下方程式計算組合物體積之電子密度(電子數/體積):ρ e-C =[(Vc-V NP )ρ e-eau +V NP ×ρ e-材料 ]/Vc
其中,ρ e-C =組合物體積之電子密度(電子數/cm3);ρ e-eau =水之電子密度
ρ e-材料 =構成奈米粒子之材料之電子密度
由於在局部注射奈米粒子懸浮物後不存在奈米粒子自腫瘤團塊之洩漏,故組合物之體積對應於已注射至腫瘤中之奈米粒子懸浮物之體積;且奈米粒子於組合物體積中之平均濃度對應於已注射至腫瘤中之奈米粒子懸浮物之濃度。
使用以下方程式計算由奈米粒子提供之電子之數量:電子之數量=V NP (cm 3 )×ρ e-材料
本發明之奈米粒子可用於許多領域中,尤其用於人類或獸醫醫學中。如本文所闡述之本發明之奈米粒子及組合物較佳地在(尤其)腫瘤學中作為治療劑用於動物、較佳地哺乳動物(例如在獸醫醫學之情況下)、更佳地人類中,其較佳地在該等奈米粒子暴露於離子化輻射時使用。離子化輻射通常包括X射線、γ射線、UV射線、電子束,以及(例如)中子、碳離子及質子之粒子束。
在具體實施例中,本發明係關於在罹患癌症之個體中誘導以下之方法:(i)破壞佔腫瘤體積約30%以上、例如約35%、40%、44%或45%以上、較佳地約47%以上、例如約50%、55%、60%、65%及68%以上、更佳地約70%以上之癌細胞,或(ii)將腫瘤大小減小至少
15%、20%、較佳地20%以上,該方法包含:- 向個體投與體積(Vc)佔腫瘤體積(Vt)之介於2%與50%間之組合物,該組合物包含無機奈米粒子,每一無機奈米粒子具有體積(Vin)且電子密度為相應體積1(Vw1)之水之電子密度之至少5倍;及- 使個體之腫瘤暴露於離子化輻射。
在較佳實施例中,組合物體積(Vc)之電子密度為相應體積2(Vw2)之水之電子密度之至少3%。更佳地,無機奈米粒子向腫瘤團塊提供至少、較佳地3×1022個以上之電子,例如約3.2×1022個以上之電子,較佳地7×1022個以上之電子。
在離子化輻射、尤其X射線、γ射線、放射性同位素及/或電子束之效應下,奈米粒子得到活化或換言之激活,且產生電子及/或高能量光子。在離子化後發射之彼等電子及/或高能量光子將可能經由自由基生成參與直接及/或間接細胞損害,並最終破壞細胞,從而使患者產生較好結果。令人驚訝地,本發明者發現,每一奈米粒子之高電子密度以及由奈米粒子向腫瘤團塊提供之電子數量可使得放射療法之效率顯著增加。
可在總劑量輻射之大範圍內激活該等粒子。
針對任一疾病/解剖學位點/疾病階段患者環境/患者年齡(兒童、成年人、年老患者)界定量及時間表(輻照之計劃及遞送,無論部分劑量、部分遞送模式、總劑量單獨抑或與其他抗癌劑組合等),且其構成任一特定情形之照護標準。
可在投與奈米粒子後任一時間在一或多個時機藉由使用任一目前可利用之放射療法或放射線照相術系統施加輻照。
如先前所指示,適當輻射或激發來源較佳地係離子化輻射且可有利地選自由以下組成之群:X射線發射、γ射線發射、電子束發射、離子束發射及放射性同位素(radioactive isotope或radioisotope)發
射。X射線係尤佳激發來源。
離子化輻射通常為約2KeV至約25 000KeV,尤其約2KeV至約6000KeV(即6MeV)(LINAC來源),或約2KeV至約1500KeV(例如鈷60來源)。
一般而言且以非限制性方式,可在不同情形下施加以下X射線以激發粒子:- 2keV至50keV之淺表X射線:在近表面(滲透幾毫米)激發奈米粒子;- 50keV至150keV之X射線:在診斷且亦在療法中;- 200keV至500keV之X射線(正交電壓),其可滲透6cm之組織厚度;- 1000keV至25,000keV之X射線(超電壓)。
另一選擇為,可使用放射性同位素作為離子化輻射來源(稱為鐳療法或短程療法)。尤其地,可有利地使用碘I125(t ½=60.1天)、鈀Pd103(t ½=17天)、銫Cs137、鍶89Sr(t ½=50,5天)、釤153Sm(t ½=46.3小時)及銥Ir192。
亦可使用帶電粒子(例如質子束、離子束(例如碳離子束、尤其高能量離子束)作為離子化輻射來源及/或中子束。
亦可使用電子束作為離子化輻射來源,其中能量介於4MeV與25MeV之間。
可使用特定單色輻照來源選擇性生成能量接近或對應於構成金屬材料之原子之期望X射線吸收邊緣之X射線輻射。
優先離子化輻射來源可選自線性加速器(LINAC)、鈷60及短程療法來源。
評價腫瘤負荷之改變係臨床評估癌症治療之重要特性:腫瘤收縮(客觀反應)及疾病進展二者係臨床試驗中之有用終點。
使用腫瘤消退(腫瘤大小減小)作為針對抗腫瘤效應之證據篩選新試劑之有意義終點受到多年證據之支持,該等證據表明,對於許多實體腫瘤而言,在一部分患者中產生腫瘤收縮之試劑有很大機會(即使有缺陷)在隨後顯示總體存活期或生活品質之改良(二者皆係量測臨床益處之黃金標準)。
在1981年,世界衛生組織(WHO)首次公開腫瘤反應準則。新準則稱為RECIST(實體腫瘤之反應評估準則),其係於2000年及2009年予以公開。在上文所提及腫瘤反應準則中,使用諸如CT、MRI等成像技術或其他技術來評估腫瘤大小。
通常在手術前療法後使用組織學檢查來檢測殘餘癌細胞。目前,可使用臨床試驗(例如(但不限於)日本病理學反應準則、Abersen分級、GEPARDO分級、NSABP B18分級)中採用之定義實施原發性病灶之病理學反應評估。
在用於治療監測之若干實行之分子成像方法(例如動態對比增強MRI、擴散加權MRI、MR光譜法、光學成像及對比增強超音波)中,利用葡萄糖類似物18F-FGD之PET((18)氟去氧葡萄糖正電子發射斷層掃描)係臨床上最常用的。
將腫瘤18F-FGD攝取之較少或無降低視為不存在腫瘤反應之跡象。依照組織學,彼等18F-FGD攝取隨時間連續降低之腫瘤最可能在療法結束時具有完整病理學反應。利用有效治療,腫瘤18F-FGD攝取之降低亦快於腫瘤大小之降低。
可考慮兩種基本方法來評價治療對代謝之改變:定性方法及定
量方法。對於定量分析而言,SUV(標準攝取值)係評價組織示蹤劑積聚最廣泛使用之度量。可將SUV正規化為身體質量、瘦體質量(SUL)或身體表面積。通常,可使用腫瘤SUV降低百分比作為評價療法之客觀腫瘤反應之定量方法。然而,亦可使用絕對SUV測定。
量測由癌細胞特異分泌至血液中之標記物可用於監測療法之腫瘤反應。在一些惡性腫瘤(包括前列腺癌、卵巢癌及甲狀腺癌)中,使用腫瘤標記物(前列腺癌特異抗原、CA125及甲狀腺球蛋白)來監測治療之腫瘤反應。
經典癌症管理系統地暗示綜合治療(例如放射療法及化學療法之組合)同時進行。
本文所闡述之尤其在放射療法之情況下經受輻射之奈米粒子可結合每種不同癌症療法方案使用。此一方案可選自由以下組成之群:外科手術、放射外科手術、化學療法、包含投與細胞生長抑制劑、細胞毒性劑、靶定療法、免疫療法、放射性核種尤其免疫放射性核種及意欲治療癌症之任何其他生物或無機產物之治療。
在以下實例中將明瞭本發明之其他態樣及優點,該等實例係出於闡釋目的給出而非加以限制。
在具有晚期四肢軟組織肉瘤之患者中腫瘤內注射包含氧化鉿奈米粒子且濃度等於53g/L之組合物。注射體積對應於基線處腫瘤體積之2.5%。患者在5週期間接受50Gy輻射療法且然後經歷腫瘤切除術。
下表概括●基線處之腫瘤體積(cm3);●組合物體積(cm3),其係已腫瘤內注射之奈米粒子(由氧化鉿材料構成)懸浮物之體積且對應於基線處腫瘤體積之2.5%;
●奈米粒子濃度,其等於53g/L;●每一奈米粒子(具有體積Vin)相對於由水分子構成之相同奈米粒子(具有體積Vw1)之電子密度之電子密度;
●組合物體積(Vc)相對於由水分子構成之相同體積(Vw2)之電子密度之電子密度;
●由奈米粒子給予腫瘤團塊之電子之數量;電子之數量=V HfO2 (cm 3 )×ρ e-HfO2 (e-/cm 3 )
●腫瘤內之奈米粒子%表示為奈米粒子重量/腫瘤重量(例如0.13%係指0.13g奈米粒子/100g腫瘤)。
圖4顯示治療後外科手術時之細胞殺死%(手術後病理學檢查)。在已在腫瘤團塊內腫瘤內注射高電子密度奈米粒子懸浮物從而使得由奈米粒子向腫瘤團塊提供之電子之數量為至少7×1022個之患者中,觀察到70%以上之細胞殺死。
有趣地,以奈米粒子重量/腫瘤重量表示之腫瘤內奈米粒子百分比(%)等於0.13%(0.13%係指0.13g奈米粒子/100g腫瘤)。此值對應於腫瘤內0.11%鉿元素(即0.11g鉿元素/100g腫瘤)。除非由奈米粒子向腫瘤團塊提供之電子之數量為3×1022個以上、較佳地7×1022個以上,否則此奈米粒子重量%不顯著增強放射療法之腫瘤反應。
此處呈現之結果證實,僅包含高電子密度無機奈米粒子(即每一奈米粒子之電子密度為由水分子構成之相同奈米粒子之電子密度之至少5倍)且佔腫瘤體積之介於2%與50%之間之組合物,能夠在該等無機奈米粒子向腫瘤團塊提供3×1022個以上、較佳地7×1022個以上之電子時誘導44%或47%以上、較佳地70%以上之癌細胞殺死。
Claims (11)
- 一種組合物,其在該組合物之體積(Vc)佔腫瘤體積(Vt)之介於2%與50%之間時且在使腫瘤暴露於離子化輻射時,在具有該腫瘤之人類個體中誘導(i)破壞佔腫瘤體積30%以上之癌細胞或(ii)將腫瘤大小減小至少20%以上,其中該組合物包含具有體積(Vin)且電子密度為相應體積1(Vw1)之水之電子密度的至少5倍之無機奈米粒子。
- 如請求項1之組合物,其中該組合物體積(Vc)之電子密度為相應體積2(Vw2)之水之電子密度之至少3%。
- 如請求項1或2之組合物,其中該組合物係用於在無機奈米粒子向腫瘤團塊提供3×1022個以上之電子時誘導破壞佔腫瘤體積44%以上、較佳地47%以上之癌細胞。
- 如請求項3之組合物,其中該組合物係用於在無機奈米粒子向該腫瘤團塊提供7×1022個以上之電子時誘導破壞佔腫瘤體積70%以上之癌細胞。
- 如請求項1或2之組合物,其中該奈米粒子之無機材料具有至少7之理論(容積)密度及至少25之有效原子數(Zeff)。
- 如請求項5之組合物,其中該無機材料係選自氧化物、金屬、硫化物或其任一混合物。
- 如請求項1之組合物,其中奈米粒子之最大尺寸係介於約5nm與約250nm之間。
- 如請求項1之組合物,其中該組合物係呈液體或凝膠形式之醫藥組合物。
- 如請求項1之組合物,其中該腫瘤係惡性實體腫瘤或淋巴癌。
- 如請求項1之組合物,其中無機奈米粒子係經由選自腫瘤內、動 脈內或靜脈內途徑之途徑投與該個體。
- 如請求項1之組合物,其中離子化輻射來源係選自X射線(通常介於50KeV與6MeV之間之X射線)、離子束、電子束、γ射線、放射性同位素。
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