CN105120897B - 无机纳米粒子组合物与电离辐射组合用于治疗癌症 - Google Patents
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Abstract
本申请涉及可用于健康领域、特别是人类健康领域,以扰乱、改变或破坏目标癌性细胞、组织或器官的可激活的无机纳米粒子。更具体来说,它涉及当集中在肿瘤内部并暴露于电离辐射时能够产生惊人高效的治疗效果的纳米粒子。本发明还涉及包含一群如上定义的纳米粒子的药物组合物以及它们的用途。
Description
技术领域
本申请涉及可用于健康领域、特别是人类健康领域,以扰乱、改变或破坏目标癌性细胞、组织或器官的可激活的无机纳米粒子。更具体来说,它涉及当集中在肿瘤内部并暴露于电离辐射时能够产生惊人高效的治疗效果的纳米粒子。本发明还涉及包含一群如上定义的纳米粒子的药物组合物以及它们的用途。
背景技术
在全世界,癌症是死亡的主因,在2008年导致七百六十万例死亡(所有死亡的约13%)(世界卫生组织)。癌症是可以影响身体任何部位的一大类疾病的通用术语。所使用的其他术语是恶性肿瘤和赘生物。癌症是异常细胞的不受控制的生长和扩散。所述生长常常侵入周围组织并可以转移到远处位点。转移是由癌症引起的主要死因。据预测,全世界由癌症引起的死亡将继续上升,估计在2030年将为一千三百一十万例。
癌症治疗需要仔细选择一种或多种干预,例如手术、放疗和/或化疗。其目的是治愈疾病或显著延长寿命,同时提高患者的生活质量。
各种不同形式的辐射例如X-射线、γ-射线、UV-射线、激光、微波、电子束以及诸如中子、碳离子和质子的粒子束,已被用于治疗恶性疾病。一些所述辐射已与辐射敏化剂相组合被用于这样的应用中。电磁和电离辐射事实上能够断裂细胞的DNA分子,从而阻止所述细胞生长和分裂。这种效应可以通过粒子或波的作用来解释,所述粒子或波产生电离,其释放在限定体积内移动并在该体积内产生能量沉积的电子和自由基。
US 7,367,934 B2涉及一种用于在动物中增强针对组织或细胞群体的辐射的效果的方法。这种方法包括向所述动物给药一定量金属纳米粒子,以在所述动物的所述组织或所述细胞群体中获得至少约0.1重量%的金属浓度的步骤;以及随后用针对所述组织或所述细胞群体的辐射辐照所述动物的步骤,其中所述辐射为约1keV至约25,000keV的X-射线的形式。
WO 2011/127061 A1涉及一种用于增强针对组织或细胞群体的辐射的效果的方法,所述方法包括下列步骤:(1)向动物给药一定量的高Z粒子,所述高Z粒子包含对靶组织或靶细胞群体具有亲和性并具有高Z元素的靶向分子,以及(2)随后用电离辐射辐照所述靶组织或靶细胞群体;其中所述高Z粒子以足以在所述靶组织或靶细胞群体中获得低于0.05重量%的金属浓度的量给药到所述动物。
在本文中,本发明人提供了一种使用他们的纳米粒子(在后文中描述)的新的、强有力的策略,正如在本文中证实的,当所述纳米粒子被适当选择并集中在目标癌症位点内部时,其与电离辐射相结合能够实现目标癌性细胞的非常高效的改变或破坏。
发明概述
本发明人现在提供了一种用于治疗癌症的包含无机粒子的有利组合物,特别是在对象的肿瘤暴露于电离辐射时,允许破坏所述对象的肿瘤体积中超过约30%、优选地超过约44%或超过约47%、甚至更优选地超过约70%的癌细胞(组织学响应评估)或引起所述对象中至少超过20%的肿瘤尺寸减小(解剖学响应评估)或引起所述对象中至少超过20%的肿瘤18F-FDG SUV(标准化摄取值)降低(代谢响应评估)的组合物。
在给药后,本发明的组合物的体积(Vc)占肿瘤体积(Vt)的2%至50%之间。组合物的每个无机纳米粒子具有体积(Vin),其电子密度为相应体积1(Vw1)的水的电子密度的至少5倍。
在特定实施方式中,在本文中描述了一种用于在患有癌症的对象中引起(i)对肿瘤体积中超过30%的癌细胞的破坏或(ii)至少超过20%的肿瘤尺寸减小的方法。该方法包括:
-在患有癌症的对象中给药包含无机纳米粒子的组合物,每个所述无机纳米粒子具有体积(Vin),其电子密度为相应体积1(Vw1)的水的电子密度的至少5倍,并且
-将所述对象的所述肿瘤(靶组织或靶细胞群体)暴露于电离辐射,
由此当所述组合物的体积(Vc)占肿瘤体积(Vt)的2%至50%之间时,引起(1)对肿瘤体积中超过30%的癌细胞的破坏,或(ii)至少超过20%的肿瘤尺寸减小。
本文件进一步描述了使用无机纳米粒子制备组合物,所述组合物用于当所述组合物的体积(Vc)占肿瘤体积(Vt)的2%至50%之间时,并且当所述肿瘤暴露于电离辐射时,在患有癌症的对象中引起(1)对肿瘤体积中超过约30%、优选地超过约44%或47%、甚至更优选地超过约70%的癌细胞的破坏(病理学响应),或(ii)至少超过20%的肿瘤尺寸减小(肿瘤萎缩),其中每个无机纳米粒子具有体积(Vin),其电子密度为相应体积1(Vw1)的水的电子密度的至少5倍。
在优选实施方式中,所述体积的组合物(Vc)的电子密度为相应体积2(Vw2)的水的电子密度的至少3%,并且甚至更优选地所述无机纳米粒子向瘤块提供超过3x1022个电子,优选地超过7x1022个电子。
在其他优选实施方式中,这些无机纳米粒子向瘤块提供超过3x1022个电子,优选地超过7x1022个电子。在另一种优选实施方式中,所述体积的组合物(Vc)(有利地还)具有相应体积2(Vw2)的水的电子密度的至少3%的电子密度(图1)。
现在,在本发明的文本中首次呈现的结果证实了占肿瘤体积2%至50%之间包含高电子密度无机纳米粒子的组合物,能够在所述无机纳米粒子向瘤块提供至少优选地超过3x1022个电子例如超过约3.2x1022个电子、优选地超过7x1022个电子时,引起杀灭至少超过约30%、优选地超过约44%或47%、甚至更优选地超过约70%的癌细胞。所述组合物的每个纳米粒子有利地具有由水分子构成的相同纳米粒子的电子密度的至少5倍的电子密度。
发明详述
无机纳米粒子
尺寸
本着本发明的精神,术语“纳米粒子”是指尺寸在纳米范围内、通常在1nm至500nm之间的产物,特别是合成产物。
术语“微晶”在本文中是指结晶产品。微晶的尺寸及其结构和组成可以从X-射线衍射图来分析。
术语“微晶集合体”是指彼此强烈地、通常共价地结合的微晶的集合物。
本发明的纳米粒子通常是微晶和/或微晶集合体。
术语“纳米粒子的尺寸”和“纳米粒子的最大尺寸”在本文中是指“纳米粒子的最大维度”或“纳米粒子的直径”。可以使用透射电子显微术(TEM)来测量纳米粒子的尺寸。此外,也可使用动态光散射(DLS)来测量溶液中的纳米粒子的流体动力学直径。这两种方法也可以被相继使用以比较尺寸测量值并验证所述尺寸。优选的方法是DLS(参考国际标准ISO22412粒子尺寸分析——动态光散射(Particle Size Analysis–Dynamic LightScattering),国际标准化组织(International Organisation for Standardisation)(ISO)2008)。
本文中所定义的纳米粒子的最大维度通常在约5nm至约250nm之间,优选地在约10nm至约100nm或约200nm之间,甚至更优选地在约20nm至约150nm之间。
形状
由于粒子的形状可以影响它的“生物相容性”,因此具有相当均匀形状的粒子是优选的。出于药物动力学原因,形状基本上为球形、圆形或卵圆形的纳米粒子因此是优选的。这样的形状也有利于纳米粒子与细胞的相互作用或被细胞摄取。球形或圆形是特别优选的。
通常,最大维度是圆形或球形纳米粒子的直径或卵形或椭圆形纳米粒子的最长长度。
组成/结构
组合物中存在的纳米粒子的无机材料优选地具有至少7的理论密度(容积密度(bulk density)),并且可以选自表现出这种性质的任何材料,并且可以在《化学和物理学手册》(Handbook of Chemistry and Physics(David R.Lide主编,第88版,2007-2008))第4-43页上出现的无机化合物的物理常数的表中鉴定。
构成纳米粒子的无机材料优选为具有至少25、优选地至少40或41、更优选地至少50或51、更优选地至少60、61、62或甚至63的有效原子序数(Zeff)的材料。
有效原子序数是与原子序数类似但用于化合物(例如水)和不同材料的混合物(例如组织和骨骼)而不是用于原子的术语。有效原子序数计算化合物或材料的混合物的平均原子序数。它被缩写为Zeff。
有效原子序数通过获得化合物中每种原子的分数比例并用它乘以原子的原子序数来计算。用于有效原子序数Zeff的公式如下:
其中
fn是与每种元素结合的电子总数的分数,并且
Zn是每种元素的原子序数。
原子序数(也被称为质子数)是原子的核中存在的质子的数目。它传统上用符号Z表示。原子序数独一无二地指定化学元素。在电中性原子中,原子序数等于电子的数目。
一个实例是水(H2O),其由两个氢原子(Z=1)和一个氧原子(Z=8)构成。电子总数为1+1+8=10。对应于两个氢的电子的分数为2/10,对应于单个氧的电子的分数为(8/10)。因此,水的Zeff为:
Zeff参与纳米粒子的入射辐射吸收能力。
构成纳米粒子的无机材料通常选自氧化物、金属、硫化物及其任何混合物。
当构成纳米粒子的无机材料是氧化物时,该氧化物有利地选自氧化铈(IV)(CeO2)、氧化钕(III)(Nd2O3)、氧化钐(III)(Sm2O3)、氧化铕(III)(Eu2O3)、氧化钆(III)(Gd2O3)、氧化铽(III)(Tb2O3)、氧化镝(III)(Dy2O3)、氧化钬(Ho2O3)、氧化铒(Er2O3)、氧化铥(III)(Tm2O3)、氧化镱(Yb2O3)、氧化镥(lu2O3)、氧化铪(IV)(HfO2)、氧化钽(V)(Ta2O5)、氧化铼(IV)(ReO2)、氧化铋(III)(Bi2O3)。在本发明的情形中,也可以使用无机氧化物的混合物来制备本发明的纳米粒子。
当构成纳米粒子的无机材料是金属时,该金属有利地选自金(Au)、银(Ag)、铂(Pt)、钯(Pd)、锡(Sn)、钽(Ta)、镱(Yb)、锆(Zr)、铪(Hf)、铽(Tb)、铥(Tm)、铈(Ce)、镝(Dy)、铒(Er)、铕(Eu)、钬(Ho)、铁(Fe)、镧(La)、钕(Nd)、镨(Pr)、镥(Lu)及其混合物。在本发明的情形中,金属的混合物也是可能的。在本发明的情形中,无机氧化物和金属的混合物也可用于制备本发明的纳米粒子。
当构成纳米粒子的无机材料是硫化物时,该硫化物优选是硫化银(Ag2S)。
电子密度
构成纳米粒子(微晶或微晶集合体)的材料的电子密度是以电子/cm3(e-/cm3)为单位表示的每单位体积材料的电子数。
电子密度使用下列方程来计算:
ρe-材料=d材料×e- 材料
其中:
i.ρe-材料对应于构成纳米粒子的材料的电子密度,表示成每cm3的电子数(e-/cm3);
ii.d材料对应于构成纳米粒子的材料的理论密度(容积密度)(参见《化学和物理学手册》(Handbook of Chemistry and Physics(David R.Lide主编,第88版,2007-2008))第4-43页的无机化合物的物理常数表),并以g/cm3为单位表示;
iii.e- 材料对应于构成纳米粒子的材料每克的电子数(参见例如《放射疗法的物理学》(The Physics of Radiation Therapy,第四版,Faiz M.Khan 2010)中第63页的表5.1),并以电子/g(e-/g)为单位表示。
当构成纳米粒子的无机材料是金属时,每克任何金属元素的电子数可以使用下列公式来计算:
N0=N x Z/A
N0=每克元素的电子数
N=阿伏伽德罗常数
Z=元素的原子序数
A=元素的原子量
例如:
‐对于金元素来说,每克的电子数为N0=6.022x1023x 79/196.96=2.41x1023
‐对于铅元素来说,每克的电子数为N0=6.022x1023x 82/207.2=2.38x1023
‐对于铁元素来说,每克的电子数为N0=6.022x1023x 26/55.845=2.80x1023
例如,对于直径等于100nm的球形金纳米粒子(GNP)来说,纳米粒子的电子密度为相应体积的水(即直径等于100nm的填满水分子的球)的电子密度的13.9倍。
例如,对于直径等于100nm的球形铁纳米粒子来说,纳米粒子的电子密度为相应体积的水(即直径等于100nm的填满水分子的球)的电子密度的6.6倍。
当构成纳米粒子的无机材料通常为氧化物或硫化物时,构成纳米粒子的任何材料每克的电子数可以使用下列公式来计算:
e- 材料=N x(∑Z元素)/M
e- 材料=构成纳米粒子的材料每克的电子数
N=阿伏伽德罗常数
Z元素=构成材料的每种元素的原子序数
M=构成纳米粒子的材料的分子量
例如:
‐对于水分子来说,每克的电子数为e- 水=6.022x1023x(1+1+8)/18=3.34x1023
‐对于氧化铪材料来说,每克的电子数为e- HfO2=6.022x1023x(72+8+8)/210.49=2.52x1023
‐对于氧化铋材料来说,每克的电子数为e- Bi2O3=6.022x1023x(83+83+8+8+8)/465.96=2.45x1023
‐对于氧化钽材料来说,每克的电子数为e- Ta2O5=6.022x1023x(73+73+8+8+8+8+8)/441.9=2.53x1023
‐对于氧化铈材料来说,每克的电子数为e- CeO2=6.022x1023x(58+8+8)/(172.12)=2.59x1023
例如,对于直径等于100nm的球形氧化铪纳米粒子(HfO2)来说,纳米粒子的电子密度为相应体积的水(即直径等于100nm的填满水分子的球)的电子密度的7.3倍。
例如,对于直径等于100nm的球形氧化铋纳米粒子(Bi2O3)来说,纳米粒子的电子密度为相应体积的水(即直径等于100nm的填满水分子的球)的电子密度的6.5倍。
例如,对于直径等于100nm的球形氧化钽纳米粒子(Ta2O5)来说,纳米粒子的电子密度为相应体积的水(即直径等于100nm的填满水分子的球)的电子密度的6.25倍。
例如,对于直径等于100nm的球形氧化铈纳米粒子(CeO2)来说,纳米粒子的电子密度为相应体积的水(即直径等于100nm的填满水分子的球)的电子密度的5.6倍。
生物相容性涂层
在优选实施方式中,在本发明的背景中用于制备目标组合物的纳米粒子,可以用选自表现出隐形性质的试剂的生物相容材料涂层。事实上,当本发明的纳米粒子通过静脉内(IV)途径给药于对象时,具有选自表现出隐形性质的试剂的材料的生物相容涂层,对于优化纳米粒子的体内分布是特别有利的。所述涂层造成纳米粒子的所谓的“隐形性质”。
表现出隐形性质的试剂可以是展现出位阻基团的试剂。这样的基团可以选自例如聚乙二醇(PEG),聚氧化乙烯,聚乙烯醇,聚丙烯酸酯,聚丙烯酰胺(聚(N-异丙基丙烯酰胺)),聚碳酰胺,生物聚合物,多糖如葡聚糖、木聚糖和纤维素,胶原蛋白,两性离子化合物如聚磺基甜菜碱等。
在另一种优选实施方式中,纳米粒子可以用选自允许与生物学靶标相互作用的试剂的生物相容材料涂层。这样的试剂通常可以使纳米粒子的表面上带有正电荷或负电荷。该电荷可以通过ξ电位测量来确定,所述测量通常在浓度在0.2至10g/L之间变化并且纳米粒子悬浮在pH在6至8之间的水性介质中的纳米粒子悬液上进行。
在纳米粒子表面上形成正电荷的试剂可以是例如氨基丙基三乙氧基硅烷或聚赖氨酸。在纳米粒子表面上形成负电荷的试剂可以是例如磷酸盐(例如多磷酸盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐等)、羧酸盐(例如柠檬酸盐或二羧酸、特别是琥珀酸)或硫酸盐。
对纳米粒子或集合体进行生物相容性全涂覆可能是有利的,特别是在静脉内(IV)情形中,以便避免粒子表面与任何识别元件(巨噬细胞、调理素等)的相互作用。“全涂覆”暗示存在非常高密实度的生物相容分子,能够在粒子表面上至少产生完整的单层。
具体来说,生物相容涂层允许纳米粒子在流体例如生理流体(血液、血浆、血清等)、药物给药所需的任何等渗介质或生理介质例如包含葡萄糖(5%)和/或NaCl(0.9%)的介质中稳定。
稳定性可以通过使用干燥箱的干提取物定量来验证,并且在通常在0.22或0.45μm的滤器上过滤之前和之后的纳米粒子悬液上测量。
有利的是,涂层保护粒子在体内的完整性,确保或提高其生物相容性,并便于其任选的官能化(例如用间隔物分子、生物相容聚合物、靶向剂、蛋白质等官能化)。
靶向
本发明的特定纳米粒子还可以包含允许它与靶细胞上存在的识别元件相互作用的靶向剂。这样的靶向剂通常在纳米粒子在靶位点上积累后起作用。靶向剂可以是对人类或动物体内存在的分子表现出亲和性的任何生物学或化学结构。例如,它可以是肽、寡肽或多肽、蛋白质、核酸(DNA、RNA、SiRNA、tRNA、miRNA等)、激素、维生素、酶、病理性细胞表达的分子的配体、特别是肿瘤抗原的配体、激素受体、细胞因子受体或生长因子受体。所述靶向剂可以例如选自LHRH、EGF、叶酸、抗B-FN抗体、E-选择素/P-选择素、抗IL-2Rα抗体、GHRH等。
组合物
本文中描述的另一个具体目的涉及包含纳米粒子例如上文中定义的纳米粒子以及优选地,可药用载体或介质的药物组合物。
本发明的典型目的是这样一种组合物,当所述组合物的体积(Vc)占肿瘤体积(Vt)的2%至50%之间并且当肿瘤暴露于电离辐射时,所述组合物在具有肿瘤的哺乳动物对象中、优选为具有肿瘤的人类对象中引起(i)肿瘤体积中超过30%的癌细胞破坏或(ii)至少超过20%的肿瘤尺寸减小,其中所述组合物包含具有体积(Vin)的无机纳米粒子,其电子密度为相应体积1(Vw1)的水的电子密度的至少5倍。
在典型的实施方式中,哺乳动物肿瘤的体积在3cm3(3cc)至5000cm3(5000cc)之间。
组合物可以是固体、液体(悬液中的粒子)、气溶胶、凝胶、糊剂等的形式。优选的组合物为液体或凝胶形式。特别优选的组合物为液体形式。
所使用的载体可以是专业技术人员已知的任何经典的介质,例如含盐等渗无菌缓冲溶液、非水性介质溶液等。
组合物也可以包含稳定剂、甜味剂、表面活性剂、聚合物等。
可以使用专业技术人员已知的药物配制技术将其配制成例如安瓿剂、气溶胶、瓶剂、片剂、囊剂。
一般来说,液体或凝胶形式的组合物包含约0.05g/L至约450g/L之间的纳米粒子,约0.05g/L至约150g/L之间的纳米粒子,优选地至少约10g/L、20g/L、40g/L、45g/L、50g/L、55g/L、60g/L、80g/L、100g/L、150g/L、200g/L、250g/L、300g/L、350g/L或400g/L的纳米粒子。
组合物中纳米粒子的浓度可以通过干提取物来测量。理想情况下,在将包含纳米粒子的悬液在干燥箱中干燥的步骤后,测量干提取物。
给药途径
本发明的纳米粒子可以使用可能的不同途径给药到对象,例如局部(肿瘤内(IT)、动脉内(IA))、皮下、静脉内(IV)、真皮内、气道(吸入)、腹膜内、肌肉内、关节内、鞘内、眼内或口服途径(经口),优选地使用IT、IV或IA。
在适合时,可以进行纳米粒子的重复注射或给药。
实体肿瘤
本发明可用于治疗任何类型的恶性实体肿瘤、特别是上皮、神经外胚层或间质起源的恶性实体肿瘤,以及淋巴癌。纳米粒子也可用于不能手术移除的晚期肿瘤。
具体来说,本文中描述的纳米粒子被打算用于治疗其中放疗是经典的治疗或对于特定对象来说是最适合的治疗的癌症,或者其中可以显示需要进行放疗的癌症。这样的癌症具体来说可以选自皮肤癌、包括与AIDS相关的恶性赘生物,黑素瘤;鳞状细胞癌;中枢神经系统肿瘤包括大脑、小脑、垂体、脊髓、脑干、眼和眼眶的肿瘤;头颈部肿瘤;肺癌;乳腺癌;胃肠道肿瘤例如肝癌和肝胆管癌、结肠癌、直肠癌和肛门癌、胃癌、胰腺癌、食道癌;男性泌尿生殖系统肿瘤例如前列腺、睾丸、阴茎和尿道癌;妇科肿瘤例如宫颈、子宫内膜、卵巢、输卵管、阴道和外阴癌;肾上腺和腹膜后肿瘤;不论任何位置的骨骼和软组织的肉瘤;以及儿科肿瘤例如肾母细胞瘤、成神经细胞瘤、中枢神经系统肿瘤、尤因氏肉瘤等。
治疗前的肿瘤体积(Vt)评估
肿瘤体积成像包括专业技术人员公知的放射显影术、计算机断层扫描(CT)、磁共振成像(MRI)、超声波(US)、单光子发射断层扫描(SPECT)和正电子发射断层扫描(PET)。所有这些技术都可用于评估肿瘤体积。CT和MRI是最常用于治疗计划的程序。
MRI在强磁场存在下利用射频功率扰乱水中或脂肪酸链中的质子,并允许它们作为回报产生射频信号。该信号可以使用接收器线圈来记录。在射频脉冲施加期间或该信号接收期间可以施加梯度,以对它进行空间编码并产生身体内的信号图。在图像上可以检测组织特征例如T1、T2、磁化率和由脂肪、水和其他化合物产生的共振频率。
计算机断层扫描(CT)成像是基于X-射线被不同组织的可变吸收,并提供横截面成像。“断层扫描”一词的起源来自于意为“切片”或“剖分”的希腊语“tomos”和意为“绘图”的“graphe”。CT成像系统产生身体内骨骼和软组织的横截面图像。可以将CT图像合并以产生3D图像。
肿瘤体积内组合物体积(Vc)的评估
本发明的纳米粒子由高电子密度材料构成。它们固有地是不透射线的(即它们吸收X-射线),并且通常在使用放射显影术和计算机断层扫描时可以被容易地可视化。
肿瘤体积(Vt)内组合物的体积(Vc)可以使用计算机断层扫描(CT)成像技术来计算。由于肿瘤组织与纳米粒子之间的电子密度差异,用于制备组合物的纳米粒子将在CT图像中产生明显的对比。
Hounsfield值是计算机断层扫描图中像素(图片元素)的计算X-射线吸收系数的归一化值,用Hounsfield单位(HU)表示,其中空气的CT数为-1000(HU=-1000)并且水的CT数为0(HU=0)。对于具有高的电子密度的无机纳米粒子来说,组织与纳米粒子之间的分离通常发生在120或150的HU值附近。高于通常为120或150直至200的HU值,不再能发现更多的软组织密度。
由此可以计算组合物体积(Vc)——被纳米粒子占据的体积(HU通常高于120或150)。
图2示出了在高密度纳米粒子(由氧化铪材料构成)存在下肿瘤的典型CT图像。在该图中,将纳米粒子(由氧化铪材料构成)的水性悬液直接注射到肿瘤内(肿瘤内给药)。在注射后纳米粒子没有从瘤块泄漏(<10%)以及所述纳米粒子在肿瘤结构内的持久性两者得到证实(L.Maggiorella等,使用氧化铪纳米粒子的纳米尺度放射疗法(Nanoscaleradiotherapy with hafnium oxide nanoparticles),Future Oncology,2012,8(9);1167-1181)。
通常,组合物的体积(Vc)占肿瘤体积的2%至55%之间。更优选地,组合物体积占肿瘤体积的2%至50%、2%至45%、2%至40%、2%至35%、2%至30%、2%至25%之间,甚至更优选地占2%、2.5%、3%或5%至20%、15%或10%之间。
肿瘤体积内被纳米粒子占据的体积、即组合物体积(Vc)中电子密度的计算
利用使用CT扫描仪建立的校准曲线来计算组合物体积(Vc)的电子密度。
在第一步中,计算组合物体积(Vc)——被纳米粒子占据的体积(HU通常高于120或150或200)。
在第二步中,在计算的体积(Vc)内,建立对应于通常高于120或150或200的HU值的分布的柱状图。该柱状图表示与高于特定阈值、通常为120HU或150HU或200HU的特定HU值相关的体素的出现。使用下列方程获得纳米粒子的分布的平均HU值:
平均HU=Σ(HU x出现率)/Σ出现率
使用其中将Hounsfield值(HU)对悬液或凝胶中增加的纳米粒子浓度进行作图的校准曲线。在图3中示出了尺寸在15nm直至105nm范围内的金纳米粒子(GNP)的校准曲线的典型实例。
从校准曲线计算纳米粒子的平均浓度(X平均,单位为g/L)。
在第三步中,如下计算Vc内的纳米粒子体积(VNP=∑Vin):
VNP(cm3)=X平均×Vc(cm3)/d材料(g/cm3)/1000(cm3)
然后使用下面的方程计算组合物体积的电子密度(每单位体积的电子数目):
ρe-C=[(Vc-VNP)ρe-eau+VNP×ρe-材料]/Vc
其中
ρe-C=组合物体积的电子密度(每cm3的电子数目);
ρe-eau=水的电子密度
ρe-材料=构成纳米粒子的材料的电子密度
由于在纳米粒子悬液局部注射后不存在纳米粒子从瘤块的泄漏,因此组合物的体积对应于注射到肿瘤内的纳米粒子悬液的体积,并且所述组合物体积中纳米粒子的平均浓度对应于注射到肿瘤内的纳米粒子悬液的浓度。
由纳米粒子提供到肿瘤体积的电子的量的计算
由纳米粒子提供的电子的量使用下列方程来计算:
电子的量=VNP(cm3)×ρe-材料
放疗源
本发明的纳米粒子可用于许多领域,特别是人类医学或兽医。正如本文中描述的,本发明的纳米粒子和组合物优选使用在动物中,优选在哺乳动物中(例如在兽医学的情形中),甚至更优选在人类中,优选地在纳米粒子被暴露于电离辐射时作为治疗剂、特别是在肿瘤学中。电离辐射通常包括X-射线、γ-射线、UV-射线、电子束以及例如中子、碳离子和质子的粒子束。
在特定实施方式中,本发明涉及一种在患有癌症的对象中引起(i)肿瘤体积中超过约30%例如超过约35%、40%、44%或45%,优选地超过约47%例如超过约50%、55%、60%、65%和68%,甚至更优选地超过约70%的癌细胞破坏,或(ii)至少15%、20%,优选地超过20%的肿瘤尺寸减小的方法,所述方法包括:
‐向对象给药体积(Vc)占肿瘤体积(Vt)的2%至50%之间的组合物,所述组合物包含无机纳米粒子,每个无机纳米粒子具有体积(Vin),其电子密度为相应体积1(Vw1)的水的电子密度的至少5倍;并且
‐将所述对象的肿瘤暴露于电离辐射。
在优选实施方式中,所述体积的组合物(Vc)具有相应体积2(Vw2)的水的电子密度的至少3%的电子密度。甚至更优选地,所述无机纳米粒子向瘤块至少提供优选地超过3x1022个电子,例如超过约3.2x1022个电子,优选地超过7x1022个电子。
在电离辐射,特别是X-射线、γ-射线、放射性同位素和/或电子束作用下,纳米粒子被激活或用另一个术语来说被激发,并产生电子和/或高能光子。那些在电离后发射的电子和/或高能光子可能通过自由基生成参与直接和/或间接的细胞损伤,最终引起细胞破坏,为患者产生更好的结果。令人吃惊的是,本发明人发现,每个纳米粒子的高电子密度与纳米粒子向瘤块提供的电子的量合在一起,造成放疗效率的显著提高。
粒子可以在大的总辐射剂量范围内被激发。
为任何疾病/解剖学位点/疾病阶段患者背景/患者年龄(儿童、成年、老龄患者)确定量和时间表(辐射的计划和递送,无论是分剂量、分部递送模式还是总剂量,单独还是与其他抗癌药剂组合等),其构成了用于任何特定形势的护理标准。
辐射可以在纳米粒子给药后的任何时间,一次或分多次,使用任何目前可用的放疗或放射显影系统来施加。
正如前面指明的,适合的辐射或激发源优选为电离辐射,并且可以有利地选自X-射线、γ-射线、电子束、离子束和放射性同位素或放射性同位素发射。X-射线是特别优选的激发源。
电离辐射通常为约2KeV至约25000KeV,特别是约2KeV至约6000KeV(即6MeV)(LINAC源)或约2KeV至约1500KeV(例如钴60源)。
一般并且以非限制性方式来说,在不同情况下可以施加下列X-射线以激发粒子:
-2至50keV的浅表X-射线:以激发表面附近的纳米粒子(几毫米的穿透);
-50至150keV的X-射线:在诊断中,但是也在治疗中;
-200至500keV的X-射线(正电压),其可以穿透6cm的组织厚度;
-1000keV至25,000keV的X-射线(超高压)。
放射性同位素可以可替选地用作电离辐射源(被称为镭疗法或近距放射疗法)。特别地,可以有利地使用碘I125(t1/2=60.1天)、钯Pd103(t1/2=17天)、铯Cs137、锶89Sr(t1/2=50,5天)、钐153Sm(t1/2=46.3小时)和铱Ir192。
带电荷粒子例如质子束,离子束例如碳、特别是高能离子束,也可以用作电离辐射源和/或中子束。
电子束也可以用作能量在4MeV至25MeV之间的电离辐射源。
特定单色辐射源可用于选择性地产生能量接近于或对应于构成金属材料的原子所需的X-射线吸收限的X-射线辐射。
优选地,电离辐射源可以选自线性加速器(LINAC)、钴60和近距放射疗法源。
客观肿瘤反应的评估
肿瘤尺寸评估(解剖学反应判据)
肿瘤负担变化的评估是癌症治疗剂的临床评估的重要特点:肿瘤萎缩(客观反应)和疾病进展是临床试验中的有用终点。
使用肿瘤减退(肿瘤尺寸减小)作为有意义的终点来筛选新药剂的抗肿瘤效应的迹象,得到了多年证据的支持,这些证据表明,对于许多实体肿瘤来说,在一定比例的患者中产生肿瘤萎缩的药剂,具有合理的机会(尽管不完善)在随后表现出总体存活或生活质量的改善,这两者都是度量临床益处的黄金标准。
在1981年,世界卫生组织(WHO)首次发表了肿瘤反应判据。被称为RECIST(实体肿瘤的反应评估判据)的新判据在2000年和2009年发布。在上面提到的肿瘤反应判据中,使用成像技术例如CT、MRI或其他技术来评估肿瘤尺寸。
癌细胞杀死的百分率(%)的评估
使用组织学检查来检测通常在术前治疗后残留的癌细胞。目前,原始病变的病理学反应评估可以使用在临床试验中使用的定义来进行,所述定义例如并且非穷举地是日本病理学反应判据(Japanese pathological response criteria)、Abersen分类、GEPARDO分类、NSABP B18分类。
分子成像(代谢反应判据)
在用于治疗监测的几种目前奉行的分子成像方法中,例如动态对比增强MRI、弥散加权MRI、MR波谱术、光学成像和对比增强超声、使用葡萄糖类似物18F-FGD((18)氟脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描)的PET在临床上使用最多。
18F-FGD被肿瘤摄入的较小或没有降低,被视为不存在肿瘤反应的征兆。那些18F-FGD摄入随时间连续降低的肿瘤,最可能在治疗结束时具有组织学上完全的病理学反应。使用有效治疗,肿瘤18F-FGD摄入也比肿瘤尺寸降低得更快。
为了评估治疗的代谢变化,可以考虑两种基本方法:定性和定量。对于定量分析来说,SUV(标准化摄入值)是用于评估示踪剂的组织积累的广泛使用的度量标准。可以将SUV对体重、去脂体重(SUL)或体表面积进行归一化。通常,肿瘤SUV的降低百分率可作为定量方法用于评估肿瘤对疗法的客观反应。然而,也可以使用绝对SUV测定。
用于监测肿瘤对治疗的反应的分子标志物
由癌细胞特异性分泌到血液中的标志物的测量,可用于监测肿瘤对疗法的反应。在某些恶性肿瘤包括前列腺、卵巢和甲状腺癌中,使用肿瘤标志物(前列腺特异性抗原、CA125和甲状腺球蛋白)来监测肿瘤对治疗的反应。
经典癌症管理系统性地暗示了多模式治疗(例如放疗与化疗的组合)的同时进行。
本文中描述的受到辐射的、特别是在放疗的情形中的纳米粒子,可以与每种不同的癌症治疗方案相结合使用。这样的方案可以选自:外科手术,放射外科手术,化疗,包含细胞抑制剂、细胞毒性剂、定向疗法、免疫疗法、放射性核素、特别是免疫放射性核素以及旨在治疗癌症的任何其他生物或无机产品的给药的治疗。
在下面的实施例中,本发明的其他方面和优点将变得显而易见,所述实施例的给出是出于说明的目的而不是限制。
附图简述
图1显示,在给药后,本发明的组合物的体积(Vc)占肿瘤体积(Vt)的2%至50%之间。组合物的每个无机纳米粒子具有体积(Vin),其电子密度为相应体积1(Vw1)的水的电子密度的至少5倍。这些无机纳米粒子至少向瘤块提供优选地超过3x1022个电子,例如超过约3.2x1022个电子,优选地超过7x1022个电子。所述体积的组合物(Vc)(还)具有相应体积2(Vw2)的水的电子密度的至少3%的电子密度。
图2示出了HfO2纳米粒子的生物相容性悬液在肿瘤内注射到带有HCT116肿瘤的Swiss裸小鼠中之后随时间的分布和分散。在注射后2天和15天,对肿瘤进行计算机断层扫描。
图3示出了对于尺寸等于15nm(金-15)、30nm(金-30)、60nm(金-60)、80nm(金-80)和105nm(金-105)的金纳米粒子来说,X-射线衰减随金浓度的变化。
HU值随金-15的[Au](g/L)的变化:菱形点
HU值随金-30的[Au](g/L)的变化:正方形点
HU值随金-60的[Au](g/L)的变化:三角形点
HU值随金-80的[Au](g/L)的变化:叉形点
HU值随金-105的[Au](g/L)的变化:+点
图4示出了在外科手术时,治疗后细胞杀死%(术后病理学检查)。对于接受肿瘤内注射到瘤块内的高电子密度纳米粒子悬液,使得由纳米粒子提供给瘤块的电子数量超过7x1022个的患者来说,观察到超过70%的细胞杀死。
图5示出了HfO2纳米粒子的生物相容性悬液在肿瘤内注射到带有肢体软组织肉瘤的人类对象中之后随时间的分布和分散(在放疗的所有疗程中:2*25Gy)。在注射后1天(在放疗的第一疗程之前)和65天(在放疗的所有疗程之后,在手术之前)对肿瘤进行计算机断层扫描。肿瘤尺寸减小(肿瘤体积演变)为53%。
实施例
将浓度等于53g/L的包含氧化铪的纳米粒子的组合物肿瘤内注射到具有肢体晚期软组织肉瘤的患者中。注射体积对应于基线时肿瘤体积的2.5%。患者在5周期间接受50Gy的辐射治疗,然后经历肿瘤切除。
下面的表概括了要点:
●基线时的肿瘤体积(cm3);
●组合物体积是肿瘤内注射的纳米粒子(由氧化铪材料构成)悬液的体积,并对应于基线时肿瘤体积(cm3)的2.5%;
●纳米粒子浓度,等于53g/L;
●每个纳米粒子(具有体积Vin)的电子密度相对于由水分子构成的相同纳米粒子(具有体积Vw1)的电子密度;
●所述体积的组合物(Vc)的电子密度相对于由水分子构成的相同体积(Vw2)的电子密度;
●由纳米粒子提供给瘤块的电子的数量;
电子的数量=VHfO2(cm3)×ρe-HfO2(e-/cm3)
●肿瘤内纳米粒子%,表示成以肿瘤重量计的纳米粒子的重量(例如0.13%是指每100g肿瘤0.13g纳米粒子)。
图4示出了在外科手术时,治疗后细胞杀死%(术后病理学检查)。对于接受肿瘤内注射到瘤块内的高电子密度纳米粒子悬液,使得由纳米粒子提供给瘤块的电子数量为至少7x 1022个的患者来说,观察到超过70%的细胞杀死。
有趣的是,表示成以肿瘤重量计的纳米粒子的重量的肿瘤内纳米粒子的百分数(%)等于0.13%(0.13%是指每100g肿瘤0.13g纳米粒子)。该值对应于肿瘤内0.11%的铪元素(即每100g肿瘤0.11g铪元素)。该纳米粒子的重量%不显著增强肿瘤对放疗的反应,除非由纳米粒子提供给瘤块的电子的数量超过3x 1022,优选地超过7x 1022。
这里呈现的结果证实,只有包含高电子密度无机纳米粒子(即每个纳米粒子具有由水分子构成的相同纳米粒子的电子密度的至少5倍的电子密度)的占肿瘤体积的2%至50%之间的组合物能够在无机纳米粒子向瘤块提供超过3x 1022、优选地超过7x 1022个电子时,引起超过44%或47%、优选地超过70%的癌细胞杀死。
Claims (10)
1.一种组合物,所述组合物包含具有体积的无机纳米粒子,所述无机纳米粒子的电子密度为相应体积1的水的电子密度的至少5倍,其中所述纳米粒子向肿瘤体积提供超过7x1022个电子,当所述组合物的体积占肿瘤体积的2%至50%之间并且当所述肿瘤暴露于电离辐射时,所述组合物在具有肿瘤的人类对象中引起(i)肿瘤体积中超过70%的癌细胞的破坏或(ii)至少20%的肿瘤尺寸减小。
2.权利要求1的组合物,其中所述体积的组合物的电子密度为相应体积2的水的电子密度的至少3%。
3.权利要求1或2的组合物,其中所述纳米粒子的无机材料具有至少7的理论密度(容积密度)和至少25的有效原子序数(Zeff)。
4.权利要求3的组合物,其中所述无机材料选自氧化物、金属、硫化物或其任何混合物。
5.权利要求1或2的组合物,其中纳米粒子的最大维度在约5nm至约250nm之间。
6.权利要求1或2的组合物,其中所述组合物是液体形式或凝胶形式的药物组合物。
7.权利要求1或2的组合物,其中所述肿瘤是恶性实体肿瘤或淋巴癌。
8.权利要求1或2的组合物,其中通过选自肿瘤内、动脉内或静脉内途径的途径将无机纳米粒子给药到所述对象。
9.权利要求1或2的组合物,其中电离辐射源选自X-射线,离子束,电子束,γ-射线,放射性同位素。
10.权利要求9的组合物,其中所述X-射线为50KeV至6MeV之间的X-射线。
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EP3654976A1 (en) * | 2017-07-21 | 2020-05-27 | Varian Medical Systems, Inc. | Methods of use of ultra-high dose rate radiation and therapeutic agents |
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US20220249389A1 (en) * | 2019-07-12 | 2022-08-11 | Oregon Health & Science University | Immunotherapeutic constructs and methods of their use |
WO2021011496A1 (en) * | 2019-07-12 | 2021-01-21 | Oregon Health & Science University | Immunotherapeutic constructs and methods of their use |
WO2021215952A1 (ru) | 2020-04-24 | 2021-10-28 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Индженик" | Способ получения частиц бактериофагов семейства levivirus |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2009147214A2 (en) * | 2008-06-05 | 2009-12-10 | Nanobiotix | Inorganic nanoparticles, preparation and uses thereof |
Family Cites Families (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2000006244A2 (en) * | 1998-07-30 | 2000-02-10 | Hainfeld James F | Loading metal particles into cell membrane vesicles and metal particle use for imaging and therapy |
BR0115127A (pt) * | 2000-11-20 | 2004-02-17 | Oncolytics Biotech Inc | Método de fornecer um vìrus a um tumor sólido para reduzir crescimento do tumor |
US6756063B2 (en) * | 2001-03-29 | 2004-06-29 | Zoltan Laboratories, Llc | Methods and compositions for the treatment of human and animal cancers |
FR2884149B1 (fr) * | 2005-04-12 | 2007-06-08 | Henri Mehier | Tube implantable destine a l'injection notamment de fluide caloporteur dans tout ou partie d'un tissu humain ou animal |
US8395131B2 (en) * | 2009-06-20 | 2013-03-12 | Xiaodong Wu | Method for three dimensional (3D) lattice radiotherapy |
EP2275137A1 (en) * | 2009-07-10 | 2011-01-19 | Nanobiotix | Metallic nanoparticles, preparation and uses thereof |
EP2555800B1 (en) | 2010-04-05 | 2018-03-21 | Nanospectra Biosciences, Inc. | Enhancement of radiation therapy by targeted high-z nanoparticles |
CA2857260C (en) * | 2011-12-16 | 2019-10-15 | Nanobiotix | Nanoparticles comprising metallic and hafnium oxide materials, preparation and uses thereof |
KR102225239B1 (ko) | 2013-01-25 | 2021-03-09 | 나노비오?笭? | 암 치료용 이온화 방사선과 조합된 무기 나노입자 조성물 |
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WO2009147214A2 (en) * | 2008-06-05 | 2009-12-10 | Nanobiotix | Inorganic nanoparticles, preparation and uses thereof |
CN102056628A (zh) * | 2008-06-05 | 2011-05-11 | 纳米生物技术公司 | 无机纳粒、其制备及用途 |
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