KR20190107026A - 뇌 성능을 향상시키거나 스트레스를 치료하는데 사용하기 위한 나노입자 - Google Patents
뇌 성능을 향상시키거나 스트레스를 치료하는데 사용하기 위한 나노입자 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20190107026A KR20190107026A KR1020197020849A KR20197020849A KR20190107026A KR 20190107026 A KR20190107026 A KR 20190107026A KR 1020197020849 A KR1020197020849 A KR 1020197020849A KR 20197020849 A KR20197020849 A KR 20197020849A KR 20190107026 A KR20190107026 A KR 20190107026A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- nanoparticles
- aggregates
- ijk
- nanoparticle
- dielectric constant
- Prior art date
Links
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 title claims abstract description 364
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 title claims abstract description 76
- 239000000463 material Substances 0.000 claims abstract description 136
- 239000012212 insulator Substances 0.000 claims abstract description 40
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 36
- 239000004065 semiconductor Substances 0.000 claims abstract description 33
- 230000005684 electric field Effects 0.000 claims abstract description 32
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 31
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 claims abstract description 31
- 239000004020 conductor Substances 0.000 claims abstract description 26
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims abstract description 13
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 claims description 83
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 41
- 230000013016 learning Effects 0.000 claims description 22
- 230000015654 memory Effects 0.000 claims description 19
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 14
- 238000011491 transcranial magnetic stimulation Methods 0.000 claims description 14
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 claims description 10
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 230000036314 physical performance Effects 0.000 claims description 6
- 239000003989 dielectric material Substances 0.000 claims description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000002800 charge carrier Substances 0.000 claims description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052733 gallium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052738 indium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052741 iridium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910044991 metal oxide Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000004706 metal oxides Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910003455 mixed metal oxide Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011368 organic material Substances 0.000 claims description 3
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229920000128 polypyrrole Polymers 0.000 claims description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 3
- 230000021317 sensory perception Effects 0.000 claims description 3
- 229910015801 BaSrTiO Inorganic materials 0.000 claims description 2
- UJOBWOGCFQCDNV-UHFFFAOYSA-N Carbazole Natural products C1=CC=C2C3=CC=CC=C3NC2=C1 UJOBWOGCFQCDNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910002367 SrTiO Inorganic materials 0.000 claims description 2
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003575 carbonaceous material Substances 0.000 claims description 2
- 229910052747 lanthanoid Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002602 lanthanoids Chemical class 0.000 claims description 2
- 229920001197 polyacetylene Polymers 0.000 claims description 2
- 229920000767 polyaniline Polymers 0.000 claims description 2
- 229920001088 polycarbazole Polymers 0.000 claims description 2
- 229920000123 polythiophene Polymers 0.000 claims description 2
- BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N Silver Chemical compound [Ag] BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims 1
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000004332 silver Substances 0.000 claims 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 abstract description 11
- 239000002245 particle Substances 0.000 abstract description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 77
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 70
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 39
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 36
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 35
- 238000013528 artificial neural network Methods 0.000 description 22
- 238000002296 dynamic light scattering Methods 0.000 description 22
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 17
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 17
- 230000001054 cortical effect Effects 0.000 description 16
- 230000036982 action potential Effects 0.000 description 15
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 15
- 230000000946 synaptic effect Effects 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 230000006870 function Effects 0.000 description 14
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 13
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 13
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 13
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 13
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 12
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 12
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 12
- 206010001497 Agitation Diseases 0.000 description 11
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 11
- 210000003710 cerebral cortex Anatomy 0.000 description 10
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 9
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 9
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 9
- 238000012552 review Methods 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000011161 development Methods 0.000 description 8
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 8
- 230000002964 excitative effect Effects 0.000 description 8
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 8
- 230000027928 long-term synaptic potentiation Effects 0.000 description 8
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 8
- 230000004044 response Effects 0.000 description 8
- 210000000225 synapse Anatomy 0.000 description 8
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 7
- 210000003050 axon Anatomy 0.000 description 7
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 210000003618 cortical neuron Anatomy 0.000 description 7
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 7
- 210000001320 hippocampus Anatomy 0.000 description 7
- 210000002442 prefrontal cortex Anatomy 0.000 description 7
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- 238000003491 array Methods 0.000 description 6
- 230000003925 brain function Effects 0.000 description 6
- 230000008859 change Effects 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 6
- 238000013507 mapping Methods 0.000 description 6
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 description 6
- 210000001176 projection neuron Anatomy 0.000 description 6
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 6
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 6
- 230000003956 synaptic plasticity Effects 0.000 description 6
- 230000003936 working memory Effects 0.000 description 6
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- 210000004727 amygdala Anatomy 0.000 description 5
- 238000000429 assembly Methods 0.000 description 5
- 230000000712 assembly Effects 0.000 description 5
- 230000009172 bursting Effects 0.000 description 5
- 210000005056 cell body Anatomy 0.000 description 5
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 5
- 230000037326 chronic stress Effects 0.000 description 5
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 5
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 5
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 5
- 229920006393 polyether sulfone Polymers 0.000 description 5
- -1 polypyrene Polymers 0.000 description 5
- 238000011160 research Methods 0.000 description 5
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 5
- 239000000021 stimulant Substances 0.000 description 5
- 230000001360 synchronised effect Effects 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- 230000002123 temporal effect Effects 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002269 analeptic agent Substances 0.000 description 4
- 239000000560 biocompatible material Substances 0.000 description 4
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 4
- 230000006854 communication Effects 0.000 description 4
- 238000004891 communication Methods 0.000 description 4
- 210000001787 dendrite Anatomy 0.000 description 4
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 238000001493 electron microscopy Methods 0.000 description 4
- 229910003480 inorganic solid Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000028161 membrane depolarization Effects 0.000 description 4
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 4
- 238000000386 microscopy Methods 0.000 description 4
- 239000002086 nanomaterial Substances 0.000 description 4
- RVTZCBVAJQQJTK-UHFFFAOYSA-N oxygen(2-);zirconium(4+) Chemical compound [O-2].[O-2].[Zr+4] RVTZCBVAJQQJTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 4
- 230000001953 sensory effect Effects 0.000 description 4
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 4
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 4
- WGTYBPLFGIVFAS-UHFFFAOYSA-M tetramethylammonium hydroxide Chemical compound [OH-].C[N+](C)(C)C WGTYBPLFGIVFAS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229910001928 zirconium oxide Inorganic materials 0.000 description 4
- 206010003805 Autism Diseases 0.000 description 3
- 208000020706 Autistic disease Diseases 0.000 description 3
- 229910003321 CoFe Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000711798 Rabies lyssavirus Species 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 230000003935 attention Effects 0.000 description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 230000019771 cognition Effects 0.000 description 3
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 3
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 3
- 238000010304 firing Methods 0.000 description 3
- 229910052732 germanium Inorganic materials 0.000 description 3
- GNPVGFCGXDBREM-UHFFFAOYSA-N germanium atom Chemical compound [Ge] GNPVGFCGXDBREM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000971 hippocampal effect Effects 0.000 description 3
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 3
- 230000004766 neurogenesis Effects 0.000 description 3
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 3
- 230000007604 neuronal communication Effects 0.000 description 3
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 3
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 3
- 210000003625 skull Anatomy 0.000 description 3
- 238000012421 spiking Methods 0.000 description 3
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 3
- ACTRVOBWPAIOHC-XIXRPRMCSA-N succimer Chemical compound OC(=O)[C@@H](S)[C@@H](S)C(O)=O ACTRVOBWPAIOHC-XIXRPRMCSA-N 0.000 description 3
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 3
- 238000012549 training Methods 0.000 description 3
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 3
- UUDAMDVQRQNNHZ-UHFFFAOYSA-N (S)-AMPA Chemical compound CC=1ONC(=O)C=1CC(N)C(O)=O UUDAMDVQRQNNHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010003694 Atrophy Diseases 0.000 description 2
- 241001057184 Axion Species 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OHCQJHSOBUTRHG-KGGHGJDLSA-N FORSKOLIN Chemical compound O=C([C@@]12O)C[C@](C)(C=C)O[C@]1(C)[C@@H](OC(=O)C)[C@@H](O)[C@@H]1[C@]2(C)[C@@H](O)CCC1(C)C OHCQJHSOBUTRHG-KGGHGJDLSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004310 Ion Channels Human genes 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- 238000011785 NMRI mouse Methods 0.000 description 2
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 2
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 2
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 2
- 229920002873 Polyethylenimine Polymers 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BLRPTPMANUNPDV-UHFFFAOYSA-N Silane Chemical compound [SiH4] BLRPTPMANUNPDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DRTQHJPVMGBUCF-XVFCMESISA-N Uridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-XVFCMESISA-N 0.000 description 2
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 230000016571 aggressive behavior Effects 0.000 description 2
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000037444 atrophy Effects 0.000 description 2
- JRPBQTZRNDNNOP-UHFFFAOYSA-N barium titanate Chemical compound [Ba+2].[Ba+2].[O-][Ti]([O-])([O-])[O-] JRPBQTZRNDNNOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910002113 barium titanate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 2
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 description 2
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 2
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 2
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 230000005672 electromagnetic field Effects 0.000 description 2
- 230000007831 electrophysiology Effects 0.000 description 2
- 238000002001 electrophysiology Methods 0.000 description 2
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 210000001652 frontal lobe Anatomy 0.000 description 2
- 238000002599 functional magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 2
- 230000003371 gabaergic effect Effects 0.000 description 2
- 238000003875 gradient-accelerated spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 230000002102 hyperpolarization Effects 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 2
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 2
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 2
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 230000008449 language Effects 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 2
- 210000000337 motor cortex Anatomy 0.000 description 2
- 230000007659 motor function Effects 0.000 description 2
- 230000007383 nerve stimulation Effects 0.000 description 2
- 230000007996 neuronal plasticity Effects 0.000 description 2
- 230000010355 oscillation Effects 0.000 description 2
- 238000010422 painting Methods 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Substances [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000010287 polarization Effects 0.000 description 2
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 2
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 2
- 150000004804 polysaccharides Chemical class 0.000 description 2
- 238000002600 positron emission tomography Methods 0.000 description 2
- 229910001414 potassium ion Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000002360 prefrontal effect Effects 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 2
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 2
- 229910000077 silane Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004088 simulation Methods 0.000 description 2
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 2
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- GCLGEJMYGQKIIW-UHFFFAOYSA-H sodium hexametaphosphate Chemical compound [Na]OP1(=O)OP(=O)(O[Na])OP(=O)(O[Na])OP(=O)(O[Na])OP(=O)(O[Na])OP(=O)(O[Na])O1 GCLGEJMYGQKIIW-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- 235000019982 sodium hexametaphosphate Nutrition 0.000 description 2
- 229910001415 sodium ion Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 230000000392 somatic effect Effects 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 2
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 2
- 230000008925 spontaneous activity Effects 0.000 description 2
- 230000003068 static effect Effects 0.000 description 2
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 2
- 238000005728 strengthening Methods 0.000 description 2
- 238000012030 stroop test Methods 0.000 description 2
- 230000002739 subcortical effect Effects 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006557 surface reaction Methods 0.000 description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 2
- 239000001577 tetrasodium phosphonato phosphate Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 238000003325 tomography Methods 0.000 description 2
- 238000004627 transmission electron microscopy Methods 0.000 description 2
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 2
- DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N β‐Mercaptoethanol Chemical compound OCCS DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ABXYOVCSAGTJAC-JGWLITMVSA-N (2r,3s,4r,5r)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanethial Chemical group OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=S ABXYOVCSAGTJAC-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- WYTZZXDRDKSJID-UHFFFAOYSA-N (3-aminopropyl)triethoxysilane Chemical compound CCO[Si](OCC)(OCC)CCCN WYTZZXDRDKSJID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMLSAISZLJGWPP-UHFFFAOYSA-N 1,3-dithiolane Chemical group C1CSCS1 IMLSAISZLJGWPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QURLONWWPWCPIC-UHFFFAOYSA-N 2-(2-aminoethoxy)ethanol;3,6-dichloro-2-methoxybenzoic acid Chemical compound NCCOCCO.COC1=C(Cl)C=CC(Cl)=C1C(O)=O QURLONWWPWCPIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJZRECIVHVDYJC-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybutyric acid Chemical compound OCCCC(O)=O SJZRECIVHVDYJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910018072 Al 2 O 3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910017115 AlSb Inorganic materials 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 208000014644 Brain disease Diseases 0.000 description 1
- 229910004613 CdTe Inorganic materials 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 241000557626 Corvus corax Species 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- GSXOAOHZAIYLCY-UHFFFAOYSA-N D-F6P Natural products OCC(=O)C(O)C(O)C(O)COP(O)(O)=O GSXOAOHZAIYLCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N D-ribofuranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H]1O HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- SUZLHDUTVMZSEV-UHFFFAOYSA-N Deoxycoleonol Natural products C12C(=O)CC(C)(C=C)OC2(C)C(OC(=O)C)C(O)C2C1(C)C(O)CCC2(C)C SUZLHDUTVMZSEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000016911 Deoxyribonucleases Human genes 0.000 description 1
- 108010053770 Deoxyribonucleases Proteins 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 201000011240 Frontotemporal dementia Diseases 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- GYHNNYVSQQEPJS-UHFFFAOYSA-N Gallium Chemical compound [Ga] GYHNNYVSQQEPJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFRROHXSMXFLSN-UHFFFAOYSA-N Glc6P Natural products OP(=O)(O)OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VFRROHXSMXFLSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 102000018899 Glutamate Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010027915 Glutamate Receptors Proteins 0.000 description 1
- 206010020880 Hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 229910021193 La 2 O 3 Inorganic materials 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 1
- 206010029350 Neurotoxicity Diseases 0.000 description 1
- 102000004108 Neurotransmitter Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000590 Neurotransmitter Receptors Proteins 0.000 description 1
- 229920000144 PEDOT:PSS Polymers 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 108090000526 Papain Proteins 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 229920001609 Poly(3,4-ethylenedioxythiophene) Polymers 0.000 description 1
- 229920012266 Poly(ether sulfone) PES Polymers 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 108010039918 Polylysine Proteins 0.000 description 1
- 239000004721 Polyphenylene oxide Substances 0.000 description 1
- 229920000388 Polyphosphate Polymers 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N Ribose Natural products OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910006404 SnO 2 Inorganic materials 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- NHUHCSRWZMLRLA-UHFFFAOYSA-N Sulfisoxazole Chemical compound CC1=NOC(NS(=O)(=O)C=2C=CC(N)=CC=2)=C1C NHUHCSRWZMLRLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010044221 Toxic encephalopathy Diseases 0.000 description 1
- 229910007709 ZnTe Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N alpha-D-Furanose-Ribose Natural products OCC1OC(O)C(O)C1O HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N alprazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- BGWGXPAPYGQALX-ARQDHWQXSA-N beta-D-fructofuranose 6-phosphate Chemical compound OC[C@@]1(O)O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@@H]1O BGWGXPAPYGQALX-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- DRTQHJPVMGBUCF-PSQAKQOGSA-N beta-L-uridine Natural products O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-PSQAKQOGSA-N 0.000 description 1
- 229920000249 biocompatible polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 229920001222 biopolymer Polymers 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 230000007177 brain activity Effects 0.000 description 1
- 210000004958 brain cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000005978 brain dysfunction Effects 0.000 description 1
- 239000008366 buffered solution Substances 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229960004205 carbidopa Drugs 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 150000003943 catecholamines Chemical class 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000007248 cellular mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 230000006690 co-activation Effects 0.000 description 1
- 238000003501 co-culture Methods 0.000 description 1
- 230000001149 cognitive effect Effects 0.000 description 1
- 230000003931 cognitive performance Effects 0.000 description 1
- OHCQJHSOBUTRHG-UHFFFAOYSA-N colforsin Natural products OC12C(=O)CC(C)(C=C)OC1(C)C(OC(=O)C)C(O)C1C2(C)C(O)CCC1(C)C OHCQJHSOBUTRHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 1
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 210000005257 cortical tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 230000007123 defense Effects 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000013400 design of experiment Methods 0.000 description 1
- 229910003460 diamond Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010432 diamond Substances 0.000 description 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- 230000003291 dopaminomimetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002019 doping agent Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 210000003027 ear inner Anatomy 0.000 description 1
- 239000002305 electric material Substances 0.000 description 1
- 210000000620 electrically active cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 230000005674 electromagnetic induction Effects 0.000 description 1
- 210000002257 embryonic structure Anatomy 0.000 description 1
- 230000006862 enzymatic digestion Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000013401 experimental design Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N floxuridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 210000001061 forehead Anatomy 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 210000005153 frontal cortex Anatomy 0.000 description 1
- 230000005714 functional activity Effects 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 1
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 230000004153 glucose metabolism Effects 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- RJHLTVSLYWWTEF-UHFFFAOYSA-K gold trichloride Chemical class Cl[Au](Cl)Cl RJHLTVSLYWWTEF-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 210000004884 grey matter Anatomy 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 210000004295 hippocampal neuron Anatomy 0.000 description 1
- 230000013632 homeostatic process Effects 0.000 description 1
- 238000005286 illumination Methods 0.000 description 1
- 238000002952 image-based readout Methods 0.000 description 1
- APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N indium atom Chemical compound [In] APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000010365 information processing Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 210000001153 interneuron Anatomy 0.000 description 1
- 239000002085 irritant Substances 0.000 description 1
- 231100000021 irritant Toxicity 0.000 description 1
- 230000000622 irritating effect Effects 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 230000002197 limbic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000000696 magnetic material Substances 0.000 description 1
- 230000005389 magnetism Effects 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 125000005341 metaphosphate group Chemical group 0.000 description 1
- 230000011278 mitosis Effects 0.000 description 1
- 239000002052 molecular layer Substances 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- PJUIMOJAAPLTRJ-UHFFFAOYSA-N monothioglycerol Chemical compound OCC(O)CS PJUIMOJAAPLTRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004660 morphological change Effects 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 239000005543 nano-size silicon particle Substances 0.000 description 1
- 210000000478 neocortex Anatomy 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 230000001722 neurochemical effect Effects 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000626 neurodegenerative effect Effects 0.000 description 1
- 230000007472 neurodevelopment Effects 0.000 description 1
- 210000004498 neuroglial cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000002610 neuroimaging Methods 0.000 description 1
- 230000007557 neuronal destruction Effects 0.000 description 1
- 230000003955 neuronal function Effects 0.000 description 1
- 231100000189 neurotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002887 neurotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000228 neurotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000007135 neurotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000207 neurotoxicity testing Toxicity 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002687 nonaqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 1
- 210000001009 nucleus accumben Anatomy 0.000 description 1
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 1
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 238000001543 one-way ANOVA Methods 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 230000003534 oscillatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000036542 oxidative stress Effects 0.000 description 1
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002559 palpation Methods 0.000 description 1
- 229940055729 papain Drugs 0.000 description 1
- 235000019834 papain Nutrition 0.000 description 1
- 230000000803 paradoxical effect Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 230000008447 perception Effects 0.000 description 1
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 1
- 230000006461 physiological response Effects 0.000 description 1
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003213 poly(N-isopropyl acrylamide) Polymers 0.000 description 1
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 1
- 229920002401 polyacrylamide Polymers 0.000 description 1
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920001610 polycaprolactone Polymers 0.000 description 1
- 239000004632 polycaprolactone Substances 0.000 description 1
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 1
- 229920000570 polyether Polymers 0.000 description 1
- 229920000656 polylysine Polymers 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 239000001205 polyphosphate Substances 0.000 description 1
- 235000011176 polyphosphates Nutrition 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 231100000683 possible toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 239000002096 quantum dot Substances 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 1
- 238000007634 remodeling Methods 0.000 description 1
- 230000003252 repetitive effect Effects 0.000 description 1
- 230000004043 responsiveness Effects 0.000 description 1
- 230000036390 resting membrane potential Effects 0.000 description 1
- 238000010079 rubber tapping Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 238000004626 scanning electron microscopy Methods 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 230000010332 selective attention Effects 0.000 description 1
- SBIBMFFZSBJNJF-UHFFFAOYSA-N selenium;zinc Chemical compound [Se]=[Zn] SBIBMFFZSBJNJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 1
- 125000006850 spacer group Chemical group 0.000 description 1
- 230000006886 spatial memory Effects 0.000 description 1
- 230000008064 spontaneous neuronal effect Effects 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000002438 stress hormone Substances 0.000 description 1
- 229960005346 succimer Drugs 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 229940037128 systemic glucocorticoids Drugs 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 210000003478 temporal lobe Anatomy 0.000 description 1
- 229910052716 thallium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 150000007970 thio esters Chemical group 0.000 description 1
- YODZTKMDCQEPHD-UHFFFAOYSA-N thiodiglycol Chemical compound OCCSCCO YODZTKMDCQEPHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950006389 thiodiglycol Drugs 0.000 description 1
- 150000003568 thioethers Chemical group 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000011830 transgenic mouse model Methods 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 230000003363 transsynaptic effect Effects 0.000 description 1
- HPEPIADELDNCED-UHFFFAOYSA-N triethoxysilylmethanol Chemical group CCO[Si](CO)(OCC)OCC HPEPIADELDNCED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- DRTQHJPVMGBUCF-UHFFFAOYSA-N uracil arabinoside Natural products OC1C(O)C(CO)OC1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940045145 uridine Drugs 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 230000031836 visual learning Effects 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 230000001755 vocal effect Effects 0.000 description 1
- 230000009184 walking Effects 0.000 description 1
- 230000036642 wellbeing Effects 0.000 description 1
- 229920001221 xylan Polymers 0.000 description 1
- 150000004823 xylans Chemical class 0.000 description 1
- 238000000733 zeta-potential measurement Methods 0.000 description 1
- DUNKXUFBGCUVQW-UHFFFAOYSA-J zirconium tetrachloride Chemical compound Cl[Zr](Cl)(Cl)Cl DUNKXUFBGCUVQW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61N—ELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
- A61N1/00—Electrotherapy; Circuits therefor
- A61N1/18—Applying electric currents by contact electrodes
- A61N1/20—Applying electric currents by contact electrodes continuous direct currents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61N—ELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
- A61N1/00—Electrotherapy; Circuits therefor
- A61N1/18—Applying electric currents by contact electrodes
- A61N1/32—Applying electric currents by contact electrodes alternating or intermittent currents
- A61N1/36—Applying electric currents by contact electrodes alternating or intermittent currents for stimulation
- A61N1/36014—External stimulators, e.g. with patch electrodes
- A61N1/36025—External stimulators, e.g. with patch electrodes for treating a mental or cerebral condition
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K41/00—Medicinal preparations obtained by treating materials with wave energy or particle radiation ; Therapies using these preparations
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
- A61K33/242—Gold; Compounds thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
- A61K33/243—Platinum; Compounds thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K41/00—Medicinal preparations obtained by treating materials with wave energy or particle radiation ; Therapies using these preparations
- A61K41/0052—Thermotherapy; Hyperthermia; Magnetic induction; Induction heating therapy
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0002—Galenical forms characterised by the drug release technique; Application systems commanded by energy
- A61K9/0009—Galenical forms characterised by the drug release technique; Application systems commanded by energy involving or responsive to electricity, magnetism or acoustic waves; Galenical aspects of sonophoresis, iontophoresis, electroporation or electroosmosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61N—ELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
- A61N1/00—Electrotherapy; Circuits therefor
- A61N1/02—Details
- A61N1/04—Electrodes
- A61N1/0404—Electrodes for external use
- A61N1/0408—Use-related aspects
- A61N1/0456—Specially adapted for transcutaneous electrical nerve stimulation [TENS]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61N—ELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
- A61N1/00—Electrotherapy; Circuits therefor
- A61N1/18—Applying electric currents by contact electrodes
- A61N1/32—Applying electric currents by contact electrodes alternating or intermittent currents
- A61N1/36—Applying electric currents by contact electrodes alternating or intermittent currents for stimulation
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61N—ELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
- A61N1/00—Electrotherapy; Circuits therefor
- A61N1/18—Applying electric currents by contact electrodes
- A61N1/32—Applying electric currents by contact electrodes alternating or intermittent currents
- A61N1/36—Applying electric currents by contact electrodes alternating or intermittent currents for stimulation
- A61N1/36014—External stimulators, e.g. with patch electrodes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61N—ELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
- A61N2/00—Magnetotherapy
- A61N2/004—Magnetotherapy specially adapted for a specific therapy
- A61N2/006—Magnetotherapy specially adapted for a specific therapy for magnetic stimulation of nerve tissue
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61N—ELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
- A61N2/00—Magnetotherapy
- A61N2/02—Magnetotherapy using magnetic fields produced by coils, including single turn loops or electromagnets
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B82—NANOTECHNOLOGY
- B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
- B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
Abstract
본 발명은 의학 분야, 특히 뇌 성능의 향상 및 병적 스트레스의 치료에 관한 것이다. 더욱 구체적으로는 본 발명은 나노입자 또는 나노입자의 응집체가 전기장/자극제에 노출될 때 대상체에서 뇌 성능의 향상에서 또는 병적 스트레스의 예방 또는 치료에서 사용하기 위한 나노입자 또는 나노입자의 응집체로서, 나노입자의 또는 나노입자의 응집체의 물질은 전도체 물질, 반도체 물질, 유전율 εijk 200 이상의 절연체 물질, 및 유전율 εijk 100 이하의 절연체 물질로부터 선택되는 나노입자 또는 나노입자의 응집체에 관한 것이다. 본 발명은 추가로 그러한 나노입자 및/또는 나노입자의 응집체를 포함하는 조성물 및 키트 뿐만 아니라 그의 용도에 관한 것이다.
Description
본 발명은 의학 분야, 특히 뇌 성능의 향상 및 병적 스트레스의 치료에 관한 것이다. 더욱 구체적으로는 본 발명은 나노입자 또는 나노입자의 응집체가 전기장/자극제에 노출될 때 대상체에서 뇌 성능의 향상에서 또는 병적 스트레스의 예방 또는 치료에서 사용하기 위한 나노입자 또는 나노입자의 응집체로서, 나노입자의 또는 나노입자의 응집체의 물질은 전도체 물질, 반도체 물질, 유전율 εijk 200 이상의 절연체 물질, 및 유전율 εijk 100 이하의 절연체 물질로부터 선택되는 나노입자 또는 나노입자의 응집체에 관한 것이다. 본 발명은 추가로 그러한 나노입자 및/또는 나노입자의 응집체를 포함하는 조성물 및 키트 뿐만 아니라 그의 용도에 관한 것이다.
신경과학의 이해가 발전함에 따라, 뇌는 그것의 전선, 뉴런을 통해 정보를 부호화 및 전송하는 전기 네트워크로서 여겨질 수 있다. 뉴런 사이의 연결은 단순하고 동시에 복잡하다: 뉴런 내부의 이온의 유입/유출에 의하여, 활동 전위 (또는 전기 활동의 "스파이크") 를 초래하기 때문에 단순하다; 뇌 네트워크가 수천억 개의 뉴런으로 구성되어, 다양한 공간 및 시간 척도에서 조화되는 상호작용을 보여주는 노드, 허브 및 모듈을 형성하기 때문에 복잡하다 (Fornito et al., Nature Reviews Neuroscience, 2015, 16, 159-172: The connectomics of brain disorders). 신경 통신은 개별 뉴런을 연결하는 해부학적 구성요소 (구조) 및 정보를 전송하는 과정 (기능) 에 의존한다. 양쪽 양상은 신경계의 전반적 성능에 영향을 미친다. 뉴런 상호작용은 뇌 전기 활동 패턴의 진동에 의해 변환되며, 이러한 진동은 전형적으로는 뇌전도 (EEG) 에 의해 측정가능하다. 진동의 상이한 주파수 밴드가 관찰된다: 델타, 세타, 알파, 베타, 감마 (Ward et al., Trends in Cognitive Sciences, 2003, 7(12), 553-559: Synchronous neural oscillations and cognitive processes). 구조적으로, 가장 눈에 띄는 뇌의 신경해부학적 특색은 뉴런 사이의 풍부한 연결성이며, 이는 신경 통신의 중요성을 반영한다. 하나의 뇌 영역과 또다른 영역 사이의 진동의 동기화 ("동기성") 는 공간-시간적 조화를 가져옴으로써 정보 부호화의 마지막 수준을 구성하는 것으로 보인다 [첫번째 수준 (뉴런): 활동 전위; 두번째 수준 (신경망(들)): 뉴런 진동] (Engel et al., Nature Reviews Neuroscience, 2001, 2, 704-716: Dynamic predictions: oscillations and synchrony in top-down processing). 중요하게, 공간 및 시간에서 동기화 및 탈동기화의 섬세하게 균형 잡힌 패턴이 신경계의 기능적 성능에 근본적이라는 증거가 나오고 있다 (Schnitzler et al., Nature Reviews Neuroscience, 2005, 6, 285-296: Normal and pathological oscillatory communication in the brain).
타인이 아닌 특정 개인에서 특정 기술, 창조성 또는 아이디어 창출의 발전은 매우 이해하기 어렵고 아직도 설명되지 않고 있다. 그러나, 특정 질환 및 그의 증상의 연구는 "정상" 및 "비정상" 뇌의 기능을 이해하는 것을 도울 수 있다. 예를 들어, 신경변성 질환 예컨대 전측두엽 치매를 앓는 개체는 그의 질환이 진행함에 따라 그림을 그리고 색을 칠하는 기술을 발전시키는 것이 관찰되었다 (Miller et al., Neurology, 1998, 978-982: Emergence of artistic talent in frontotemporal dementia). 여러 문헌은 창조적 분야 (공학, 문학, 회화) 에서 작업하는 사람들 (및 그들의 가까운 친척) 의 경우에, "비-창조적 사람들" 의 경우보다 신경 질환, 예컨대 양극성 증후군, 조현병 또는 자폐증을 앓을 경향이 더 높다는 것을 입증한다 (Andreasen N.C., American Journal of Psychiatry, 1987, 144(10), 1288-1292: Creativity and mental illness: prevalence rates in writers and their first-degree relatives; Baron-Cohen et al., Autism, 1997, 101-109: Is there a link between engineering and autism; Sussman et al., Stanford Journal of Neuroscience, 2007, 1(1), 21-24: Mental illness and creativity: a neurological view of the "tortured artist"). 창작 및 아이디어 창출의 과정을 설명하기 위한 여러 모델이 정교하게 만들어졌다: 비-우성 반구가 창조적 활동을 위해 전문화되어 있다는 것을 시사하는, 반구상 모델, 또는 더욱 최근에는 측두엽의 변화는 아이디어 창출을 증가시킬 수 있지만, 전두엽의 변화는 그것을 감소시킬 수 있다는 것을 시사하는, 전측두엽 모델 (Flaherty et al., J Comp Neurol, 2005, 493(1), 147-153: Frontotemporal and dopaminergic control of idea generation and creative drive). 실제로, 특정 학자는 초등 수학이 부족하지만 난해한 수치 계산을 수행할 수 있다 (Snyder et al., Proceedings of the Royal Society of London B, 1999, 266, 587-592: Is integer arithmetic fundamental to mental processing?: the mind's secret arithmetic). 흥미롭게도, 그러한 비범한 능력은 좌 (우성) 반구 저해와 함께 우 (비-우성) 반구 촉진과 관련된다는 증거가 있다 (Treffert D.A., Philosophical Transactions of the Royal Society B, 2009, 364, 1351-1357: The savant syndrome: an extraordinary condition. A synopsis: past, present, future).
이와 같이, 뇌는 대뇌 기능의 특정 상태가 뉴런 집단 사이의 복잡한 흥분 및 저해 상호작용으로부터 유래하는 동적 시스템이다. 그 때, "비정상" 상태는 뉴런 집단 사이의 복잡한 흥분 및 저해 상호작용 사이의 불균형을 반영한다 (Kapur et al., Brain, 1996, 119, 1775-1790: Paradoxical functional facilitation in brain-behaviour research, a critical review).
오늘날, 뉴런의 전기 활동 패턴의 조정 (신경조절) 은 전기 자극을 통해 유도될 수 있다. 뇌 내로 전기 자극제를 생성하는 전류 기술은 직접 전기 자극 또는 자기 코일을 통한 전류의 적용을 통한 전기장의 유도를 이용한다.
경두개 직류 자극 (tDCS) 은 이미 뇌 성능 및 신체 기능에 대한 전기 자극의 영향을 시험하는데 사용되었다. 간략히, tDCS 은, 두 개의 상이한 뇌 영역에 대한 스폰지 전극을 통한, 두개골 표면에 대한 연속적 약전류의 적용으로 이루어지며, 하나는 애노드 (anode) 에 의해 자극되고, 다른 하나는 캐소드 (cathode) 에 의해 자극된다. 여러 시험은 두개골 표면에 전극 및 2 ㎃ 미만의 전류를 30 분 미만 동안 적용함으로써, 수학적 학습, 작업 기억, 언어 학습 또는 운동 기능 습득과 같은 상이한 과제가 부여된 사람들에게서, 거짓 자극과 비교할 때 이 과제의 수행에서 개선이 관찰되었음을 보여줬다 (Filmer et al., Trends in Neurosciences, 2014, 37(12), 742-753: Applications of transcranial direct current stimulation for understanding brain function). 미국방부의 공군 연구소로부터의 팀은 최근에 애노드 tDCS 을 군인 오퍼레이터에게, 2 ㎃ 에서 30 분 동안 왼쪽 배측면 전전두엽 피질 (지속되는 주의력, 작업 기억, 의사 결정, 계획 및 추론과 관련됨) 에 적용하는 것이 참가자의 다중작업처리 능력을 유의하게 향상시켰다는 것을 입증했다 (Nelson et al., Front. Hum. Neurosci., 2016, 10:589: The effects of transcranial direct current stimulation on multitasking throughput capacity).
경두개 직류 자극은 또한 유익한 신경 효과를 생성하여 운동 거동 개선, 특히 뇌졸중의 경우에 신체적 능력 재활을 초래하는 것으로 밝혀졌다 (Madhavan et al., Frontiers in Psychiatry, 2012, 3(66), 1-9: Enhancing motor skill learning with transcranial direct current stimulation - a concise review with applications to stroke). 건강한 사람에서, 전기 자극은 신체적 성능/능력을 향상, 증가 또는 개선하는 수단으로서 구상된다 (Banissy et al., Frontiers in Human Neuroscience, 2013, 7(129), 1-3: Transcranial direct current stimulation in sports training: potential approaches).
뇌의 전기 자극은 뇌 성능/능력을 향상시키는 흥미로운 방법이다.
최근에, 비침습적 신경 자극 기술, 예컨대 뉴런을 직접 자극하기 위한 빛 또는 초음파의 사용이 구상되었다.
흥미롭게도, 독특한 특성을 갖는 나노물질은, 나노물질-뉴런 경계면에서, 무선으로 전파되는 일차 자극제를 국부화된 이차 자극제, 주로 전기장 또는 열로 전환시키는 매개인자로서 탐구되었다 (Wang Y. & Guo L. Nanomaterial-enabled 신경 stimulation. Frontiers in Neuroscience. 2016; vol. 10, Article 69). 이와 같이, 광-전기 변환은 양자점을 사용하고, 광-열 변환은 금 나노물질을 사용하고, 자기-전기 변환은 자기-전기 나노입자를 사용하고, 자기-열 변환은 초상자성 나노입자를 사용하고, 음향-전기 변환은 압전기 나노물질을 사용하는 것으로 밝혀졌다.
예를 들어, 자기-전기 (ME) 나노입자는 압전기 및 자기변형 특성을 나타내는 합성 나노입자이다. 구체적으로, 예를 들어 CoFe2O4-BaTiO3 나노입자에 의해 허용되는 ME 효과는 두 가지 구별되는 물질, 즉 자기변형 (CoFe2O4) 물질 및 압전기 (BaTiO3) 물질의 조합된 작용으로부터 초래된다. 더욱 정확하게는, CoFe2O4-BaTiO3 나노입자가 자기장에 노출될 때: 첫째로, 자기변형 물질은 그것의 길이 (부피) 를 변화시켜, 그에 의해 국부 스트레스를 야기하며, 둘째로, 압전기 물질은 이러한 국부 스트레스에 대한 반응으로서 전기 분극 (전하) 을 야기한다. 자기변형 물질 또는 압전기 물질 중 어느 것도 자기장에 노출될 때 스스로 ME 효과 또는 전기 분극을 생성할 수 없으며, 이는 Groessinger R. 등에 의해 설명된다 (Groessinger R. et al., Journal of Magnetism and Magnetic Materials, 2008, 320, 1972-1977: The physics of magnetoelectric composites).
본 발명은, 나노입자 또는 나노입자의 응집체가 전기장/자극제에 노출될 때, 뇌 성능/능력의 향상, 증가 또는 개선에서 사용하기 위한/을 위한 또는 병적 스트레스 또는 그의 적어도 하나의 증상의 예방 또는 치료를 위한/예방 또는 치료에서 사용하기 위한 나노입자 및/또는 나노입자의 응집체 (나노입자의 응집체) 를 다룬다. 전기장은 전형적으로는 경두개 전기 자극 (TES) 또는 경두개 자기 자극 (TMS) 을 통해 적용된다.
나노입자 또는 나노입자의 응집체는 하나의 뇌 영역 및/또는 또다른 영역에서 적용된 전기장의 신경망(들)에 대한 흥분 및/또는 저해 효과를 향상시키고, 공간 해상도 (초점성 (focality)) 를 좁히고, 표준 전기 자극 기술을 사용하는 동안에 전기장의 침투 깊이를 증가시킨다.
더욱이, 본 발명의 나노입자 또는 나노입자의 응집체는 적용된 전류, 전압, 펄스 너비 및/또는 주파수의 감소를 허용하고, 그러므로 적용된/유도된 전류와 관련된 알려진 잠재적 독성을 감소시킨다.
간단한 설명
본원에서 유리하게 기재되는 것은 첫째로 나노입자 또는 나노입자의 응집체가 전기장/자극제에 노출될 때 대상체에서 뇌 성능/능력의 향상, 증가, 또는 개선에서 사용하기 위한/을 위한 또는 병적 스트레스 또는 그의 적어도 하나의 증상의 예방 또는 치료를 위한/예방 또는 치료에서 사용하기 위한 나노입자 또는 나노입자의 응집체이다. 나노입자의 또는 나노입자의 응집체의 물질은 전형적으로는 전도체 물질, 반도체 물질, 유전율 εijk 200 이상의 절연체 물질, 및 유전율 εijk 100 이하의 절연체 물질로부터 선택된다.
또한 본원에서 기재되는 것은 그것을 필요로 하는 대상체에서 뇌 성능/능력의 향상, 증가, 또는 개선을 위한 또는 병적 스트레스 또는 그의 적어도 하나의 증상의 예방 또는 치료를 위한 조성물을 제조하기 위한 나노입자 또는 나노입자의 응집체의 용도이다.
또한 본원에서 기재되는 것은 전기장/자극제에 노출된 대상체에서 뇌 성능의 향상에서 사용하기 위한/을 위한 또는 병적 스트레스 또는 그의 적어도 하나의 증상의 예방 또는 치료를 위한/예방 또는 치료에서 사용하기 위한 조성물로서, 조성물은 나노입자 및/또는 나노입자의 응집체 및 약학적으로 허용가능한 지지체를 포함하거나, 또는 그것으로 이루어지고, 나노입자의 또는 나노입자의 응집체의 물질은 전형적으로는 전도체 물질, 반도체 물질, 유전율 εijk 200 이상의 절연체 물질, 및 유전율 εijk 100 이하의 절연체 물질로부터 선택되는 조성물이다.
추가로 본원에서 기재되는 것은 적어도 둘의 구별되는 나노입자 및/또는 나노입자의 응집체를 포함하는 키트로서, 각각의 나노입자 또는 나노입자의 응집체는 전형적으로는 전도체 물질, 반도체 물질, 유전율 εijk 200 이상의 절연체 물질 및 유전율 εijk 100 이하의 절연체 물질로부터 선택되는 구별되는 물질로 이루어지는 키트, 및 전형적으로는 대상체에서 뇌 성능의 향상에서 또는 뇌 성능의 향상 방법에서, 또는 병적 스트레스 또는 그의 적어도 하나의 증상의 예방 또는 치료에서의 그의 용도이다.
상세한 설명
인간 신경계는 대략 800-1200 억 개의 신경 세포로 이루어지는 것으로 추정된다 (Herculano-Houzel S. Frontier in Human Neuroscience (2009), 3(31): 1-11: The human brain in numbers: a linearly scaled-up primate brain). 뉴런 (또는 인간 세포) 의 특성의 정의는 전기 신호를 활동 전위의 형태로 전파하는 그것의 능력이다.
뉴런/인간 세포는 뇌의 기본 노드를 구성한다. 뉴런/인간 세포의 구조는 하기로 이루어진다: "소마" 또는 "세포체", 이것은 핵을 함유하고 수상돌기에 의해 연장될 수 있음, "축삭", 이것은 전기 신호를 전파함, 및 축삭 종말, 이것은 시냅스 말단으로 이루어짐.
신경 세포는 고도로 구조화된 방식으로 서로와 통신하여 신경망을 형성할 수 있다. 뉴런은 시냅스 연결을 통해 통신한다. 뉴런 내에서, 나노회로는 핵심 뉴런 특성 예컨대 학습 및 기억 및 뉴런 율동성의 발생을 매개하기 위한 근원적 생화학적 기구를 구성한다.
미세회로는 단지 오직 몇몇 상호연결된 뉴런으로 형성될 수 있고, 정교한 임무 예컨대 반사 운동 매개, 감각 정보 가공, 보행의 개시, 및 학습 및 기억 매개를 수행할 수 있다. 거대회로는 복수의 내장형 미세회로로 이루어지는 더욱 복잡한 네트워크이다. 거대회로는 더 높은 뇌 기능 예컨대 물체 인식 및 인지를 매개한다. 따라서, 복수의 수준의 네트워크가 신경계를 차지한다.
신경망 흥분성
뉴런은 메시지를 전기화학적으로 보낸다 (즉 화학물질/이온이 전기 신호를 야기한다). 신경계에서 중요한 이온은 나트륨 및 칼륨, 칼슘 및 클로라이드이다. 뉴런이 신호를 보내지 않을 때, 그것은 "휴지 상태에 있다". 뉴런이 휴지 상태에 있을 때, 뉴런의 내부는 외부에 상대적으로 음성이다. 상이한 이온의 농도는 막의 양 측에서 균형이 잡히는 것을 시도하지만, 그럴 수 없는 이유는 세포 막이 오직 일부 이온이 채널 (이온 채널) 을 통과하는 것을 허용하기 때문이다. 이러한 선택적 이온 채널에 더하여, 에너지를 사용하여 그것이 들여 놓는 칼륨 이온 2 개 마다 나트륨 이온 3 개를 뉴런 밖으로 이동시키는 펌프가 존재한다. 마지막으로, 모든 이들 힘이 균형이 잡히고, 뉴런의 내부와 외부 사이의 전압차가 측정될 때, 뉴런의 휴지 막 전위 (또한 "휴지 전위") 는 약 -70 ㎷ 이다. 이는 뉴런의 내부가 외부보다 70 ㎷ 더 낮다는 것을 의미한다. 휴지 상태에서, 상대적으로 더 많은 나트륨 이온이 뉴런 외부에 존재하고, 더 많은 칼륨 이온이 뉴런 내부에 존재한다. 뉴런이 정보를 세포체로부터 멀리, 축삭으로 내려보낼 때 활동 전위 (또한 "스파이크" 또는 "임펄스" 로서 식별됨) 가 발생한다. 이는 일부 이벤트 (자극제) 가 휴지 전위가 0 ㎷ 로 이동하는 것을 야기함을 의미한다. 탈분극이 약 -55 ㎷ 에 도달할 때 뉴런은 활동 전위를 발화한다. 탈분극이 이러한 임계 한계점 수준에 도달하지 않을 때, 활동 전위는 발화하지 않는다 (온/오프 (on/off) 메카니즘). 또한, 한계점 수준에 도달할 때, 고정된 진폭의 활동 전위가 항상 발화한다. 그러므로, 탈분극이 한계점에 도달하지 않거나 또는 완전 활동 전위가 생성된다.
활동 전위의 전파 속도에서 큰 변동성이 발견된다. 실제로, 신경에서 활동 전위의 전파 속도는 초 당 100 미터 내지 초 당 십분의 일 미터 미만으로 다를 수 있다. 시간 상수는 막이 얼마나 신속히 자극제에 반응할지의 시간 단위의 지표이고, 공간 상수 (또한 길이 상수) 는 전위가 거리의 함수로서 축삭을 따라 얼마나 잘 전파할지의 지표이다.
신경망 내부 및 사이의 연결성
뇌 내부에서의 및 전체에 걸친 통신을 연구하는데 사용되는 세 가지 연결성 네트워크 유형이 존재한다. 구조적 연결성은 뇌의 영역을 물리적으로 연결하는 섬유 트랙의 검출에 기초한다. 이들은 신호가 뇌에서 이동할 수 있는 가능한 경로를 나타내는 해부학적 네트워크 지도이다. 기능적 연결성은 상관 활동의 유사한 주파수, 상 및/또는 진폭을 갖는 뇌 영역에서의 활동을 확인한다. 효과적 연결성은 기능적 연결성 정보를 사용하고, 하나의 신경 시스템이 또다른 신경 시스템을 넘어서서 가질 수 있는 직접 또는 간접 영향, 더욱 구체적으로는 뇌에서의 동적 정보 흐름의 방향을 확인하는 하나의 단계를 더 나아간다 (Bowyer et al., Neuropsychiatric Electrophysiology, 2016, 2(1), 1-12: Coherence a measure of the brain networks: past and present.).
신경망 내의 동기화된 활동은 뇌자도 (MEG), 뇌전도 (EEG), 기능적 자기 공명 화상법 (FMRI) 또는 양전자 방사 단층 촬영 (PET), 그 후 네트워크 연결성 분석을 사용하는 이미지에 의해 검출될 수 있다. MEG (뇌자도) 또는 EEG (뇌전도) 가 바람직하며, 그 이유는 그들이 정보의 동적 흐름을 분해하는 높은 시간적 해상도를 갖기 때문이다. 뇌의 연결성 분석을 수행하여 뇌가 기능하는데 필요한 통신 네트워크를 계획한다. 뇌의 특수한 영역은 특정 유형의 정보를 가공하기 위해 전문화되어 있다. 영상화 기술은 뇌에서의 네트워크를 통해 이들 영역이 다른 전문화된 영역과 연결되고 통신한다는 것을 밝혔다. "일관성 (coherence)" (Bowyer et al.) 은 진동하는 뇌 활동의 뉴런 패턴의 동기성 (동기에 있는 상태 또는 동기화된 상태) 의 주파수 및 진폭을 정량화하는 수학적 기술이다. 뉴런의 동기 활성화의 검출은 인간 뇌에서의 기능적 연결성의 통합성 또는 안녕을 확인하는데 사용될 수 있다. 기능적 연결성 지도를 구조적 연결성 이미지 위로 오버레이하고 효과적 연결성으로부터 유래하는 정보 흐름의 방향을 사용하여 뇌가 어떻게 기능하는지의 총괄적 이해가 제공된다.
온전한 뇌는, 느린 델타 리듬 (0.5-4 ㎐) 으로부터, 세타 (4-8 ㎐), 알파 (8-12 ㎐), 베타 (15-30 ㎐) 및 감마 (30-70 ㎐) 진동까지, 유기체의 상이한 '상태' 와 연관되는, 동기 활동의 복잡한 패턴을 보인다. 흥미롭게도, 피질 구조의 해리된 배양물은 밀집하여 상호연결된 뉴런의 집단에서 네트워크 발화 (스파이크) 및 버스팅 (스파이크의 클러스터) 의 출현, 생성 및 전파를 지배하는 규칙의 조사를 위한 편리한 시스템을 제공한다. 네트워크 활동은 확장된 시간 주기 동안 비침습적 방식으로 및 유한한 시간 해상도로 다중전극 어레이를 사용하여 기록될 수 있다. 2-차원 해리된 배양물은 온전한 뇌에서 다루어질 수 없는 가설의 시험을 허용하는, 뇌에서의 네트워크 활동의 형성 및 유지를 지배하는 규칙을 연구하기 위한 생존성 시험 시스템으로서 사용될 수 있다 (Cohen E. et al., Brain Research, 2008, 1235, 21-30: Determinants of spontaneous activity in networks of cultured hippocampus).
인간 정신 능력 또는 뇌 성능, 예컨대 지능은 특별히 복잡하다. 기계론적 관점에서의 이들 능력의 이해는 그것의 향상을 촉진하는 잠재력을 갖는다. 뇌조영도 및 이벤트-관련 전위를 사용하는 연구는 신경 전파의 속도 및 신뢰도가 더 높은 성능, 전형적으로는 더 높은 지능과 관련된다는 것을 시사한다. PET 를 사용하는 초기 신경영상 연구는 지능이 정신 활동 동안 대뇌 글루코오스 대사와 음성적으로 상관관계가 있다는 것을 발견하여, '신경 효율' 가설의 공식화를 초래했다. 이 가설에 따르면, 더욱 지능적인 개체는 주어진 수준에서 수행하기 위해 더 적은 뉴런 자원을 소비한다. 추론 및 신규한 문제-해결 능력의 의미에서 지능은 측면 전전두엽 피질의 통합성, 구조 및 기능, 및 아마도 다른 영역의 그것과 일관되게 연결된다. 지능의 신경 기초에 관한 미해결의 문제는 특히 정신측정 지능 (즉, 전형적으로는 응답의 정확성 (속도는 아님) 을 평가하는, IQ-형 시험에 의해 측정되는 지능) 과 (i) 뇌전도-기반 연구에 의해 나타나는 작업 기억 네트워크의 성분들 사이의 기능적 연결성 및 (ii) 신경 가소성 (즉 경험에 응답하여 신경계의 주요 연결 변화를 수반하고 인간에서 성숙함에서 작동을 중단하는 것이 관찰되는 과정을 언급하는데 사용된다) 사이의 관계를 포함한다. 신경 연결의 발달은 지능의 발달과 일치하는 것으로 보고되었다 (Gray J.R. et al., Nature Review Neuroscience, 2004, 5, 471-482: Neurobiology of intelligence: science and ethics; Garlick D., Psychological Review, 2002, 109(1), 116-136: Understanding the nature of general factor of intelligence: the role of individual difference in neural plasticity as an explanatory mechanism.).
뉴런 사이의 통신은 실제로 더 높은 뇌 기능 예컨대 지각, 기억 및 운동에 필수적이다 (Massobrio P et al. Neural Plasticity, 2015, Article ID 196195, In vitro studies of neuronal networks and synaptic plasticity in invertebrates and in mammals using multi electrode arrays). 연결의 형성 및 발달은 학습 과정에서 결정적인 것으로 추정되지만, 그것의 보존은 기억에 본질적인 것으로 보인다. 시냅스 가소성은 오랫동안 인지 과정 예컨대 학습 및 기억에 연루되는 것이 보여졌다. 네트워크 수준에서의 시냅스 가소성은 시간적 정보를 시냅스 변형의 공간적으로 분포된 패턴으로 전환 및 저장하는 분포된 메카니즘을 제공한다. 어떤 것이 학습될 때마다, 네트워크는 새로운 연결성을 발달시키고 새롭게 합습된 사실을 통합시킨다. 전기 자극은 네트워크 동기화에서 변화를 효율적으로 유도할 수 있고, 특히 발화 및 버스팅 비율 둘 모두를 증가시킴으로써 네트워크 버스팅 특성에 영향을 미칠 수 있다고 알려져 있다. 더욱이, 이러한 종류의 자발적 활동-맞춤 자극 후에, 네트워크 내의 다른 연결에 상대적으로 그것의 강도를 추가로 증가시킴으로써 가장 강한 연결이 응답한다. 이러한 메카니즘은 더욱 유용한 정보를 주고 전반적 네트워크 활동에 관련되는 연결을 보존할 것이다. Chiappalone 등 (European Journal of Neuroscience, 2008, 28, 221-237: Network plasticity in cultured cortical assemblies) 은 같은 위상 또는 1 ㎐ 동주파수 공활성화에서 0.2 ㎐ 저주파수의 존재 또는 부재 하에 고주파 강직 자극의 적용이 전역 네트워크 시냅스 강화작용을 유도할 수 있다는 것을 발견했다. 네트워크 응답이 분명히 증가했으며, 이는 네트워크의 효과적 연결의 수의 증가를 관찰함으로써 이해될 수 있는 시냅스 강화작용 때문이다 (Poli D. et al. Frontiers in Neural Circuits., 2015, 9, article 57: Functional connectivity in in vitro neuronal assemblies). Le Feber 등 (PLoS ONE, 2010, 5(1), e88871: The effect of slow electrical stimuli to achieve learning in cultured networks of rat cortical neurons) 은 네트워크 기능적 연결성의 가능한 변형, 및 그 결과 시냅스 가소성을 연구하기 위해서 성숙 발달 단계의 피질 배양물에 0.2-0.33 ㎐ 의 주파수에서 이상성 전류 펄스를 적용했다. 그들은 전기 자극이 기능적 링크 (연결) 의 수, 뿐만 아니라 변화의 평균 규모에 영향을 미쳤다는 것을 발견했다.
뉴런 사이의 효과적 연결은 예를 들어 Chiappalone 등 (European Journal of Neuroscience, 2008, 28, 221-237: Network plasticity in cultured cortical assemblies) 에 의해 제시되는 바와 같은 해리된 신경 배양물에 대한 다중전극 어레이 또는 당업자에게 잘 알려진 영상화 방법 예컨대 시냅스 연결성에 관한 구조적 정보를 제공하는 전자기반 영상화 방법, 전형적으로는 전자 현미경법 (EM), 예를 들어 연속 블록면 전자 현미경법 (SBFEM), 연속 절편 주사 전자 현미경법 (SSSEM), 자동화 투과 EM (ATEM) 등; 광자기반 영상화 방법, 예를 들어 "Brainbow" (Lichtman JW et al., Curr Opin Neurobiol, 2008, 22, 144-153: Ome sweet ome: what can the genome tell us about the connectome?; Cai D., et al., Nat Methods, 2013, 10(6), 540-547: Improved tools for the Brainbow toolbox), "어레이 단층촬영" (AT) (Micheva KD., et al., 2007, Neuron, 55, 25-36: Array tomography: a new tool for imaging the molecular architecture and ultrastructure of neural circuits; Micheva KD., et al., 2010, Neuron, 68, 639-653: Single-synapse analysis of a diverse synapse population: proteomic imaging methods and markers), 시냅스 파트너 전체에 걸친 GFP 재구성 ("GRASP"), 특히 포유류 GRASP "mGRASP" (Kim J, et al., 2012, Nat Methods, 9(1), 96-102: mGRASP enables mapping mammalian synaptic connectivity with light microscopy; Feng L, et al., 2012, Bioinformatics, 28, i25-i31: Improved synapse detection for mGRASP-assisted brain connectivity.), 공수병 바이러스에 의한 시냅스통과 추적 (Osakada F, et al., 2011, Neuron, 71, 617-631: New rabies virus variants for monitoring and manipulating activity and gene expression in defined neural circuits; Wickersham IR, et al., 2007, Nat Methods, 4(1), 47-49: Retrograde neuronal tracing with a deletion-mitant rabies virus; Wickersham IR, et al., 2007, Neuron, 53(5), 639-647: Monosynaptic restriction of transsynaptic tracing from single, genetically targeted neurons), 형광 선택적 평면 조명 현미경법 (fSPIM) (Tomer R, et al., 2012 Nat methods, 9, 755-763: Quantitative high-speed imaging of entire developing embryos with simultaneous Multiview light-sheet microscopy; York AG, et al., 2012, Nat Methods, 9(7), 749-754: Resolution doubling in live, multicellular organisms via multifocal structured illumination microscopy.) 을 바람직하게는 클리어링 방법 예컨대 "CLARITY" 와의 조합으로 (Chung K, et al., 2013, Nature, 497 (7449), 332-337: Structural and molecular interrogation of intact biological systems.); 뿐만 아니라 광유전학 방법 예컨대 시냅스 강도의 척도와 함께 시냅스 연결의 공간 분포의 지도화를 허용하는 채널-로돕신 및/또는 2-광자 현미경 칼슘 영상화 방법 (Petreanu L, et al., 2007, Nat Neurosci, 10, 663-668: Channelrhodopsin-2-assisted circuit mapping of long-range callosal projections; Wang H, et al., 2007, Proc Natl Acad Sci USA, 104, 8143-8148: High-speed mapping of synaptic connectivity using photostimulation in channelrhodopsin-2 transgenic mice) 뿐만 아니라 상이한 입력에 의해 자극되는 활성 시냅스의 검출 (Little JP, et al., 2012, J Neurosci: Off J Soc Neurosci, 32(37), 12808-12819: Subcellular synaptic connectivity of layer 2 pyramidal neurons in the medial prefrontal cortex; MacAskill AF, et al., 2012, Nat Neurosci, 15(12), 1624-1626: Subcellular connectivity underlies pathway-specific signaling in the nucleus accumbens); 또는 이들 상이한 방법의 임의의 조합 (Yook C. et al., Cellular and Molecular Life Sciences, 2013, 70, 4747-4757: Mapping mammalian synaptic connectivity) 을 사용하여 검출될 수 있다.
네트워크 활동 변화는 흥분성 시냅스에서 발견되는 가시에 존재하는 2-아미노-3-(5-메틸-3-옥소-1,2-옥사졸-4-일) 프로판산 (AMPA) 글루타메이트 수용체 서브유닛의 밀도에서 변화를 유도한다. 그러한 동요는 활동 전위 개연성 및 뉴런의 네트워크 내에서의 결과적인 발화 비율에 영향을 미칠 수 있다. 이들 유형의 시냅스 조정은 학습 및 기억과 관련하여 관찰되었고, 장기 강화작용 (LTP) 으로서 알려진 기억의 신경 기질의 기저를 이루는 것으로 여겨진다. Niedringhaus M. 등 (PLoS ONE, 2013, 8(3), e57144: Synaptic Potentiation Facilitates Memory-like Attractor: Dynamics in Cultured In Vitro Hippocampal Networks) 은 화학적 장기 강화작용 (LTP) 을 유도하기 위해서 배양된 해마 뉴런에 약리학제 포스콜린 (50 mM) 및 롤리프램 (100 nM) 이 도입되었을 때 발생하는 시간적 네트워크 활동을 기재했다. 저자들은 LTP 후에 스파이킹 및 버스팅 활성의 큰 증가를 관찰했다. 더욱이, 화학적 LTP 후에, 버스트는 단축된 지속시간 및 더 높은 주파수의 단단히 조직화된 에피소드로 클러스터링하는 것으로 보인다. 화학적 LTP 치료를 경험한 모든 전극에 걸쳐 스파이크간 간격의 변동 계수에서 균일한 감소가 존재했다. 그러므로, 그들의 결과는 증가된 강화작용에 의해 자극되는, 시냅스에서의 분자 조정은 그들이 지속적 활동의 단단히 압축된 에피소드를 형성함에 따라 버스트의 재구조화를 초래했다는 것을 시사했다. 버스트는 발달 동안 중요하며, 그 이유는 그것이 뉴런 발달에서 정상 기능을 촉진하고, 결국 실행가능한 연결을 창조하는 것을 돕기 때문이다. 이들 조합된 결과는 시냅스 강화작용이 버스트 프로파일의 재구조화를 책임졌다는 것을 입증했다. 이들 재구조화된 버스트는 네트워크 내에서의 정보 저장을 촉진한다.
대뇌 피질의 구조
두 가지 넓은 부류의 피질 뉴런이 존재한다: "저해성 뉴런" 또는 "인터뉴런", 이는 오직 단거리, 국부 연결을 만듦; 및 "흥분성 뉴런" 또는 "투사 뉴런" 또는 "피라미드 뉴런", 이는 축삭을 원거리 피질내, 피질하 및 대뇌하 표적으로 확장시킴. "저해성 뉴런" 또는 "중간뉴런" 은 소수 (20%) 의 피질 뉴런을 구성한다; 다수는 "피라미드 뉴런" 에 함유된다 (Shipp S., Current Biology, 2007, 17(12), R443-449: Structure and function of the cerebral cortex). 투사 뉴런은 신피질의 상이한 영역 사이에 및 뇌의 다른 영역으로 정보를 전파하는 글루타메이트성 뉴런이다 (Bikson et al., J Physiol, 2004, 557(1), 175-190: Effects of uniform extracellular DC electric fields on excitability in rat hippocampal slices in vitro). 투사 뉴런 또는 피라미드 뉴런은 전형적으로는 표면으로 향하여, 그들에게 피라미드 형태를 제공하는 그들의 돌출된 정단 수상돌기를 따서 이름이 붙여졌다. 관습적으로, 뉴런은 그것의 세포체 (또는 "소마") 가 자리하는 층에 "속한다" - 정단 및 기저 수상돌기가, 그들 사이에서, 여러 개의 더 많은 층에 걸쳐 있어서, 더 넓은 범위의 신호를 잡는 경우에도 그러하다 (Shipp S., Current Biology, 2007, 17(12), R443-449: Structure and function of the cerebral cortex).
대뇌 피질의 회백질은 남성에서 2-3 밀리미터 두께의 그러나 수백 평방 센티미터의 표면적을 갖는 조직의 곱슬, 층을 이룬 판이다 (Shipp S., Current Biology, 2007, 17(12), R443-449: Structure and function of the cerebral cortex). 여섯 개의 주요 층이 대뇌 피질에서 인정된다:
- 층 I, 분자 층은 몇몇 산발적 뉴런을 함유하고, 주로 피라미드 뉴런의 정단 수지상 다발의 확장 및 수평 배향된 축삭, 뿐만 아니라 교질 세포로 이루어진다;
- 층 II, 외부 과립 층은 대개 작은 및 중간 크기 피라미드 뉴런 및 수많은 성상 뉴런을 함유한다;
- 층 III, 외부 피라미드 층은 대개 작은 및 중간 크기 피라미드 뉴런, 뿐만 아니라 수직 배향된 피질내 축삭을 갖는 비-피라미드 뉴런을 함유한다;
- 층 IV, 내부 과립 층은 상이한 유형의 성상 및 피라미드 뉴런을 함유한다;
- 층 V, 내부 피라미드 층은 피질을 떠나서 피질하 구조 (예컨대 기저핵) 까지 확장되는 축삭을 발생시키는 큰 피라미드 뉴런을 함유한다. 전두엽의 일차 운동 피질에서, 층 V 는 그것의 축삭이 내부 캡슐, 뇌간 및 자발적 운동 제어를 위한 주된 경로인 피질척수로를 형성하는 척수를 통해 이동하는 세포를 함유한다; 및
- 층 VI, 다형성 또는 다형 층은 몇몇 큰 피라미드 뉴런 및 많은 작은 방추-유사 피라미드 및 다형 뉴런을 함유한다; 층 VI 은 원심신경 섬유를 시상으로 보내서, 피질과 시상 사이에 매우 정확한 상호간의 상호접속을 확립한다.
이들 층은 대뇌 피질의 다양한 영역에서 상이하게 발달되며, 예를 들어 피라미드 층은 운동 중심에서 더욱 발달되고, 과립 층은 대뇌 피질의 감각 중심에서 더욱 발달된다.
전기 자극에 의한 피질 흥분성의 조정
경두개 직류 자극 (tDCS) 은 두개골 표면 상에 배치되는 전극 (하나의 애노드 및 하나의 캐소드) 을 수반하는 뇌 피질의 전기 자극 기술이다. 그와 같이, tDCS 은 피질 흥분성의 조정 및 신경망(들)에서 가소성 변화를 유도한다.
tDCS 에서 사용되는 전류는 자발적 뉴런 활동을 극성-의존적 방식으로 조정한다. 표면 애노드 자극은 전형적으로는 피질에서 피라미드 피질 뉴런의 체세포 탈분극 및 정단 수상돌기 과분극으로 인해 예상되는 내향 전류 흐름을 생성할 것이며, 표면 캐소드 자극은 전형적으로는 피질에서 외향 전류 흐름을 생성할 것이고, 피라미드 피질 뉴런의 체세포 과분극 및 정단 수상돌기 탈분극을 초래할 것으로 예상된다 (Kadosh RC, "The stimulated brain", 2014, edited by Elsevier) (도 1 참조).
뉴런 분극성은 또한 뉴런의 축과 비교할 때 적용된 전기장의 방향에 따라 좌우될 수 있다 (Bikson et al., J Physiol, 2004, 557, 1, 175-190: Effects of uniform extracellular DC electric fields on excitability in rat hippocampal slices in vitro). 상이한 전극 구성이 존재하여, 상이한 유형의 자극 및 전류 흐름을 초래한다 (도 2 참조). 애노드에 의해 자극되는 뇌 영역은 뉴런 활동이 흥분/촉진되는 영역을 구성하지만, 캐소드에 의해 자극되는 뇌 영역은 뉴런 활동이 저해되는 영역을 구성한다 (Kadosh RC, "The stimulated brain", 2014, edited by Elsevier) (도 3 참조).
본원에서 유리하게는 첫째로 기재되는 것은 나노입자 또는 나노입자의 응집체가 전기장/자극제에 노출될 때 뇌 성능/능력의 향상, 증가 또는 개선에서 사용하기 위한/을 위한 또는 병적 스트레스 또는 그의 적어도 하나의 증상의 예방 또는 치료를 위한/예방 또는 치료에서 사용하기 위한 나노입자 또는 나노입자의 응집체이다. 나노입자의 또는 나노입자의 응집체의 물질은 전형적으로는 전도체 물질, 반도체 물질, 유전율 εijk 200 이상의 절연체 물질, 및 유전율 εijk 100 이하의 절연체 물질로부터 선택된다.
전형적인 양상에서, 본원에서 기재된 나노입자 또는 나노입자의 응집체는 신체적 성능의 향상에서 사용하기 위한/을 위한, 또는 인지 성능, 즉 대상체의 학습, 기억, 감각 인식, 주의력 및/또는 의사 결정의 향상에서 사용하기 위한/을 위한 것이다.
예를 들어, 지난 세기 동안 대부분의 연구는 참가자가 9-도트 문제, 9 개의 도트를 펜을 종이로부터 들어올리거나 또는 선을 되돌아가지 않으면서 그려지는 4 개의 직선으로 연결하는 것으로 이루어지는 문제를 해결할 수 없다는 것을 발견한다. Chi 등은 tDCS (1.6 ㎃ 의 직류와 전극의 특수 구조) 를 10 분 동안 적용하는 것이 참가자 (총 22 명의 참가자) 의 40% 초과가 문제를 해결하는 것을 허용한다는 것을 보여준다 (Chi et al., Neuroscience Letters, 2012, 515, 121-124: Brain stimulation enables the solution of an inherently difficult problem). 또다른 유형의 문제, "성냥개비 산수" (참가자는 성냥개비를 더하거나 버리지 않고 하나의 성냥개비를 하나의 위치로부터 또다른 위치로 이동시킴으로써, 성냥개비로부터 구성된 로마 숫자로 제시된, 거짓 산술문을 바로잡으라고 요청되었다) 를 사용하는 또다른 실험은, tDCS 에 의한 전기 자극 덕분에 문제 해결의 동일한 촉진을 입증한다 (Chi et al., PLOS One, 2011, 6(2), e16655: Facilitate insight by non-invasive brain stimulation).
나중에 신체적 성능의 향상을 초래하는, 운동 기능의 향상은, 뇌 기능성을 개선하기 위한 하나의 흥분되는 적용이다. 운동 피질의 특정 영역을 자극함으로써, 소근육 운동 기능의 증가 뿐만 아니라 대근육 운동 특성 예컨대 피로 및 폭발성의 조정이 인간 대상체에서 입증되었다. Vines 등 및 Cuypers 등은 tDCS 및 손가락 두드리기 과제를 사용하여 개선된 운동 기능 및 운동 학습을 보여준다. Vines 의 연구에서, 참가자는 스크린 상의 수를 키보드 상의 키와 매치시켜야 했으며, 각각의 키는 특정 손가락에 배정되었다. 양쪽 반구 자극을 받은 참가자는 한쪽 반구 또는 거짓 자극을 받은 참가자와 비교할 때 과제를 완료할 때 더 빠르고 더 정확했으며, 더 많은 응답 및 더 큰 비율의 정확한 응답 둘 모두를 생성했다 (Vines et al., BMC Neuroscience, 2008, 9, 103, 1-7: Dual-hemisphere tDCS facilitates greater improvements for healthy subjects' non-dominant hand compared to uni-hemisphere stimulation). Cuypers 등은 유사한 프로토콜을 사용하여 증가된 자극 (1.5 ㎃ vs 1 ㎃) 이 운동 학습에 어떻게 영향을 미치는가를 시험했다. 여기에서, 연구자들은 Vines 등의 발견을 반복했으며, 증가된 자극이 과제를 완료할 때 속도 및 정확성의 추가의 증가를 초래했다는 것을 보여준다 (Cuypers et al., PLOS One, 2013, 8(6), e67344: Is motor learning mediated by tDCS intensity?).
따라서, 전기 자극은, 더욱 특히 스포츠 훈련에서, 신체적 성능/능력을 향상, 증가 또는 업그레이드하는 수단으로서 본원에서 기재된다 (Banissy et al., Frontiers in Human Neuroscience, 2013, 7(129), 1-3: Transcranial direct current stimulation in sports training: potential approaches).
전기 자극
본 발명의 맥락에서, 전기장은 바람직하게는 경두개 전기 자극 또는 경두개 자기 자극을 통해 적용된다.
대뇌 피질에 도달되어야 할 때, 전기 자극은 표면 (전기장의 침투 깊이는 통상 피부 표면 아래로 2 ㎝ 이하이다; 특정 기술 - 경두개 자기 자극을 위한 특정 코일 - 을 사용하여 전기장은 5 ㎝ 깊이에 도달할 수 있다) 상에 수행된다. 그러한 전기장을 제공하는 기술은 전형적으로는 경두개 자기 자극 (TMS), 반복적 경두개 자기 자극 (rTMS), 경두개 직류 자극 (tDCS), 고선명도 경두개 직류 자극 (HD-tDCS), 경두개 전기 자극 (TES), 경두개 교류 자극 (tACS), 경두개 펄스 전류 자극 (tPCS) 및 경두개 무작위 소음 자극 (tRNS; 교류와 함께 무작위 진폭 및 주파수) 을 포함한다. 임상 시험에서, 및 바람직한 본 발명의 맥락에서 가장 널리 사용되는 것은 TMS 및 tDCS 이다.
경두개 자기 자극 (TMS)
경두개 자기 자극 (TMS) 은 정상 및 병적 뇌 기능의 연구 및 신경 장애의 치료를 포함하는, 수많은 연구 및 치료적 응용을 위해 사용 또는 연구되고, 본 발명의 맥락에서 사용될 수 있는 비침습적 기술이다. TMS 은 대상체의 머리에 배치된 코일에 전달되는 전류의 짧은, 강렬한 펄스를 사용하여 전자기 유도를 통해 뇌에서 전기장을 생성한다. 유도된 전기장은 신경 막관통 전위 및, 그에 의해, 신경 활동을 조정한다. 뇌에서 활성화의 장소는 대략적으로 유도된 전기장이 최대인 영역에 있다; 이러한 장소는, 결국, 자극하는 코일의 기하구조 및 배치에 따라 좌우된다. 관심의 두 가지 전기장 공간 특색은 침투 깊이 및 초점성이며, 이들은 둘 모두 코일 기하구조에 따라 좌우되고, 당업자에 의해 용이하게 확인가능하다.
경두개 직류 자극 (tDCS)
경두개 직류 자극 (tDCS) 은 뇌 자극이 직류 덕분에 수행되어, 피질 흥분성에 변화를 초래하는, 본 발명의 맥락에서 사용될 수 있는, 비침습적 기술이다. tDCS 은 전형적으로는 20-35 ㎠ 의 두 개의 전극 (애노드/캐소드) 을 통해 머리에 직접 적용되는 저강도 (0.5-2 ㎃) 정전류를 사용한다. 하나의 전극 (기준 전극) 은 이마 (안와상 능선 위에) 위에 배치될 수 있고, 다른 전극 (활동 전극) 은 반측면 반구 위에, 디자인에 따라, 통상적으로 운동 피질 (M1) 또는 배측면 전전두엽 피질 위에, 배치될 수 있다. 자극의 지속시간은 대부분 20 내지 40 분 범위이다. 전류의 일부가 뇌에 침투하여, 적용된 1 ㎃ 당 약 0.3 V/m 의 피크 전기장을 생성한다. tDCS 동안 생성된 지속된 전기장은 막관통 뉴런 전위를 변경하고, 흥분성의 수준 및 시냅스 입력에 대한 반응성에 영향을 미칠 수 있고, 개별 뉴런의 발화 비율을 조정한다. 증가된 흥분성은 애노드 자극으로 발생하지만, 감소된 흥분성은 전형적으로는 캐소드 자극으로 발생한다.
나노입자
본원에서 기재되는 것은 나노입자 또는 나노입자의 응집체가 전기장에 노출될 때 뇌 성능의 향상에서 본 발명에 따라 사용하기 위한/을 위한 또는 대상체에서 병적 스트레스 또는 그의 적어도 하나의 증상의 예방 또는 치료를 위한/예방 또는 치료에서 사용하기 위한 나노입자 또는 나노입자의 응집체로서, 나노입자의 또는 나노입자의 응집체의 물질은 전형적으로는 전도체 물질, 반도체 물질, 유전율 εijk 200 이상의 절연체 물질, 및 유전율 εijk 100 이하의 절연체 물질로부터 선택되는 나노입자 또는 나노입자의 응집체이다.
나노입자의 조성물
전도체 물질로부터 제조된 나노입자
전도체 물질로부터 제조된 나노입자는 유기 나노입자 또는 무기 나노입자이다.
전도체 물질로부터 제조된 무기 나노입자는 전형적으로는, 전형적으로는 25℃ 에서 및 1 atm 의 압력에서 표준 수소 전극에 대해 측정될 때, 약 0.01 이상, 더욱 바람직하게는 약 0.1, 0.2, 0.4, 또는 0.5 이상의 표준 환원 전위 E° 값을 갖는 금속성 원소로 제조된다 (참고, Table 2 "reduction reactions having E° values more positive than that of the standard hydrogen electrode", 8-25, Handbook of chemistry and physics; David R. Lide; 88 th Edition). 나노입자를 제조하는데 사용되는 전형적인 금속성 원소는 Tl, Po, Ag, Pd, Ir, Pt, Au, 및 그의 혼합물로부터 선택될 수 있다. 바람직하게는, 나노입자를 제조하기 위해 전도체 물질로서 사용될 수 있는 금속성 원소는 Ir, Pd, Pt, Au, 및 그의 혼합물로부터 선택된다.
전도체 물질로부터 제조된 유기 나노입자는 전형적으로는 인접한 sp2 혼성 탄소 중심을 그것의 구조에 갖는 유기 물질 (즉 탄소 이중 결합 또는 헤테로원자, 전형적으로는 N 또는 S 를 방향족 사이클 내부에 또는 방향족 사이클 외부에 포함하는 방향족 사이클) 로 제조된다. 바람직한 유기 물질은 폴리아닐린, 폴리피롤, 폴리아세틸렌, 폴리티오펜, 폴리카르바졸, 폴리피렌, 폴리(3,4-에틸렌디옥시티오펜) 및/또는 폴리(3,4-에틸렌디옥시티오펜) 폴리스티렌 술포네이트로부터 선택된다.
반도체 물질로부터 제조된 나노입자
반도체 물질로부터 제조된 나노입자는 전형적으로는 무기 나노입자이다.
무기 나노입자는 전형적으로는 그것의 원자가와 전도 밴드 사이에 상대적으로 작은 에너지 밴드 갭 (Eg) 을 나타내는 반도체 물질로 제조된다. 전형적으로는, 반도체 물질은, 전형적으로는 실온 (25℃) 에서 측정될 때, 3.0 eV 미만의 밴드 갭 Eg 을 갖는다. 특별한 양상에서, 물질은 추가로 본원에서 아래에서 기재된 바와 같은 진성 반도체 물질 또는 외인성 반도체 물질이다.
진성 반도체 물질은 전형적으로는 멘델레예프 주기율표의 IVA 족의 원소, 예컨대 규소 (Si) 또는 게르마늄 (Ge) 으로, 멘델레예프 주기율표의 III 및 V 족의 원소의 혼합된 조성, 예컨대 AlSb, AlN, GaP, GaN, InP, InN 등으로, 또는 멘델레예프 주기율표의 II 및 VI 족의 원소의 혼합된 조성, 예컨대 ZnSe, ZnTe, CdTe 등으로 이루어진다.
외인성 반도체 물질은 전형적으로는 고도의 화학적 순도로 제조된 진성 반도체를 포함하거나, 또는 그것으로 이루어지며, 진성 반도체 물질은 도펀트를 포함한다. 특별한 양상에서, 나노입자의 또는 나노입자의 응집체의 외인성 반도체 물질이 멘델레예프 주기율표의 IVA 족의 원소로 이루어질 때, 그것은 Al, B, Ga, In 및 P 로부터 선택되는 전하 운반체로 도핑된다. 그러한 외인성 반도체 물질은 음전하 운반체가 우세한 n-형 또는 양전하 운반체가 우세한 p-형일 수 있다. 전형적인 외인성 p-형 반도체 물질은 알루미늄 (Al), 붕소 (B), 갈륨 (Ga) 및 인듐 (In) 으로부터 선택되는 하전된 운반체로 도핑된 규소 (Si) 또는 게르마늄 (Ge) 으로 이루어진다; 전형적인 외인성 p-형 반도체 물질은 전형적으로는 인 (P) 으로 도핑된 규소 (Si) 또는 게르마늄 (Ge) 으로 이루어진다.
높은 비유전율 (비투전율), 즉 200 이상을 갖는 절연체 물질로부터 제조된 나노입자
전형적으로는 실온 (25℃) 에서 측정될 때, 3.0 eV 이상의 밴드 갭 Eg, 및 높은 비유전율 εijk (또한 비투전율로 호칭됨) 을 갖는 절연체 물질로 제조된, 또는 그것으로 이루어지는 나노입자는 전형적으로는, 전형적으로는 20℃ 내지 30℃ 및 102 ㎐ 내지 적외선 주파수에서 측정될 때, 200 이상의 비유전율 εijk 을 갖는 물질로 제조된다 (참고, 예를 들어 table 12-45 "Permittivity (dielectric constant) of inorganic solid"; Handbook of chemistry and physics; David R. Lide; 88 th Edition; Compilation of the static dielectric constant of inorganic solid. K.F. Young and H.P.R. Frederikse. J. Phys. Chem. Ref. Data, Vol. 2, No. 2, 1973).
그러한 나노입자는 전형적으로는 바람직하게는 BaTiO3, KTaNbO3, KTaO3, SrTiO3, BaSrTiO3 등으로부터 선택되는 혼합-금속 산화물인 유전 물질로 제조된다.
낮은 비유전율 (비투전율), 즉 100 이하를 갖는 절연체 물질로부터 제조된 나노입자
낮은 비유전율을 갖는 절연체 물질로 제조된, 또는 그것으로 이루어지는 나노입자는 전형적으로는, 전형적으로는 실온 (25℃) 에서 측정될 때, 3.0 eV 이상의 밴드 갭 Eg 및, 전형적으로는 20℃ 내지 30℃ 및 102 ㎐ 내지 적외선 주파수에서 측정될 때, 100 이하, 바람직하게는 50 미만 또는 20 미만의 비유전율 εijk 을 갖는 물질로 제조된다 (참고, 예를 들어 table 12-45 "Permittivity (dielectric constant) of inorganic solid"; Handbook of chemistry and physics; David R. Lide; 88 th Edition; Compilation of the static dielectric constant of inorganic solid. K.F. Young and H.P.R. Frederikse. J. Phys. Chem. Ref. Data, Vol. 2, No. 2, 1973).
그러한 나노입자는 전형적으로는 금속 산화물, 혼합된 금속 산화물 (이의 금속성 원소는 멘델레예프 주기율표의 3, 5 또는 6 주기의 원소이거나 또는 란탄계열원소이다), 및 탄소 물질로부터 선택되는 유전 물질로 제조된다. 유전 물질은 바람직하게는 Al2O3, LaAlO3, La2O3, CeO2, SiO2, SnO2, Ta2O5, ZrO2, HfO2, Y2O3 및 탄소 다이아몬드로부터 선택된다.
나노입자의 또는 나노입자 응집체의 모양
입자 또는 응집체의 모양은 그것의 "생체적합성" 에 영향을 미칠 수 있으므로, 상당히 균일한 모양을 갖는 입자 또는 응집체가 바람직하다. 약동학적 이유로, 모양이 본질적으로 구형, 원형 또는 난형인 나노입자 또는 응집체가 따라서 바람직하다. 그러한 모양은 또한 나노입자 또는 나노입자의 응집체와 세포의 상호작용 또는 세포에 의한 흡수에 유리하다. 구형 또는 원형 모양이 특히 바람직하다.
나노입자 또는 나노입자의 응집체의 모양은 전형적으로는 투과 전자 현미경법 (TEM) 을 사용하여 평가된다.
나노입자의 또는 나노입자 응집체의 치수 또는 크기
본 발명의 의미에서, 용어 "나노입자" 또는 "나노입자의 응집체" 는 나노미터 범위, 전형적으로는 1 ㎚ 내지 500 ㎚ 의 크기를 갖는 산물, 특히 합성 산물을 나타낸다.
용어 "나노입자의 응집체" 또는 "나노입자의 응집체" 는 강하게, 전형적으로는 공유적으로 서로에게 결합된 나노입자의 집합을 나타낸다.
투과 전자 현미경법 (TEM) 을 사용하여 나노입자 또는 나노입자의 응집체의 크기를 측정할 수 있다. 또한, 동적 광 산란 (DLS) 을 사용하여 용액 중 나노입자 또는 나노입자의 응집체의 유체역학적 직경을 측정할 수 있다. 이들 두 가지 방법을 또한 하나 다음에 다른 하나를 사용하여 크기 측정값을 비교하고 상기 크기를 확인할 수 있다. 바람직한 방법은 DLS (참조, International Standard ISO22412 Particle Size Analysis- Dynamic Light Scattering, International Organisation for Standardisation (ISO) 2008) 이며, 용액 중 나노입자 또는 나노입자의 응집체의 평균 유체역학적 직경은 강도 단위로 제공된다.
전형적으로는, 최대 치수 또는 크기는 원형 또는 구형 모양의 나노입자의 직경, 또는 난형 또는 타원형 모양의 나노입자의 최장 길이이다.
본원에서 정의되는 바와 같은 나노입자 또는 응집체의 최대 치수는 전형적으로는 약 2 ㎚ 내지 약 250 ㎚, 바람직하게는 약 4 ㎚ 또는 10 ㎚ 내지 약 100 ㎚ 또는 약 200 ㎚, 더더욱 바람직하게는 약 10 ㎚ 내지 약 150 ㎚ 이다.
나노입자의 또는 나노입자의 응집체의 생체적합성 코팅
바람직한 구현예에서, 본 발명의 맥락에서 관심의 조성물을 제조하기 위해 사용되는 나노입자 또는 나노입자의 응집체는 스텔스 특성을 보이는 물질로부터 선택되는 생체적합성 물질로 코팅될 수 있다. 스텔스 특성을 보이는 물질은 입체 기를 나타내는 제제일 수 있다. 그러한 기는 예를 들어 폴리아크릴레이트; 폴리아크릴아미드 (폴리(N-이소프로필아크릴아미드)); 폴리카르바마이드; 생체중합체; 다당류 예컨대 덱스트란 또는 자일란; 및 콜라겐으로부터 선택될 수 있다. 또다른 바람직한 구현예에서, 나노입자 또는 나노입자의 응집체는 생물학적 표적과의 상호작용을 허용하는 물질로부터 선택되는 생체적합성 물질로 코팅될 수 있다. 그러한 물질은 전형적으로는 나노입자의 또는 나노입자의 응집체의 표면 상에 양전하 또는 음전하를 가져올 수 있다. 나노입자의 또는 나노입자의 응집체의 표면 상에 양전하를 형성하는 물질은 예를 들어 아미노프로필트리에톡시실란 또는 폴리라이신일 수 있다. 나노입자의 또는 나노입자의 응집체의 표면 상에 음전하를 형성하는 물질은 예를 들어 포스페이트 (예를 들어 폴리포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트 등), 카르복실레이트 (예를 들어 시트레이트 또는 디카르복시산, 특히 숙신산) 또는 설페이트일 수 있다.
바람직한 구현예에서, 본 발명의 맥락에서 사용되는 나노입자 또는 나노입자의 응집체는 친수성 중성 표면 전하를 제시하거나 또는 중성 표면 전하를 나노입자에게 제공하는 친수성 물질로부터 선택되는 생체적합성 물질 (즉 코팅제) 로 코팅된다. 실제로, 본 발명의 나노입자가 대상체에게 투여될 때, 친수성 중성 표면 전하를 제시하는 나노입자 또는 중성 표면 전하를 나노입자에게 제공하는 친수성 물질로부터 선택되는 생체적합성 물질로 코팅된 나노입자는 전기 자극제/장에 노출될 때 본원에서 기재된 나노입자의 사용을 최적화하기에 특별히 유리하다.
중성 표면 전하를 나노입자 또는 나노입자의 응집체에게 제공하는 친수성 물질은 알코올 (R-OH), 알데히드 (R-COH), 케톤 (R-CO-R), 에스테르 (R-COOR), 산 (R-COOH), 티올 (R-SH), 당류 (글루코오스, 프룩토오스, 리보오스 예를 들어), 무수물 (RCOOOC-R), 및 피롤로부터 선택되는 기능적 기를 나타내는 물질일 수 있다. 중성 표면 전하를 나노입자 또는 나노입자의 응집체에게 제공하는 친수성 물질은 단량체, 이량체, 올리고머, 중합체 또는 공중합체일 수 있다. 물질이 올리고머일 때, 그것은 올리고당류 예컨대 시클로덱스트린일 수 있다. 물질이 중합체일 때,그것은 폴리에스테르 (예컨대 폴리(락트산) 또는 폴리히드록시알칸산), 폴리에테르, 폴리에틸렌 산화물, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐알코올, 폴리카프로락톤, 폴리비닐피롤리돈, 다당류 예컨대 셀룰로오스, 폴리피롤 등일 수 있다.
또한, 중성 표면 전하를 나노입자 또는 나노입자의 응집체에게 제공하는 친수성 물질은 나노입자 또는 나노입자의 응집체의 표면과 상호작용할 수 있는 특정 기 (R-) 를 나타내는 물질일 수 있다. R 은 전형적으로는 티올, 실란, 카르복실 및 포스페이트 기로부터 선택된다.
나노입자 또는 나노입자의 응집체가 전도체 또는 반도체 및 금속성 나노입자일 때, R 은 바람직하게는 티올, 티오에테르, 티오에스테르, 디티올란 또는 카르복시 기이다. 바람직하게는, 친수성 중성 코팅제는 티오글루코오스, 2-메르캅토에탄올, 1-티오글리세롤, 티오디글리콜 및 히드록시부티르산으로부터 선택된다.
나노입자 또는 나노입자의 응집체가 절연체, 및 산화물 또는 혼합된-산화물 나노입자일 때, R 은 바람직하게는 실란 또는 포스페이트 기이다. 바람직하게는, 친수성 중성 코팅제는 히드록시메틸트리에톡시실란, 프룩토오스 6-포스페이트 또는 글루코오스 6-포스페이트 화합물이다.
중성 표면 전하를 나노입자 또는 나노입자의 응집체에게 제공하는 친수성 물질은 쌍성이온성 화합물 예컨대 아미노산, 펩티드, 폴리펩티드, 비타민 또는 인지질일 수 있다.
나노입자 또는 나노입자의 응집체의 표면 전하는 전형적으로는, 당업자에게 잘 알려진 바와 같이, 전형적으로는 물에서 0.2 내지 10 g/L 의 나노입자 농도에 관해, 6 내지 8 의 pH 에 관해 제타 전위 측정에 의해, 및 전형적으로는 전해질을 0.001 내지 0.2 M, 예를 들어 0.01 M 또는 0.15 M 의 물 중 농도로 첨가함으로써 확인된다. 위에서 정의된 조건 하에서, 나노입자 또는 나노입자의 응집체의 표면 전하는 전형적으로는 -10 ㎷ 내지 + 10 ㎷ (중성 표면 전하에 해당함), -20 ㎷ 내지 + 20 ㎷, 또는 -35 ㎷ 내지 + 35 ㎷ 에 포함된다.
나노입자가 친수성 중성 표면 전하를 제시할 때 나노입자의 표면 상에 임의의 전하를 회피하기 위해서 나노입자 또는 응집체의 전체 생체적합성 코팅이 본 발명의 맥락에서 유리할 수 있다. "전체 코팅" 은 입자의 표면 상에 적어도 하나의 완전한 단층을 생성할 수 있는 생체적합성 분자의 매우 높은 밀도/압축성의 존재를 시사한다.
생체적합성 코팅은 특히 유체, 예컨대 생리학적 유체 (혈액, 혈장, 혈청 등) 또는 임의의 등장성 매질 또는 약학적 투여에 요구되는 생리학적 매질에서 나노입자의 안정성을 허용한다.
안정성은 건조 오븐을 사용하여 건조 추출물 정량화에 의해 확인되고, 전형적으로는 0.45 ㎛ 필터 상에서, 여과 전에 및 후에 나노입자 현탁액에 대해 측정될 수 있다.
유리하게는, 코팅은 생체내에서 (in vivo) 입자의 통합성을 보존하고, 그것의 생체적합성을 보장 또는 개선하고, 그것의 임의적 기능화 (예를 들어 스페이서 분자, 생체적합성 중합체, 표적화제, 단백질 등에 의함) 를 촉진한다.
본 발명의 생체적합성 나노입자 또는 나노입자의 응집체는 생체내 투여 (즉 생리학적 pH 에서) 후에 독성 종을 용해 및 방출시키지 않고, 전기 자극의 부재 하에 산화환원 거동을 제시하지 않아야 한다.
본원에서 기재된 또다른 특별한 목적은 위에서 정의된 바와 같은 나노입자 및/또는 나노입자의 응집체를, 바람직하게는 약학적으로 허용가능한 운반체 또는 비히클과 함께 포함하는 조성물, 특히 약학적 조성물에 관한 것이다.
특히, 본원에서 기재되는 것은 전기장에 노출된 본원에서 기재된 바와 같은 대상체에서 뇌 성능의 향상에서 사용하기 위한/을 위한 또는 병적 스트레스 또는 그의 적어도 하나의 증상의 예방 또는 치료를 위한/예방 또는 치료에서 사용하기 위한 조성물로서, 조성물은 나노입자 및/또는 나노입자의 응집체 및 약학적으로 허용가능한 지지체를 포함하거나, 또는 그것으로 이루어지고, 나노입자의 또는 나노입자의 응집체의 물질은 전형적으로는 본원에서 위에서 설명된 바와 같은 전도체 물질, 반도체 물질, 유전율 εijk 200 이상의 절연체 물질, 및 유전율 εijk 100 이하의 절연체 물질로부터 선택되는, 조성물이다.
바람직한 양상에서, 조성물은 적어도 둘의 구별되는 나노입자 및/또는 나노입자의 응집체를 포함하거나, 또는 그것으로 이루어지고, 각각의 나노입자 또는 나노입자의 응집체는 전형적으로는 전도체 물질, 반도체 물질, 유전율 εijk 200 이상의 절연체 물질 및 유전율 εijk 100 이하의 절연체 물질로부터 선택되는 구별되는 물질로 이루어진다.
조성물은 고체, 액체 (현탁액 중 입자), 에어로졸, 겔, 페이스트 등의 형태일 수 있다. 바람직한 조성물은 액체 또는 겔 형태이다. 특별히 바람직한 조성물은 액체 형태이다.
이용되는 약학적으로 허용가능한 지지체 또는 운반체는 당업자를 위한 임의의 고전적 지지체, 예컨대 예를 들어 염분 함유, 등장성, 멸균, 완충 용액, 비-수성 비히클 용액 등일 수 있다.
조성물은 또한 안정화제, 감미료, 계면활성제, 중합체 등을 포함할 수 있다.
조성물은 당업자에게 알려진 약학적 제형화의 기술을 사용함으로써 예를 들어 앰플, 에어로졸, 보틀, 정제, 캡슐로서 제형화될 수 있다.
본 발명의 나노입자 또는 나노입자의 응집체는 대상체에게 상이한 가능한 경로 예컨대 두개내, 정맥내 (IV), 기도 (흡입), 척추강내, 안구내 또는 경구 경로 (입으로) 를 사용하여, 바람직하게는 두개내 또는 척추강내를 사용하여 투여될 수 있다.
나노입자 또는 나노입자의 응집체의 반복되는 주입 또는 투여는 적절한 때에 수행될 수 있다.
본원에서 기재된 나노입자, 나노입자의 응집체, 및 그러한 나노입자 또는 나노입자의 응집체를 포함하는 조성물은 대상체에서 사용하기 위한 것, 전형적으로는 동물에서, 바람직하게는 포유류에서, 더더욱 바람직하게는 인간에서, 그것의 연령 또는 성별과 무관하게, 사용하기 위한 것이다.
대상체의 대뇌 피질, 해마 또는 편도체 중 투여되는 나노입자 또는 나노입자의 응집체의 전형적인 양(들)은 105 내지 1015, 바람직하게는 107 내지 1014, 더욱 바람직하게는 109 내지 1012 이다. 또한 대상체의 대뇌 피질, 해마 또는 편도체 중 투여되는 나노입자 또는 나노입자의 응집체의 전형적인 양(들)은 102 내지 1012 나노입자 또는 나노입자의 응집체/㎤ 이다.
본 발명의 맥락에서, 전기장/자극제에 대한 나노입자 또는 나노입자의 응집체의 노출은 전기장/자극제에 대한 나노입자 또는 나노입자의 응집체를 투여받은 대상체에 대한 노출과 대등하다.
또한 본원에서 기재되는 것은 대상체에서의 뇌 성능의 향상 방법 및 대상체에서의 병적 스트레스 또는 그의 적어도 하나의 증상의 치료 방법으로서, 각각의 방법은 본원에서 기재된 나노입자 또는 나노입자의 응집체를 대상체에게 투여하는 단계 및 상기 대상체를 전기장/자극제에 노출시키는 단계를 포함하는 방법이다.
본원에서 기재된 추가의 목적은 본원에서 기재된 바와 같은 적어도 둘의 구별되는 나노입자 및/또는 나노입자의 응집체를 포함하는 키트로서, 각각의 나노입자 또는 나노입자의 응집체는 전형적으로는 본원에서 기재된 바와 같은 전도체 물질, 반도체 물질, 유전율 εijk 200 이상의 절연체 물질 및 유전율 εijk 100 이하의 절연체 물질로부터 선택되는 구별되는 물질로 이루어지는 키트에 관한 것이다.
특별한 구현예에서, 키트는, 구별되는 용기에, 본원에서 기재된 바와 같은 구별되는 나노입자 및/또는 나노입자 응집체 (이는 접촉, 전형적으로는, 원위치에서 (in situ), 즉 표적 자리에서, 또는 표적 자리에서 혼합물의 침적 전에 시험관내에서 (in vitro) 또는 생체외에서 (ex vivo) 혼합되는 것이 의도된다) 를 포함한다.
또한 본원에서 기재되는 것은 본원에서 기재된 바와 같은 대상체에서 뇌 성능/용량의 향상, 전형적으로는 대상체에서 신경망에서의 효과적 연결 및 그에 따른 신경망의 기억 용량의 향상 방법에서, 또는 그것을 필요로 하는 대상체에서 병적 스트레스 또는 그의 적어도 하나의 증상의 예방 또는 치료 방법에서의 그러한 키트의, 생체내, 시험관내 또는 생체외, 용도이다. 또한 본원에서 공개되는 것은 대상체에서 병적 스트레스 또는 그의 적어도 하나의 증상의 예방 또는 치료에서 사용하기 위한 본원에서 기재된 바와 같은 키트이다.
본 발명은 특히 전기 자극제/장에 노출된 나노입자 또는 나노입자의 응집체를 사용하여 뇌 성능을 향상시키는 것을 목표로 한다.
본 발명의 나노입자 또는 나노입자의 응집체는, 하나의 유형의 나노입자 "NP1" (즉, 절연 나노입자) 의 사용을 통한 캐소드 자극에 의해 야기되는 저해 효과를 국부적으로 증가시킴으로써 및/또는 또다른 유형의 나노입자 "NP2" (즉, 전도체 또는 반-전도체 나노입자) 의 사용을 통한 애노드 자극에 의해 야기되는 흥분 효과를 국부적으로 증가시킴으로써, 전기 자극제/장에 노출되었을 때, 뇌 성능/용량의 향상에서 사용하기 위한/을 위한, 또는 그러한 치료를 필요로 하는 대상체에서 병적 스트레스 또는 그의 적어도 하나의 증상의 예방 또는 치료를 위한/예방 또는 치료에서 사용하기 위한 것이다 [참조, 도 4-a): 나노입자 "NP1" 에 의한 저해 효과의 국부 증가, 4-b) 나노입자 "NP2" 에 의한 흥분 효과의 국부 증가: , 4-c): 나노입자 "NP1" 에 의한 저해 효과의 국부 증가 및 나노입자 "NP2" 에 의한 흥분 효과의 국부 증가].
특별한 양상에서, 본원에서 기재되는 나노입자 또는 나노입자의 응집체는 그러한 치료를 필요로 하는 대상체의 신체적 성능의 향상에서/을 위해 또는 학습, 기억, 감각 인식, 주의력 및/또는 의사 결정의 향상에서/을 위해 사용하기 위한 것, 또는 이를 위한 방법에서 사용하기 위한 것이다.
설치류에서, 전형적으로는 마우스에서, 정신측정 지능의 확고한 증거는 상이한 과제를 포함하는 시험 배터리로부터 수득될 수 있다. 이들 시험은 전형적으로는 학습 과제 예컨대 냄새 식별 또는 공간 탐색을 포함한다. 학습 시험은 동물에게 부과되는 감각, 운동 또는 동기부여 요건과 연관된다. 예를 들어, 마우스에서 추론을 평가하기 위해서, "빠른 연결 (fast mapping)" 의 개념에 기초하는 시험이 사용될 수 있고 (Carey S, et al., Proceedings of the Standford Child Language Conference., 1978, 15, 17-29: Acquiring a single new word), 마우스에서 주의 과제를 평가하기 위해, "마우스 스트룹 (Stroop) 시험" 이 사용될 수 있고, 마우스에서 작업 기억의 효율 또는 작업 기억 용량을 평가하기 위해 "방사형 미로 (radial arm mazes)" 어세이가 사용될 수 있다 (Matzel L.D et al. Current Directions in Psychological Science, 2013, 22(5), 342-348: The architecture of intelligence. Converging evidence from studies of humans and animals).
IQ 검사가 인간에서 기억 용량을 평가하기 위해서 사용될 수 있다. IQ 검사 예컨대 레이븐 메트릭스 (Raven's Matrix) 또는 웩슬러 성인 지능 척도 (Wechsler Adult Intelligence scale) 가 당업자에게 잘 알려져 있고, 인간에서 작업 기억 용량을 평가하기 위해서 전형적으로 사용된다. 스트룹 색채 단어 간섭 검사 (Stroop Color-Word Interference Test) (Stroop JR, Journal of Experimental Psychology, 1935, 18, 643-652: Studies of interference in serial verbal reactions) 가 또한 인간에서 일반 지능을 예측하기 위해 사용될 수 있다 (Huang L, et al., Journal of Experimental Psychology: Human Perception and Performance, 2012, 38, 414-428: Measuring the interrelations among multiple paradigms of visual attention: an individual differences approach).
또다른 특별한 양상에서, 본원에서 기재되는 나노입자 또는 나노입자의 응집체는 그러한 치료를 필요로 하는 대상체의 뇌에서 신경/뉴런 연결, 기능적 연결성 및/또는 시냅스 가소성을 향상시키는 것에 의해 대상체의 예방 또는 치료를 위한 / 예방 또는 치료에서 사용하기 위한 것이다.
전형적인 양상에서, 본원에서 기재되는 나노입자 또는 나노입자의 응집체는 변경된 뇌 기능적 활동을 겪는 대상체의 예방 또는 치료를 위한 / 예방 또는 치료에서 사용하기 위한 것이다.
또다른 특별한 양상에서, 본원에서 기재되는 나노입자 또는 나노입자의 응집체는 병적 스트레스 또는 그의 적어도 하나의 증상, 특히 만성 스트레스를 겪는 대상체의 예방 또는 치료를 위한/예방 또는 치료에서 사용하기 위한 것이다. 모든 살아 있는 유기체는 항상성으로 호칭되는, 동적 평형을 향해 분투한다. 이러한 평형은 특정 물리적 및 정신적 이벤트에 의해 위협받는다. 들어오는 감각 정보와 판단 과정 사이의 경계면은 해마, 편도체, 및 전전두엽 피질을 포함하는 대뇌 변연계 뇌 구조에 의해 형성된다. 다양한 상황은 스트레스, 예컨대 새로움, 불확실성, 좌절, 갈등, 두려움, 고통 등을 유발할 수 있다. 자극원 예컨대 소음, 오염, 및 대인 갈등을 수반하는 유해 환경에 대한 지속적 노출은 또한 스트레스를 유도할 수 있다. 그러한 누적 및/또는 반복 상황으로부터 초래되는 병적 스트레스는 뇌 세포의 구조 (형태) 및/또는 연결 및/또는 뇌 세포의 기능적 특성을 변경한다. 그 결과, 병적 스트레스는 건강에 심각하게 영향을 미치고, 인간 삶의 질을 제한한다.
통제할 수 없는 스트레스는 심각한 유해 영향을 가질 수 있고, 학습 및 기억 용량의 저화를 포함하는 증상을 유도한다. 약한 수준의 스트레스에서, 특정 신경화학적 시스템 (예를 들어, 카테콜라민, 글루코코르티코이드) 은 학습에 영향을 미칠 수 있다. 스트레스의 수준이 증가함에 따라 (지속시간에서 및/또는 강도에서), 시냅스 가소성의 변경, 세포 형태학적 변화, 성체 신경발생의 억제 및/또는 뉴런 파괴 또는 위축을 포함하는 여러 일시적 및 영구적 변화가 해마에서 관찰된다 (이들 변화는 본원에서 병적 스트레스의 증상으로서 기재된다). 이들 뇌에서의 스트레스-관련 변화는 학습-및-기억 과정에 영향을 미친다. 실제로, 해마, 편도체 및 전전두엽 피질은 거동 및 생리학적 응답을 변경하는 스트레스-유도된 구조적 재형성을 겪는다. 만성 스트레스는 해마 및 전전두엽 피질에서, 및 기억, 선택적 주의력, 및 집행 기능에 관여되는 뇌 영역에서 뉴런의 위축을 유발하고, 편도체, 공포 뿐만 아니라 공격성에 관여되는 뇌 영역에서 뉴런의 비대를 야기한다. 만성 스트레스에 의해, 학습, 기억 및 의사 결정 능력은 위태로워질 수 있고, 전형적으로는 감소되고, 증가된 공격성이 동반될 수 있다.
시험관내 및 생체내 전기생리학적 연구로부터의 광범위한 관찰은 스트레스 및 스트레스 호르몬이 장기 강화작용 (LTP) 을 손상시킨다는 것을 일관되게 보여준다.
병적으로 스트레스 받는 것과 연관되는 문제의 일부에 대응하는 많은 약제, 예컨대 수면제, 항불안제 및 베타 차단제가 존재한다. 마찬가지로, 산화 스트레스 또는 염증을 감소시키고, 콜레스테롤 합성 또는 흡수를 차단하고, 인슐린 저항성 또는 만성 통증을 치료하는 약물은 "병적으로 스트레스 받는 것" 의 대사적 및 신경학적 결과를 다루는 것을 도울 수 있다. 이들 약제는 모두 어느 정도 유용하지만, 불행히도 각각은 그것의 부작용 및 제약을 갖는다 (Kim J.J. et al. Nature Reviews Neuroscience, 2002, 3, 453-462: The stressed hippocampus, synaptic plasticity and lost memories; McEwen B.X. Physiological Review, 2007, 87, 873-904: Physiology and neurobiology of stress and adaptation: central role of the brain). 본원에서 기재된 나노입자는 이제 유리하게는 그러한 병적 스트레스, 특히 만성 스트레스에 시달리는 대상체, 전형적으로는 본원에서 위에서 기재된 바와 같은 스트레스-관련 변화가 검출된 뇌를 갖는 대상체를 치료하는데 사용될 수 있다.
용어 "치료" 는 본원에서 위에 기재된 바와 같은 병적 스트레스 또는 그의 증상, 특히 만성 스트레스를 예방, 완화 또는 치유할 수 있는 치료적 처리 또는 조치이다. 그러한 치료는 그것을 필요로 하는 포유류 대상체, 바람직하게는 인간 대상체를 위해 의도된다. 본원에서 기재된 바와 같은 병적 스트레스에 시달리는 것으로 이미 확인된 (진단된) 대상체, 또는 그러한 병적 스트레스를 "발달시킬 위험에 처한" 것으로 여겨지는 대상체 (이 대상체에게는 처리가 방지적 또는 예방적 처리이다) 가 그렇게 간주된다. 병적 스트레스에 시달리는 특별한 대상체는 수면제, 항불안제 및 베타 차단제로부터 선택되는 약물을 처방받은 대상체이다.
하기 실시예 및 그의 상응하는 도면은 본 발명의 범위를 제한하지 않으면서 본 발명을 설명한다.
도 1. tDCS 에 의한 피질 흥분성의 조정: a) 피라미드 피질 뉴런의 도해; b) 애노드 자극; c) 캐소드 자극.
도 2. 경두개 직류 자극 (tDCS) 에 관한 상이한 전극 몽타주.
도 3. 전기 자극 (tDCS) 의 저해 및 흥분 효과.
도 4. a): 나노입자 "NP1" 에 의한 저해 효과의 국부 증가, b) 나노입자 "NP2" 에 의한 흥분 효과의 국부 증가, c): 나노입자 "NP1" 에 의한 저해 효과의 국부 증가 및 나노입자 "NP2" 에 의한 흥분 효과의 국부 증가; 여기에서 NP2 는 전도체 또는 반-전도체이고, NP1 은 절연체이다.
도 5. 고주파 자극 (HFS) 의 중간 단계 i') 의 존재 또는 부재 하에, 단계 i) 및 단계 ii) 에서 저주파 자극 (LFS) 에 노출된 뉴런의 배양의 실험 설계.
마우스 전두 피질 배양물을 배아일 (embryonic day) 15/16 NMRI 마우스로부터 제조하고, 48 웰 MEAs 에서 26 일 (배양 기간; 자연기 (native phase)) 동안 배양했다. 배양물을 2 일 동안 나노입자의 현탁액 ("나노입자" 군) 으로 또는 물 ("컨트롤" 군) 로 처리했다. 2 일의 인큐베이션 후에, 활동을 2 시간 동안 기록했다 (용어 "Pre-Stim" 기록). 기록 후에 두 개의 구별되는 단계 (단계 i) 및 ii)) 또는 세 개의 구별되는 단계 (단계 i), i') 및 ii)) 가 다음 순서로 뒤따랐다: 30 분 동안 저주파 자극 (LFS-1) 기 (단계 i)), 임의로, 5 분 동안 중간 강직 자극 (고주파, HFS) 기 (단계 i')), 및 90 분 동안 저주파 자극 (LFS-2) 기 (단계 ii)). 자연기 후에, 웰 당 두 개의 활동 전극을 확인하고, 자극을 위해 선택했다. 그들 중 하나를 단계 i) 및 ii) 에서 LFS 으로 자극했고, 양쪽 전극을 단계 i') 에서 (수행되는 경우에) HFS 로 자극했다. 기록을 단계 i) (값은 30 분 시간범위로부터 추출한 60 초 빈 (bin) 데이타에서 유래했다) 및 단계 ii) (값은 60 분의 LFS 후에 30 분 시간범위로부터 추출한 60 초 빈 데이타에서 유래했다) 동안 수행했다.
도 6. 전기 활동 기록으로부터 추출될 수 있는 파라미터의 일부를 나타내는 두 개의 단순화된 버스트의 도식. 일반 활동 (스파이크, 버스트, 버스트간 간격 (IBI) 및 버스트 주기) 및 버스트 구조 (버스트 지속시간, 버스트 플래토, 버스트 진폭, 버스트 스파이크간 간격 (ISI) 및 버스트 면적) 를 나타내는 파라미터가 표시되어 있다. 이들 파라미터의 표준 편차 (SD) 는 일반 활동 및 버스트 구조 각각의 규칙성에 관한 척도이다. 시간에서의 변동 계수 (CVtime) 는 각각의 유닛의 활동 패턴의 시간적 규칙성을 반영한다. CVtime 은 파라미터의 표준 편차 및 평균의 비율에 의해 계산된다. 네트워크 중에서의 변동 계수 (CVnet) 는 네트워크 내의 뉴런 사이의 동기화를 반영한다. CVnet 는 네트워크에 걸친 평균에 의한 파라미터의 표준 편차의 비율에 의해 계산된다. 큰 CVnet 값은 네트워크 전체에 걸친 활동의 넓은 범위의 변동을 시사하며, 더 적은 동기화를 의미한다.
도 7. 전두 피질 네트워크 활동에 대한 "컨트롤" 군 (나노입자 부재 / 고주파 자극의 존재 또는 부재) 과 비교되는 고주파 자극 (HFS) 에 노출될 때 "나노입자" 군 (실시예 3 으로부터의 나노입자) 의 기능적 효과. 결과는 "컨트롤" 군과 비교되는 나노입자의 존재 하의 세포 수준에서의 HFS-특이적 강화작용을 나타낸다.
도 8. 전두 피질 네트워크 활동에 대한 "컨트롤" 군 (고주파 자극의 존재 또는 부재) 과 비교되는 고주파 자극 (HFS) 에 노출될 때 "나노입자" 군 (실시예 1 로부터의 나노입자) 의 기능적 효과. 결과는 "컨트롤" 군과 비교되는 나노입자의 존재 하의 세포 수준에서의 HFS-특이적 강화작용을 나타낸다.
도 2. 경두개 직류 자극 (tDCS) 에 관한 상이한 전극 몽타주.
도 3. 전기 자극 (tDCS) 의 저해 및 흥분 효과.
도 4. a): 나노입자 "NP1" 에 의한 저해 효과의 국부 증가, b) 나노입자 "NP2" 에 의한 흥분 효과의 국부 증가, c): 나노입자 "NP1" 에 의한 저해 효과의 국부 증가 및 나노입자 "NP2" 에 의한 흥분 효과의 국부 증가; 여기에서 NP2 는 전도체 또는 반-전도체이고, NP1 은 절연체이다.
도 5. 고주파 자극 (HFS) 의 중간 단계 i') 의 존재 또는 부재 하에, 단계 i) 및 단계 ii) 에서 저주파 자극 (LFS) 에 노출된 뉴런의 배양의 실험 설계.
마우스 전두 피질 배양물을 배아일 (embryonic day) 15/16 NMRI 마우스로부터 제조하고, 48 웰 MEAs 에서 26 일 (배양 기간; 자연기 (native phase)) 동안 배양했다. 배양물을 2 일 동안 나노입자의 현탁액 ("나노입자" 군) 으로 또는 물 ("컨트롤" 군) 로 처리했다. 2 일의 인큐베이션 후에, 활동을 2 시간 동안 기록했다 (용어 "Pre-Stim" 기록). 기록 후에 두 개의 구별되는 단계 (단계 i) 및 ii)) 또는 세 개의 구별되는 단계 (단계 i), i') 및 ii)) 가 다음 순서로 뒤따랐다: 30 분 동안 저주파 자극 (LFS-1) 기 (단계 i)), 임의로, 5 분 동안 중간 강직 자극 (고주파, HFS) 기 (단계 i')), 및 90 분 동안 저주파 자극 (LFS-2) 기 (단계 ii)). 자연기 후에, 웰 당 두 개의 활동 전극을 확인하고, 자극을 위해 선택했다. 그들 중 하나를 단계 i) 및 ii) 에서 LFS 으로 자극했고, 양쪽 전극을 단계 i') 에서 (수행되는 경우에) HFS 로 자극했다. 기록을 단계 i) (값은 30 분 시간범위로부터 추출한 60 초 빈 (bin) 데이타에서 유래했다) 및 단계 ii) (값은 60 분의 LFS 후에 30 분 시간범위로부터 추출한 60 초 빈 데이타에서 유래했다) 동안 수행했다.
도 6. 전기 활동 기록으로부터 추출될 수 있는 파라미터의 일부를 나타내는 두 개의 단순화된 버스트의 도식. 일반 활동 (스파이크, 버스트, 버스트간 간격 (IBI) 및 버스트 주기) 및 버스트 구조 (버스트 지속시간, 버스트 플래토, 버스트 진폭, 버스트 스파이크간 간격 (ISI) 및 버스트 면적) 를 나타내는 파라미터가 표시되어 있다. 이들 파라미터의 표준 편차 (SD) 는 일반 활동 및 버스트 구조 각각의 규칙성에 관한 척도이다. 시간에서의 변동 계수 (CVtime) 는 각각의 유닛의 활동 패턴의 시간적 규칙성을 반영한다. CVtime 은 파라미터의 표준 편차 및 평균의 비율에 의해 계산된다. 네트워크 중에서의 변동 계수 (CVnet) 는 네트워크 내의 뉴런 사이의 동기화를 반영한다. CVnet 는 네트워크에 걸친 평균에 의한 파라미터의 표준 편차의 비율에 의해 계산된다. 큰 CVnet 값은 네트워크 전체에 걸친 활동의 넓은 범위의 변동을 시사하며, 더 적은 동기화를 의미한다.
도 7. 전두 피질 네트워크 활동에 대한 "컨트롤" 군 (나노입자 부재 / 고주파 자극의 존재 또는 부재) 과 비교되는 고주파 자극 (HFS) 에 노출될 때 "나노입자" 군 (실시예 3 으로부터의 나노입자) 의 기능적 효과. 결과는 "컨트롤" 군과 비교되는 나노입자의 존재 하의 세포 수준에서의 HFS-특이적 강화작용을 나타낸다.
도 8. 전두 피질 네트워크 활동에 대한 "컨트롤" 군 (고주파 자극의 존재 또는 부재) 과 비교되는 고주파 자극 (HFS) 에 노출될 때 "나노입자" 군 (실시예 1 로부터의 나노입자) 의 기능적 효과. 결과는 "컨트롤" 군과 비교되는 나노입자의 존재 하의 세포 수준에서의 HFS-특이적 강화작용을 나타낸다.
실시예
시뮬레이션
전기 자극제 (전기장) 에 노출된 나노입자의 신경망(들)에 대한 효과를 평가하기 위해 시뮬레이션이 사용될 수 있다.
뉴런의 시험관내 연구
뉴런 수준에서, 패치 클램프 (Patch clamp) 기술은 활동 전위를 검출하는데 매우 유용하며, 그 이유는 그것이 뉴런의 막 전위의 동시 직접 측정 및 컨트롤을 허용하기 때문이다.
이 기술은 단일 뉴런에 대한 나노입자의 효과를 평가하기 위해 사용한다.
뉴런의 네트워크의 시험관내 연구
다중-전극 어레이 (MEAs) 는 많은 수의 뉴런 (신경망) 의 자극 및 기록을 허용한다. MEAs 상의 해리된 뉴런 배양물은 어레이의 다수의 전극을 통한 전기 자극 시퀀스로 네트워크 활동이 조작될 수 있는 단순화된 모델을 제공한다. 이러한 기술은 생리학적으로 관련된 질문을 네트워크 및 세포 수준에서 평가하는데 매우 유용하며, 뇌 기능 및 기능이상의 더 나은 이해를 초래한다.
MEAs 에 커플링된 해리된 뉴런 배양물은 뇌 네트워크의 복잡성을 더 잘 이해하기 위해 실제로 널리 사용된다. 또한, 해리된 뉴런 조립체의 사용은 네트워크의 연결성의 조작 및 컨트롤을 허용한다. MEA 에 커플링된 해리된 뉴런 배양물의 사용은 뉴런이 장치의 동일한 전극을 통해 전달되는 전기 펄스를 이용하여 세포외에서 자극될 수 있는 실험의 디자인을 허용한다. 이러한 방식으로, 출현하는 뉴런 역학이 전기 자극에 의해 어떻게 조정될 수 있는지, 및, 그 결과, 근원적인 기능적 연결성이 변화되는지 여부를 조사하는 것이 합리적으로 된다 (Poli D. et al, Frontiers in Neural Circuits, 2015, 9 (article 57), 1-14: Functional connectivity in in vitro neuronal assemblies).
MEA 시스템은 실시간으로 신경망의 다수의 자리로부터 비침습적, 오래 지속되는, 동시 세포외 기록을 가능하게 하여, 공간 해상도를 증가시키고, 그에 의해 네트워크 활동의 강력한 척도를 제공한다. 긴 시간 기간에 걸친 활동 전위 및 장 전위 데이타의 동시 수집은 공간-시간적 패턴 생성을 책임지는 모든 세포 메카니즘의 상호작용으로부터 발생하는 네트워크 기능의 모니터링을 허용한다 (Johnstone A. F. M. et al., Neurotoxicology (2010), 31: 331-350, Microelectrode arrays: a physiologically based neurotoxicity testing platform for the 21 st century). 패치-클램프 및 다른 단일 전극 기록 기술과 비교하면, MEA 는 전체 네트워크의 응답을 측정하여, 네트워크에 존재하는 모든 수용체, 시냅스 및 뉴런 유형의 상호작용에 대한 전체 정보를 통합한다 (Novellino A. et al., Frontiers in Neuroengineering. (2011), 4(4), 1-14, Development of micro-electrode array based tests for neurotoxicity: assessment of interlaboratory reproducibility with neuroactive chemicals.). 그와 같이, MEA 기록은 뉴런 배양물에서 뉴런 통신, 정보 부호화, 전파, 및 가공을 이해하기 위해 이용되었다 (Taketani, M., et al.,.(2006). Advances in Network Electrophysiology. New York, NY: Springer; Obien et al., Frontiers in Neurosciences, 2015, 8(423): Revealing neuronal functions through microelectrode array recordings). MEA 기술은 신경발생, 뿐만 아니라 신경생성 및 신경변성 양상에 매우 민감한 전기적으로 활성인 세포 배양물에서 네트워크 활동의 기능적 변화를 특성분석하기 위한 정교한 표현형 고함유량 스크리닝 방법이다. 더욱이, MEAs 에서 자란 신경망은 온전한 포유류 신경계의 기능을 변경하는 대략적으로 동일한 농도 범위에서 신경활성 또는 신경독성 화합물에 응답할 수 있는 것으로 알려져 있다 (Xia et al., Alcohol, 2003, 30, 167-174: Histiotypic electrophysiological responses of cultured neuronal networks to ethanol; Gramowski et al., European Journal of Neuroscience, 2006, 24, 455-465: Functional screening of traditional antidepressants with primary cortical neuronal networks grown on multielectrode neurochips; Gramowski et al., Frontiers in Neurology, 2015, 6(158): Enhancement of cortical network activity in vitro and promotion of GABAergic neurogenesis by stimulation with an electromagnetic field with 150MHz carrier wave pulsed with an alternating 10 and 16 Hz modulation).
이 기술은 신경망(들)에 대한 나노입자의 효과를 평가하기 위해 사용된다.
뉴런의 네트워크의 생체내 연구
적절한 동물 모델은 전기 자극제에 노출될 때 본 발명의 나노입자의 동물의 신경망에 대한 효과를 평가하기 위한 것으로 여겨진다.
예를 들어, 래트에서 공간 학습 및 기억을 연구하기 위해 미로를 사용한다. 미로를 사용하는 연구는 인간을 포함하는 많은 종에 적용될 수 있는 학습에 관한 일반 원칙을 밝히는 것을 돕는다. 오늘날, 미로는 전형적으로는 래트에서 상이한 치료 또는 조건이 학습 및 기억에 영향을 미치는지 여부를 확인하기 위해 사용된다.
실시예 1. 전도체 물질로 제조된 나노입자: 중성 표면 전하를 갖는 생체적합성 코팅으로 코팅된 금 나노입자의 합성.
금 클로라이드 염 (HAuCl4) 을 캡핑제 (나트륨 시트레이트) 로 환원시킴으로써 금 나노입자를 합성했다 (프로토콜은 G. Frens Nature Physical Science 241 (1973) 21 로부터 변경했다). 전형적인 실험에서, HAuCl4 용액을 가열하여 비등시켰다. 후속적으로, 나트륨 시트레이트 용액을 첨가했다. 결과적인 용액을 5 분의 부가적 시간 동안 비등 하에 유지했다.
나노입자의 현탁액의 0.22 ㎛ 여과 (필터 막: 폴리(에테르 술폰) (PES)) 를 수행하고, 현탁액 중 금 농도를 UV-가시성 분광학 어세이에 의해 530 ㎚ 에서 확인했다.
표면 코팅을 α-메톡시-ω-메르캅토폴리(에틸렌 글리콜) 20kDa ("티올-PEG20kDa") 을 사용하여 수행했다. 충분한 양의 "티올-PEG 20kDa" 을 나노입자의 현탁액에 첨가하여 금 나노입자 표면 상에서 단층 커버리지 (coverage) (2.5 분자/㎚2) 의 적어도 절반에 도달하게 했다. pH 를 7 내지 7.2 로 조정하고, 나노입자의 현탁액을 밤새 교반했다.
나노입자의 현탁액을 물에 희석시킴으로써 (최종 농도: 0.1 g/L), Nano-Zetasizer (Malvern) 로 173° 의 산란각에서 633 ㎚ 에서 레이저 발광으로 동적 광 산란 (DLS) 에 의해 유체역학적 직경 (강도로 측정) 을 확인했다. 그에 따라 수득된 현탁액 중 생체적합성 금 나노입자의 유체역학적 직경은 118 ㎚ 이며, 다분산도 지수 (나노입자의 집단의 분산, 크기) 는 0.13 인 것으로 발견되었다.
나노입자의 현탁액을 NaCl 용액에 1 mM 로 pH 7 에서 희석시킴으로써 (최종 농도: 0.1 g/L), 나노입자의 전기영동 이동도를 측정함으로써 (Nano-Zetasizer, Malvern) 제타 전위를 확인했다. pH 7 에서의 제타 전위는 -1 ㎷ 인 것으로 발견되었다.
실시예 2. 전도체 물질로 제조된 나노입자: 음성 표면 전하를 갖는 생체적합성 코팅으로 코팅된 금 나노입자의 합성.
금 나노입자를 실시예 1 에 기재된 바와 같이 (동일한 금 무기 코어) 제조했다.
PES 막 필터 상에서 0.22 ㎛ 여과를 수행하고, 현탁액 중 금 농도를 UV-가시성 분광학 어세이에 의해 530 ㎚ 에서 확인했다.
생체적합성 표면 코팅을 메소-2,3-디메르캅토숙신산 (DMSA) 을 사용하여 수행했다. 충분한 양의 DMSA 를 나노입자의 현탁액에 첨가하여 표면 상에서 단층 커버리지 (2.5 분자/㎚2) 의 적어도 절반에 도달하게 했다. pH 를 7 내지 7.2 로 조정하고, 나노입자의 현탁액을 밤새 교반했다.
나노입자의 현탁액을 물에 희석시킴으로써 (최종 농도: 0.1 g/L), Nano-Zetasizer (Malvern) 로 173° 의 산란각에서 633 ㎚ 에서 레이저 발광으로 동적 광 산란 (DLS) 에 의해 유체역학적 직경 (강도로 측정) 을 확인했다. 그에 따라 수득된 현탁액 중 나노입자의 유체역학적 직경은 76 ㎚ 이며, 다분산도 지수 (나노입자의 집단의 분산물, 크기) 는 0.46 이었다.
나노입자의 현탁액을 NaCl 용액에 1 mM 로 pH 7 에서 희석시킴으로써 (최종 농도: 0.1 g/L), 나노입자의 전기영동 이동도를 측정함으로써 (Nano-Zetasizer, Malvern) 제타 전위를 확인했다. pH 7 에서의 제타 전위는 -23 ㎷ 인 것으로 발견되었다.
실시예 3. 100 이하의 낮은 비유전율을 갖는 절연체 물질로 제조된 나노입자: 중성 표면 전하를 갖는 생체적합성 코팅으로 코팅된 지르코늄 산화물 나노입자의 합성.
지르코늄 클로라이드 (ZrCl4) 를 염기성 pH 에서 테트라메틸 암모늄 수산화물 (TMAOH) 로 침전시킴으로써 지르코늄 산화물 (ZrO2) 나노입자를 합성했다. 결과적인 현탁액을 오토클레이브에 옮기고, 110℃ 초과의 온도에서 가열했다. 냉각 후에, 현탁액을 탈염수로 세정하고, 산성화시켰다.
PES 막 필터 상에서 0.22 ㎛ 여과를 수행하고, 수용액을 분말로 건조시키고 그에 따라 수득된 질량을 칭량함으로써 (ZrO2) 나노입자의 농도를 확인했다.
실란-폴리(에틸렌) 글리콜 2kDa ("Si-PEG 2kDa") 을 사용하여 생체적합성 코팅을 제조했다. 충분한 양의 "Si-PEG 2kDa" 을 나노입자의 현탁액에 첨가하여 표면 상에서 단층 커버리지 (2.5 분자/㎚2) 의 적어도 절반에 도달하게 했다. 나노입자의 현탁액을 밤새 교반하고, 후속적으로 pH 를 7 로 조정했다.
나노입자의 현탁액을 물에 희석시킴으로써 (최종 농도: 0.1 g/L), Nano-Zetasizer (Malvern) 로 173° 의 산란각에서 633 ㎚ 에서 레이저 발광으로 동적 광 산란 (DLS) 에 의해 유체역학적 직경 (강도로 측정) 을 확인했다. 나노입자의 유체역학적 직경은 55 ㎚ 이며, 다분산도 지수 (나노입자의 집단의 분산물, 크기) 는 0.1 인 것으로 발견되었다.
나노입자의 현탁액을 NaCl 용액에 1 mM 로 pH 7 에서 희석시킴으로써 (최종 농도: 0.1 g/L), 나노입자의 전기영동 이동도를 측정함으로써 (Nano-Zetasizer, Malvern) 제타 전위를 확인했다. pH 7 에서의 제타 전위는 -1 ㎷ 인 것으로 발견되었다.
실시예 4. 100 이하의 낮은 비유전율을 갖는 절연체 물질로 제조된 나노입자: 음성 표면 전하를 갖는 생체적합성 코팅으로 코팅된 지르코늄 산화물 나노입자의 합성.
지르코늄 산화물 나노입자를 실시예 3 에 기재된 바와 같이 (동일한 무기 코어) 제조했다.
PES 막 필터 상에서 0.22 ㎛ 여과를 수행하고, 수성 현탁액을 분말로 건조시키고 그에 따라 수득된 질량을 칭량함으로써 (ZrO2) 나노입자의 농도를 확인했다.
표면 기능화를 나트륨 헥사메타포스페이트를 사용하여 수행했다. 충분한 질량의 나트륨 헥사메타포스페이트를 나노입자의 현탁액에 첨가하여 표면 상에서 단층 커버리지 (2.5 분자/㎚2) 의 적어도 절반에 도달하게 했다. 나노입자의 현탁액을 밤새 교반하고, pH 를 후속적으로 7 로 조정했다.
나노입자의 현탁액을 물에 희석시킴으로써 (최종 농도: 0.1 g/L), Nano-Zetasizer (Malvern) 로 173° 의 산란각에서 633 ㎚ 에서 레이저 발광으로 동적 광 산란 (DLS) 에 의해 유체역학적 직경 (강도로 측정) 을 확인했다. 나노입자의 유체역학적 직경은 70 ㎚ 이며, 다분산도 지수 (나노입자 집단의 분산물, 크기) 는 0.11 인 것으로 발견되었다.
나노입자의 현탁액을 NaCl 용액에 1 mM 로 pH 7 에서 희석시킴으로써 (최종 농도: 0.1 g/L), 나노입자의 전기영동 이동도를 측정함으로써 (Nano-Zetasizer, Malvern) 제타 전위를 확인했다. pH 7 에서의 제타 전위는 -33 ㎷ 인 것으로 발견되었다.
실시예 5. 반도체 물질로 제조된 나노입자: 음성 표면 전하를 갖는 생체적합성 코팅으로 코팅된 규소 나노입자.
규소 (Si) 나노입자 (분말) 를 US Research Nanomaterials Inc 로부터 수득했다. 그것을 물에 30 g/L 로 초음파처리 하에 (프로브로) 분산시켰다.
PES 막 필터 상에서 0.22 ㎛ 여과를 수행하고, 현탁액을 분말로 건조시키고 그에 따라 수득된 질량을 칭량함으로써 (Si) 나노입자의 농도를 확인했다.
나노입자의 현탁액을 물에 희석시킴으로써 (최종 농도: 0.1 g/L), Nano-Zetasizer (Malvern) 로 173° 의 산란각에서 633 ㎚ 에서 레이저 발광으로 동적 광 산란 (DLS) 에 의해 유체역학적 직경 (강도로 측정) 을 확인했다. 나노입자의 유체역학적 직경은 164 ㎚ 이며, 다분산도 지수 (나노입자의 집단의 분산물, 크기) 는 0.16 인 것으로 발견되었다.
나노입자의 현탁액을 NaCl 용액에 1 mM 로 pH 7 에서 희석시킴으로써 (최종 농도: 0.1 g/L), 나노입자의 전기영동 이동도를 측정함으로써 (Nano-Zetasizer, Malvern) 제타 전위를 확인했다. pH 7 에서의 제타 전위는 -19 ㎷ 인 것으로 발견되었다.
실시예 6. 200 이상의 높은 비유전율을 갖는 절연체 물질로 제조된 나노입자: 음성 표면 전하를 갖는 생체적합성 코팅으로 코팅된 바륨 티타네이트 나노입자.
바륨 티타네이트 (BaTiO3) 나노입자의 현탁액 (물 중 20% wt) 을 US Research Materials Inc. (US3835) 로부터 수득했다.
표면 기능화를 실란-폴리(에틸렌) 글리콜 10kDa ("Si-PEG 10kDa") 을 사용하여 수행했다. 간략히, "Si-PEG 10kDa" 을 첫째로 에탄올/물 용액 (1/3 v/v) 에 용해시키고, BaTiO3 현탁액 (물 중 20% wt) 에 첨가하여 나노입자의 표면 상에서 완전한 단층 커버리지를 달성하도록 했다. 현탁액을 초음파처리하고, 후속적으로 밤새 교반했다. 0.22 ㎛ 여과 (필터 막: 폴리(에테르 술폰)) 후에, 미반응 "Si-PEG 10kDa" 중합체를 제거하기 위해서 세정 단계를 수행했다.
나노입자의 현탁액을 물에 희석시킴으로써 (최종 농도: 0.1 g/L), Nano-Zetasizer (Malvern) 로 173° 의 산란각에서 633 ㎚ 에서 레이저 발광으로 동적 광 산란 (DLS) 에 의해 유체역학적 직경 (강도로 측정) 을 확인했다. 나노입자의 유체역학적 직경은 164 ㎚ 이며, 다분산도 지수 (나노입자의 집단의 분산물, 크기) 는 0.16 인 것으로 발견되었다.
나노입자의 현탁액을 NaCl 용액에 1 mM 로 pH 7 에서 희석시킴으로써 (최종 농도: 0.1 g/L), 나노입자의 전기영동 이동도를 측정함으로써 (Nano-Zetasizer, Malvern) 제타 전위를 확인했다. pH 7 에서의 제타 전위는 -11 ㎷ 인 것으로 발견되었다.
실시예 7. MEAs 에 의한 전두 피질 뉴런의 전기 자극을 사용하는 장기 가소성 연구 및 본 발명의 나노입자의 기능적 평가.
물질 및 방법
미소전극 어레이 뉴로칩
48 웰 미소전극 어레이 뉴로칩을 Axion Biosystems Inc 로부터 구입했다. 이들 칩은 웰 당 16 개의 패시브 전극을 갖는다. 표면을 1 시간 동안 폴리에틸렌이민 (PEI, 보레이트 완충제 중 50%) 으로 코팅하고, 세정하고, 공기 건조시켰다.
일차 세포 배양, 치료 조건 및 전기 자극
전두 피질 조직을 배아일 15/16 chr:NMRI 마우스 (Charles River) 로부터 수확했다. 마우스를 경추 탈구에 의해 희생시켰다. 조직을 효소적 소화 (133,3 Kunitz units/㎖ DNase; 10 Units/㎖ 파파인) 및 기계적 분쇄에 의해 해리시키고, 계수하고, 생활력 제어하고, MEAs 상에서 라미닌 (10 ㎍/㎖), 10% 소 태아 혈청 및 10% 말 혈청을 함유하는 20 ㎕ 드롭 (drop) 의 DMEM 에 플레이팅했다. MEAs 상에서 배양물을 37 ℃ 에서 10% CO2 분위기에서 사용을 위해 준비될 때까지 인큐베이션했다. 발달하는 공-배양물을 추가의 교질 증식을 방지하기 위해 시딩 전에 제 5 일에 유사분열 저해인자 5-플루오로-2'-데옥시우리딘 (25 μM) 및 우리딘 (63 μM) 으로 처리했다. 배양물 배지에 10% 말 혈청을 함유하는 DMEM 를 1 주일에 2 회 보충했다.
전두 피질을 26 일 동안 배양했다 (배양 기간, 또한 "자연기" 로서 식별됨). 활성 웰의 수를 정량화하고, 나노입자의 현탁액 (800 μM) ("나노입자" 군) 또는 물 ("컨트롤" 군) 을 활성 웰에 첨가했다. 2 일 (48 시간) 의 인큐베이션 후에, 활동을 2 시간 동안 기록하고 ("Pre-Stim" 기록), 그에 뒤이어, 5 분 동안 강직 자극 (고주파, HFS) 의 중간 단계 i') (단계 i) 전에 및 단계 ii) 후에) 의 존재 또는 부재 하에, 30 분의 저주파 자극 (LFS-1) (단계 i)), 및 90 분의 저주파 자극 (LFS-2) (단계 ii)) 을 수행했다. 자연기 후에, 웰 당 두 개의 활동 전극을 식별하고, 자극을 위해 선택했다. 그들 중 하나를 단계 i) 및 ii) 에서 LFS 으로 자극했고, 양쪽 전극을 단계 i') 에서 HFS 로 자극했다. 기록을 단계 i) (값은 30 분 시간범위로부터 추출한 60 초 빈 데이타에서 유래했다) 및 단계 ii) (값은 60 분의 LFS 후에 30 분 시간범위로부터 추출한 60 초 빈 데이타에서 유래했다) 동안 수행했다) (도 5 참조).
전기 자극 파라미터
저주파 자극 (단계 i) 및 ii)): 30 분 또는 90 분
-
48 웰 MEA 에서 웰 당 하나의 전극의 자극
-
최소 자극 지속시간: 100 μs
-
펄스 후에 2 ms 의 인공물 제거
-
+/- 500 ㎷ (주파수 0.2 ㎐) 에서 1 펄스 (이상성)
고주파 자극 (단계 i')): 5 분
-
48 웰 MEA 에서 웰 당 하나의 전극의 자극
-
최소 자극 지속시간: 100 μs
-
펄스 후에 2 ms 의 인공물 제거
-
+/- 500 ㎷ (주파수 20 ㎐) 및 펄스 트레인 주기 (주파수 0.2 ㎐) 에서 11 펄스 (이상성)
다중채널 기록 및 다중파라미터 데이타 분석
기록을 위해, Axion Biosystems (USA) 에 의한 다중채널 MAESTRO 기록 시스템을 사용했다. 세포외 기록을 위해, 48-웰 MEAs 를 MAESTRO 기록 스테이션 내에 배치하고, 37 ℃ 에서 유지했다. 기록을 DMEM/10% 열 불활성화된 말 혈청에서 수행했다. 10% CO2 를 함유하는 여과되는, 가습 기류의 연속적 스트림으로 pH 를 7.4 에서 유지했다.
각각의 유닛은 하나의 전극에서 기록된 하나의 뉴런으로부터 기원하는 활동을 나타낸다. 유닛을 기록의 시작시에 분리한다. 각각의 유닛에 대해, 활동 전위 (즉 스파이크) 를 스파이크 트레인으로서 기록하고, 이를 소위 "버스트" 로 클러스터링한다. 버스트를 프로그램 Spike Wrangler 및 NPWaveX (둘 모두 NeuroProof GmbH, Rostock, Germany 을 사용하여 직접 스파이크 트레인 분석을 통해 정량적으로 기술했다. 버스트는 짧은 스파이크 이벤트의 시작 및 종료시에 정의되었다 (도 6 참조).
네트워크 활동 패턴의 다중파라미터 고함유량 분석으로, 204 개의 활동-기술 스파이크 트레인 파라미터를 추출했다. 이들 파라미터는 하기 네 개의 카테고리에서 활동 변화의 정확한 기술을 수득하는 것을 허용한다: 일반 활동, 버스트 구조, 진동 거동 및 동기성.
- "일반 활동 파라미터" 에서의 변화는 활동 전위 발화 비율 (스파이크 비율), 버스트 비율, 및 버스트 주기에 대한 효과를 버스트 사이의 시간으로서 기술한다.
- "버스트 구조 파라미터" 는 고주파 스파이킹 기 ("버스트") 내에서의 스파이크의 내부 구조, 예를 들어, 버스트 내 스파이크 주파수, 버스트 내 스파이크 비율, 및 버스트 스파이크 밀도, 뿐만 아니라 버스트 전반적 구조, 예컨대 지속시간, 면적, 및 플래토를 정의한다.
- "진동 파라미터" 는, 실험 에피소드 내에서의 파라미터 (일반 활동, 버스트 구조) 의 변동성을 기술하는 일차 활동 파라미터의 변동 계수에 의해 계산되는, 버스트의 발생 또는 구조의 규칙성을 정량화한다 (Gramowski A. et al., Eur. J. Neurosci., 2004, 19, 2815-2825: Substance identification by quantitative characterization of oscillator activity in murine spinal cord networks on microelectrode arrays). 더 높은 값은 덜 규칙적인 버스트 구조 또는 덜 규칙적인 일반 활동 (예를 들어, 스파이킹, 버스팅) 을 시사한다.
- 스파이크 트레인에서 동기성의 척도로서, "CVnet 파라미터" 는 네트워크 내에서의 뉴런 사이의 "동기화" 를 반영한다 (Gramowski A. et al., Eur. J. Neurosci., 2004, 19, 2815-2825: Substance identification by quantitative characterization of oscillator activity in murine spinal cord networks on microelectrode arrays). CVnet 는 네트워크에 걸친 변동 계수이다. 큰 CVnet 값은 네트워크 전체에 걸친 활동의 넓은 범위의 변동을 시사하며, 더 적은 동기화를 의미한다. (Gramowski A. et al., Frontiers in Neurology, 2015, 6(158): Enhancement of cortical network activity in vitro and promotion of GABAergic neurogenesis by stimulation with an electromagnetic field with 150MHz carrier wave pulsed with an alternating 10 and 16 Hz modulation).
본 발명의 나노입자의 존재 하에 또는 부재 하에, 신경망에 대한 고주파 자극 (HFS) 에 의해 유도된 기능적 효과를 위에서 기재된 파라미터를 통해 평가했다 (또한 하기 표 1 에서 그들 중 일부에 대해 개요서술됨).
표 1: 2 개의 하기 카테고리에서 다중파라미터 데이타 분석으로부터의 활동-기술 파라미터: 일반 활동 및 진동 거동.
시험되는 나노입자의 존재 하에 또는 그것의 부재 하에, LFS-2 단계 ii) 동안, 그러므로 HFS 단계 i') 후에, 네트워크 활동에 대한 기능적 효과를 "LFS-1" 활동, 즉 저주파 자극 단계 i) 동안 측정된 활동으로 정규화시켰다. 값은 30 분 시간범위로부터 추출한 60 초 빈 데이타에서 유래했다. 결과 (파라미터 값) 를 독립적 네트워크의 평균 ± SEM 로서 표현했다. 각각의 "나노입자" 군 또는 "컨트롤" 군에 대해, 적어도 8 개의 활성 웰 ("활성" 은 전기 활동을 측정하는 전극의 수가 충분한 웰을 의미한다) 을 분석에 포함시켰다. 절대 파라미터의 분포를 정규성에 대해 시험했고, 군 사이의 통계적 유의성을 일방 ANOVA 를 통해 평가했다.
도 7 및 8 은 "컨트롤" 군에 관한 및 "나노입자" 군 (실시예 1 로부터의 및 실시예 3 으로부터의 나노입자) 에 관한 HFS 에 의해 유도된 기능적 효과를 특징짓는 일부 대표적 파라미터 (일반 활동 및 진동 거동) 를 제시한다. 세포 수준에서 나노입자의 존재 하에 "컨트롤" 군의 효과를 넘어서는 이들 효과의 증가는, 이들 나노입자로 인한 강화 효과를 시사한다.
도 7 은 실시예 3 으로부터의 나노입자에 의한 신경망의 전처리 및 고주파 전기 자극 (HSF) 에의 노출이 "컨트롤" 군과 비교할 때 기능적 효과를 증가시킨다는 것을 보여준다. 흥미롭게도, 일반 활동 카테고리 (전형적으로는 "버스트 비율" 및 "이벤트 비율") 에 속하는 파라미터에 관해 향상된 기능적 효과가 관찰되고, 그들은 HFS-자극된 "컨트롤" 군에서 관찰되는 것을 넘어서는 수준에 도달한다. 이는 네트워크에서의 효과적 연결의 향상 및 그에 따른 신경망의 기억 용량의 향상과 상관관계가 있을 수 있는 나노입자-특이적 HFS-매개되는 강화작용을 시사한다.
도 8 은 실시예 1 로부터의 나노입자에 의한 신경망의 전처리 및 고주파 전기 자극 (HSF) 에의 노출이 "컨트롤" 군과 비교할 때 기능적 효과를 증가시킨다는 것을 보여준다. 흥미롭게도, 진동 거동 카테고리 (전형적으로는 "버스트 지속시간 SD", "버스트 면적 SD" 및 "버스트 스파이크 수 SD") 에 속하는 파라미터에 관해 향상된 기능적 효과가 관찰되고, 그들은 HFS-자극된 "컨트롤" 군에서 관찰되는 것보다 더욱 유리한 수준에 도달한다. 이는 네트워크 내에서의 정보 저장을 촉진시키는 재구조화된 버스트 및 그에 따른 신경망의 기억 용량의 향상과 상관관계가 있을 수 있는 나노입자-특이적 HFS-매개되는 강화작용을 시사한다.
이들 결과는 신경망에서 전기 자극에 의해 유도되는 기능적 효과 (신경망 내에서의 뉴런 연결 및 정보 저장) 를 향상시킴에 있어서 본 출원에 기재된 나노입자의 유리한 성능을 강조한다.
Claims (15)
- 나노입자 또는 나노입자의 응집체가 전기장에 노출될 때 대상체에서 뇌 성능의 향상에서 또는 병적 스트레스의 예방 또는 치료에서 사용하기 위한 나노입자 또는 나노입자의 응집체로서, 나노입자의 또는 나노입자의 응집체의 물질은 전도체 물질, 반도체 물질, 유전율 εijk 200 이상의 절연체 물질, 및 유전율 εijk 100 이하의 절연체 물질로부터 선택되는 나노입자 또는 나노입자의 응집체.
- 제 1 항에 있어서, 전기장은 경두개 전기 자극 또는 경두개 자기 자극을 통해 적용되는 나노입자 또는 나노입자의 응집체.
- 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 나노입자의 또는 나노입자의 응집체의 물질은 0.2 초과의 표준 환원 전위 E° 를 갖는 금속 및 인접한 sp2 혼성 탄소 중심을 그것의 구조에 갖는 유기 물질로부터 선택되는 전도체 물질인 나노입자 또는 나노입자의 응집체.
- 제 3 항에 있어서, 나노입자의 또는 나노입자의 응집체의 물질은 금속성 나노입자 (금속성 원소는 Ir, Pd, Pt, Au, 또는 그의 혼합물이다), 및 폴리아닐린, 폴리피롤, 폴리아세틸렌, 폴리티오펜, 폴리카르바졸 및/또는 폴리피렌으로 이루어지는 유기 나노입자로부터 선택되는 나노입자 또는 나노입자의 응집체.
- 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 나노입자의 또는 나노입자의 응집체의 물질은 3.0 eV 미만의 밴드 갭 Eg 을 갖는 반도체 물질인 나노입자 또는 나노입자의 응집체.
- 제 5 항에 있어서, 나노입자의 또는 나노입자의 응집체의 물질은 멘델레예프 주기율표의 IVA 족의 원소, 또는 멘델레예프 주기율표의 III 및 V 족의 원소의 혼합된 조성, 또는 멘델레예프 주기율표의 II 및 VI 족의 원소의 혼합된 조성으로 이루어지는 나노입자 또는 나노입자의 응집체.
- 제 6 항에 있어서, 나노입자의 또는 나노입자의 응집체의 물질은 멘델레예프 주기율표의 IVA 족의 원소로 이루어지고, Al, B, Ga, In 및 P 로부터 선택되는 전하 운반체로 도핑되는 나노입자 또는 나노입자의 응집체.
- 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 물질은 3.0 eV 이상의 밴드 갭 Eg 을 갖는 절연체 물질이고, 비유전율 εijk 은 20℃ 내지 30℃ 및 102 ㎐ 내지 적외선 주파수에서 측정되는 나노입자 또는 나노입자의 응집체.
- 제 8 항에 있어서, 물질은 3.0 eV 이상의 밴드 갭 Eg 을 갖는 절연체 물질이고, 비유전율 εijk 은 200 이상이고, 나노입자 또는 나노입자의 응집체의 물질은 BaTiO3, KTaNbO3, KTaO3, SrTiO3 및 BaSrTiO3 로부터 선택되는 혼합-금속 산화물인 유전 물질인 나노입자 또는 나노입자의 응집체.
- 제 8 항에 있어서, 물질은 3.0 eV 이상의 밴드 갭 Eg 을 갖는 절연체 물질이고, 비유전율 εijk 은 100 이하이고, 나노입자 또는 나노입자의 응집체의 물질은 금속 산화물, 혼합된 금속 산화물 (이의 금속성 원소는 멘델레예프 주기율표의 3, 5 또는 6 주기의 원소이거나 또는 란탄계열원소이다), 및 탄소 물질로부터 선택되는 유전 물질인 나노입자 또는 나노입자의 응집체.
- 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서, 나노입자 또는 나노입자의 응집체는 신체적 성능의 향상에서, 또는 대상체의 학습, 기억, 감각 인식, 주의력 및/또는 의사 결정의 향상에서 사용하기 위한 것인 나노입자 또는 나노입자의 응집체.
- 전기장에 노출된 대상체에서 뇌 성능의 향상에서 또는 병적 스트레스의 예방 또는 치료에서 사용하기 위한 조성물로서, 조성물은 나노입자 및/또는 나노입자의 응집체 및 약학적으로 허용가능한 지지체를 포함하고, 나노입자의 또는 나노입자의 응집체의 물질은 전도체 물질, 반도체 물질, 유전율 εijk 200 이상의 절연체 물질, 및 유전율 εijk 100 이하의 절연체 물질로부터 선택되는 조성물.
- 제 12 항에 있어서, 조성물은 적어도 둘의 구별되는 나노입자 및/또는 나노입자의 응집체를 포함하며, 각각의 나노입자 또는 나노입자의 응집체는 전도체 물질, 반도체 물질, 유전율 εijk 200 이상의 절연체 물질 및 유전율 εijk 100 이하의 절연체 물질로부터 선택되는 구별되는 물질로 이루어지는 조성물.
- 적어도 둘의 구별되는 나노입자 및/또는 나노입자의 응집체를 포함하는 키트로서, 각각의 나노입자 또는 나노입자의 응집체는 전도체 물질, 반도체 물질, 유전율 εijk 200 이상의 절연체 물질 및 유전율 εijk 100 이하의 절연체 물질로부터 선택되는 구별되는 물질로 이루어지는 키트.
- 제 14 항에 있어서, 대상체에서 뇌 성능의 향상에서 또는 병적 스트레스의 예방 또는 치료에서 사용하기 위한 키트.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP16306752 | 2016-12-21 | ||
| EP16306752.3 | 2016-12-21 | ||
| PCT/EP2017/083608 WO2018114988A1 (en) | 2016-12-21 | 2017-12-19 | Nanoparticles for use for enhancing brain performances or for treating stress |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20190107026A true KR20190107026A (ko) | 2019-09-18 |
Family
ID=57850861
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020197020849A KR20190107026A (ko) | 2016-12-21 | 2017-12-19 | 뇌 성능을 향상시키거나 스트레스를 치료하는데 사용하기 위한 나노입자 |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US11247054B2 (ko) |
| EP (1) | EP3558371A1 (ko) |
| JP (1) | JP2020504732A (ko) |
| KR (1) | KR20190107026A (ko) |
| CN (2) | CN115591114A (ko) |
| AU (1) | AU2017384518A1 (ko) |
| BR (1) | BR112019012991A2 (ko) |
| CA (1) | CA3047651A1 (ko) |
| EA (1) | EA201991521A1 (ko) |
| IL (2) | IL267407B2 (ko) |
| MX (1) | MX2019007607A (ko) |
| WO (1) | WO2018114988A1 (ko) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20220062462A (ko) * | 2020-03-09 | 2022-05-17 | 숙명여자대학교산학협력단 | 표적 단백질을 분해하는 방법 및 장치 |
| KR20230160706A (ko) | 2022-05-17 | 2023-11-24 | 디아이씨 가부시끼가이샤 | 발액제, 활성 에너지선 경화성 조성물, 경화물 및 표시 장치 |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| MX2019007602A (es) | 2016-12-21 | 2019-08-16 | Nanobiotix | Nanoparticulas recubiertas para su uso para modular la polarizacion electrica de neuronas. |
| KR20190105592A (ko) | 2016-12-21 | 2019-09-17 | 나노비오?스 | 뉴런 장애의 치료에 사용하기 위한 나노입자 |
| IL275409B2 (en) | 2017-12-19 | 2024-02-01 | Nanobiotix | Nano-particles for use to improve brain performance or to treat stress |
| MX2020006360A (es) | 2017-12-19 | 2020-08-17 | Nanobiotix | Nanoparticulas para su uso para tratar un trastorno neuronal. |
| CA3084780A1 (en) * | 2020-06-24 | 2021-12-24 | Rodney HERRING | Use of low iron oxide iron-doped titanium dioxide nanoparticles in the treatment of tumors and other diseases |
| WO2024016088A1 (en) * | 2022-07-21 | 2024-01-25 | Sunnybrook Research Institute | Methods for the treatment of hypertension via transcranial-focused-ultrasound |
Family Cites Families (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20040254419A1 (en) * | 2003-04-08 | 2004-12-16 | Xingwu Wang | Therapeutic assembly |
| WO2006122222A2 (en) * | 2005-05-11 | 2006-11-16 | Georgia Tech Research Corporation | Shape tunable plasmonic nanoparticles |
| KR100620615B1 (ko) * | 2005-05-23 | 2006-09-06 | 한국생명공학연구원 | 가시광선 영역의 색을 갖는 금속 나노입자 혼합물이 코팅된 다색 콜로이드 입자 및 그 제조방법 |
| US20150182756A1 (en) * | 2005-08-05 | 2015-07-02 | Gholam A. Peyman | Methods to regulate polarization and enhance function of cells |
| WO2010048623A2 (en) * | 2008-10-26 | 2010-04-29 | Board Of Regents, The University Of Texas Systems | Medical and imaging nanoclusters |
| US20110295090A1 (en) * | 2008-12-04 | 2011-12-01 | Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware | Systems, devices, and methods including implantable devices with anti-microbial properties |
| IT1394977B1 (it) * | 2009-04-14 | 2012-08-07 | Fond Istituto Italiano Di Tecnologia | Stimolazione elettrica cellulare mediata da nanotubi piezoelettrici |
| US20120263793A1 (en) * | 2011-04-14 | 2012-10-18 | Franco Vitaliano | Bio-nano-plasmonic elements and platforms |
| WO2012145652A1 (en) * | 2011-04-20 | 2012-10-26 | Trustees Of Tufts College | Dynamic silk coatings for implantable devices |
| EP2729175B1 (en) | 2011-07-08 | 2021-12-01 | Duke University | System for light stimulation within a medium |
| US9272158B2 (en) | 2012-05-22 | 2016-03-01 | The Florida International University Board Of Trustees | Method for non-invasive brain stimulation |
| US9242087B2 (en) * | 2012-06-01 | 2016-01-26 | The Regents Of The University Of Michigan | Nanocomposites for neural prosthetics devices |
| US10098952B2 (en) * | 2013-01-25 | 2018-10-16 | Nanobiotix | Inorganic nanoparticles compositions in combination with ionizing radiations for treating cancer |
| JP6560665B2 (ja) * | 2013-06-20 | 2019-08-14 | ナノビオティックスＮａｎｏｂｉｏｔｉｘ | 医療診断に使用するための組成物および方法 |
| KR20190105592A (ko) | 2016-12-21 | 2019-09-17 | 나노비오?스 | 뉴런 장애의 치료에 사용하기 위한 나노입자 |
| MX2019007602A (es) | 2016-12-21 | 2019-08-16 | Nanobiotix | Nanoparticulas recubiertas para su uso para modular la polarizacion electrica de neuronas. |
-
2017
- 2017-12-19 IL IL267407A patent/IL267407B2/en unknown
- 2017-12-19 JP JP2019533449A patent/JP2020504732A/ja active Pending
- 2017-12-19 WO PCT/EP2017/083608 patent/WO2018114988A1/en unknown
- 2017-12-19 EP EP17818558.3A patent/EP3558371A1/en not_active Withdrawn
- 2017-12-19 US US16/472,215 patent/US11247054B2/en active Active
- 2017-12-19 CA CA3047651A patent/CA3047651A1/en active Pending
- 2017-12-19 KR KR1020197020849A patent/KR20190107026A/ko not_active Application Discontinuation
- 2017-12-19 MX MX2019007607A patent/MX2019007607A/es unknown
- 2017-12-19 CN CN202211144503.7A patent/CN115591114A/zh active Pending
- 2017-12-19 AU AU2017384518A patent/AU2017384518A1/en not_active Abandoned
- 2017-12-19 BR BR112019012991A patent/BR112019012991A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2017-12-19 CN CN201780085400.9A patent/CN110382003A/zh active Pending
- 2017-12-19 EA EA201991521A patent/EA201991521A1/ru unknown
- 2017-12-19 IL IL305585A patent/IL305585A/en unknown
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20220062462A (ko) * | 2020-03-09 | 2022-05-17 | 숙명여자대학교산학협력단 | 표적 단백질을 분해하는 방법 및 장치 |
| KR20230160706A (ko) | 2022-05-17 | 2023-11-24 | 디아이씨 가부시끼가이샤 | 발액제, 활성 에너지선 경화성 조성물, 경화물 및 표시 장치 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU2017384518A1 (en) | 2019-08-01 |
| JP2020504732A (ja) | 2020-02-13 |
| IL267407A (en) | 2019-08-29 |
| IL267407B1 (en) | 2023-10-01 |
| IL305585A (en) | 2023-10-01 |
| IL267407B2 (en) | 2024-02-01 |
| CN115591114A (zh) | 2023-01-13 |
| EA201991521A1 (ru) | 2019-12-30 |
| US11247054B2 (en) | 2022-02-15 |
| WO2018114988A1 (en) | 2018-06-28 |
| CA3047651A1 (en) | 2018-06-28 |
| CN110382003A (zh) | 2019-10-25 |
| EP3558371A1 (en) | 2019-10-30 |
| MX2019007607A (es) | 2019-08-29 |
| US20200086120A1 (en) | 2020-03-19 |
| BR112019012991A2 (pt) | 2019-12-03 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US11247054B2 (en) | Nanoparticles for use for enhancing brain performances or for treating stress | |
| US11717684B2 (en) | Nanoparticles for use for treating a neuronal disorder | |
| US11471482B2 (en) | Nanoparticles for use in enhancing brain performances or in treating stress | |
| US11497717B2 (en) | Nanoparticles for use for treating a neuronal disorder | |
| EA044639B1 (ru) | Применение наночастицы или агрегата наночастиц для улучшения деятельности мозга или для лечения стресса | |
| RU2782384C2 (ru) | Наночастицы для применения в повышении работоспособности головного мозга или в лечении стресса | |
| EA044573B1 (ru) | Применение наночастиц или агрегата наночастиц для лечения неврологического нарушения |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| E902 | Notification of reason for refusal | ||
| E601 | Decision to refuse application |