CN110382003A - 用于提高脑性能或用于治疗应激的纳米粒子 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及医学领域，特别涉及提高脑性能和治疗病理性应激。更具体而言，本发明涉及一种纳米粒子或纳米粒子聚集体，其在该纳米粒子和/或纳米粒子聚集体暴露于电场时用于在对象中提高脑性能或用于预防或治疗病理性应激，其中该纳米粒子或纳米粒子聚集体的材料选自导体材料、半导体材料、介电常数εijk等于或高于200的绝缘体材料、和介电常数εijk等于或低于100的绝缘体材料。它还涉及包含这样的纳米粒子和/或纳米粒子聚集体的组合物和试剂盒以及其用途。
Description
本发明涉及医学领域，特别是涉及提高脑性能和治疗病理性应激。更具体地，本发明涉及一种纳米粒子或纳米粒子聚集体，其在所述纳米粒子或纳米粒子聚集体暴露于电场/刺激时用于在对象中提高脑性能或用于预防或治疗病理性应激，其中所述纳米粒子或纳米粒子聚集体的材料选自导体材料、半导体材料、介电常数εijk等于或高于200的绝缘体材料、和介电常数εijk等于或低于100的绝缘体材料。它还涉及包含这样的纳米粒子和/或纳米粒子聚集体的组合物和试剂盒以及其用途。
背景技术
随着对神经科学的理解进步，脑可以被认为是一个电网络，通过它的电线——神经元编码和传输信息。神经元之间的连接性是简单，同时又复杂的：简单是因为它在于神经元内部离子的流入/流出，产生动作电位(或电活动的“峰电位”)；复杂是因为脑网络由数千亿计的神经元构成，其形成节点、集线器和模块，以各种空间和时间尺度展示协调的相互作用(Fornito等人，Nature Reviews Neuroscience，2015，16，159-172：脑障碍的连接组学(The connectomics of brain disorders))。神经通信取决于连接各个神经元的解剖学组成部分(结构)和传递信息的过程(功能)。这两个方面影响神经系统的整体性能。脑电活动模式的振荡有损于神经元相互作用，该振荡通常可通过脑电图(EEG)来测量。观察到不同的振荡频段：δ，θ，α，β，γ(Ward等人，Trends in Cognitive Sciences，2003，7(12)，553-559：同步神经振荡和认知过程(Synchronous neural oscillations and cognitiveprocesses))。在结构上，脑最醒目的神经解剖学特征是神经元之间丰富的连接性，其反映了神经通信的重要性。一个脑区与另一个脑区之间的振荡的同步化(“同步”)似乎通过引入空间-时间协调而构成信息编码的最后一级[第一级(神经元)：动作电位；第二级(神经元网络)：神经元振荡](Engel等人，Nature Reviews Neuroscience，2001，2，704-716：动态预测：自上而下处理中的振荡和同步(Dynamic predictions：oscillations and synchronyin top-down processing))。重要的是，出现的证据表明，在空间和时间上同步化和去同步化的微妙平衡模式是神经系统功能性能的根本(Schnitzler等人，Nature ReviewsNeuroscience，2005，6，285-296：脑中的正常和病理振荡通信(Normal and pathologicaloscillatory communication in the brain))。
特定的技能、创造力或创意的产生出现在某些个体中而在其他人中没有是非常令人费解的事情，而且仍未得到解释。然而，对某些疾病及其症状的研究可能有助于了解“正常”和“异常”脑的功能。例如，已经观察到患有神经变性疾病如额颞叶痴呆的个体随着疾病的进展而发展出绘图和绘画技能(Miller等人，Neurology，1998，978-982：在额颞叶痴呆中艺术才能的浮现(Emergence of artistic talent in frontotemporal dementia))。一些出版物表明，在创造性领域(工程，文学，绘画)工作的人(及其一级亲属)患神经系统疾病如双相综合征、精神分裂症或自闭症的倾向，比“非创造性人”高(Andreasen N.C.，AmericanJournal of Psychiatry，1987，144(10)，1288-1292：创造力和精神疾病：在作家及其一级亲属中的患病率(Creativity and mental illness：prevalence rates in writers andtheir first-degree relatives)；Baron-Cohen等人，Autism，1997，101-109：工程学和自闭症之间是否存在联系(Is there a link between engineering and autism)；Sussman等人，Stanford Journal of Neuroscience，2007，1(1)，21-24：精神疾病和创造力：“受折磨的艺术家”的神经学观点(Mental illness and creativity：a neurological view ofthe“tortured artist”))。已经精心制作了几个模型来描述创造和创意产生的过程：半球模型，其提示非优势半球专门用于创造性活动，或者最近的前额颞叶模型，其提示颞叶的变化可能会增加创意的产生，而额叶的变化可减少创意的产生(Flaherty等人，J CompNeurol，2005，493(1)，147-153：创意产生和创造性驱动的额颞叶和多巴胺能控制(Frontotemporal and dopaminergic control of idea generation and creativedrive))。实际上，某些学者可以在缺乏基本算术的同时进行深奥的数字计算(Snyder等人，Proceedings of the Royal Society of London B，1999，266，587-592：整数算术是心理处理的基础吗？：思维的秘密算术(Is integer arithmetic fundamental to mentalprocessing？:the mind’s secret arithmetic))。有趣的是，有证据表明这样不寻常的能力与左(优势)半球抑制以及右(非优势)半球促进相关(Treffert D.A.，PhilosophicalTransactions of the Royal Society B，2009，364，1351-1357：学者综合征：一种不寻常的病症。概要：过去，现在，未来(The savant syndrome：an extraordinary condition.Asynopsis：past，present，future))。
因此，脑是一个动态系统，其中大脑功能的特定状态来源于神经元群体之间复杂的兴奋性和抑制性相互作用。于是，“异常”状态反映了神经元群体之间复杂的兴奋性和抑制性相互作用之间的失衡(Kapur等人，Brain，1996，119，1775-1790：脑行为研究中矛盾的功能促进，评论性综述(Paradoxical functional facilitation in brain-behaviourresearch，a critical review))。
如今，可以通过电刺激诱导神经元的电活动模式的调制(神经调制)。当前产生电刺激进入脑的技术利用直接电刺激或通过施加电流通过磁线圈来感生电场。
经颅直流电刺激(tDCS)已被用于测试电刺激对脑性能和身体技能的影响。简而言之，tDCS由通过两个不同脑区上的海绵电极在颅骨表面上施加连续的弱电流组成，所述海绵电极中的一个由阳极刺激，另一个由阴极刺激。几项试验表明，通过在颅骨表面上施加电极和小于2mA的电流小于30分钟，对于从事如数学学习、工作记忆、语言学习或运动技能获取等不同任务的人来说，观察到与假刺激相比，对该任务的表现改善(Filmer等人，Trendsin Neurosciences，2014，37(12)，742-753：施加经颅直流电刺激来了解脑功能(Applications of transcranial direct current stimulation for understandingbrain function))。美国国防部空军研究实验室(Air Force Research Laboratory ofthe U.S.Department of Defense)的一个团队最近证明，将阳极tDCS以2mA施加于军事操作员的背外侧前额叶皮质(与持续注意力、工作记忆、做决定、计划和推理有关)30分钟，显著提高了参与者的多任务处理能力(Nelson等人，Front.Hum.Neurosci.，2016，10:589：经颅直流电刺激对多任务处理能力的作用(The effects of transcranial direct currentstimulation on multitasking throughput capacity))。
经颅直流电刺激还显示产生有益的神经效应，从而改善运动行为，值得注意的是在中风情况下的身体能力康复(Madhavan等人，Frontiers in Psychiatry，2012，3(66)，1-9：用经颅直流电刺激提供运动技能学习–应用于中风的简明综述(Enhancing motor skilllearning with transcranial direct current stimulation–a concise review withapplications to stroke))。在健康人中，电刺激被设想为提高、增加或升级身体表现/能力的手段(Banissy等人，Frontiers in Human Neuroscience，2013，7(129)，1-3：运动训练中的经颅直流电刺激：潜在的方法(Transcranial direct current stimulation insports training：potential approaches))。
脑的电刺激是一种提高脑性能/能力的有趣方法。
最近，已经设想了非侵入性神经刺激技术，例如使用光或超声来直接刺激神经元。
有趣的是，已经探究了具有独特性质的纳米材料作为介质，将在纳米材料-神经元界面处无线传输的一级刺激转换为局部化的二级刺激，主要是电场或热(Wang Y.&Guo L.纳米材料实现的神经刺激(Nanomaterial-enabled neural stimulation).Frontiers inNeuroscience.2016；第10卷，论文69)。因此，已经使用了量子点、利用金纳米材料的光热转换、利用磁电纳米粒子的磁电转换、利用超顺磁性纳米粒子的磁热转换和利用压电纳米材料的声电转换来显示光电转换。
例如，磁电(ME)纳米粒子是表现出压电性质和磁致伸缩性质的复合纳米粒子。具体地，例如由CoFe2O4-BaTiO3纳米粒子提供的ME效应是由两种不同材料、即磁致伸缩材料(CoFe2O4)和压电材料(BaTiO3)的组合作用产生的。更确切地说，当CoFe2O4-BaTiO3纳米粒子暴露于磁场时：首先，所述磁致伸缩材料改变其长度(体积)，从而引起局部应力，其次，所述压电材料产生电极化(电荷)作为对该局部应力的反应。所述磁致伸缩材料或所述压电材料当暴露于磁场时本身都不能产生ME效应或电极化，如R.等人所解释的(R.等人，Journal of Magnetism and Magnetic Materials，2008，320，1972-1977：磁电复合材料的物理(The physics of magnetoelectric composites))。
本发明涉及纳米粒子和/或纳米粒子聚集体(纳米粒子的聚集体)，其在所述纳米粒子或纳米粒子聚集体暴露于电场/刺激时用于提高、增加或改善脑性能/能力或者用于预防或治疗病理性应激或其至少一种症状。所述电场通常通过经颅电刺激(TES)或经颅磁刺激(TMS)来施加。
在使用标准电刺激技术的同时，所述纳米粒子或纳米粒子聚集体提高所施加的电场对一个脑区和/或另一个脑区中神经元网络的兴奋和/或抑制效应、缩窄空间分辨率(聚焦性)并增加电场的穿透深度。
此外，本发明的纳米粒子或纳米粒子聚集体允许减小所施加的电流、电压、脉冲宽度和/或频率，并因此降低与施加/感应的电流相关的已知潜在毒性。
发明内容
本文首次有利地描述了一种纳米粒子或纳米粒子聚集体，其在所述纳米粒子或纳米粒子聚集体暴露于电场/刺激时用于在对象中提高、增加或改善脑性能/能力或者用于预防或治疗病理性应激或其至少一种症状。所述纳米粒子或纳米粒子聚集体的材料通常选自导体材料、半导体材料、介电常数εijk等于或高于200的绝缘体材料、和介电常数εijk等于或低于100的绝缘体材料。
本文还描述了纳米粒子或纳米粒子聚集体在制备用于在有此需要的对象中提高、增加或改善脑性能/能力或用于预防或治疗病理性应激或其至少一种症状的组合物中的用途。
本文还描述了在暴露于电场/刺激的对象中用于提高脑性能或者用于预防或治疗病理性应激或其至少一种症状的组合物，其中所述组合物包含纳米粒子和/或纳米粒子聚集体和可药用的载体，或由纳米粒子和/或纳米粒子聚集体和可药用的载体组成，并且其中所述纳米粒子或纳米粒子聚集体的材料通常选自导体材料、半导体材料、介电常数εijk等于或高于200的绝缘体材料、和介电常数εijk等于或低于100的绝缘体材料。
本文还描述了包含至少两种不同的纳米粒子和/或纳米粒子聚集体的试剂盒，每种纳米粒子或纳米粒子聚集体由通常选自导体材料、半导体材料、介电常数εijk等于或高于200的绝缘体材料、和介电常数εijk等于或低于100的绝缘体材料的不同材料组成，及其通常在对象中在提高脑性能中的用途或在提高脑性能的方法中的用途、或在预防或治疗病理性应激或其至少一种症状中的用途。
详细描述
人类神经系统据估计由大约800-1200亿个神经细胞组成(Herculano-HouzelS.Frontier in Human Neuroscience(2009)，3(31)：1-11，数字中的人脑：线性放大的灵长类脑(The human brain in numbers:a linearly scaled-up primate brain))。神经元(或神经细胞)的定义特征是其以动作电位的形式传输电信号的能力。
神经元/神经细胞构成脑的基本节点。神经元/神经细胞的结构由以下组成为：“体”或“细胞体”，其含有细胞核并且可以通过树突延长；“轴突”，其传递电信号；和轴突末梢，其由突触末梢组成。
神经细胞可以以高度结构化的方式彼此通信，形成神经元网络。神经元通过突触连接进行通信。在神经元内，纳回路构成了用于介导关键神经元性质例如学习和记忆以及神经元节律性的发生的基础生化机制。
只要几个相互连接的神经元就可以形成微回路，并且可以执行复杂的任务，例如介导反射、处理感觉信息、启动运动以及学习和记忆介导。宏回路是由多个嵌入的微回路组成的更复杂的网络。宏回路介导更高级脑功能，例如物体识别和认知。因此，多级网络占据了神经系统。
神经网络兴奋性
神经元以电化学方式发送消息(即化学物质/离子引起电信号)。神经系统中的重要离子是钠和钾，钙和氯。当神经元不发送信号时，它是“静息的”。当神经元处于静息时，神经元内部相对于外部是负的。虽然不同离子的浓度试图在膜的两侧平衡，但它们不能，因为细胞膜仅允许一些离子通过通道(离子通道)。除了这些选择性离子通道外，还有泵，其使用能量针对每放入两个钾离子就将三个钠离子移出神经元。最后，当所有这些力平衡，并测量神经元内部和外部之间的电压差时，神经元的静息膜电位(也称“静息电位”)为约-70mV。这意味着神经元的内部比外部低70mV。静息时，神经元外部的钠离子相对较多，神经元内部的钾离子相对较多。当神经元沿轴突向远离细胞体发送信息时，发生动作电位(也鉴定为“峰电位”或“脉冲”)。这意味着某些事件(刺激)导致静息电位向0mV移动。当去极化达到约-55mV时，神经元发放动作电位。如果去极化没有达到该临界阈值水平，则没有动作电位发放(开/关机制)。此外，当达到阈值水平时，始终发放固定幅度的动作电位。因此，要么是去极化没有达到阈值，要么是产生完整动作电位。
在动作电位的传播速度中发现了很大的变化性。实际上，神经中动作电位的传播速度可以从100米/秒到小于十分之一米/秒不等。然而，时间常数是膜在时间上对刺激做出响应的快速程度的指标，空间常数(也是长度常数)是电位沿轴突扩散的良好程度的指标，其是距离的函数。
神经元网络内部和之间的连接性
有三种连接性网络类型用于研究脑内部和跨脑的通信。结构连接性是基于物理连接脑区的纤维径迹的检测。这些是指示信号可在脑中行进的可能途径的解剖网络图。功能连接性鉴定具有相似频率、相位和/或幅度的相关活动的脑区中的活动。有效连接性使用功能连接性信息且更进一步确定一个神经系统对另一个可能具有的直接或间接影响，更具体地说是脑中动态信息流的方向(Bowyer等人，Neuropsychiatric Electrophysiology，2016，2(1)，1-12：相干性——脑网络的量度：过去和现在(Coherence a measure of thebrain networks:past and present))。
神经元网络内的同步活动可通过脑磁图(MEG)、脑电图(EEG)、功能磁共振成像(FMRI)或正电子发射断层扫描(PET)来检测，然后使用网络连接性分析图像。MEG(脑磁图)或EEG(脑电图)是优选的，因为它们具有高时间分辨率来分辨动态的信息流。进行脑的连接性分析以绘制出脑运行所需的通信网络。脑中的特定区域专门用于处理某些类型的信息。成像技术已揭示这些区域与跨越脑中网络的其他专门区域连接和通信。“相干性”(Bowyer等人)是一种数学技术，其对振荡型脑活动的神经元模式的同步性(处于同步或正在同步的状态)的频率和幅度进行量化。检测神经元的同步激活可用于确定人脑中功能连接性的健全或完整性。将功能连接性图叠加到结构连接性图像上以及利用从有效连接性获得的信息流的方向提供了对脑如何运行的全面了解。
完整的脑表达与生物体的不同‘状态’相关的复杂的同步活动模式，从慢δ节律(0.5-4Hz)、到θ(4-8Hz)、α(8-12Hz)、β(15-30Hz)和γ(30-70Hz)振荡。有趣的是，皮质结构的分散培养物提供了一个方便的系统，用于检查密集互连的神经元群体中网络发放(峰电位)和爆发(峰电位簇)的出现、产生和传播的支配规则。网络活动可以使用多电极阵列以非侵入方式并以有限时间分辨率来长时间记录。所述二维分散培养物可以用作一种可行的测试系统，用于研究脑中网络活动的形成和维持的支配规则，允许测试在完整的脑中无法解决的假设(Cohen E.等人，Brain Research，2008，1235，21-30：培养的海马网络中自发活动的决定因素(Determinants of spontaneous activity in networks of culturedhippocampus))。
人类的心智能力或脑性能例如智力是特别复杂的。在机械方面理解这些能力有促进它们提高的潜力。使用脑电图和事件相关电位的研究表明，神经传递的速度和可靠性与更高的性能、通常与更高的智力有关。使用PET的早期神经影像学研究发现，心智活动期间智力与脑葡萄糖代谢呈负相关，导致“神经效率”假说的制定。根据该假说，更聪明的个体在给定水平的表现上花费的神经元资源更少。在推理和新问题解决能力意义上的智力始终与侧前额叶皮质的完整性、结构和功能相关联，并且可能与其他区域的完整性、结构和功能相关联。关于智力的神经基础的悬而未决问题尤其包括心理测验的智能(即通过IQ类型测试测量的智能，通常评估响应的准确性(而不是速度))和以下各项之间的关系：(i)据基于脑电图的研究表明的工作记忆网络的组成部分之间的功能连接性，和(ii)神经可塑性(即用于指涉及神经系统对经验做出响应的主要关联变化的那些过程和观察到在人类成熟时停止运行的那些过程)。据报道，神经连接的发展与智力的发展是一致的(Gray J.R.等人，Nature Review Neuroscience，2004，5，471-482：智力的神经生物学：科学与伦理(Neurobiology of intelligence：science and ethics)；Garlick D.，PsychologicalReview，2002，109(1)，116-136：了解一般智力因素的本质：神经可塑性中个体差异的作用为一种解释机制(Understanding the nature of general factor of intelligence：therole of individual difference in neural plasticity as an explanatorymechanism).)。
神经元之间的通信对于更高级脑功能例如感知、记忆和运动确实是必不可少的(Massobrio P等人Neural Plasticity，2015，Article ID196195，使用多电极阵列在无脊椎动物和哺乳动物中的神经元网络和突触可塑性体外研究(In vitro studies ofneuronal networks and synaptic plasticity in invertebrates and in mammalsusing multi electrode arrays))。虽然连接的形成和发展被认为在学习过程中至关重要，但它们的保守性似乎对记忆必不可少。突触可塑性长期以来一直与认知过程例如学习和记忆有牵连。网络级别上的突触可塑性提供了分布式机制，以将时间信息转换并存储到突触修改的空间分布模式中。每次学到什么时，网络都会开发出新的连接性，并纳入新学到的事实。众所周知，电刺激可有效地引起网络同步化的修改，特别是通过增加发放和爆发率二者来影响网络爆发性质。此外，在这种自发的活动定制的刺激之后，最强连接通过相对于网络内的其他连接进一步增加其强度来作出响应。这种机制可能会保留向整体网络活动提供信更多息并与整体网络活动相关的连接。Chiappalone等人(European Journal ofNeuroscience，2008，28，221-237：培养的皮质组装体中的网络可塑性(Networkplasticity in cultured cortical assemblies))发现在施加有或者没有0.2Hz同相低频或1Hz等频共激活的高频强直刺激能够诱导全局网络突触增强。因为突触增强，网络响应明显增加，这可以通过观察网络的有效连接数量增加来体会(Poli D.等人Frontiers inNeural Circuits.，2015，9，论文57：体外神经元组装体中的功能连接性(Functionalconnectivity in in vitro neuronal assemblies))。Le Feber等人(PLoS ONE，2010，5(1)，e88871：大鼠皮质神经元培养网络中慢电刺激对获得学习的效应(The effect ofslow electrical stimuli to achieve learning in cultured networks of ratcortical neurons))向发育成熟期的皮质培养物施加频率为0.2-0.33Hz的双相电流脉冲，以研究网络功能连接性的可能修改，以及因此突触可塑性的可能修改。他们发现电刺激影响功能联接(连接)的数量，以及平均改变幅度。
神经元之间的有效连接可以使用例如以下的方法来检测：Chiappalone等人提出的分散神经培养物上的多电极阵列(European Journal of Neuroscience，2008，28，221-237：培养的皮质组装体中的网络可塑性(Network plasticity in cultured corticalassemblies))或本领域技术人员公知的成像方法，例如基于电子的成像方法，其提供关于突触连接性的结构信息，通常是电子显微术(EM)，例如连续块面电子显微术(SBFEM)、连续切片扫描电子显微术(SSSEM)、自动透射EM(ATEM)等；基于光子的成像方法，例如“脑彩虹(Brainbow)”(Lichtman JW等人，Curr Opin Neurobiol，2008，22，144-153：组学亲爱的组学：基因组能告诉我们关于连接组的什么信息？(Ome sweet ome：what can the genometell us about the connectome？)；Cai D.等人，Nat Methods，2013，10(6)，540-547：脑彩虹工具箱的改进工具(Improved tools for the Brainbow toolbox))、“阵列断层扫描”(AT)(Micheva KD.等人，2007，Neuron，55，25-36：阵列断层扫描：对神经回路的分子结构和超微结构进行成像的新工具(Array tomography：a new tool for imaging themolecular architecture and ultrastructure of neural circuits)；Micheva KD.等人，2010，Neuron，68，639-653：多种突触群体的单突触分析：蛋白质组学成像方法和标志物(Single-synapse analysis of a diverse synapse population：proteomic imagingmethods and markers))、跨突触伙伴的GFP重建(“GRASP”)，特别是哺乳动物GRASP“mGRASP”(Kim J等人，2012，Nat Methods，9(1)，96-102：mGRASP使得能够用光学显微术对哺乳动物的突触连接性进行映射(mGRASP enables mapping mammalian synapticconnectivity with light microscopy)；Feng L等人，2012，Bioinformatics，28，i25-i31：用于mGRASP辅助的大脑连接性的改进突触检测(Improved synapse detection formGRASP-assisted brain connectivity))、通过狂犬病病毒的跨突触追踪(Osakada F等人，2011，Neuron，71，617-631：用于在定义的神经回路中监测和操纵活性和基因表达的新狂犬病病毒变种(New rabies virus variants for monitoring and manipulatingactivity and gene expression in defined neural circuits)；Wickersham IR等人，2007，Nat Methods，4(1)，47-49：用缺失突变的狂犬病病毒逆行神经元追踪(Retrogradeneuronal tracing with a deletion-mitant rabies virus)；Wickersham IR等人，2007，Neuron，53(5)，639-647：从单个基因靶向神经元起跨突触追踪的单突触制约(Monosynaptic restriction of transsynaptic tracing from single，geneticallytargeted neurons))、荧光选择性平面照明显微术(fSPIM)(Tomer R等人，2012Natmethods，9，755-763：用同时多视点光片照明显微术对整个发育胚胎进行定量高速成像(Quantitative high-speed imaging of entire developing embryos withsimultaneous Multiview light-sheet microscopy)；York AG等人，2012，Nat Methods，9(7)，749-754：通过多焦点结构的照明显微术使在活的多细胞生物体中分辨率加倍(Resolution doubling in live，multicellular organisms via multifocalstructured illumination microscopy))，优选与清除方法组合，例如“CLARITY”(Chung K等人，2013，Nature，497(7449)，332-337：完整生物系统的结构和分子询问(Structuraland molecular interrogation of intact biological systems))；以及光遗传法例如通道-视紫红质和/或双光子显微钙成像法，它们允许对突触连接的空间分布进行作图以及测量突触强度(Petreanu L等人，2007，Nat Neurosci，10，663-668：长程胼胝体投影的通道视紫红质-2辅助的回路映射(Channelrhodopsin-2-assisted circuit mapping of long-range callosal projections)；Wang H等人，2007，Proc Natl Acad Sci USA，104，8143-8148：在通道视紫红质-2转基因小鼠中使用光刺激高速映射突触连接性(High-speedmapping of synaptic connectivity using photostimulation in channelrhodopsin-2transgenic mice))以及检测被不同输入支配的活跃突触(Little JP等人，2012，JNeurosci：Off J Soc Neurosci，32(37)，12808-12819：内侧前额叶皮质中2层锥体神经元的亚细胞突触连接性(Subcellular synaptic connectivity of layer 2pyramidalneurons in the medial prefrontal cortex)；MacAskill AF等人，2012，Nat Neurosci，15(12)，1624-1626：亚细胞连接性是伏隔核中途径特异性信号传导的基础(Subcellularconnectivity underlies pathway-specific signaling in the nucleus accumbens))；或这些不同方法的任何组合(Yook C.等人，Cellular and Molecular Life Sciences，2013，70，4747–4757：映射哺乳动物突触连接性(Mapping mammalian synapticconnectivity))。
网络活动变化引起兴奋性突触中发现的刺上存在的2-氨基-3-(5-甲基-3-氧代-1,2-唑-4-基)丙酸(AMPA)谷氨酸受体亚单位密度的变化。这样的扰动可影响神经元网络内动作电位概率和所产生的发放率。已经观察到这些类型的突触调制与学习和记忆相关，并且被认为是称为长期增强(LTP)的记忆的神经基质的基础。Niedringhaus M.等人(PLoSONE，2013，8(3)，e57144：突触增强促进记忆样吸引子：体外培养海马网络中的动态(Synaptic Potentiation Facilitates Memory-like Attractor：Dynamics in CulturedIn Vitro Hippocampal Networks))描述了当在培养的海马神经元中引入药理剂毛喉素(50mM)和咯利普兰(100nM)以诱导化学长期增强(LTP)时出现的时间网络活动。作者观察到化学LTP后峰电位发放和爆发活动大量增加。此外，在化学LTP之后，爆发似乎簇集成紧密组织的持续时间缩短且频率更高的事件。经历化学LTP处理的所有电极之间峰电位间隔的变化系数一致降低。因此，他们的结果提示了，被所述增强作用增加所刺激的突触处分子调制，导致爆发重构为它们形成的紧凑的持续活动事件。爆发在发育过程中非常重要，因为它们促进了神经元发育中的正常机能，这又有助于创建可行的连接。这些组合的结果证明突触增强造成了爆发谱的重构。这些重构的爆发促进了网络内的信息存储。
大脑皮质的结构
皮质神经元有两大类：“抑制性神经元”或“中间神经元”，它们只产生短程的局部连接；以及“兴奋性神经元”或“投射神经元”或“锥体神经元”，它们将轴突延伸到远处的皮质内、皮质下和大脑下靶标。“抑制性神经元”或“中间神经元”占皮质神经元的少数(20％)；大部分包含在“锥体神经元”中(Shipp S.，Current Biology，2007，17(12)，R443-449：大脑皮质的结构和功能(Structure and function of the cerebral cortex))。投射神经元是谷氨酸能神经元，其在新皮质的不同区域之间传递信息并将信息传递到脑的其他区域(Bikson等人，J Physiol，2004，557(1)，175-190：均匀的细胞外DC电场对体外大鼠海马切片兴奋性的效应(Effects of uniform extracellular DC electric fields onexcitability in rat hippocampal slices in vitro))。投射神经元或锥体神经元以其突出的顶端树突命名，其通常指向表层，为它们提供了金字塔形态。通常，神经元“属于”其细胞体(或“体”)所在的层–即使它们之间的顶端和基部树突再跨越几个层，收集更广泛的信号(Shipp S.，Current Biology，2007，17(12)，R443-449：大脑皮质的结构和功能(Structure and function of the cerebral cortex))。
大脑皮质的灰质是人体中一个盘旋的分层组织片，2-3毫米厚，但表面积有几百平方厘米(Shipp S.，Current Biology，2007，17(12)，R443-449：大脑皮质的结构和功能(Structure and function of the cerebral cortex))。在大脑皮质中识别出六个主要层：
-层I，分子层，含有很少的分散神经元并主要由锥体神经元的顶端树突簇和水平取向轴突的延伸以及胶质细胞组成；
-层II，外粒层，主要含有小型和中型锥体神经元和众多星状神经元；
-层III，外锥体层，主要含有小型和中型锥体神经元，以及具有垂直取向的皮质内轴突的非锥体神经元；
-层IV，内粒层，含有不同类型的星状和锥体神经元；
-层V，内锥体层，含有大的锥体神经元，所述锥体神经元产生离开皮质并向下行到皮质下结构(例如基底神经节)的轴突。在额叶的初级运动皮质中，层V含有其轴突穿过内囊、脑干和脊髓形成皮质脊髓束的细胞，这是自主运动控制的主要途径；和
-层VI，多态或多形层，含有很少的大锥体神经元和许多小的纺锤状锥体和多形神经元；层VI将传出纤维传到丘脑，在皮质和丘脑之间建立非常精确的交互互连。
这些层在大脑皮质的各个区域中不同地发展，例如锥体层在大脑皮质的运动中枢更发达而粒层在感觉中枢更发达。
用电刺激调制皮质兴奋性
经颅直流电刺激(tDCS)是一种脑皮质的电刺激技术，涉及放置在颅骨表面的电极(一个阳极和一个阴极)。如此，tDCS诱导皮质兴奋性的调制和神经元网络中的可塑性变化。
tDCS中使用的电流以极性依赖性方式调制自发神经元活动。表面阳极刺激通常会在皮质处产生内向电流，这预计是由于锥体皮质神经元的体细胞去极化和顶端树突超极化所致，而表面阴极刺激通常会在皮质处产生外向电流并预计会导致锥体皮质神经元的体细胞超极化和顶端树突去极化(Kadosh RC，“受刺激的大脑(The stimulated brain)”，2014，Elsevier编辑)(参见图1)。
神经元极化度也可以取决于所施加的电场与神经元的轴相比的方向(Bikson等人，J Physiol，2004，557，1，175-190：均匀的细胞外DC电场对体外大鼠海马切片兴奋性的效应(Effects of uniform extracellular DC electric fields on excitability inrat hippocampal slices in vitro))。存在不同的电极配置，导致不同类型的刺激和电流(参见图2)。由阳极刺激的脑区构成激发/促进神经元活动的区域，而由阴极刺激的脑区构成抑制神经元活动的区域(Kadosh RC，“受刺激的大脑(The stimulated brain)”，2014，Elsevier编辑)(参见图3)。
本文首次有利地描述了一种纳米粒子或纳米粒子聚集体，其在所述纳米粒子或纳米粒子聚集体暴露于电场/刺激时用于提高、增加或改善脑性能/能力或者用于预防或治疗病理性应激或其至少一种症状。所述纳米粒子或纳米粒子聚集体的材料通常选自导体材料、半导体材料、介电常数εijk等于或高于200的绝缘体材料、和介电常数εijk等于或低于100的绝缘体材料。
在一个典型的方面，本文所述的纳米粒子或纳米粒子聚集体用于提高对象的身体性能，或用于提高认知性能，所述认知性能即学习、记忆、感知、注意力和/或做决定。
例如，上个世纪的大多数研究发现没有参与者能解决九点问题，这个问题由不从纸上提笔或不使线条返折来画、用四条直线连接九个点组成。Chi等人表明，施加10分钟时程的tDCS(用特定电极配置的1.6mA直流电流)可使超过40％的参与者(共22名参与者)解决该问题(Chi等人，Neuroscience Letters，2012，515，121-124：脑刺激使得能够解决固有的难题(Brain stimulation enables the solution of an inherently difficultproblem))。关于另一种问题的另一个实验，即“火柴棍算术”(参与者被要求通过将一根火柴棍从一个位置移动到另一个位置而不添加或丢弃火柴棍，来纠正用火柴棍构造的罗马数字中出现的错误的算术语句)，通过用tDCS的电刺激证明了同样的促进问题求解(Chi等人，PLOS One，2011，6(2)，e16655：通过非侵入性脑刺激促进洞察力(Facilitate insight bynon-invasive brain stimulation))。
提高运动功能，然后导致提高身体性能，是一个令人兴奋的改善脑功能性的应用。通过刺激运动皮质的特定区域，已经在人类受试者中证明了增加精细运动技能以及调制粗大运动性质例如疲劳和爆发性。Vines等人和Cuypers等人使用tDCS和手指敲击任务显示了运动技能和运动学习改善。在Vines的研究中，参与者必须将屏幕上的数字与键盘上的键匹配，每个键分配给特定的手指。与接受单半球或假刺激的参与者相比，接受双半球刺激的参与者在完成任务时更快并更准确，产生更多的反应和更大份额的正确反应(Vines等人，BMCNeuroscience，2008，9，103，1-7：与单半球刺激相比，双半球tDCS有助于健康受试者的非优势手的更大改善(Dual-hemisphere tDCS facilitates greater improvements forhealthy subjects’non-dominant hand compared to uni-hemisphere stimulation))。Cuypers等人使用类似的方案来测试增加的刺激(1.5mA对1mA)如何影响运动学习。在这里，研究人员重复了Vines等人的发现结果，同时表明增加的刺激在完成任务时进一步增加了速度和准确性(Cuypers等人，PLOS One，2013，8(6)，e67344：运动学习是由tDCS强度介导的吗？(Is motor learning mediated by tDCS intensity？))。
因此，电刺激在本文中被描述为提高、增加或升级身体性能/能力的手段，更特别是在运动训练中(Banissy等人，Frontiers in Human Neuroscience，2013，7(129)，1-3：运动训练中的经颅直流电刺激：潜在的方法(Transcranial direct current stimulationin sports training：potential approaches))。
电刺激
在本发明的情形中，优选通过经颅电刺激或经颅磁刺激施加电场。
当要到达大脑皮质时，在表面上进行电刺激(电场的穿透深度通常等于或小于皮肤表面下方2cm；用经颅磁刺激的特定技术-特定线圈–电场可达到5cm深度)。提供这样的电场的技术通常包括经颅磁刺激(TMS)、重复经颅磁刺激(rTMS)、经颅直流电刺激(tDCS)、高清晰度经颅直流电刺激(HD-tDCS)、经颅电刺激(TES)、经颅交流电刺激(tACS)、经颅脉冲电流刺激(tPCS)和经颅随机噪声刺激(tRNS；交流电伴随随机的振幅和频率)。TMS和tDCS是最广泛用于临床试验中的，并且在本发明的情形中优选的。
经颅磁刺激(TMS)
经颅磁刺激(TMS)是一种非侵入性技术，其针对许多研究和治疗应用而被使用或研究，包括正常和病理性脑功能的研究以及神经障碍的治疗，并可用于本发明的情形中。TMS使用传递到放置在对象头部的线圈的短暂、强烈的电流脉冲，以通过电磁感应在脑中产生电场。感应的电场调制神经跨膜电位，从而调制神经活动。脑中的激活位点大致位于感应电场最大的区域；该位置又取决于刺激线圈的几何形状和布置。感兴趣的两个电场空间特征是穿透深度和聚焦性，二者均取决于线圈几何形状并且可由技术人员容易地确定。
经颅直流电刺激(tDCS)
经颅直流电刺激(tDCS)是一种非侵入性技术，可用于本发明的情形中，其中由于直流电进行脑刺激，导致皮质兴奋性改变。tDCS使用低强度(0.5-2mA)恒定电流，其通过两个通常为20-35cm2的电极(阳极/阴极)直接施加于头部。一个电极(参比电极)可放在前额上方(眶上脊上方)，另一个(活性电极)可取决于设计而放在对侧半球上方，通常在运动皮质(M1)或背外侧前额叶皮质上方。刺激持续时间的范围最经常在20到40分钟之间。一部分电流穿透脑部，产生每施加1mA约0.3V/m的峰值电场。在tDCS期间产生的持续电场改变跨膜神经元电位并且可以影响兴奋性水平和对突触输入的响应性，并调制各个神经元的发放率。阳极刺激发生兴奋性增加，而阴极刺激通常发生兴奋性降低。
纳米粒子
本文描述了一种本发明的供使用的纳米粒子或纳米粒子聚集体，其在所述纳米粒子或纳米粒子聚集体暴露于电场时用于在对象中提高脑性能或者用于预防或治疗病理性应激或其至少一种症状，其中所述纳米粒子或纳米粒子聚集体的材料通常选自导体材料、半导体材料、介电常数εijk等于或高于200的绝缘体材料、和介电常数εijk等于或低于100的绝缘体材料。
纳米粒子的组成
由导体材料制备的纳米粒子
由导体材料制备的纳米粒子是有机纳米粒子或无机纳米粒子。
由导体材料制备的无机纳米粒子通常用金属元素制备，当通常在25℃和1atm的压力下相对于标准氢电极测量时，所述金属元素的标准还原电位E°值等于或高于约0.01(见表2“E°值比标准氢电极更正的还原反应(reduction reactions having E°values morepositive than that of the standard hydrogen electrode)”，8-25，《化学和物理手册》(Handbook of chemistry and physics)；David R.Lide；第88版)，更优选等于或高于约0.1、0.2、0.4或0.5。用于制备纳米粒子的典型金属元素可选自Tl、Po、Ag、Pd、Ir、Pt、Au，及其混合物。优选地，可用作制备所述纳米粒子的导体材料的金属元素选自Ir、Pd、Pt、Au，及其混合物。
由导体材料制备的有机纳米粒子通常用在其结构中具有邻接的sp2杂化碳中心(即碳双键或在芳族环内或芳族环外包含杂原子、通常为N或S的芳族环)的有机材料制备。优选的有机材料选自聚苯胺、聚吡咯、聚乙炔、聚噻吩、聚咔唑、聚芘、聚(3,4-亚乙基二氧基噻吩)和/或聚(3,4-亚乙基二氧基噻吩)聚苯乙烯磺酸酯。
由半导体材料制备的纳米粒子
由半导体材料制备的纳米粒子通常是无机纳米粒子。
无机纳米粒子通常用在其价带和导带之间表现出相对小的能带隙(Eg)的半导体材料制备。通常，当通常在室温(25℃)下测量时，所述半导体材料具有低于3.0eV的带隙Eg。在一个特定方面，所述材料是如下文进一步描述的本征半导体材料或非本征半导体材料。
本征半导体材料通常由门捷列夫(Mendeleev)周期表的IV A族元素例如硅(Si)或锗(Ge)组成，是门捷列夫周期表的III和V族元素的混合组合物例如AlSb、AlN、GaP、GaN、InP、InN等，或者是门捷列夫周期表的II和VI族元素的混合组合物例如ZnSe、ZnTe、CdTe等。
非本征半导体材料通常包含以高化学纯度制备的本征半导体或由所述本征半导体组成，其中所述本征半导体材料包含掺杂剂。在一个特定方面，当所述纳米粒子或纳米粒子聚集体的非本征半导体材料由门捷列夫周期表的IVA族元素组成时，其掺杂有选自Al、B、Ga、In和P的电荷载体。这样的非本征半导体材料可以是其中负电荷载体占优势的n型，或者是其中正电荷载体占优势的p型。典型的非本征p型半导体材料由掺杂有选自铝(Al)、硼(B)、镓(Ga)和铟(In)的带电荷载体的硅(Si)或锗(Ge)组成；典型的非本征p型半导体材料由通常掺杂磷(P)的硅(Si)或锗(Ge)组成。
由具有高相对介电常数(相对电容率)、即等于或高于200的绝缘体材料制备的纳米粒子
由带隙Eg当通常在室温(25℃)下测量时等于或高于3.0eV并具有高相对介电常数εijk(也称为相对电容率)的绝缘体材料制备或由所述绝缘体材料组成的纳米粒子通常用相对介电常数εijk等于或高于200的材料制备，所述相对介电常数εijk通常在20℃和30℃之间以及在102Hz直至红外频率之间测量(参见例如表12-45“无机固体的电容率(介电常数)(Permittivity(dielectric constant)of inorganic solid)”；《化学和物理手册》(Handbook of chemistry and physics)；David R.Lide；第88版；无机固体静电介电常数汇编(Compilation of the static dielectric constant of inorganic solid).K.F.Young和H.P.R.Frederikse.J.Phys.Chem.Ref.Data，第2卷，第2期，1973)。
这样的纳米粒子通常用介电材料制备，所述介电材料是优选选自BaTiO3、KTaNbO3、KTaO3、SrTiO3、BaSrTiO3等的混合金属氧化物。
由具有低相对介电常数(相对电容率)、即等于或低于100的绝缘体材料制备的纳米粒子
由具有低相对介电常数的绝缘体材料制备或由所述绝缘体材料组成的纳米粒子通常用带隙Eg等于或高于3.0eV和相对介电常数εijk等于或低于100、优选低于50或低于20的材料制备，所述带隙Eg通常在室温(25℃)下测量，而所述相对介电常数εijk通常在20℃和30℃之间以及102Hz直至红外频率之间测量(参见例如表12-45“无机固体的电容率(介电常数)(Permittivity(dielectric constant)of inorganic solid)”；《化学和物理手册》(Handbook of chemistry and physics)；David R.Lide；第88版；无机固体静电介电常数汇编(Compilation of the static dielectric constant of inorganic solid).K.F.Young和H.P.R.Frederikse.J.Phys.Chem.Ref.Data，第2卷，第2期，1973)。
这样的纳米粒子通常用介电材料制备，所述介电材料选自金属氧化物，混合金属氧化物，其金属元素来自门捷列夫周期表的第3、5或6周期或者是镧系元素，以及碳材料。所述介电材料优选选自Al2O3、LaAlO3、La2O3、CeO2、SiO2、SnO2、Ta2O5、ZrO2、HfO2、Y2O3和碳金刚石。
纳米粒子或纳米粒子聚集体的形状
由于所述粒子或聚集体的形状可以影响其“生物相容性”，因此优选形状非常均匀的粒子或聚集体。出于药代动力学原因，因此优选形状基本上为球形、圆形或卵圆形的纳米粒子或聚集体。这样的形状也有利于所述纳米粒子或聚集体与细胞的相互作用或被细胞摄取。球形或圆形形状是特别优选的。
所述纳米粒子或纳米粒子聚集体的形状通常使用透射电子显微术(TEM)来评价。
纳米粒子或纳米粒子聚集体的尺寸或大小
在本发明的精神中，术语“纳米粒子”或“纳米粒子聚集体”是指尺寸在纳米范围内、通常在1nm和500nm之间的产品，特别是合成产品。
术语“纳米粒子的聚集体”或“纳米粒子聚集体”是指纳米粒子强有力地、通常共价地彼此结合的组装体。
透射电子显微术(TEM)可用于测量纳米粒子或纳米粒子聚集体的尺寸。动态光散射(DLS)也可用于测量溶液中纳米粒子或纳米粒子聚集体的流体动力学直径。这两种方法还可以一个接一个地使用以比较尺寸量度并确认所述尺寸。优选的方法是DLS(参考国际标准ISO22412粒度分析-动态光散射(Particle Size Analysis-Dynamic LightScattering)，国际标准化组织(ISO)2008(International Organisation forStandardisation(ISO)2008))，而溶液中纳米粒子或纳米粒子聚集体的平均流体动力学直径以强度给出。
通常，最大尺寸或大小是圆形或球形形状的纳米粒子的直径，或卵圆形或椭圆形形状的纳米粒子的最长长度。
如本文定义的纳米粒子或聚集体的最大尺寸通常在约2nm和约250nm之间，优选在约4nm或10nm和约100nm或约200nm之间，更加优选在约10nm和约150nm之间。
纳米粒子或纳米粒子聚集体的生物相容性包覆层
在一个优选实施方式中，在本发明的情形中用于制备目标组合物的纳米粒子或纳米粒子聚集体可以用选自表现出隐形性质的试剂的生物相容性材料包覆。表现出隐形性质的试剂可以是展现空间基团的试剂。这样的基团可以选自例如聚丙烯酸酯；聚丙烯酰胺(聚(N-异丙基丙烯酰胺))；聚酰胺(polycarbamide)；生物聚合物；多糖例如葡聚糖或木聚糖；和胶原。在另一个优选实施方式中，所述纳米粒子或纳米粒子聚集体可以用选自允许与生物靶标相互作用的试剂的生物相容性材料包覆。这样的试剂通常可以在所述纳米粒子或纳米粒子聚集体的表面上带上正或负电荷。在所述纳米粒子或纳米粒子聚集体的表面上形成正电荷的试剂可以是例如氨丙基三乙氧基硅烷或聚赖氨酸。在所述纳米粒子或纳米粒子聚集体的表面上形成负电荷的试剂可以是例如磷酸(盐/酯)(例如多磷酸(盐/酯)、偏磷酸(盐/酯)、焦磷酸(盐/酯)等)、羧酸(盐/酯)(例如柠檬酸(盐/酯)或二羧酸，特别是琥珀酸)或硫酸(盐/酯)。
在一个优选实施方式中，用于本发明的情形中的纳米粒子或纳米粒子聚集体呈现亲水性中性表面电荷或包覆有生物相容性材料(即包覆剂)，所述包覆剂选自向纳米粒子赋予中性表面电荷的亲水剂。实际上，当将本发明的纳米粒子施用于对象时，呈现亲水性中性表面电荷的纳米粒子或包覆有选自向纳米粒子赋予中性表面电荷的亲水剂的生物相容剂的纳米粒子特别有利于优化本文所述的纳米粒子在暴露于电刺激/场时的用途。
向纳米粒子或纳米粒子聚集体赋予中性表面电荷的亲水剂可以是展现选自醇(R-OH)、醛(R-COH)、酮(R-CO-R)、酯(R-COOR)、酸(R-COOH)、硫醇(R-SH)、糖(例如葡萄糖、果糖、核糖)、酸酐(RCOOOC-R)和吡咯的官能团的试剂。所述向纳米粒子或纳米粒子聚集体赋予中性表面电荷的亲水剂可以是单体、二聚体、低聚物、聚合物或共聚物。当所述试剂是低聚物时，它可以是寡糖，例如环糊精。当所述试剂是聚合物时，它可以是聚酯(例如聚(乳酸)或聚羟基链烷酸)、聚醚、聚环氧乙烷、聚乙二醇、聚乙烯醇、聚己内酯、聚乙烯吡咯烷酮、多糖例如纤维素、聚吡咯等。
另外，向纳米粒子或纳米粒子聚集体赋予中性表面电荷的亲水剂可以是展现能够与所述纳米粒子或纳米粒子聚集体的表面相互作用的特定基团(R-)的试剂。R通常选自硫醇、硅烷、羧基和磷酸基团。
当所述纳米粒子或纳米粒子聚集体是导体或半导体和金属纳米粒子时，R优选是硫醇、硫醚、硫酯、二硫戊环或羧基。优选地，所述亲水性中性包覆剂选自硫代葡萄糖、2-巯基乙醇、1-硫代甘油、硫代二甘醇和羟基丁酸。
当所述纳米粒子或纳米粒子聚集体是绝缘体、和氧化物或混合氧化物纳米粒子时，R优选是硅烷或磷酸基团。优选地，所述亲水性中性包覆剂是羟甲基三乙氧基硅烷、6-磷酸果糖或6-磷酸葡萄糖化合物。
向纳米粒子或纳米粒子聚集体赋予中性表面电荷的亲水剂可以是两性离子化合物，例如氨基酸、肽、多肽、维生素或磷脂。
如本领域技术人员所公知的，纳米粒子或纳米粒子聚集体的表面电荷通常通过ζ电位测量，通常在水中、纳米粒子浓度在0.2和10g/L之间、pH在6和8之间、并通常通过添加在水中的浓度为0.001和0.2M例如0.01M或0.15M的电解质来确定。在上述限定的条件下，所述纳米粒子或纳米粒子聚集体的表面电荷通常包含在-10mV和+10mV之间(对应于中性表面电荷)、-20mV和+20mV之间、或-35mV和+35mV之间。
所述纳米粒子或聚集体的完全生物相容性包覆层在本发明的情形中可能是有利的，以便当所述纳米粒子呈现亲水性中性表面电荷时避免所述纳米粒子表面上的任何电荷。“全包覆层”意味着存在非常高密度/紧密度的生物相容性分子，其能够在所述粒子的表面上产生至少完整的单层。
所述生物相容性包覆层特别允许所述纳米粒子在流体中的稳定性，所述流体例如生理流体(血液、血浆、血清等)或药物施用所需的任何等渗介质或生理介质。
稳定性可以通过使用干燥烘箱进行干提取物定量来确认并在过滤之前和之后的纳米粒子悬液上进行测量，所述过滤通常在0.45μm过滤器上进行。
有利地，所述包覆层保持所述粒子的体内完整性、确保或改善其生物相容性、并促进其任选的官能化(例如用间隔分子、生物相容性聚合物、靶向剂、蛋白质等)。
本发明的生物相容性纳米粒子或纳米粒子聚集体应当既不在体内施用后(即在生理pH下)溶解和释放有毒物质，也不在没有电刺激的情况下表现出氧化还原行为。
本文描述的另一特定目的涉及组合物，特别是药物组合物，其包含纳米粒子和/或纳米粒子聚集体，例如上文所定义的，优选与可药用的载体或媒介物一起。
特别地，本文描述了一种组合物，所述组合物在暴露于电场的对象中用于提高脑性能或者用于预防或治疗如本文所述的病理性应激或其至少一种症状，其中所述组合物包含纳米粒子和/或纳米粒子聚集体和可药用的载体，或由纳米粒子和/或纳米粒子聚集体和可药用的载体组成，并且其中所述纳米粒子或纳米粒子聚集体的材料通常选自如上文所解释的导体材料、半导体材料、介电常数εijk等于或高于200的绝缘体材料、和介电常数εijk等于或低于100的绝缘体材料。
在一个优选的方面，所述组合物包含至少两种不同的纳米粒子和/或纳米粒子聚集体或由至少两种不同的纳米粒子和/或纳米粒子聚集体组成，每种纳米粒子或纳米粒子聚集体由不同材料组成，所述材料通常选自导体材料、半导体材料、介电常数εijk等于或高于200的绝缘体材料、和介电常数εijk等于或低于100的绝缘体材料。
所述组合物可以是固体、液体(悬浮粒子)、气溶胶、凝胶、糊剂等的形式。优选的组合物是液体或凝胶形式。特别优选的组合物是液体形式。
所采用的可药用的承载体或载体可以是对技术人员而言的任何经典载体，例如盐水、等渗、无菌、缓冲溶液、非水性介质溶液等。
所述组合物还可包含稳定剂、甜味剂、表面活性剂、聚合物等。
它可以通过使用本领域技术人员已知的药物制剂技术配制为例如安瓿、气溶胶、瓶子、片剂、胶囊。
本发明的纳米粒子或纳米粒子聚集体可以使用不同的可能途径施用于对象，所述途径例如颅内、静脉内(IV)、气道(吸入)、鞘内、眼内或口腔途径(经口)，优选使用颅内或鞘内。
适当时，可以进行纳米粒子或纳米粒子聚集体的重复注射或施用。
本文描述的纳米粒子或纳米粒子聚集体和包含这样的纳米粒子或纳米粒子聚集体的组合物用于对象，通常用于动物，优选哺乳动物，更加优选用于人类，它的年龄或性别不论。
在对象的大脑皮质、海马或杏仁核中施用的纳米粒子或纳米粒子聚集体的典型量是在105和1015之间，优选在107和1014之间，更优选在109和1012之间。并且，在对象的大脑皮质、海马或杏仁核中施用的纳米粒子或纳米粒子聚集体的典型量是在102和1012纳米粒子或纳米粒子聚集体/cm3之间。
在本发明的情形中，将纳米粒子或纳米粒子聚集体暴露于电场/刺激等同于将已施用纳米粒子或纳米粒子聚集体的对象暴露于电场/刺激。
本文还描述了用于在对象中提高脑性能的方法和治疗病理性应激或其至少一种症状的方法，其中每种方法包括向所述对象施用任何一种本文所述的纳米粒子或纳米粒子聚集体的步骤和将所述对象暴露于电场/刺激的步骤。
本文所述的另一个目的涉及包含如本文所述的至少两种不同的纳米粒子和/或纳米粒子聚集体的试剂盒，每种纳米粒子或纳米粒子聚集体由通常选自如本文所述的导体材料、半导体材料、介电常数εijk等于或高于200的绝缘体材料、和介电常数εijk等于或低于100的绝缘体材料的不同材料组成。
在一个特定实施方式中，所述试剂盒在不同的容器中包含如本文所述的不同纳米粒子和/或纳米粒子聚集体(它们被定为在原位、即在靶位点上、或在体外或离体接触，通常是混合，然后将所述混合物沉积在靶位点上)。
本文还描述了这样的试剂盒在本文所述的提高对象的脑性能/能力、通常提高对象的神经元网络中的有效连接并由此提高神经元网络的记忆能力的方法中、或者在预防或治疗有此需要的对象的病理性应激或其至少一种症状的方法中的体内、体外或离体用途。本文还公开了如本文所述的试剂盒，其用于预防或治疗对象的病理性应激或其至少一种症状。
本发明特别旨在通过使用暴露于电刺激/场的纳米粒子或纳米粒子聚集体来提高脑性能。
本发明的纳米粒子或纳米粒子聚集体，当暴露于电刺激/场时，通过使用一种类型的纳米粒子“NP1”(即绝缘纳米粒子)来局部增加由阴极刺激带来的抑制效应和/或通过使用另一种类型的纳米粒子“NP2”(即导体或半导体纳米粒子)来局部增加由阳极刺激带来的兴奋效应，而用于提高脑性能/能力、或用于预防或治疗有此治疗需要的对象的病理性应激或其至少一种症状[参见图4-a)：用纳米粒子“NP1”局部增加抑制效应，4-b)用纳米粒子“NP2”局部增加兴奋效应，4-c)：用纳米粒子“NP1”局部增加抑制效应和用纳米粒子“NP2”局部增加兴奋效应。
在一个特定方面，本文所述的纳米粒子或纳米粒子聚集体在有此治疗需要的对象中用于/为了提高身体性能或用于/为了提高学习、记忆、感知、注意力和/或做决定，或在这类目的的方法中使用。
在啮齿动物中，通常在小鼠中，可以从包括不同任务的成套测试中获得心理测验智能的稳妥证据。这些测试通常包括学习任务，例如气味辨别或空间导航。学习测试与对动物施加的感觉、运动或动机要求相关。例如，为了评估小鼠的推理，可以使用基于“快速映射”概念的测试(Carey S等人，斯坦福儿童语言会议记录(Proceedings of the StandfordChild Language Conference).，1978，15，17-29：获取单个新单词(Acquiring a singlenew word))，为了评估小鼠的注意力任务，可以使用“小鼠Stroop测试”，以及为了评估小鼠的工作记忆或工作记忆能力的功效，可以使用“径向臂迷宫”测定法(Matzel L.D等人Current Directions in Psychological Science，2013，22(5)，342-348：智力的架构：来自人类和动物研究的汇总证据(The architecture of intelligence.Convergingevidence from studies of humans and animals))。
IQ测试可用于评估人类的记忆能力。IQ测试例如Raven's Matrix或Wechsler成人智力量表是本领域技术人员公知的的，并且通常用于评估人类的工作记忆能力。Stroop色词干扰测试(Stroop JR，Journal of Experimental Psychology，1935，18，643-652：干扰连贯言语反应的研究(Studies of interference in serial verbal reactions))也可以在人类中用于预测一般智力(Huang L等人，Journal of Experimental Psychology:HumanPerception and Performance，2012，38，414-428：测量多种视觉注意力范例之间的相互关系：个体差异方法(Measuring the interrelations among multiple paradigms ofvisual attention：an individual differences approach))。
在另一个特定方面，本文所述的纳米粒子或纳米粒子聚集体通过提高有此治疗需要的对象的脑中神经/神经元连接、功能连接性和/或突触可塑性来预防或治疗对象。
在一个典型的方面，本文所述的纳米粒子或纳米粒子聚集体用于预防或治疗患有脑功能活动改变的对象。
在另一个特定方面，本文所述的纳米粒子或纳米粒子聚集体用于预防或治疗患有病理性应激或其至少一种症状、特别是患有慢性应激的对象。所有生物体都在努力朝向动态平衡，其被称作稳态。这种平衡受到某些身体和心理事件的威胁。进入的感觉信息和评定过程之间的交接面由边缘脑结构形成，其包括海马、杏仁核和前额叶皮质。各种情况可能会引发应激，例如新奇性、不确定性、挫折、冲突、恐惧、痛苦等。持续暴露于涉及刺激物例如噪音、污染和人际冲突的不利环境也可能引起应激。
由这样的累积和/或重复情况产生的病理性应激改变脑细胞的结构(形态)和/或连接和/或脑细胞的功能性质。因此，病理性应激严重影响健康并限制人类生活质量。
无法控制的应激可具有严重的不良后果，并引发症状，包括学习和记忆能力下降。在轻度的应激水平下，某些神经化学系统(例如，儿茶酚胺、糖皮质激素)可能影响学习。随着应激水平增加(持续时间和/或强度)，在海马中观察到若干暂时性和永久性的变化，包括突触可塑性更改、细胞形态变化、成人神经发生的抑制、和/或神经元破坏或萎缩(这些变化在本文中被描述为病理性应激的症状)。脑中这些应激相关的变化影响学习和记忆过程。实际上，海马、杏仁核和前额叶皮质经历应激诱导的结构重塑，这改变了行为反应和生理反应。慢性应激引发海马和前额叶皮质中，以及参与记忆、选择性注意力和执行功能的脑区中神经元的萎缩，并导致杏仁核中神经元肥大，杏仁核是参与恐惧以及攻击性的脑区。慢性应激可危害，通常是降低学习、记忆和做决定的能力，并且可能伴随攻击性增加。
来自体外和体内电生理学研究的广泛观察结果一致表明，应激和应激激素损害长时程增强(LTP)。
有许多药剂，例如安眠药、抗焦虑药和β阻滞剂，可以对抗与病理性过度应激相关的一些问题。同样，减少氧化应激或炎症、阻断胆固醇合成或吸收以及治疗胰岛素抵抗或慢性疼痛的药物可帮助处理“病理性过度应激”的代谢和神经学后果。所有这些药物在某种程度上都是有价值的，但遗憾的是每种药物都有其副作用和局限性(Kim J.J.等人NatureReviews Neuroscience，2002，3，453-462：应激下的海马、突触可塑性和记忆丧失(Thestressed hippocampus,synaptic plasticity and lost memories)；McEwenB.X.Physiological Review，2007，87，873-904：应激和适应的生理学和神经生物学：脑的中枢作用(Physiology and neurobiology of stress and adaptation:central role ofthe brain))。本文描述的纳米粒子现在可以有利地用于治疗患有这样的病理性应激、特别是患有慢性应激的对象，通常是脑中已经检测到如上文所述的应激相关变化的对象。
术语“治疗”是指能够预防、减轻或治愈如上所述的病理应激或其症状、特别是慢性应激的治疗性治疗或措施。这种治疗旨在用于哺乳动物对象，优选有此需要的人类对象。对此考虑的是已经鉴定(诊断)为患有如本文所述的病理性应激的对象，或被认为有这样的病理性应激“发生风险”的对象，对于后者所述治疗是防止性或预防性治疗。患有病理性应激的特定对象是已经开出选自睡眠药、抗焦虑药和β阻滞剂的药物的处方的对象。
以下实施例及其相应的附图说明本发明而不限制其范围。
附图说明
图1.通过tDCS调制皮质兴奋性：a)锥体皮质神经元的图解；b)阳极刺激；c)阴极刺激。
图2.用于经颅直流电刺激(tDCS)的不同电极导联。
图3.电刺激(tDCS)的抑制和兴奋效应。
图4.a)：用纳米粒子“NP1”局部增加抑制效应，b)用纳米粒子“NP2”局部增加兴奋效应，c)：用纳米粒子“NP1”局部增加抑制效应和用纳米粒子“NP2”局部增加兴奋效应；其中NP2是导体或半导体并且NP1是绝缘体。
图5.在步骤i)和步骤ii)中暴露于低频刺激(LFS)的神经元培养物的实验方案，有或没有高频刺激(HFS)的中间步骤i')。
从胚胎第15/16日NMRI小鼠制备小鼠额叶皮质培养物，并在48孔MEA上培养26天(培养期；天然期)。将所述培养物用纳米粒子悬液(“纳米粒子”组)或水(“对照”组)处理2天。温育2天后，记录活动2小时(记录“Pre-Stim”项)。所述记录之后是两个不同的步骤(步骤i)和ii))或三个不同的步骤(步骤i)、i')和ii))，按以下顺序：低频刺激(LFS-1)期30分钟(步骤i))，任选地，中间强直刺激(高频，HFS)期5分钟(步骤i'))，和低频刺激(LFS-2)期90分钟(步骤ii))。在天然期之后，每孔鉴定两个活性电极并选择用于刺激。其中的一个在步骤i)和ii)中用LFS刺激，并且在进行步骤i')时用HFS刺激两个电极。在步骤i)(值来自从30分钟跨度取得的60秒bin数据)和步骤ii)(值来自60分钟的LFS后从30分钟跨度取得的60秒bin数据)期间进行记录。
图6.两个简化爆发的方案概况了可以从电活动记录中提取的一些参数。指示了描述一般活动(峰电位(spike)，爆发(burst)，爆发间隔(IBI)和爆发期)和爆发结构(爆发持续时间，爆发平台，爆发幅度，爆发峰电位间隔(ISI)和爆发面积)的参数。这些参数的标准偏差(SD)分别是一般活动和爆发结构的规律性的度量。时间变化系数(CV时间)反映了每个单元的活动模式的时间规律性。CV时间由参数的标准偏差和平均值之比计算。网络之间的变化系数(CV网络)反映了网络内神经元之间的同步化。CV网络通过网络上参数的标准偏差与平均值之比计算。大的CV网络值暗示跨网络的活动变化范围广，意味着同步化较低。
图7.与“对照”组(没有纳米粒子/有或没有高频刺激)相比，“纳米粒子”组(来自实施例3的纳米粒子)在暴露于高频刺激(HFS)时对额叶皮层网络活动的功能效应。结果表明，与“对照”组相比，在纳米粒子存在下细胞水平的HFS特异性增强。
图8.与“对照”组(有或没有高频刺激)相比，“纳米粒子”组(来自实施例1的纳米粒子)在暴露于高频刺激(HFS)时对额叶皮层网络活动的功能效应。结果表明，与“对照”组相比，在纳米粒子存在下细胞水平的HFS特异性增强。
实施例
模拟
可使用模拟来评估暴露于电刺激(电场)的纳米粒子对神经元网络的效应。
神经元的体外研究
在神经元水平下，膜片钳技术对于检测动作电位非常有用，因为它允许同时直接测量和控制神经元的膜电位。
该技术用于评估纳米粒子对单个神经元的效应。
神经元网络的体外研究
多电极阵列(MEA)允许刺激和记录大量神经元(神经元网络)。MEA上的分散神经元培养物提供了简化的模型，其中可以通过阵列的多个电极用电刺激序列操纵网络活动。该技术对于评估网络和细胞水平的生理相关问题非常有用，引起对脑功能和功能失常的更好了解。
与MEA耦合的分散神经元培养物确实被广泛用于更好地了解脑网络的复杂性。另外，使用分散神经元组装体允许操纵和控制网络的连接性。使用与MEA偶合的分散神经元培养物允许其中可以通过装置的相同电极传递的电脉冲来细胞外刺激神经元的实验设计。以这种方式，研究如何可通过电刺激调制新兴的神经元动力学，以及因此，是否修改了根本的功能连接性，将变得合理(Poli D.等人，Frontiers in Neural Circuits，2015，9(article57)，1-14：体外神经元组装体中的功能连接性(Functional connectivity in in vitroneuronal assemblies))。
所述MEA系统使得能够实时地从神经元网络中的多个位点进行非侵入性、持久、同时的细胞外记录，增加空间分辨率，从而提供稳健的网络活动量度。长时间同时收集动作电位和场电位数据允许监测由负责时空模式生成的所有细胞机制的相互作用产生的网络功能(Johnstone A.F.M.等人，Neurotoxicology(2010)，31：331-350，微电极阵列：21世纪基于生理学的神经毒性测试平台(Microelectrode arrays：a physicologically basedneurotoxicity testing platform for the 21st century))。与膜片钳和其他单电极记录技术相比，MEA测量整个网络的响应，整合了网络中存在的所有受体、突触和神经元类型相互作用的总体信息(Novellino A.等人，Frontiers in Neuroengineering.(2011)，4(4)，1-14，开发基于微电极阵列的神经毒性测试：用神经活性化学物质评估实验室间重复性(Development of micro-electrode array based tests for neurotoxicity：assessment of interlaboratory reproducibility with neuroactive chemicals))。因此，MEA记录已被用于了解神经元培养物中的神经元通信、信息编码、传播和处理(Taketani,M.等人(2006).《网络电生理学进展》(Advances in NetworkElectrophysiology).New York，NY：Springer；Obien等人，Frontiers in Neurosciences，2015，8(423)：通过微电极阵列记录揭示神经元功能(Revealing neuronal functionsthrough microelectrode array recordings))。MEA技术是一种复杂的表型高内涵筛选法，用于表征对神经发生以及神经再生和神经变性方面非常敏感的电活性细胞培养物中网络活动的功能变化。此外，已知在MEA上生长的神经元网络能够对改变完整哺乳动物神经系统功能的大致相同浓度范围内的神经活性或神经毒性化合物做出反应(Xia等人，Alcohol，2003，30，167-174：培养的神经元网络对乙醇的组织型电生理反应(Histiotypicelectrophysiological responses of cultured neuronal networks to ethanol)；Gramowski等人，European Journal of Neuroscience，2006，24，455-465：用在多电极神经芯片上生长的原代皮质神经元网络功能性筛选传统抗抑郁药(Functional screening oftraditional antidepressants with primary cortical neuronal networks grown onmultielectrode neurochips)；Gramowski等人，Frontiers in Neurology，2015，6(158)：通过用交替10和16Hz调制进行脉冲的150MHz载波电磁场刺激来提高体外皮质网络活动和促进GABA能神经发生(Enhancement of cortical network activity in vitro andpromotion of GABAergic neurogenesis by stimulation with an electromagneticfield with150MHz carrier wave pulsed with an alternating 10and 16Hzmodulation))。
该技术用于评估纳米粒子对神经元网络的效应。
神经元网络的体内研究
考虑适当的动物模型来评估本发明的纳米粒子在暴露于电刺激时对动物的神经元网络的效应。
例如，迷宫用于研究大鼠的空间学习和记忆。使用迷宫的研究有助于揭示可以应用于包括人类在内的许多物种的学习的一般原理。现在，迷宫通常用于确定不同的处理或条件是否影响大鼠的学习和记忆。
实施例1.用导体材料制备的纳米粒子：用具有中性表面电荷的生物相容性包覆层包覆的金纳米粒子的合成。
通过用封端剂(柠檬酸钠)还原氯化金盐(HAuCl4)来合成金纳米粒子(方案改编自G.Frens Nature Physical Science 241(1973)21)。在典型的实验中，将HAuCl4溶液加热至沸。随后，添加柠檬酸钠溶液。将所生成的溶液在沸腾下再维持5分钟。
进行所述纳米粒子悬液的0.22μm过滤(滤膜：聚(醚砜)(PES))，并通过紫外-可见光谱测定法于530nm确定悬液中的金浓度。
使用α-甲氧基-ω-巯基聚(乙二醇)20kDa(“硫醇-PEG20kDa”)进行表面包覆。将足量的“硫醇-PEG 20kDa”添加到所述纳米粒子悬液中，以在所述金纳米粒子表面上达到至少半单层覆盖度(2.5分子/nm2)。将pH调节至7和7.2之间，并将所述纳米粒子悬液搅拌过夜。
通过将所述纳米粒子悬液在水中稀释(终浓度：0.1g/L)，用Nano-Zetasizer(Malvern)用在633nm下发射的激光以173°散射角进行动态光散射(DLS)，确定流体动力学直径(以强度进行量度)。发现如此获得的生物相容性金纳米粒子在悬液中的流体动力学直径等于118nm，多分散指数(纳米粒子群体在尺寸上的分散度)为0.13。
通过将所述纳米粒子悬液在pH 7的1mM NaCl溶液中稀释(终浓度：0.1g/L)来测量所述纳米粒子的电泳迁移率(Nano-Zetasizer，Malvern)，确定ζ电位。发现pH 7下的ζ电位等于-1mV。
实施例2.用导体材料制备的纳米粒子：用具有负表面电荷的生物相容性包覆层包覆的金纳米粒子的合成。
如实施例1中所述制备金纳米粒子(相同的金无机核)。
在PES膜滤器上进行0.22μm过滤并通过紫外-可见光谱测定法于530nm确定悬液中的金浓度。
使用内消旋-2,3-二巯基琥珀酸(DMSA)进行生物相容性表面包覆。将足量的DMSA添加到所述纳米粒子悬液中，以在表面上达到至少半单层覆盖度(2.5分子/nm2)。将pH调节至7和7.2之间，并将所述纳米粒子悬液搅拌过夜。
通过将所述纳米粒子悬液在水中稀释(终浓度：0.1g/L)，用Nano-Zetasizer(Malvern)用在633nm下发射的激光以173°散射角进行动态光散射(DLS)，确定流体动力学直径(以强度进行量度)。如此获得的纳米粒子在悬液中的流体动力学直径等于76nm，多分散指数(纳米粒子群体在尺寸上的分散度)为0.46。
通过将所述纳米粒子悬液在pH 7的1mM NaCl溶液中稀释(终浓度：0.1g/L)来测量所述纳米粒子的电泳迁移率(Nano-Zetasizer，Malvern)，确定ζ电位。发现pH 7下的ζ电位等于-23mV。
实施例3.用具有等于或低于100的低相对介电常数的绝缘体材料制备的纳米粒子：用具有中性表面电荷的生物相容性包覆层包覆的氧化锆纳米粒子的合成。
通过在碱性pH下用四甲基氢氧化铵(TMAOH)沉淀氯化锆(ZrCl4)来合成氧化锆(ZrO2)纳米粒子。将所生成的悬浮液转移到高压釜中并在高于110℃的温度下加热。冷却后，将悬液用去离子水洗涤并酸化。
在PES膜滤器上进行0.22μm过滤，并通过将所述水溶液干燥成粉末并称量所得的质量来确定(ZrO2)纳米粒子的浓度。
使用硅烷-聚(亚乙基)二醇2kDa(“Si-PEG 2kDa”)制备生物相容性包覆层。将足量的“Si-PEG 2kDa”添加到所述纳米粒子悬液中，以在表面上达到至少半单层覆盖度(2.5分子/nm2)。将所述纳米粒子悬液搅拌过夜，随后将pH调节至7。
通过将所述纳米粒子悬液在水中稀释(终浓度：0.1g/L)，用Nano-Zetasizer(Malvern)用在633nm下发射的激光以173°散射角进行动态光散射(DLS)，确定流体动力学直径(以强度进行量度)。发现所述纳米粒子的流体动力学直径等于55nm，多分散指数(纳米粒子群体在尺寸上的分散度)为0.1。
通过将所述纳米粒子悬液在pH 7的1mM NaCl溶液中稀释(终浓度：0.1g/L)来测量所述纳米粒子的电泳迁移率(Nano-Zetasizer，Malvern)，确定ζ电位。发现pH 7下的ζ电位等于-1mV。
实施例4.用具有等于或低于100的低相对介电常数的绝缘体材料制备的纳米粒子：用具有负表面电荷的生物相容性包覆层包覆的氧化锆纳米粒子的合成。
如实施例3中所述制备氧化锆纳米粒子(相同的无机核)。
在PES膜滤器上进行0.22μm过滤，并通过将所述水悬液干燥成粉末并称量所得的质量来确定(ZrO2)纳米粒子的浓度。
使用六偏磷酸钠进行表面官能化。将足够质量的六偏磷酸钠添加到所述纳米粒子悬液中，以在表面上达到至少半单层覆盖度(2.5分子/nm2)。将所述纳米粒子悬液搅拌过夜，随后将pH调节至7。
通过将所述纳米粒子悬液在水中稀释(终浓度：0.1g/L)，用Nano-Zetasizer(Malvern)用在633nm下发射的激光以173°散射角进行动态光散射(DLS)，确定流体动力学直径(以强度进行量度)。发现所述纳米粒子的流体动力学直径等于70nm，多分散指数(纳米粒子群体在尺寸上的分散度)为0.11。
通过将所述纳米粒子悬液在pH 7的1mM NaCl溶液中稀释(终浓度：0.1g/L)来测量所述纳米粒子的电泳迁移率(Nano-Zetasizer，Malvern)，确定ζ电位。发现pH 7下的ζ电位等于-33mV。
实施例5.用半导体材料制备的纳米粒子：用具有负表面电荷的生物相容性包覆层包覆的硅纳米粒子。
硅(Si)纳米粒子(粉末)获自US Research Nanomaterials Inc.。将它们在超声处理(用探头)下以30g/L分散在水中。
在PES膜滤器上进行0.22μm过滤，并通过将所述悬液干燥成粉末并称量所得的质量来确定(Si)纳米粒子的浓度。
通过将所述纳米粒子悬液在水中稀释(终浓度：0.1g/L)，用Nano-Zetasizer(Malvern)用在633nm下发射的激光以173°散射角进行动态光散射(DLS)，确定流体动力学直径(以强度进行量度)。发现所述纳米粒子的流体动力学直径等于164nm，多分散指数(纳米粒子群体在尺寸上的分散度)为0.16。
通过将所述纳米粒子悬液在pH 7的1mM NaCl溶液中稀释(终浓度：0.1g/L)来测量所述纳米粒子的电泳迁移率(Nano-Zetasizer，Malvern)，确定ζ电位。发现pH 7下的ζ电位等于-19mV。
实施例6.用具有等于或高于200的高相对介电常数的绝缘体材料制备的纳米粒子：用具有负表面电荷的生物相容性包覆层包覆的钛酸钡纳米粒子。
钛酸钡(BaTiO3)纳米粒子悬液(20wt％，在水中)得自US Research MaterialsInc.(US3835)。
使用硅烷-聚(亚乙基)二醇10kDa(“Si-PEG 10kDa”)进行表面官能化。简而言之，首先将“Si-PEG 10kDa”溶解在乙醇/水溶液(1/3v/v)中并添加到BaTiO3悬液(20wt％，在水中)中以实现纳米粒子表面上的完整单层覆盖度。将悬液超声处理，随后搅拌过夜。在0.22μm过滤(过滤膜：聚(醚砜))之后，进行洗涤步骤以消除未反应的“Si-PEG10kDa”聚合物。
通过将所述纳米粒子悬液在水中稀释(终浓度：0.1g/L)，用Nano-Zetasizer(Malvern)用在633nm下发射的激光以173°散射角进行动态光散射(DLS)，确定流体动力学直径(以强度进行量度)。发现所述纳米粒子的流体动力学直径等于164nm，多分散指数(纳米粒子群体在尺寸上的分散度)为0.16。
通过将所述纳米粒子悬液在pH 7的1mM NaCl溶液中稀释(终浓度：0.1g/L)来测量所述纳米粒子的电泳迁移率(Nano-Zetasizer，Malvern)，确定ζ电位。发现pH 7下的ζ电位为-11mV。
实施例7.使用以MEA电刺激额皮质神经元的长期可塑性研究和本发明纳米粒子的功能评价。
材料和方法
微电极阵列神经芯片
48孔微电极阵列神经芯片购自Axion Biosystems Inc.。这些芯片每孔具有16个被动电极。用聚乙烯亚胺(PEI，50％，在硼酸盐缓冲液中)包被表面1小时，洗涤并晾干。
原代细胞培养，处理条件和电刺激
从胚胎第15/16日chr:NMRI小鼠(Charles River)收获额叶皮质组织。通过颈脱位处死小鼠。将组织通过酶消化(133,3Kunitz单位/ml DNase；10单位/ml木瓜蛋白酶)和机械研磨进行解离，计数，活力控制，并在含有层粘连蛋白(10μg/ml)、10％胎牛血清和10％马血清的20μl DMEM液滴中在MEA上铺板。在MEA上的培养物在37°下10％CO2气氛中温育直至准备使用。在接种后第5天用有丝分裂抑制剂5-氟-2'-脱氧尿苷(25μM)和尿苷(63μM)处理发育中的共培养物，以防止进一步的神经胶质增殖。每周两次用含有10％马血清的DMEM补充培养基。
将额叶皮质培养26天(培养期，也定为“天然期”)。定量有效孔的数量，并将所述纳米粒子悬液(800μM)(“纳米粒子”组)或水(“对照”组)添加到有效孔中。温育2天(48小时)后，记录活动2小时(“Pre-stim”记录)，然后是30分钟的低频刺激(LFS-1)(步骤i))和90分钟的频率刺激(LFS-2)(步骤ii))，有或没有中间步骤i')(在步骤i)之后，并在步骤ii)之前)强直刺激(高频，HFS)5分钟。在天然期之后，每孔鉴定两个活性电极并选择用于刺激。其中的一个在步骤i)和ii)中用LFS刺激，并在步骤i')中用HFS刺激这两个电极。在步骤i)(值来自从30分钟跨度取得的60秒bin数据)和步骤ii)(值来自60分钟的LFS后从30分钟跨度取得的60秒bin数据)中进行记录。
电刺激参数
低频刺激(步骤i)和ii))：30分钟或90分钟
-在48孔MEA中每孔刺激一个电极
-最短刺激持续时间：100μs
-脉冲后2ms的伪迹消除
-+/-500mV(频率0.2Hz)的1个脉冲(双相)
高频刺激(步骤i'))：5分钟
-在48孔MEA中每孔刺激一个电极
-最短刺激持续时间：100μs
-脉冲后2ms的伪迹消除
-+/-500mV(频率20Hz)的11个脉冲(双相)和脉冲序列周期(频率0.2Hz)
多通道记录和多参数数据分析
为了记录，使用Axion Biosystems(USA)的多通道MAESTRO记录系统。对于细胞外记录，将48孔MEA置于MAESTRO记录站中并维持在37℃。在DMEM/10％热灭活的马血清中进行记录。用有10％CO2的过滤的加湿气流连续流将pH维持在7.4。
每个单元代表源自在一个电极处记录的一个神经元的活动。单元在记录开始时分开。对于每个单元，动作电位(即峰电位)被记录为峰电位序列，其群集成所谓的“爆发”。使用Spike Wrangler和NPWaveX程序(均为NeuroProof GmbH，Rostock，德国)通过直接峰电位序列分析定量描述爆发。爆发由短的峰电位事件的开始和结束来限定(参见图6)。
用对网络活动模式的多参数高内涵分析，提取了204个描述活动的峰电位序列参数。这些参数允许获得以下四类活动变化的精确描述：一般活动，爆发结构，振荡行为和同步性。
-“一般活动参数”的变化以爆发之间的时间描述了对动作电位发放率(峰电位率)、爆发率和爆发期的影响。
-“爆发结构参数”不仅定义了高频峰电位发放期(“爆发”)内的峰电位内部结构，例如爆发中的峰电位频率、爆发中的峰电位率和爆发峰电位密度，而且还定义了爆发的整体结构，例如持续时间、面积和平台。
-“振荡参数”量化了爆发发生或结构的规律性，其通过描述实验事件内参数(一般活动，爆发结构)变化性的主要活动参数的变化系数来计算(Gramowski A.等人，Eur.J.Neurosci.，2004，19，2815-2825：通过定量表征微电极阵列上小鼠脊髓网络中的振荡器活动进行物质鉴定(Substance identification by quantitativecharacterization of oscillator activity in murine spinal cord networks onmicroelectrode arrays))。值越高表明越不规则的爆发结构或越不规则的一般活动(例如，峰电位发放，爆发发放)。
-作为峰电位序列中同步性的度量，“CV网络参数”反映了网络内神经元之间的“同步化”(Gramowski A.等人，Eur.J.Neurosci.，2004，19，2815-2825：通过定量表征微电极阵列上小鼠脊髓网络中的振荡器活动进行物质鉴定(Substance identification byquantitative characterization of oscillator activity in murine spinal cordnetworks on microelectrode arrays))。CV网络是网络上的变异系数。大的CV网络值暗示着跨网络活动的变化范围很大，意味着同步化较低。(Gramowski A.等人，Frontiers inNeurology，2015，6(158)：通过用交替10和16Hz调制进行脉冲的150MHz载波电磁场刺激来提高体外皮质网络活动和促进GABA能神经发生(Enhancement of cortical networkactivity in vitro and promotion of GABAergic neurogenesis by stimulation withan electromagnetic field with 150MHz carrier wave pulsed with an alternating10and 16Hz modulation))。
通过上述参数评价了在存在或不存在本发明纳米粒子的情况下，通过高频刺激(HFS)对神经元网络诱导的功能效应(它们中的一些也概括在下面的表1中)。
表1：来自多参数数据分析的活动描述参数在以下两个类别中：一般活动和振荡行为。
在测试的纳米粒子存在下或在其不存在下，在LFS-2(步骤ii)期间、因此在HFS步骤i')之后对网络活动的功能效应，被归一化为“LFS-1”活动，即在低频刺激步骤i)期间测量的活动。值源自于从30分钟跨度取得的60秒bin数据。结果(参数值)表示为独立网络的平均值±SEM。对于每个“纳米粒子”组或“对照”组，分析中都包括至少8个有效孔(“有效”意指具有足够数量的测量电活动的电极的孔)。测试绝对参数的分布的正态性，并通过单向ANOVA评估组间的统计学显著性。
图7和8提供了一些代表性参数(一般活动和振荡行为)，其表征“对照”组和“纳米粒子”组(来自实施例1和实施例3的纳米粒子)由HFS诱导的功能效应。在细胞水平，在存在纳米粒子的情况下，这些效应超过“对照”组效应的增加表明由于这些纳米粒子所致的增强效应。
图7显示，与“对照”组相比时，用来自实施例3的纳米粒子预处理神经元网络并暴露于高频电刺激(HSF)增加了功能效应。有趣的是，对于属于一般活动类别的参数(通常是“爆发率”和“事件率”)观察到提高的功能效应，并且它们达到超过在HFS刺激的“对照”组中观察到的水平。这表明纳米粒子特异性HFS介导的增强可能与网络中有效连接的提高相关联，因此与神经元网络的记忆容量的提高相关联。
图8显示，与“对照”组相比时，用来自实施例1的纳米粒子预处理神经元网络并暴露于高频电刺激(HSF)增加了功能效应。有趣的是，对于属于振荡行为类别的参数(通常是“爆发持续时间SD”、“爆发面积SD”和“爆发峰电位数SD”)观察到提高的功能效应，并且它们达到比在HFS刺激的“对照”组中观察到的更有利的水平。这表明纳米粒子特异性HFS介导的增强可能与网络内重构的爆发促进信息存储相关联，从而提高神经元网络的记忆容量。
这些结果突出了本申请中描述的纳米粒子在提高通过电刺激在神经元网络中诱导的功能效应(神经元网络内的神经元连接和信息存储)中的有利性能。
Claims (15)
1.一种纳米粒子或纳米粒子聚集体，其在所述纳米粒子或纳米粒子聚集体暴露于电场时用于在对象中提高脑性能或用于预防或治疗病理性应激，其中所述纳米粒子或纳米粒子聚集体的材料选自导体材料、半导体材料、介电常数εijk等于或高于200的绝缘体材料、和介电常数εijk等于或低于100的绝缘体材料。
2.根据权利要求1所述的供使用的纳米粒子或纳米粒子聚集体，其中所述电场通过经颅电刺激或经颅磁刺激来施加。
3.根据权利要求1或2所述的供使用的纳米粒子或纳米粒子聚集体，其中所述纳米粒子或纳米粒子聚集体的材料是导体材料，所述导体材料选自标准还原电位E°高于0.2的金属和在其结构中具有邻接的sp2杂化碳中心的有机材料。
4.根据权利要求3所述的供使用的纳米粒子或纳米粒子聚集体，其中所述纳米粒子或纳米粒子聚集体的材料选自金属纳米粒子，其中所述金属元素是Ir、Pd、Pt、Au或其混合物，以及由聚苯胺、聚吡咯、聚乙炔、聚噻吩、聚咔唑和/或聚芘组成的有机纳米粒子。
5.根据权利要求1或2所述的供使用的纳米粒子或纳米粒子聚集体，其中所述纳米粒子或纳米粒子聚集体的材料是带隙Eg低于3.0eV的半导体材料。
6.根据权利要求5所述的供使用的纳米粒子或纳米粒子聚集体，其中所述纳米粒子或纳米粒子聚集体的材料由门捷列夫周期表的IVA族元素组成，或者是门捷列夫周期表的III和V族元素的混合组合物，或者是门捷列夫周期表的II和VI族元素的混合组合物。
7.根据权利要求6所述的供使用的纳米粒子或纳米粒子聚集体，其中所述纳米粒子或纳米粒子聚集体的材料由门捷列夫周期表的IVA族元素组成并掺杂有选自Al、B、Ga、In和P的电荷载体。
8.根据权利要求1或2所述的供使用的纳米粒子或纳米粒子聚集体，其中所述材料是带隙Eg等于或高于3.0eV的绝缘体材料并且所述相对介电常数εijk在20℃和30℃之间以及在102Hz直至红外频率之间测量。
9.根据权利要求8所述的供使用的纳米粒子或纳米粒子聚集体，其中所述材料是带隙Eg等于或高于3.0eV的绝缘体材料并且所述相对介电常数εijk等于或高于200，并且所述纳米粒子或纳米粒子聚集体的材料是介电材料，所述介电材料是选自BaTiO3、KTaNbO3、KTaO3、SrTiO3和BaSrTiO3的混合金属氧化物。
10.根据权利要求8所述的供使用的纳米粒子或纳米粒子聚集体，其中所述材料是带隙Eg等于或高于3.0eV的绝缘体材料并且所述相对介电常数εijk等于或低于100，并且所述纳米粒子或纳米粒子聚集体的材料是介电材料，所述介电材料选自金属氧化物；混合金属氧化物，其金属元素来自门捷列夫周期表的第3、5或6周期或者是镧系元素；和碳材料。
11.根据权利要求1至10任一项所述的供使用的纳米粒子或纳米粒子聚集体，其中所述纳米粒子或纳米粒子聚集体用于提高对象的身体性能，或用于提高学习、记忆、感知、注意力和/或做决定。
12.一种在暴露于电场的对象中用于提高脑性能或用于预防或治疗病理性应激的组合物，其中所述组合物包含纳米粒子和/或纳米粒子聚集体和可药用的载体，并且其中所述纳米粒子或纳米粒子聚集体的材料选自导体材料、半导体材料、介电常数εijk等于或高于200的绝缘体材料、和介电常数εijk等于或低于100的绝缘体材料。
13.根据权利要求12所述的供使用的组合物，其中所述组合物包含至少两种不同的纳米粒子和/或纳米粒子聚集体，每种纳米粒子或纳米粒子聚集体由不同材料组成，所述材料选自导体材料、半导体材料、介电常数εijk等于或高于200的绝缘体材料、和介电常数εijk等于或低于100的绝缘体材料。
14.一种试剂盒，其包含至少两种不同的纳米粒子和/或纳米粒子聚集体，每种纳米粒子或纳米粒子聚集体由不同材料组成，所述材料选自导体材料、半导体材料、介电常数εijk等于或高于200的绝缘体材料、和介电常数εijk等于或低于100的绝缘体材料。
15.根据权利要求14所述的试剂盒，其用于在对象中提高脑性能或者用于预防或治疗病理性应激。
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