WO2021229188A1 - Nouveaux composés fluorescents pour le marquage de tissu tumoral - Google Patents

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WO2021229188A1
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tumor
alkyl
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PCT/FR2021/050832
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Joanne Tran-Guyon
Vincent Guyon
François SCHERNINSKI
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Proimaging
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    • G01N33/58—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving labelled substances
    • G01N33/582—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving labelled substances with fluorescent label

Definitions

  • the present invention relates to novel fluorescent compounds which can be used for labeling tumor tissue, their method of preparation, as well as their application as a tool for monitoring, diagnosing or assisting in cancer surgery.
  • Fluorescent compounds have been used for over fifty years in medicine as markers in non-invasive imaging techniques for monitoring and / or diagnosis.
  • Certain existing fluorescent markers have a limited persistence of fluorescence, which makes it necessary to operate on the patient following the injection of the marker and does not make it possible to obtain a satisfactory delineation of the tissue. tumor. In other cases, the accumulation of the label in the tissues is not high enough, which leads to poor labeling and therefore detection problems. The localization of lesions or tumors then their elimination, for example by surgery, is then not complete.
  • ICG indocyanine green
  • Another major drawback of existing compounds is that they cannot be used directly. In fact, in order to be used, they need to be coupled with other targeting molecules such as antibodies, proteins, molecules specific to tumor tissue, folic acid, or even steroids.
  • the present invention overcomes the problems of the prior art explained above by providing fluorescent molecules having a preferential distribution in tumor tissues over healthy tissues and sufficient persistence for their use in techniques of. imaging for monitoring, diagnosis, and / or surgical assistance.
  • These new molecules have the major advantage of being able to be used alone and directly, without prior coupling, due to their specific affinity for tumor tissue. They also have, compared to the molecules of the prior art, a much higher remanence in the tumor tissues, going up to a duration of several days, which allows a more extensive elimination of these fluorescent molecules circulating outside the tumor tissues, and thus improved visualization thanks to a better signal-to-noise ratio.
  • the present invention relates to a compound of formula (I) [Chem. 1] where n1 and n2 are each an integer from 0 to 15,
  • Ri, R2, R3, R4, R5 and He are each independently selected from H, OH, SH, NH 2 , SO3R10 and X-R11-Y,
  • R11, R'11, R ”n being independently selected from C1 to C15 alkyl, aryl, heteroaryl, (C1 to Cis alkyl) aryl, (C1 to Cis alkyl) heteroaryl, aryl (C1 to C15 alkyl) and heteroaryl (C1-C15 alkyl);
  • Y, Y ’, Y being independently selected from H, halogen, COOR’10 or amide; R7 and Re being each selected from H, OH, SH, NH2, C1-C15 alkyl, and X'-R'n-Y ';
  • R 9 being chosen from H, OH, SH, NH2 and X ”-R” nY ”, said compound comprising at least one group X-R11-Y, X'-R'n-Y 'or X” -R ”n - Y ”with Y, Y ', and / or Y” which is COOR'10.
  • the present invention also relates to the process for preparing the compounds of formula (I) according to the invention, as well as the process for labeling tumor tissue with one of the compounds according to the invention or prepared according to the process of the invention. .
  • the first subject of the present invention relates to a compound of formula (I)
  • ni and n2 are each an integer from 0 to 15, Ri, R2, R3, R4, R6 and R6 are each independently selected from H, OH, SH, NH 2 , SO3R10 and X-R11-Y,
  • X, X ’, X being independently O, S or NH,
  • R11, R'11, R ”H being independently selected from C1 to C15 alkyl, aryl, heteroaryl, (C1 to C18 alkyl) aryl, (C1 to Cis alkyl) heteroaryl, aryl (C1 to C15 alkyl) and heteroaryl (C1-C15 alkyl);
  • Y, Y ’, Y being independently selected from H, halogen, COOR’10 or amide;
  • R7 and R8 being each selected from H, OH, SH, NH2, C1-C15 alkyl, and X'-R'n-Y '; R 9 being chosen from H, OH, SH, NH2 and X ”-R” nY ”, said compound comprising at least one X-R11-Y, X'-R'n-Y 'or X” -R ”n group - Y ”with Y, Y ', and / or Y” which is COOR'10.
  • C 1 to C 15 alkyl means a hydrocarbon chain, cyclic, linear or branched, containing from 1 to 15 carbon atoms, preferably from 2 to 6 carbon atoms and more preferably still from 4 to 6 carbon atoms, in particular 5 carbon atoms and possibly being in particular a methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, iso-butyl, sec-butyl, tert-butyl chain, n-pentyl, 1-methylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 2-methylpentyl, 2,2-dimethylpropyl, isopentyl, neopentyl, 2-pentyl, hexyl, 2-hexyl, 3-hexyl, 3-methylpentyl, heptyl, octyl, nonyl, decyl, dodecyl, palmityl.
  • heptyl octyl
  • heteroaryl means an aromatic group, containing one or more aromatic rings, optionally substituted, and comprising at least one heteroatom other than carbon and hydrogen.
  • arylalkyl is understood to mean an aryl group substituted by one or more alkyl groups, said alkyl groups possibly being C1 to C15 alkyl groups, preferably containing from 1 to 15 carbon atoms. carbon.
  • heteroarylalkyls is understood to mean a heteroaryl group substituted by one or more alkyl groups, said alkyl groups possibly being C 1 to C 15 alkyl groups, preferably containing from 1 to 15 carbon atoms. carbon.
  • m or n2 are independently of one another, equal to 1, 2, 3, 4 or 5, more preferably still 3 or 4.
  • n-i n2 and is preferably equal to 1, 2, 3, 4 or 5, more preferably still 3 or 4.
  • the molecule is symmetrical.
  • it comprises a single group X ”-R” nY ”with Y” which is COOR'10 which is carried by R9 and / or 2 groups X-R11-Y with Y which is COOR'10, one carried by one of Ri, R2, R30U Rz, preferably one of Ri, R2 or R3 and the other carried by one of R4, Rs, R6 or Rs, preferably one of R4, Rs or R6.
  • R10, and / or R'10 may be identical.
  • X, X ', and / or X may be the same, Y, Y', and / or Y” may be the same, Ru, R'11, and / or R ”n may be the same.
  • the compounds according to the invention can in particular be chosen from the compounds of the following general formula: for which X ”can be O, S or NH, then corresponding to the formulas below:
  • the compounds of formula (I) according to the invention can in particular be chosen from the compounds of formula (I) for which Ri, R2, R3, R4, Rs and Re ne are not all simultaneously H, which in this case excludes the compounds according to formula (II) below:
  • the compound of formula (I) according to the invention can preferably be chosen from the compounds of the following general formulas:
  • the compounds according to the invention can be chosen from the compounds of the following formulas [Chem. 5] [Chem. 7] in which R1, R2, R3, R4, Rs, Re, R7, Rs and R9 are as defined above. According to a preferred embodiment, the compounds according to the invention can be chosen from the following compounds:
  • the second object of the present invention relates to the process for preparing the compounds of formula (I) according to the invention comprising a reaction step between:
  • the third object of the invention relates to the method of labeling tumor tissue with one of the compounds according to the invention or prepared according to the method of the invention.
  • tumor tissue is understood to mean the tissue consisting of tumor cells which are abnormal proliferative cells, and supporting tissue, also called tumor stroma or interstitial tissue, made up of cells and extra-cellular material in which the tumor vasculature is located.
  • the fluorescent compounds according to the invention have the particularity, after their diffusion in the body, of being trapped in the tumor tissue, while they are eliminated from healthy tissue. This feature makes it possible to use these fluorescent compounds directly, without prior coupling to another labeling molecule, thus making their use simpler, faster and more efficient than that of the compounds of the prior art. It has been observed that this elimination from healthy tissue increases over time. In general, between 24 and 72 hours, preferably between 36 and 60 hours and more preferably 48 hours after the administration of these compounds, their elimination from healthy tissues is complete. However, they remain trapped in tumor tissue. This property makes it possible to have a clear differentiation of tumor tissues from healthy tissues and thus the use of these compounds in monitoring, diagnostic and / or surgical assistance applications in the context of cancerous diseases. This differentiation lasts for 6 to 48 hours, preferably 12 to 36 hours, making it possible to program the diagnosis or the surgery in a targeted manner.
  • the compounds according to the invention can thus in particular be used in the context of cancers, for example hormone-dependent, such as breast cancer or digestive cancers, such as pancreatic cancer.
  • hormone-dependent such as breast cancer
  • digestive cancers such as pancreatic cancer.
  • pancreatic cancer tumors are particularly difficult to remove in their entirety by surgery because they are not easily delimited.
  • the use of the compounds according to the invention makes it possible to obtain a better visualization of the contours of the tumors thanks to the differentiation of labeling between the tumor tissue and the healthy tissue, and thus a more efficient tumor resection by surgery.
  • the invention also relates to the use of one of the compounds according to the invention or prepared according to the method of the invention in a method of labeling tumor tissue.
  • This method of labeling tissues requires the administration of the compounds intravenously, intraarterially, or into another vessel, in particular a lymphatic vessel, either by local injection or by local application, preferably intravenously.
  • Another object of the invention relates to a composition
  • a composition comprising one of the compounds according to the invention or prepared according to the process of the invention and at least one pharmaceutically acceptable adjuvant.
  • the invention also relates to one of the compounds according to the invention or prepared according to the process of the invention or a composition comprising one of the compounds according to the invention or prepared according to the process of the invention for its use. in a method of labeling and / or detecting tumor tissue, and / or in the surgical treatment of tumors.
  • the invention also relates to a method of detecting tumor tissue comprising a step of labeling tumor tissue with one of the compounds according to the invention or prepared according to the method of the invention, and a step of detection by medical imaging in fluorescence or fluorescence spectrometry.
  • FIG. 1 shows the median values and standard deviations of the tumor / abdomen intensity ratios as a function of post-injection times of Compound 2 (CJ215) and ICG.
  • FIG. 2 shows the results of ex vivo imaging of pancreatic tumors after injection of two compounds according to the invention and a fluorescent agent of the prior art (ICG).
  • the reaction medium is cooled to room temperature and the precipitate is separated by filtration and washed with diethyl ether to provide 4.33 g (yield: 43.9%) of a green solid.
  • the crude product is purified by flash column chromatography (reverse phase C18 silica gel, 0-25% acetonitrile / water).
  • Example 8 Comparison of a compound according to the invention and of a fluorescent agent of the prior art (ICG) for in vivo imaging of mammary tumors
  • ICG fluorescent agent of the prior art
  • ICG or indocyanine green / Infracyanine
  • ICG is a fluorescent agent of the prior art, already approved for use in humans for the evaluation of cardiac and hepatic functions, as well as in ophthalmology, for retinal pathologies. It is also being evaluated in numerous clinical trials around the world for guiding the surgical procedure during tumor resection, or the mapping of lymph nodes draining tumors, by near infrared imaging.
  • the ICG was compared with the compound (2) according to the invention, the synthesis of which is described in the preceding example 2, this compound is called CJ215 in this study.
  • the study included a total of 30 mice divided into three groups.
  • the tumor grafts were all carried out with 50,000 4T1-Dendra2 / 20 ⁇ l cells injected into 2 mammary glands contralateral for each of the mice.
  • the injections of biomarkers (compound 2 called CJ215 in this study and ICG) were carried out on D9 post-tumor grafting (in order to limit the appearance of necrosis in tumors).
  • the change in the intensity of the fluorescence signals observed for each of the biomarkers over time was evaluated by microscopic image.
  • the ability of the two markers to produce a signal specifically localized to the tumor was assessed quantitatively by calculating the ratio of the specific signal bound to the tumor to the non-specific signal in the surrounding tissues.
  • the imaging protocol was carried out at times 2h, 24h, 48h, 4 and 6 days post-injection for all the mice. All the images produced at each acquisition time were acquired on an I VIS Spectrum imager (Perkin Elmer) with the following parameters:
  • the quantitative measurements were carried out on the non-deconvoluted raw images.
  • the acquisition time was set in automatic mode. In this mode, the system determines the acquisition time necessary to reach the imposed target value (6000 counts) within the allotted time (fixed at 2 min).
  • Figure 1 reports the median values and standard deviations of the tumor / abdomen intensity ratios as a function of post-injection times of CJ215 and ICG.
  • Example 9 Comparison of two compounds according to the invention and of a fluorescent agent of the prior art (ICG) in ex vivo imaging of pancreatic tumors.
  • a model of orthotopic pancreatic adenocarcinoma in mice has been developed. Tumor cells were amplified subcutaneously in SCID mice and the resulting fragments were then surgically implanted into the pancreas of irradiated BALB / c nude mice.
  • MRI 4.7T, PharmaScan, Bruker Biospin
  • Animals were subjected to weak fluorescence in order to minimize autofluorescence. Fluorescent imaging was performed with a charge coupled device (CCD) camera (PhotonRT, BiospaceLab) with excitation at 700 nm and emission filter at 770 nm.
  • CCD charge coupled device
  • ex vivo fluorescent images were acquired.
  • the fluorescent compounds according to the invention 2 (CJ215) and CJ319 (the structure of which is detailed below) were injected intravenously at 2 mg / kg, 39 days after implantation of the tumor fragments, while the volumes average tumors were about 70 mm 3 .
  • Indocyanine green (ICG) a dye widely used in intraoperative tumor imaging, was included as a control.

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Abstract

La présente invention a pour objet de nouveaux composés fluorescents utilisables pour le marquage de tissu tumoral, leur procédé de préparation, ainsi que leur application comme outil de surveillance, de diagnostic ou d'aide à la chirurgie de cancers.

Description

Description
Titre : Nouveaux composés fluorescents pour le marquage de tissu tumoral
[0001] La présente invention a pour objet de nouveaux composés fluorescents utilisables pour le marquage de tissu tumoral, leur procédé de préparation, ainsi que leur application comme outil de surveillance, de diagnostic ou d’aide à la chirurgie de cancers.
Domaine technique
[0002] Le marquage de tissu tumoral par des composés fluorescents présente un grand intérêt dans le domaine de l'imagerie médicale, car il permet entre autres la localisation de tumeurs.
Technique antérieure
[0003] Des composés fluorescents sont utilisés depuis plus de cinquante ans en médecine comme marqueurs dans des techniques d'imagerie non invasives pour la surveillance et/ou le diagnostic.
Problème technique
[0004] L’émergence de nouvelles technologies d’imagerie de fluorescence au service de la chirurgie, nécessitant une sensibilité et une précision améliorées conduit à la recherche de nouvelles molécules fluorescentes toujours plus performantes.
[0005] Dans le contexte de maladies telles que le cancer, il est notamment nécessaire d’avoir une distribution préférentielle des molécules fluorescentes dans les tissus tumoraux par rapport aux tissus sains, ainsi qu’une persistance suffisamment longue de la fluorescence pour permettre une meilleure spécificité de marquage et fournir une aide à l’acte chirurgical, par exemple pour délimiter des zones de tumeurs à éliminer.
[0006] Certains marqueurs fluorescents existants présentent une persistance de fluorescence limitée, ce qui oblige à opérer le patient dans la foulée de l’injection du marqueur et ne permet pas d’obtenir une délimitation satisfaisante du tissu tumoral. Dans d’autres cas, l’accumulation du marqueur dans les tissus n’est pas suffisamment importante, ce qui entraîne un faible marquage et donc des problèmes de détection. La localisation de lésions ou de tumeurs puis leur élimination par exemple par chirurgie n’est alors pas complète.
[0007] Un autre problème présenté par les marqueurs fluorescents existants, notamment le vert d’indocyanine (ICG), qui est l’un des seuls colorants utilisés pour le marquage des tumeurs au cours de l’acte chirurgical, est la nécessité de la présence de néo-vaisseaux tumoraux pour obtenir un marquage du tissu tumoral. Par ailleurs, le vert d’indocyanine, à l’image des autres colorants existants dans l’art antérieur, n’est visible dans les tissus tumoraux que jusqu’à 24h après son injection. Cette durée courte ne permet pas d’avoir une bonne élimination du colorant circulant hors des tissus tumoraux, ce qui provoque une mauvaise visualisation car le rapport signal sur bruit est faible.
[0008] Un autre inconvénient majeur des composés existants est qu’ils ne peuvent pas être utilisés directement. En effet, ils nécessitent pour être utilisés d’être couplés avec d’autres molécules de ciblage telles que des anticorps, des protéines, des molécules spécifiques du tissu tumoral, l’acide folique, ou encore des stéroïdes.
[0009] La présente invention permet de s’affranchir des problèmes de l’art antérieur précédemment explicités en fournissant des molécules fluorescentes ayant une distribution préférentielle dans les tissus tumoraux par rapport aux tissus sains et une persistance suffisante pour leur utilisation dans des techniques d'imagerie pour la surveillance, le diagnostic, et/ou l’assistance à la chirurgie. Ces nouvelles molécules présentent l’avantage majeur de pouvoir être utilisées seules et directement, sans couplage préalable, du fait de leur affinité spécifique pour le tissu tumoral. Elles ont par ailleurs par rapport aux molécules de l’art antérieur une rémanence dans les tissus tumoraux beaucoup plus élevée, allant jusqu’à une durée de plusieurs jours, ce qui permet une élimination plus poussée de ces molécules fluorescentes circulant hors des tissus tumoraux, et ainsi une visualisation améliorée grâce à un meilleur rapport signal sur bruit.
Résumé de l’invention [0010] La présente invention concerne un composé de formule (I) [Chem. 1]
Figure imgf000004_0001
dans laquelle n1 et n2 sont chacun un entier de 0 à 15,
Ri, R2, R3, R4, R5 et He sont chacun indépendamment choisis parmi H, OH, SH, NH2, SO3R10 et X-R11-Y,
R10, R’10, étant indépendamment H, Na ou K, X, X’, X” étant indépendamment O, S ou NH,
R11, R’11, R”n, étant indépendamment choisis parmi alkyle en Ci à C15, aryle, hétéroaryle, (alkyl en Ci à Cis)aryle, (alkyl en Ci à Cis)hétéroaryle, aryl(alkyle en Ci à C15) et hétéroaryl(alkyle en Ci à C15);
Y, Y’, Y” étant indépendamment choisis parmi H, halogène, COOR’10 ou amide ; R7 et Re étant chacun choisis parmi H, OH, SH, NH2, alkyle en Ci à C15, et X’-R’n- Y’;
R9 étant choisi parmi H, OH, SH, NH2 et X”-R”n-Y”, ledit composé comportant au moins un groupement X-R11-Y, X’-R’n-Y’ ou X”-R”n- Y” avec Y, Y’, et/ou Y” qui est COOR’10. [0011] La présente invention concerne également le procédé de préparation des composés de formule (I) selon l’invention, ainsi que le procédé de marquage de tissu tumoral avec un des composés selon l’invention ou préparé selon le procédé de l’invention.
Exposé de l’invention [0012] Le premier objet de la présente invention concerne un composé de formule (I)
[Chem. 2] dans laquelle ni et n2 sont chacun un entier de 0 à 15, Ri, R2, R3, R4, RÔ et R6 sont chacun indépendamment choisis parmi H, OH, SH, NH2, SO3R10 et X-R11-Y,
Rio, R’10, étant indépendamment H, Na ou K,
X, X’, X” étant indépendamment O, S ou NH,
R11, R’11, R”H étant indépendamment choisis parmi alkyle en Ci à C15, aryle, hétéroaryle, (alkyl en Ci à Cis)aryle, (alkyl en Ci à Cis)hétéroaryle, aryl(alkyle en Ci à C15) et hétéroaryl(alkyle en Ci à C15) ;
Y, Y’, Y” étant indépendamment choisis parmi H, halogène, COOR’10 ou amide ;
R7 et R8 étant chacun choisis parmi H, OH, SH, NH2, alkyle en Ci à C15, et X’-R’n- Y’; R9 étant choisi parmi H, OH, SH, NH2 et X”-R”n-Y”, ledit composé comportant au moins un groupement X-R11-Y, X’-R’n-Y’ ou X”-R”n- Y” avec Y, Y’, et/ou Y” qui est COOR’10.
[0013] Au sens de la présente invention, on entend par « alkyles en Ci à C15», une chaîne hydrocarbonée, cyclique, linéaire ou ramifiée, contenant de 1 à 15 atomes de carbone, de préférence de 2 à 6 atomes de carbone et plus préférentiellement encore de 4 à 6 atomes de carbone, notamment 5 atomes de carbone et pouvant être notamment une chaîne méthyle, éthyle, n-propyle, iso- propyle, n-butyle, iso-butyle, sec-butyle, tert-butyle, n-pentyle, 1-méthylbutyle, 2,2- diméthylbutyle, 2-méthylpentyle, 2,2-diméthylpropyle, isopentyle, néopentyle, 2- pentyle, hexyle, 2-hexyle, 3-hexyle, 3-méthylpentyle, heptyle, octyle, nonyle, décyle, dodécyle, palmityle. [0014] Au sens de la présente invention, on entend par « aryles » un groupement aromatique, contenant un ou plusieurs cycles aromatiques, éventuellement substitué.
[0015] Au sens de la présente invention, on entend par « hétéroaryles » un groupement aromatique, contenant un ou plusieurs cycles aromatiques, éventuellement substitué, et comportant au moins un hétéroatome différent du carbone et de l’hydrogène.
[0016] Au sens de la présente invention, on entend par « arylalkyles », un groupement aryle substitué par un ou plusieurs groupements alkyles, lesdits groupements alkyles pouvant être des groupements alkyles en Ci à C15, contenant de préférence de 1 à 15 atomes de carbone.
[0017] Au sens de la présente invention, on entend par « hétéroarylalkyles », un groupement hétéroaryle substitué par un ou plusieurs groupements alkyles, lesdits groupements alkyles pouvant être des groupements alkyles en Ci à C15, contenant de préférence de 1 à 15 atomes de carbone.
[0018] Selon un mode de réalisation particulier, dans la formule ci-dessus, m ou n2 sont indépendamment l’un de l’autre, égaux à 1 , 2, 3, 4 ou 5, plus préférentiellement encore 3 ou 4.
[0019] Selon un autre mode de réalisation particulier, dans la formule ci-dessus n-i=n2 et est de préférence égal à 1 , 2, 3, 4 ou 5, plus préférentiellement encore 3 ou 4.
[0020] Selon un autre mode de réalisation particulier, la molécule est symétrique. Dans ce cas, elle comprend un seul groupe X”-R”n-Y” avec Y” qui est COOR’10 qui est porté par R9 et/ou 2 groupes X-R11-Y avec Y qui est COOR’10, l’un porté par l’un de Ri, R2, R30U Rz, de préférence l’un de Ri, R2 ou R3 et l’autre porté par l’un de R4, Rs, R6 ou Rs, de préférence l’un de R4, Rs ou R6.
[0021] Selon un mode de réalisation particulier, dans la formule ci-dessus, R10, et/ou R’10, peuvent être identiques. De la même façon, X, X’, et/ou X” peuvent être identiques, Y, Y’, et/ou Y”peuvent être identiques, Ru, R’11, et/ou R”n peuvent être identiques. [0022] Les composés selon l’invention peuvent en particulier être choisis parmi les composés de formule générale suivante :
Figure imgf000007_0001
pour laquelle X” peut être O, S ou NH, correspondant alors aux formules ci- dessous :
Figure imgf000007_0002
[0023] Les composés de formule (I) selon l’invention peuvent en particulier être choisi parmi les composés de formule (I) pour lesquels Ri, R2, R3, R4, Rs et Re ne sont pas tous simultanément H, ce qui exclut dans ce cas les composés selon la formule (II) ci-dessous :
Figure imgf000008_0001
[0024] Le composé de formule (I) selon l’invention peut de préférence être choisi parmi les composés de formules générales suivantes :
[Chem. 3]
Figure imgf000008_0002
dans lesquelles Ri, R2, R3, R4, Rs, Re, R7, Rs et R9 sont tels que définis précédemment.
[0025] Selon un mode de réalisation particulier, les composés selon l’invention peuvent être choisis parmi les composés de formules suivantes [Chem. 5] [Chem. 7]
Figure imgf000009_0001
dans lesquelles Ri, R2, R3, R4, Rs, Re, R7, Rs et R9 sont tels que définis précédemment. [0026] Selon un mode de réalisation préféré, les composés selon l’invention peuvent être choisis parmi les composés suivants :
[Chem. 8] [Chem. 12]
Figure imgf000011_0001
[Chem. 16]
Figure imgf000012_0001
[0027] Le second objet de la présente invention concerne le procédé de préparation des composés de formule (I) selon l’invention comportant une étape de réaction entre :
[Chem. 17]
Figure imgf000012_0002
et [Chem. 18]
Figure imgf000012_0003
[0028] Cette réaction est effectuée de préférence par chauffage au reflux en présence d’acétate de sodium dans un mélange d’acide acétique et d’anhydride acétique. [0029] Le troisième objet de l’invention concerne le procédé de marquage de tissu tumoral avec un des composés selon l’invention ou préparé selon le procédé de l’invention.
[0030] Au sens de la présente invention, on entend par « tissu tumoral » le tissu constitué de cellules tumorales qui sont des cellules prolifératives anormales, et d’un tissu de soutien, aussi appelé stroma tumoral ou tissu interstitiel, fait de cellules et de substance extra-cellulaire dans laquelle est située la vascularisation tumorale.
[0031] Les composés fluorescents selon l’invention ont la particularité après leur diffusion dans l’organisme d’être piégés dans le tissu tumoral, alors qu’ils sont éliminés des tissus sains. Cette particularité permet d’utiliser ces composés fluorescents directement, sans couplage préalable à une autre molécule de marquage, rendant ainsi leur utilisation plus simple, plus rapide et plus efficace que celle des composés de l’art antérieur. Il a été observé que cette élimination des tissus sains est croissante au cours du temps. En général, entre 24 et 72 heures, de préférence entre 36 et 60 heures et plus préférentiellement 48 heures après l’administration de ces composés, leur élimination des tissus sains est totale. Ils restent cependant piégés dans les tissus tumoraux. Cette propriété permet d’avoir une nette différenciation des tissus tumoraux par rapport aux tissus sains et ainsi l’utilisation de ces composés dans des applications de surveillance, diagnostic et/ou d’assistance à la chirurgie dans un contexte de maladies cancéreuses. Cette différenciation perdure pendant 6 à 48 heures, de préférence 12 à 36 heures, permettant de programmer le diagnostic ou la chirurgie de manière ciblée.
[0032] Les composés selon l’invention peuvent ainsi notamment être utilisés dans le cadre de cancers, par exemple hormonodépendants, tels que le cancer du sein ou de cancers digestifs, tels que le cancer du pancréas. En effet, dans le cancer du pancréas, les tumeurs sont particulièrement difficiles à éliminer dans leur globalité par chirurgie car elles ne sont pas facilement délimitées. L’utilisation des composés selon l’invention permet d’obtenir une meilleure visualisation des contours des tumeurs grâce à la différenciation de marquage entre le tissu tumoral et le tissu sain, et ainsi une résection tumorale plus efficace par chirurgie.
[0033] L’invention porte également sur l’utilisation d’un des composés selon l’invention ou préparé selon le procédé de l’invention dans une méthode de marquage de tissu tumoral.
[0034] Cette méthode de marquage des tissus nécessite l’administration des composés par voie intraveineuse, intra-artérielle, ou dans un autre vaisseau, notamment un vaisseau lymphatique, soit en injection locale, soit en application locale, préférentiellement par voie intraveineuse.
[0035] Un autre objet de l’invention concerne une composition comprenant un des composés selon l’invention ou préparé selon le procédé de l’invention et au moins un adjuvant pharmaceutiquement acceptable.
[0036] L’invention porte également sur l’un des composés selon l’invention ou préparé selon le procédé de l’invention ou une composition comprenant un des composés selon l’invention ou préparé selon le procédé de l’invention pour son utilisation dans une méthode de marquage et/ou de détection de tissu tumoral, et/ou dans le traitement chirurgical de tumeurs.
[0037] L’invention concerne également une méthode de détection de tissu tumoral comprenant une étape de marquage de tissu tumoral avec un des composés selon l’invention ou préparé selon le procédé de l’invention, et une étape de détection par imagerie médicale en fluorescence ou spectrométrie de fluorescence.
Figures
Fig. 1
[0038] [Fig. 1] montre les valeurs médianes et écarts-types des rapports d’intensité tumeur/abdomen en fonction des temps post-injection du composé 2 (CJ215) et de l’ICG.
Fig. 2
[0039] [Fig. 2] montre les résultats d’imagerie ex vivo de tumeurs pancréatiques après injection de deux composés selon l’invention et d’un agent fluorescent de l’art antérieur (ICG). Exemples
[0040] Exemple 1 : [Chem. 19] Composé (1)
Un mélange de 4-[(5-carboxypentyl)oxy]-6-sulfo-1-(4-sulfobutyl)-2,3,3-triméthyl- benz(e)indolium (sel interne et de disodium) (9 g ; 15 mmol), 2-chloro-1-formyl-3- (hydroxyméthylene)-l-cyclohexene (1 ,30 g ; 7,50 mmol), et acétate de sodium (3g ; 36,6 mmol) dans un mélange acide acétique et anhydride acétique 60/30 est chauffé au reflux pendant 10 minutes. Le milieu réactionnel est refroidi à température ambiante et le précipité est séparé par filtration et lavé avec de l’éther diéthylique pour fournir 4,33 g (rendement : 43,9 %) d’un solide vert. Le produit brut est purifié par chromatographie flash sur colonne (phase inverse gel de silice C18, acétonitrile 0-25% / eau).
[0041] Exemple 2 :
[Chem. 20]
Figure imgf000015_0001
Composé (2)
Au composé (1) (1 g ; 0,76 mmol) en solution dans 500 mL de méthanol, est ajouté du méthylate de sodium (440 mg; 7,6 mmol) . Le milieu réactionnel est chauffé au reflux pendant 16 h et concentré sous vide, puis filtré. Le résidu obtenu est lavé avec du méthanol froid et de l’acétone et séché sous vide pour fournir 450 mg d’un solide vert (rendement : 45%). Le produit brut est purifié par chromatographie flash sur colonne (phase inverse gel de silice C18, acétonitrile 0- 25% / eau).
[0042] Exemple 3 :
[Chem. 21] Composé (3)
Au composé (1) (400 mg; 0,30 mmol)) en solution dans 20 mL d’un mélange 50/50 méthanol/ NMP (N-méthyl-2-pyrrolidone) est ajouté MeSNa (106 mg; 1 ,5 mmol). Le milieu réactionnel est chauffé au reflux pendant 4 h, puis du diéthyléther (20 mL) est additionné au mélange. Le précipité est filtré et lavé avec le même solvant pour fournir 254 mg de produit brut (rendement : 61% ; odeur de soufre). Le produit brut est purifié par chromatographie flash sur colonne (phase inverse gel de silice C18, acétonitrile 0-25% / eau). [0043] Exemple 4 :
[Chem. 22]
Figure imgf000016_0001
Composé (4)
Un mélange de 6-sulfo-1-(4-sulfobutyl)-2,3,3-triméthylbenz(e)indolium (sel interne et de DCHA) (2 g ; 4,7 mmol), 2-chloro-1-formyl-3-(hydroxyméthylene)-1- cyclohexene (0,40 g ; 2,35 mmol), et acétate de sodium (0,9 g ; 11 mmol) dans un mélange acide acétique et anhydride acétique 50/20 est chauffé au reflux pendant 15 minutes. Le précipité est séparé par filtration, lavé avec de l’éthanol et de l’acétone et séché sous vide pour fournir 1 ,6 g (rendement : 63,8 %) d’une poudre de couleur brique. Le produit brut est purifié par chromatographie flash sur colonne (phase inverse gel de silice C18, acétonitrile 0-25% / eau).
[0044] Exemple 5 :
[Chem. 23] Composé (5)
A de l’acide 3-(4-hydroxyphényl)propionique (660 mg ; 4 mmol) sont ajoutés 8 mL of KOH 1 M méthanolique, 16 mL de DMSO et le composé (4) (500 mg ; 0,25 mmol). Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 8h, puis 150 mL d’acétate d’éthyle sont ajoutés goutte-à-goutte. Le précipité est séparé par filtration, lavé avec de l’éthanol et de l’acétone et séché sous vide pour fournir 260 mg (rendement : 45 %) d’une poudre verte. Le produit brut est purifié par chromatographie flash sur colonne (phase inverse gel de silice C18, acétonitrile 0- 25% / eau).
[0045] Exemple 6 :
[Chem. 24]
Figure imgf000017_0001
Composé (6) Au compose (4) (520 g ; 0,49 mmol) sont ajoutés de l’acide 4- aminohydrocinnamique (816 mg ; 4,9 mmol), 25 mL de DMSO et de la triéthylamine (500 mg ; 4,9 mmol). Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 8h, puis 200 mL d’acétone sont ajoutés goutte-à-goutte. Le précipité est séparé par filtration, lavé avec de l’acétone et séché sous vide pour fournir 430 mg (rendement : 74%) d’une poudre rouge. Le produit brut est purifié par chromatographie flash sur colonne (phase inverse gel de silice C18, acétonitrile 0-25% / eau). [0046] Exemple 7 : [Chem. 25]
Figure imgf000018_0001
Composé (7) A de l’acide 4-mercaptohydrocinnamique (91 mg ; 0,5 mmol) sont ajoutés 1 mL of KOH 1 M méthanolique, 16 mL de DMSO et le composé (4) (500 mg ; 0,25 mmol). Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 30 minutes, puis 50 mL d’acétate d’éthyle sont ajoutés goutte-à-goutte. Le précipité est séparé par filtration, lavé avec de l’éthanol et de l’acétone et séché sous vide pour fournir 310 mg (rendement : 54 %) d’une poudre verte. Le produit brut est purifié par chromatographie flash sur colonne (phase inverse gel de silice C18, acétonitrile 0- 25% / eau).
[0047] Exemple 8 : Comparaison d’un composé selon l’invention et d’un agent fluorescent de l’art antérieur (ICG) pour l’imagerie in vivo des tumeurs mammaires L’ICG (ou vert d’indocyanine / Infracyanine) est un agent fluorescent de l’art antérieur, déjà approuvé pour l’utilisation chez l’homme pour l’évaluation des fonctions cardiaques et hépatiques, ainsi qu’en ophtalmologie, pour les pathologies rétiniennes. Il est également en évaluation dans de nombreux essais cliniques à travers le monde pour le guidage du geste chirurgical lors des exérèses tumorales, ou la cartographie des ganglions drainant les tumeurs, par imagerie proche infra-rouge.
L’ICG a été comparé au composé (2) selon l’invention dont la synthèse est décrite à l’exemple 2 précédent, ce composé est dénommé CJ215 dans cette étude. L’étude a inclus 30 souris au total réparties en trois groupes. Les greffes tumorales ont toutes été réalisées avec 50 000 cellules 4T1-Dendra2 /20 pi injectées dans 2 glandes mammaires en contralatéral pour chacune des souris. [0048] Les injections des biomarqueurs (composé 2 dénommé CJ215 dans cette étude et ICG) ont été réalisées à J9 post-greffe tumorale (afin de limiter l’apparition de nécrose dans les tumeurs).
L’évolution de l’intensité des signaux de fluorescence relevée pour chacun des biomarqueurs au cours du temps a été évaluée par image microscopique. La capacité des deux marqueurs à produire un signal spécifiquement localisé à la tumeur a été appréciée quantitativement par le calcul du rapport du signal spécifique lié à la tumeur au signal non spécifique dans les tissus environnants.
[0049] Le protocole d’imagerie a été réalisé aux temps 2h, 24h, 48h, 4 et 6 jours post-injection pour toutes les souris. Toutes les images réalisées à chaque temps d’acquisition, ont été acquises sur imageur I VIS Spectrum (Perkin Elmer) avec les paramètres suivants :
Pour la détection de la forme GFP de la Dendra2 (détection de la tumeur) :
- Excitation à 465 nm
- Emission entre 520 et 580 nm Pour la détection des biomarqueurs :
- Excitation à 745 nm
- Emission entre 800 et 840 nm
Les mesures quantitatives ont été réalisées sur les images brutes non déconvoluées. Pour les deux fluorophores, la durée d’acquisition a été paramétrée en mode automatique. Dans ce mode, le système détermine le temps d’acquisition nécessaire pour atteindre la valeur cible imposée (6000 counts) dans le temps imparti (fixé à 2 min).
[0050] La Figure 1 rapporte les valeurs médianes et écarts-types des rapports d’intensité tumeur/abdomen en fonction des temps post-injection du CJ215 et de l’ICG.
La mesure du ratio des intensités tumeur/abdomen illustrée sur cette figure permet de montrer que :
- les rapports d’intensité sont significativement plus élevés pour le composé 2 (CJ215) comparativement à l’ICG, quel que soit le temps post-injection (de 1 ,5 fois à 2h à plus de 3 fois à J+6) ce qui traduit une capacité à identifier un signal spécifique dans les tumeurs de façon plus précoce et plus spécifique avec le composé 2 (CJ215). Ces résultats indiquent également la possibilité d’améliorer très significativement la spécificité du signal à la tumeur en augmentant le délai entre l’injection du composé 2 (CJ215) et l’imagerie ;
- le rapport signal sur bruit augmente continuellement pour le composé 2 (CJ215) jusqu’à 6 jours post-injection, dernier jour d’examen considéré dans ce protocole. A ce stade, l’ICG n’est plus observable dans les tumeurs (ceci dès 48h). La grande stabilité du signal intratumoral du composé 2 (CJ215), comparativement aux tissus environnants qui éliminent le produit, offre ainsi une meilleure capacité à identifier les tumeurs et contribue ainsi à améliorer significativement la délimitation fine des marges tumorales, qui reste problématique avec l’ICG.
[0051] Exemple 9 : Comparaison de deux composés selon l’invention et d’un agent fluorescent de l’art antérieur (ICG) en imagerie ex vivo de tumeurs pancréatigues.
Un modèle d'adénocarcinome pancréatique orthotopique chez la souris a été développé. Les cellules tumorales ont été amplifiées par voie sous-cutanée chez des souris SCID et les fragments résultants ont ensuite été implantés chirurgicalement dans le pancréas de souris nues BALB/c irradiées.
Le développement de la tumeur a été suivi in vivo par IRM (4.7T, PharmaScan, Bruker Biospin) à trois moments, D14, 28 et 36. Les animaux ont été soumis à une faible fluorescence afin de minimiser l'autofluorescence. L'imagerie fluorescente a été réalisée avec une caméra à dispositif à couplage de charge (CCD) (PhotonRT, BiospaceLab) avec une excitation à 700 nm et un filtre d'émission à 770 nm.
À l'issue de séances d'imagerie in vivo réalisées à 2h, 48h et 164h, des images fluorescentes ex vivo ont été acquises. Les composés fluorescents selon l’invention 2 (CJ215) et CJ319 (dont la structure est détaillée ci-dessous) ont été injectés par voie intraveineuse à 2 mg/kg, 39 jours après l'implantation des fragments de tumeur, alors que les volumes moyens des tumeurs étaient d'environ 70 mm3. Le vert d'indocyanine (ICG), un colorant largement utilisé dans l’imagerie per-opératoire des tumeurs, a été inclus comme témoin.
[Chem. 26] (CJ319)
[0052] L'imagerie de fluorescence ex vivo décrite sur la Figure 2 a montré que 2 heures après l'injection, les deux composés fluorescents selon l’invention étaient présents dans le pancréas et la tumeur en quantités à peu près équivalentes. Cependant, 48 heures après l'injection, une distribution préférentielle claire a été observée pour la tumeur, les deux composés produisant un signal fluorescent environ quatre fois plus élevé dans la tumeur que dans le tissu pancréatique environnant. Cet effet a persisté six jours après l'injection, bien que le signal ait diminué au fil du temps. En comparaison, le vert d'indocyanine n'a montré aucune accumulation spécifique dans le pancréas ou la tumeur.
Ces résultats montrent la supériorité des composés de l’invention par rapport à un agent fluorescent de l’art antérieur au niveau de leur distribution spécifique dans un tissu tumoral.

Claims

Revendications
[Revendication 1] Composé de formule (I) [Chem. 27]
Figure imgf000022_0001
dans laquelle ni et n2 sont chacun un entier de 0 à 15,
Ri, R2, R3, R4, R5 et R6 sont chacun indépendamment choisis parmi H, OH, SH, NH2, SO3R10 et X-R11-Y, R10 et R’10 étant indépendamment H, Na ou K,
X, X’ et X” étant indépendamment O, S ou NH,
R11, R’11 et R”n étant indépendamment choisis parmi alkyle en Ci à C15, aryle, hétéroaryle, (alkyl en Ci à Cis)aryle, (alkyl en Ci à Ci5)hétéroaryle, aryl(alkyle en Ci à C15) et hétéroaryl(alkyle en Ci à C15) ; Y, Y’ et Y” étant indépendamment choisis parmi H, halogène, COOR’10 ou amide ; R7 et Re étant chacun indépendamment choisis parmi H, OH, SH, NH2, alkyle en Ci à C15, et X’-R’n-Y’;
Rg étant choisi parmi H, OH, SH, NH2 et X”-R”n-Y”, ledit composé comportant au moins un groupement X-R11-Y, X’-R’n-Y’ ou X”-R”n- Y” avec Y, Y’ et/ou Y” qui est COOR’10.
[Revendication 2] Composé selon la revendication 1 pour lequel Ri, R2, R3, R4, R5 et R6 ne sont pas tous simultanément H.
[Revendication 3] Composé selon la revendication 1 ou 2 choisi parmi les composés de formules suivantes : [Chem. 28] dans lesquelles R-i, R2, R3, R4, Rs, Re, R7, Rs et R9 sont tels que définis à la revendication 1.
[Revendication 4] Composé selon l’une des revendications précédentes choisi parmi les composés de formules suivantes [Chem. 30]
Figure imgf000023_0001
[Chem. 31] dans lesquelles R-i, R2, R3, R4, Rs, Re, R7, Rs et R9 sont tels que définis à la revendication 1.
[Revendication 5] Composé selon l’une des revendications précédentes choisi parmi les composés de formules suivantes [Chem. 33]
Figure imgf000024_0001
[Chem. 34] [Chem. 36]
Figure imgf000025_0001
[Chem. 38]
Figure imgf000026_0001
[Chem. 41]
Figure imgf000027_0001
[Revendication 6] Procédé de préparation des composés selon l’une des revendications 1 à 5 comportant une étape de réaction entre : [Chem. 42]
Figure imgf000027_0002
et
[Chem. 43]
Figure imgf000027_0003
[Revendication 7] Procédé de marquage de tissu tumoral avec un des composés selon l’une des revendications 1 à 5 ou préparé selon la revendication 6.
[Revendication 8] Utilisation d’un des composés selon l’une des revendications 1 à 5 ou préparé selon la revendication 6 dans une méthode de marquage de tissu tumoral. [Revendication 9] Composé selon l’une des revendications 1 à 5 ou préparé selon la revendication 6 ou composition comprenant un composé selon l’une des revendications 1 à 5 ou préparé selon la revendication 6 pour son utilisation dans une méthode de marquage et/ou de détection de tissu tumoral, et/ou dans le traitement chirurgical de tumeurs. [Revendication 10] Méthode de détection de tissu tumoral comprenant une étape de marquage de tissu tumoral avec un des composés selon l’une des revendications 1 à 5 ou préparé selon la revendication 6, et une étape de détection par imagerie médicale en fluorescence ou spectrométrie de fluorescence.
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