KR20230010713A - 종양 조직 표지를 위한 새로운 형광 화합물 - Google Patents
종양 조직 표지를 위한 새로운 형광 화합물 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20230010713A KR20230010713A KR1020227043701A KR20227043701A KR20230010713A KR 20230010713 A KR20230010713 A KR 20230010713A KR 1020227043701 A KR1020227043701 A KR 1020227043701A KR 20227043701 A KR20227043701 A KR 20227043701A KR 20230010713 A KR20230010713 A KR 20230010713A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- formula
- compound
- alkyl
- tumor
- compounds
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 83
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 title claims abstract description 76
- 238000002372 labelling Methods 0.000 title claims abstract description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 19
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 15
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 9
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 claims description 8
- 238000000799 fluorescence microscopy Methods 0.000 claims description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 3
- 238000001506 fluorescence spectroscopy Methods 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 2
- OVSKIKFHRZPJSS-UHFFFAOYSA-N 2,4-D Chemical compound OC(=O)COC1=CC=C(Cl)C=C1Cl OVSKIKFHRZPJSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 39
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- MOFVSTNWEDAEEK-UHFFFAOYSA-M indocyanine green Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)CCCCN1C2=CC=C3C=CC=CC3=C2C(C)(C)C1=CC=CC=CC=CC1=[N+](CCCCS([O-])(=O)=O)C2=CC=C(C=CC=C3)C3=C2C1(C)C MOFVSTNWEDAEEK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 229960004657 indocyanine green Drugs 0.000 description 18
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 14
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 14
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N acetic acid anhydride Natural products CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 8
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 8
- -1 2,2-dimethylbutyl Chemical group 0.000 description 7
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 7
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 7
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 7
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 6
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 4
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 4
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 4
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 4
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 4
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 238000012800 visualization Methods 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 3
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 3
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 3
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 3
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 3
- 230000002688 persistence Effects 0.000 description 3
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 3
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 3
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 210000002249 digestive system Anatomy 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 2
- OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N folic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 2
- 238000011503 in vivo imaging Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 2
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- NMHMNPHRMNGLLB-UHFFFAOYSA-N phloretic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 NMHMNPHRMNGLLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002271 resection Methods 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 2
- MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 2,2,5,8-tetramethyl-3,4-dihydrochromen-6-ol Chemical compound C1CC(C)(C)OC2=C1C(C)=C(O)C=C2C MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWUQFQYYMGMPKE-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-3-(hydroxymethylidene)cyclohexene-1-carbaldehyde Chemical compound OC=C1CCCC(C=O)=C1Cl JWUQFQYYMGMPKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005916 2-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- YQWPHBFLHAJVCG-UHFFFAOYSA-N 3-(4-sulfanylphenyl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=C(S)C=C1 YQWPHBFLHAJVCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005917 3-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- WXOHKMNWMKZMND-UHFFFAOYSA-N 4-aminohydrocinnamic acid Chemical compound NC1=CC=C(CCC(O)=O)C=C1 WXOHKMNWMKZMND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010052747 Adenocarcinoma pancreas Diseases 0.000 description 1
- 238000011729 BALB/c nude mouse Methods 0.000 description 1
- FXVMRKBTKKLDFH-UHFFFAOYSA-N CC1=C(CCCCS(O)(=O)=O)C(C2=C(C=C3)C(S([O-])(=O)=O)=CC=C2)=C3[N+]1(C)C Chemical compound CC1=C(CCCCS(O)(=O)=O)C(C2=C(C=C3)C(S([O-])(=O)=O)=CC=C2)=C3[N+]1(C)C FXVMRKBTKKLDFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKNCPHZDTACFRM-UHFFFAOYSA-N CC1=C(CCCCS(O)(=O)=O)C(C2=C(C=C3OCCCCCC([O-])=O)C(S(O)(=O)=O)=CC=C2)=C3[N+]1(C)C Chemical compound CC1=C(CCCCS(O)(=O)=O)C(C2=C(C=C3OCCCCCC([O-])=O)C(S(O)(=O)=O)=CC=C2)=C3[N+]1(C)C JKNCPHZDTACFRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N Dodecane Chemical group CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XOGTZOOQQBDUSI-UHFFFAOYSA-M Mesna Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)CCS XOGTZOOQQBDUSI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N N-Pteroyl-L-glutaminsaeure Natural products C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010029113 Neovascularisation Diseases 0.000 description 1
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 description 1
- 238000011579 SCID mouse model Methods 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002059 diagnostic imaging Methods 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000002073 fluorescence micrograph Methods 0.000 description 1
- 229960000304 folic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019152 folic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011724 folic acid Substances 0.000 description 1
- 210000000609 ganglia Anatomy 0.000 description 1
- 230000004217 heart function Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000004475 heteroaralkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 230000002601 intratumoral effect Effects 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 230000003908 liver function Effects 0.000 description 1
- 210000005075 mammary gland Anatomy 0.000 description 1
- 238000013507 mapping Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229960004635 mesna Drugs 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000003333 near-infrared imaging Methods 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940074731 ophthalmologic surgical aids Drugs 0.000 description 1
- 125000000913 palmityl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 201000002094 pancreatic adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000004923 pancreatic tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000001175 peptic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003548 sec-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 238000011477 surgical intervention Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 230000005748 tumor development Effects 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/08—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing alicyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
- C07D209/58—[b]- or [c]-condensed
- C07D209/60—Naphtho [b] pyrroles; Hydrogenated naphtho [b] pyrroles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/001—Preparation for luminescence or biological staining
- A61K49/0013—Luminescence
- A61K49/0017—Fluorescence in vivo
- A61K49/0019—Fluorescence in vivo characterised by the fluorescent group, e.g. oligomeric, polymeric or dendritic molecules
- A61K49/0021—Fluorescence in vivo characterised by the fluorescent group, e.g. oligomeric, polymeric or dendritic molecules the fluorescent group being a small organic molecule
- A61K49/0032—Methine dyes, e.g. cyanine dyes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/001—Preparation for luminescence or biological staining
- A61K49/006—Biological staining of tissues in vivo, e.g. methylene blue or toluidine blue O administered in the buccal area to detect epithelial cancer cells, dyes used for delineating tissues during surgery
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/58—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving labelled substances
- G01N33/582—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving labelled substances with fluorescent label
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Immunology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Pathology (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Biodiversity & Conservation Biology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oncology (AREA)
- Optics & Photonics (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
Abstract
본 발명은 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다:
[화학식 1]
(I)
상기 식에서,
n1 및 n2 는 각각 0 내지 15의 정수이고,
R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 각각 독립적으로 H, OH, SH, NH2, SO3R10 및 X-R11-Y로부터 선택되며,
R10 및 R'10은 독립적으로 H, Na 또는 K이고,
X, X' 및 X''는 독립적으로 O, S 또는 NH이며,
R11, R'11 및 R''11은 C1 내지 C15 알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C1 내지 C15 알킬)아릴, (C1 내지 C15 알킬)헤테로아릴, 아릴(C1 내지 C15 알킬) 및 헤테로아릴(C1 내지 C15 알킬)로부터 선택되고;
Y, Y' 및 Y''는 독립적으로 H, 할로겐, COOR'10 또는 아미드로부터 선택되며;
R7 및 R8은 각각 독립적으로 H, OH, SH, NH2, C1 내지 C15 알킬 및 X'-R'11-Y'로부터 선택되고;
R9는 H, OH, SH, NH2및 X''-R''11-Y''로부터 선택되며,
상기 화합물은 Y, Y' 및/또는 Y''가 COOR'10인 적어도 하나의 기 X-R11-Y, X'-R'11-Y' 또는 X''-R''11-Y''를 포함하는 화합물.
본 발명은 또한 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 제조 방법 뿐만 아니라 본 발명에 따른 또는 본 발명의 방법에 따라 제조된 화합물 중 하나로 종양 조직을 표지화하는 방법에 관한 것이다.
(I)
상기 식에서,
n1 및 n2 는 각각 0 내지 15의 정수이고,
R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 각각 독립적으로 H, OH, SH, NH2, SO3R10 및 X-R11-Y로부터 선택되며,
R10 및 R'10은 독립적으로 H, Na 또는 K이고,
X, X' 및 X''는 독립적으로 O, S 또는 NH이며,
R11, R'11 및 R''11은 C1 내지 C15 알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C1 내지 C15 알킬)아릴, (C1 내지 C15 알킬)헤테로아릴, 아릴(C1 내지 C15 알킬) 및 헤테로아릴(C1 내지 C15 알킬)로부터 선택되고;
Y, Y' 및 Y''는 독립적으로 H, 할로겐, COOR'10 또는 아미드로부터 선택되며;
R7 및 R8은 각각 독립적으로 H, OH, SH, NH2, C1 내지 C15 알킬 및 X'-R'11-Y'로부터 선택되고;
R9는 H, OH, SH, NH2및 X''-R''11-Y''로부터 선택되며,
상기 화합물은 Y, Y' 및/또는 Y''가 COOR'10인 적어도 하나의 기 X-R11-Y, X'-R'11-Y' 또는 X''-R''11-Y''를 포함하는 화합물.
본 발명은 또한 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 제조 방법 뿐만 아니라 본 발명에 따른 또는 본 발명의 방법에 따라 제조된 화합물 중 하나로 종양 조직을 표지화하는 방법에 관한 것이다.
Description
본 발명은 종양 조직을 표지화하는데 사용할 수 있는 신규한 형광 화합물, 이의 제조 방법, 및 모니터링, 진단 또는 암 수술 보조 수단으로서의 용도에 관한 것이다.
형광 화합물로 종양 조직을 표지하는 것은 무엇보다도 종양의 국소화를 허용하기 때문에 의료 영상 분야에서 상당한 관심을 끌고 있다.
형광 화합물은 감시 및/또는 진단을 위한 비침습적 이미징 기술의 마커로 의학에서 50년 이상 사용되었다.
향상된 감도와 정확도를 요구하는 수술 서비스에서 새로운 형광 이미징 기술의 출현은 더 나은 성능을 제공하는 새로운 형광 분자에 대한 연구로 이어진다.
암과 같은 질병과 관련하여, 특히 건강한 조직에 비해 종양 조직에서 형광 분자의 우선적 분포를 가질 뿐만 아니라 충분히 긴 형광 지속성을 가져 표지의 특이성을 개선하고 외과적 개입을 위한 보조, 예를 들어 제거할 종양의 영역 구분을 제공할 수 있는 것이 필요하다.
기존의 특정 형광 마커는 형광의 지속성이 제한되어 있어 마커 주입 직후 환자에 대한 수술이 필요하고 종양 조직의 만족스러운 경계를 얻을 수 없다. 다른 경우에, 마커가 조직에 충분히 축적되지 않아 표지가 제대로 이루어지지 않아 검출에 문제가 발생한다. 병변 또는 종양의 국소화 및 예를 들어 수술에 의한 제거는 불완전하다.
기존의 형광 표지자, 특히 외과 수술 중 종양 표지에 사용되는 몇 안 되는 염료 중 하나인 인도시아닌 그린(indocyanine green, ICG)의 또 다른 문제점은, 종양 조직의 표지를 얻기 위해 종양 신생혈관(neovascularization)의 존재가 필요하다는 것이다. 또한, 인도시아닌 그린은 선행 기술의 다른 기존 염료와 마찬가지로 주입 후 최대 24시간까지 종양 조직에서만 볼 수 있다. 이 짧은 지속 시간은 종양 조직 외부에서 순환하는 염료를 잘 제거하지 못하므로 신호/노이즈 비율이 낮기 때문에 시각화가 좋지 않다.
기존 화합물의 또 다른 주요 단점은 직접 사용할 수 없다는 것이다. 사실, 그것들이 사용되기 위해서는 항체, 단백질, 종양 조직에 특이한 분자, 엽산 또는 스테로이드와 같은 다른 표적 분자와 결합되어야 한다.
본 발명은 건강한 조직에 비해 종양 조직에 우선적으로 분포하고, 모니터링, 진단 및/또는 수술 보조를 위한 이미징 기술에 사용하기에 충분한 지속성을 갖는 형광 분자를 제공함으로써, 상술한 종래 기술의 문제점을 극복할 수 있게 한다. 이러한 새로운 분자는 종양 조직에 대한 특정 친화성 때문에 사전 결합 없이 단독으로 그리고 직접적으로 사용될 수 있다는 주요 이점을 가지고 있다. 더욱이, 종래 기술의 분자들에 비해, 이들은 종양 조직들에 수일 동안 훨씬 더 오래 머무르며, 이는 종양 조직들의 외부를 순환하는 이러한 형광 분자들을 더 철저하게 제거할 수 있게 하고, 따라서 더 나은 신호/노이즈 비율로 인해 시각화를 향상시킨다.
본 발명은 먼저 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다:
[화학식2]
(I)
상기 식에서,
n1 및 n2 는 각각 0 내지 15의 정수이고,
R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 각각 독립적으로 H, OH, SH, NH2, SO3R10 및 X-R11-Y로부터 선택되며,
R10 및 R'10은 독립적으로 H, Na 또는 K이고,
X, X' 및 X''는 독립적으로 O, S 또는 NH이며,
R11, R'11 및 R''11은 C1 내지 C15 알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C1 내지 C15 알킬)아릴, (C1 내지 C15 알킬)헤테로아릴, 아릴(C1 내지 C15 알킬) 및 헤테로아릴(C1 내지 C15 알킬)로부터 선택되고;
Y, Y' 및 Y''는 독립적으로 H, 할로겐, COOR'10 또는 아미드로부터 선택되며;
R7 및 R8은 각각 독립적으로 H, OH, SH, NH2, C1 내지 C15 알킬 및 X'-R'11-Y'로부터 선택되고;
R9는 H, OH, SH, NH2및 X''-R''11-Y''로부터 선택되며,
상기 화합물은 Y, Y' 및/또는 Y''가 COOR'10인 적어도 하나의 기 X-R11-Y, X'-R'11-Y' 또는 X''-R''11-Y''를 포함하는 화합물.
본 발명의 의미에서, "C1 to C15 알킬"은 1 내지 15개의 탄소 원자, 바람직하게는 2 내지 6개의 탄소 원자, 더욱 바람직하게는 4 내지 6개의 탄소 원자, 특히 5개의 탄소 원자를 포함하는 사이클릭, 선형, 또는 분지형 탄화수소 사슬이고, 이것은 특히 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 1-메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 2-메틸펜틸, 2,2-디메틸프로필, 이소펜틸, 네오펜틸, 2-펜틸, 헥실, 2-헥실, 3-헥실, 3-메틸펜틸, 펩틱, 옥틸, 노닐, 데실, 도데실, 또는 팔미틸 사슬일 수 있다.
본 발명의 의미에서 "아릴"은 임의로 치환된 하나 이상의 방향족 고리를 포함하는 방향족 기를 의미한다.
본 발명의 의미에서, "헤테로아릴"은 임의로 치환된 하나 이상의 방향족 고리를 포함하고 탄소 및 수소와 다른 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 방향족 기를 의미한다.
본 발명의 의미에서, "아르알킬"은 하나 이상의 알킬 그룹으로 치환된 아릴 그룹을 의미하고; 상기 알킬기는 바람직하게는 1 내지 15개의 탄소 원자를 함유하는 C1 내지 C15 알킬기일 수 있다.
본 발명의 의미에서, "헤테로아르알킬"은 하나 이상의 알킬기로 치환된 헤테로아릴기를 의미하고; 상기 알킬기는 바람직하게는 1 내지 15개의 탄소 원자를 함유하는 C1 내지 C15 알킬기일 수 있다.
특정 구현예에 따르면, 상기 화학식에서 n1 또는 n2 는 서로 독립적으로 1, 2, 3, 4 또는 5, 더욱 바람직하게는 3 또는 4이다.
또 다른 특정 구현예에 따르면, 상기 화학식에서 n1= n2이고 바람직하게는 1, 2, 3, 4 또는 5, 더욱 바람직하게는 3 또는 4이다.
또 다른 특정 실시예에 따르면, 분자는 대칭이다. 이 경우 R9에 의해 운반되는 COOR'10인 Y''를 갖는 단일 그룹 X''-R''11-Y'' 및/또는 하나는 R1, R2, R3 또는 R7 중 하나, 바람직하게는R1, R2 또는 R3 중 하나에 의해 운반되고, 다른 하나는 R4, R5, R6 또는 R8 중 하나, 바람직하게는 R4, R5 또는 R6 중 하나에 의해 운반되는 COOR'10인 Y를 갖는 2개의 그룹 X-R11-Y를 포함한다.
구체적인 구현예에 따르면, 상기 화학식에서 R10 및/또는 R'10은 동일할 수 있다. 유사하게, X, X' 및/또는 X''는 동일할 수 있고, Y, Y' 및/또는 Y''는 동일할 수 있으며, R11, R'11 및/또는 R''11은 동일할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 특히 하기 일반식의 화합물로부터 선택될 수 있다:
여기서 X''는 O, S 또는 NH일 수 있으며 다음 식에 해당한다:
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 특히 R1, R2, R3, R4, R5 및 R6이 동시에 H가 아닌 화학식 I의 화합물로부터 선택될 수 있으며, 이 경우 하기 화학식 II에 따른 화합물은 제외된다:
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 바람직하게는 하기 일반식의 화합물로부터 선택될 수 있다:
[화학식 3]
[화학식 4]
여기서 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, 및 R9는 상기 정의된 바와 같다.
특정 구현예에 따르면, 본 발명에 따른 화합물은 하기 화학식의 화합물로부터 선택될 수 있다:
[화학식 5]
[화학식 6]
[화학식 7]
여기서 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, 및 R9는 상기 정의된 바와 같다.
바람직한 구현예에 따르면, 본 발명에 따른 화합물은 하기 화합물로부터 선택될 수 있다:
[화학식 8]
[화학식 9]
[화학식 10]
[화학식 11]
[화학식 12]
[화학식 13]
[화학식 14]
[화학식 15]
[화학식 16]
두 번째로 본 발명은 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 제조 방법에 관한 것으로,
[화학식 17]
및
[화학식 18]
의 반응 단계를 포함한다.
이 반응은 아세트산과 무수아세트산의 혼합물에 아세트산나트륨이 존재하는 상태에서 환류 가열하여 수행하는 것이 바람직하다.
세 번째로 본 발명은 본 발명에 따른 또는 본 발명의 방법에 따라 제조된 화합물 중 하나로 종양 조직을 표지화하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 의미에서 "종양 조직"은 비정상적으로 증식하는 세포인 종양 세포로 구성된 조직과 종양 간질 또는 간질 조직이라고도 하는 지지 조직을 의미하며, 종양 혈관화(vascularization)가 위치한 세포와 세포 외 물질로 구성된다.
본 발명에 따른 형광 화합물은 체내에 확산된 후 종양 조직에 갇히게 되는 반면 건강한 조직에서는 제거되는 특별한 특징을 갖는다. 이 특별한 특징은 이러한 형광 화합물을 다른 표지 분자에 미리 결합하지 않고 직접 사용할 수 있게 하여 선행 기술의 화합물보다 더 간단하고 빠르고 효과적으로 사용할 수 있게 한다. 건강한 조직에서 이러한 제거가 시간이 지남에 따라 증가하는 것으로 관찰되었다. 일반적으로, 이들 화합물의 투여 후 24 내지 72시간, 바람직하게는 36 내지 60시간, 더욱 바람직하게는 48시간 후에 건강한 조직에서 완전히 제거된다. 그러나 그들은 종양 조직에 갇혀 있다. 이 특성은 건강한 조직에 비교하여 종양 조직의 명확한 차별화(differentiation)를 제공하므로 이러한 화합물은 암성 질환과 관련해서 모니터링, 진단 및/또는 수술 보조로 사용할 수 있다. 이러한 차별화(differentiation)는 6~48시간, 바람직하게는 12~36시간 동안 지속되어 진단 또는 수술의 표적 프로그래밍이 가능하다.
따라서 본 발명에 따른 화합물은 특히 암, 예를 들어 유방암과 같은 호르몬-의존성 암 또는 췌장암과 같은 소화기 계통의 암과 관련하여 사용될 수 있다. 사실, 췌장암에서 종양은 쉽게 구분되지 않기 때문에 수술로 완전히 제거하기가 특히 어렵다. 본 발명에 따른 화합물의 사용은 종양 조직과 건강한 조직 사이의 표지의 차별화로 인해 종양 윤곽의 더 나은 시각화를 얻을 수 있게 하고, 따라서 수술에 의한 보다 효과적인 종양 절제를 가능하게 한다.
본 발명은 또한 종양 조직을 표지하는 방법에서 본 발명에 따른 또는 본 발명의 방법에 따라 제조된 화합물 중 하나의 용도에 관한 것이다.
이러한 조직 표지 방법은 정맥내 또는 동맥내 경로, 또는 다른 혈관, 특히 림프관, 또는 국소 주사 또는 국소 적용, 바람직하게는 정맥내 경로에 의한 화합물의 투여를 필요로 한다.
본 발명은 또한 본 발명에 따른 또는 본 발명의 방법에 따라 제조된 화합물 중 하나 및 적어도 하나의 약학적으로 허용되는 보조제를 포함하는 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 종양 조직의 표지 및/또는 검출 방법 및/또는 종양의 외과적 치료에 사용하기 위한, 본 발명에 따른 또는 본 발명의 방법에 따라 제조된 화합물 중 하나 또는 본 발명에 따른 화합물 또는 본 발명의 방법에 따라 제조된 화합물 중 하나를 포함하는 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본 발명에 따른 또는 본 발명의 방법에 따라 제조된 화합물 중 하나로 종양 조직을 표지하는 단계, 및 의학적 형광 이미징 또는 형광 분광법에 의한 검출 단계를 포함하는 종양 조직 검출 방법에 관한 것이다.
본 발명에 따른 화합물은 특히 암, 예를 들어 유방암과 같은 호르몬-의존성 암 또는 췌장암과 같은 소화기 계통의 암과 관련하여 사용될 수 있다. 사실, 췌장암에서 종양은 쉽게 구분되지 않기 때문에 수술로 완전히 제거하기가 특히 어렵다. 본 발명에 따른 화합물의 사용은 종양 조직과 건강한 조직 사이의 표지의 차별화로 인해 종양 윤곽의 더 나은 시각화를 얻을 수 있게 하고, 따라서 수술에 의한 보다 효과적인 종양 절제를 가능하게 한다.
도 1은 화합물 2(CJ215) 및 ICG의 주입 후 시간의 함수로서 종양/복부 강도 비율의 중앙값 및 표준 편차를 나타낸다.
도 2는 본 발명에 따른 2개의 화합물 및 종래 기술의 형광제(ICG)를 주사한 후 췌장 종양의 생체외 이미징 결과를 나타낸다.
도 2는 본 발명에 따른 2개의 화합물 및 종래 기술의 형광제(ICG)를 주사한 후 췌장 종양의 생체외 이미징 결과를 나타낸다.
[실시예]
실시예 1:
[화학식 19]
화합물 (1)
4-[(5-카르복시펜틸)옥시]-6-술포-1-(4-술포부틸)-2,3,3-트리메틸-벤즈(e)인돌륨(내부염 및 이나트륨염)(9g; 15mmol), 2-클로로-1-포르밀-3-(하이드록시메틸렌)-1-사이클로헥센(1.30g; 7.50mmol), 및 아세트산 나트륨(3g; 36.6mmol)의 혼합물을 아세트산 및 무수 아세트산의 60/30 혼합물에서 10분간 환류 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 침전물을 여과로 분리하고 디에틸 에테르로 세척하여 녹색 고체 4.33g(수율: 43.9%)을 얻었다. 미정제 생성물을 컬럼 플래쉬 크로마토그래피(역상 실리카겔 C18, 아세토니트릴 0-25%/물)로 정제하였다.
실시예 2:
[화학식 20]
화합물 (2)
메틸산 나트륨(440mg; 7.6mmol)을 500mL의 메탄올 용액에 있는 화합물(1)(1g; 0.76mmol)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 하에 16시간 동안 가열하고 진공 하에 농축한 다음 여과하였다. 얻은 잔류물을 차가운 메탄올과 아세톤으로 세척하고 진공 건조하여 450mg의 녹색 고체를 얻었다(수율: 45%). 미정제 생성물을 컬럼 플래쉬 크로마토그래피(역상 실리카겔 C18, 아세토니트릴 0-25%/물)로 정제하였다.
실시예 3:
[화학식 21]
화합물 (3)
MeSNa(106mg; 1.5mmol)를 메탄올/NMP(N-메틸-2-피롤리돈)의 50/50 혼합물 20mL 용액에 있는 화합물(1)(400mg; 0.30mmol)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 하에 4시간 동안 가열한 다음, 디에틸 에테르(20mL)를 혼합물에 첨가하였다. 침전물을 여과하고 동일한 용매로 세척하여 미정제 생성물 254 mg을 얻었다(수율: 61%; 유황 냄새). 미정제 생성물을 컬럼 플래쉬 크로마토그래피(역상 실리카겔 C18, 아세토니트릴 0-25%/물)로 정제하였다.
실시예 4:
[화학식 22]
화합물 (4)
6-술포-1-(4-술포부틸)-2,3,3-트리메틸벤즈(e)인돌륨(내부 염 및 DCHA 염)(2g; 4.7mmol), 2-클로로-1-포르밀-3-(히드록시메틸렌)-1-시클로헥센(0.40g; 2.35mmol) 및 아세트산 나트륨(0.9g; 11mmol)의 혼합물을 아세트산과 무수 아세트산의 50/20 혼합물에서 15분 동안 환류 가열하였다. 침전물을 여과로 분리하고 에탄올과 아세톤으로 세척한 후 진공 건조하여 적갈색 분말 1.6g(수율: 63.8%)을 얻었다. 미정제 생성물을 컬럼 플래쉬 크로마토그래피(역상 실리카겔 C18, 아세토니트릴 0-25%/물)로 정제하였다.
실시예 5:
[화학식 23]
화합물 (5)
8mL의 1M 메탄올성 KOH, 16mL의 DMSO 및 화합물(4)(500mg; 0.25mmol)을 3-(4-하이드록시페닐)프로피온산(660mg; 4mmol)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 8시간 동안 교반한 다음, 에틸 아세테이트 150mL를 적가하였다. 침전물을 여과로 분리하고 에탄올과 아세톤으로 세척한 후 진공 건조하여 녹색 분말 260 mg(수율: 45%)을 얻었다. 미정제 생성물을 컬럼 플래쉬 크로마토그래피(역상 실리카겔 C18, 아세토니트릴 0-25%/물)로 정제하였다.
실시예 6:
[화학식 24]
화합물 (6)
4-아미노하이드로신남산(816mg; 4.9mmol), 25mL의 DMSO 및 트리에틸아민(500mg; 4.9mmol)을 화합물(4)(520g; 0.49mmol)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 8시간 동안 교반한 다음, 아세톤 200mL를 적가하였다. 침전물을 여과하여 분리하고 아세톤으로 세척한 후 진공 건조하여 적색 분말 430 mg(수율: 74%)을 얻었다. 미정제 생성물을 컬럼 플래쉬 크로마토그래피(역상 실리카겔 C18, 아세토니트릴 0-25%/물)로 정제하였다.
실시예 7:
[화학식 25]
화합물 (7)
1M 메탄올성 KOH 1mL, DMSO 16mL 및 화합물(4)(500mg; 0.25mmol)을 4-머캅토하이드로신남산(91mg; 0.5mmol)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 에틸 아세테이트 50mL를 적가한다. 침전물을 여과로 분리하고 에탄올과 아세톤으로 세척한 후 진공 건조하여 녹색 분말 310mg(수율: 54%)을 얻었다. 미정제 생성물을 컬럼 플래쉬 크로마토그래피(역상 실리카겔 C18, 아세토니트릴 0-25%/물)로 정제하였다.
실시예 8: 유방 종양의 생체내 이미징을 위한 본 발명에 따른 화합물과 종래 기술의 형광제(ICG)의 비교
ICG(또는 인도시아닌 그린/인프라시아닌)는 망막 질환에 대한 안과학뿐만 아니라 심장 및 간 기능의 평가를 위해 인간에서 사용하도록 이미 승인된 선행 기술의 형광제이다. 또한 근적외선 이미징을 통해 종양이 배출되는 신경절의 매핑 또는 종양 배출 중 수술 지침을 위해 전 세계의 많은 임상 시험에서 평가를 받고 있다. ICG를 본 발명에 따른 화합물 (2)와 비교하였으며, 이의 합성은 상기 실시예 2에 기술되어 있고; 이 화합물은 이 연구에서 CJ215라고 한다.
이 연구에는 총 30마리의 마우스가 포함되었으며 세 그룹으로 나뉘었다. 종양 이식은 50,000개의 세포 4T1-Dendra2 /20 μl를 각각의 마우스에 대해 대조적으로 2개의 유선에 주사하여 수행하였다.
바이오마커(본 연구 CJ215 및 ICG로 불리는 화합물 2)의 주입은 D9 종양 이식 후(종양에서 괴사의 출현을 제한하기 위해) 수행되었다.
시간 경과에 따른 각각의 바이오마커에 대해 기록된 형광 신호 강도의 변화를 현미경 이미지로부터 평가하였다. 종양에 특이적으로 국한된 신호를 생성하는 두 마커의 능력은 주변 조직의 비특이적 신호에 대한 종양과 관련된 특정 신호의 비율을 계산하여 정량적으로 평가되었습니다.
이미징 프로토콜은 모든 마우스에 대해 주사 후 2시간, 24시간, 48시간, 4일 및 6일에 수행되었다. 각 획득 시간에 만들어진 모든 이미지는 IVIS 스펙트럼 이미저(Perkin Elmer)에서 다음 매개변수를 사용하여 획득했다:
Dendra2의 GFP 형태 검출(종양 검출):
- 465 nm에서 여기
- 520~580nm 사이의 방출
바이오마커 검출:
- 745 nm에서 여기
- 800~840nm 사이의 방출
디컨볼루션되지 않은 원 이미지에 대해 정량적 측정을 수행했다. 두 형광체의 경우, 획득 시간이 자동 모드에서 매개변수화되었다. 이 모드에서, 시스템은 허용된 시간(2분으로 고정)에서 규정된 목표 값(6000카운트)에 도달하는 데 걸리는 획득 시간을 결정한다.
도 1은 CJ215 및 ICG의 주사 후 시간의 함수로서 종양/복부 강도 비율의 중앙값 및 표준 편차를 나타낸다.
이 도면에 도시된 종양/복부 강도의 비율의 측정은 다음을 나타낼 수 있다:
- 강도 비율은 주입 후 시간(2시간에 1.5배에서 D+6에 3배 이상)에 관계없이 ICG에 비해 화합물 2(CJ215)에 대해 상당히 더 높으며, 이는 화합물 2(CJ215)를 사용하여 더 일찍 그리고 더 구체적으로 종양에서 특정 신호를 식별할 수 있는 능력으로 해석된다. 이러한 결과는 또한 화합물 2(CJ215)의 주사와 이미징 사이의 시간을 증가시킴으로써 종양에 대한 신호의 특이성을 매우 크게 개선할 가능성을 나타내고;
- 화합물 2(CJ215)에 대한 신호/노이즈 비율은 주사 후 최대 6일, 본 프로토콜에서 고려되는 검사 마지막 날까지 지속적으로 증가한다. 이 단계에서 ICG는 종양에서 더 이상 관찰할 수 없다(48h부터 시작). 생성물을 제거하는 주변 조직에 비해 화합물 2(CJ215)의 종양 내 신호의 큰 안정성은 종양 식별 능력을 향상시켜 ICG에서 여전히 문제가 되는 종양 변연부의 미세 구분을 크게 개선하는 데 기여한다.
실시예 9: 췌장 종양의 생체외 이미징에서 본 발명에 따른 2개의 화합물과 종래 기술의 형광제(ICG)의 비교.
마우스에서 정위 췌장 선암종(orthotopic pancreatic adenocarcinoma)의 모델이 개발되었다. 종양 세포는 SCID 마우스에서 피하로 증폭되었고, 생성된 단편은 조사된 BALB/c 누드 마우스의 췌장에 외과적으로 이식되었다.
종양의 발생은 MRI(4.7T, PharmaScan, Bruker Biospin)에 의해 D14, 28 및 36의 세 포인트에서 생체 내에서 모니터링되었다. 자가형광을 최소화하기 위해 동물을 약한 형광에 노출시켰다. 형광 이미징은 전하 결합 소자(CCD) 카메라(PhotonRT, BiospaceLab)를 사용하여 700nm 여기 및 770nm 방출 필터로 수행되었다.
2시간, 48시간 및 164시간에 수행된 생체 내 이미징 세션 후, 생체 외 형광 이미지를 획득했다. 본 발명에 따른 형광 화합물 2(CJ215) 및 CJ319(이의 구조는 아래에 상세히 설명됨)를 종양 단편 이식 후 39일에 2 mg/kg으로 정맥 주사하였고, 반면에 종양의 평균 부피는 약 70 mm³이었다. 종양의 수술별 이미징에 널리 사용되는 염료인 인도시아닌 그린(ICG)이 대조군으로 포함되었다.
[화학식 26]
(CJ319)
도 2에 기술된 생체외 형광 이미징은 주입 2시간 후, 본 발명에 따른 2개의 형광 화합물이 거의 동등한 양으로 췌장 및 종양에 존재함을 나타내었다. 그러나, 주사 48시간 후, 종양에 대해 분명한 우선적 분포가 관찰되었고, 두 화합물 모두 주위 췌장 조직보다 종양에서 약 4배 더 높은 형광 신호를 생성하였다. 이 효과는 주입 후 6일 동안 지속되었지만 시간이 지남에 따라 신호가 감소했다. 이에 비해 인도시아닌 그린은 췌장이나 종양에 특정 축적을 나타내지 않았다.
이들 결과는 종양 조직에서의 특이적 분포 수준에서 선행 기술의 형광제에 비해 본 발명의 화합물의 우월성을 나타낸다.
Claims (10)
- 화학식 I의 화합물:
[화학식 27]
(I)
상기 식에서,
n1 및 n2는 각각 0 내지 15의 정수이고,
R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 각각 독립적으로 H, OH, SH, NH2, SO3R10 및 X-R11-Y로부터 선택되며,
R10 및 R'10은 독립적으로 H, Na 또는 K이고,
X, X' 및 X''는 독립적으로 O, S 또는 NH이며,
R11, R'11 및 R''11은 C1 내지 C15 알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C1 내지 C15 알킬)아릴, (C1 내지 C15 알킬)헤테로아릴, 아릴(C1 내지 C15 알킬) 및 헤테로아릴(C1 내지 C15 알킬)로부터 선택되고;
Y, Y' 및 Y''는 독립적으로 H, 할로겐, COOR'10 또는 아미드로부터 선택되며;
R7 및 R8은 각각 독립적으로 H, OH, SH, NH2, C1 내지 C15 알킬 및 X'-R'11-Y'로부터 선택되고;
R9는 H, OH, SH, NH2및 X''-R''11-Y''로부터 선택되며,
상기 화합물은 Y, Y' 및/또는 Y''가 COOR'10인 적어도 하나의 기 X-R11-Y, X'-R'11-Y' 또는 X''-R''11-Y''를 포함하는 화합물.
- 제1항에 있어서, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 동시에 모두 H가 아닌 화합물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 하기 화학식의 화합물로부터 선택되는 화합물:
[화학식 28]
[화학식 29]
상기 식에서,
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, 및 R9은 제1항에서 정의한 것과 같다.
- 전술한 청구항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식의 화합물로부터 선택되는 화합물:
[화학식 30]
,
[화학식 31]
,
[화학식 32]
상기 식에서,
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, 및 R9은 제1항에서 정의한 것과 같다.
- 전술한 청구항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식의 화합물로부터 선택되는 화합물:
[화학식 33]
[화학식 34]
[화학식 35]
[화학식 36]
[화학식 37]
[화학식 38]
[화학식 39]
[화학식 40]
[화학식 41]
.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 제조방법 있어서,
[화학식 42]
및
[화학식 43]
의 반응 단계를 포함하는 제조방법.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제6항에 따라 제조된 화합물 중 하나로 종양 조직의 표지 방법.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제6항에 따라 제조된 화합물 중 하나의 종양 조직을 표지 방법에서의 용도.
- 종양 조직의 표지 및/또는 검출 방법 및/또는 종양의 외과적 치료에 사용하기 위한, 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제6항에 따라 제조된 화합물 또는 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제6항에 따라 제조된 화합물을 포함하는 조성물.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제6항에 따라 제조된 화합물 중 하나로 종양 조직을 표지하는 단계, 및 의학적 형광 이미징 또는 형광 분광법에 의한 검출 단계를 포함하는 종양 조직 검출 방법.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR2004868A FR3110165B1 (fr) | 2020-05-15 | 2020-05-15 | Nouveaux composés fluorescents pour le marquage de tissu tumoral |
| FRFR2004868 | 2020-05-15 | ||
| PCT/FR2021/050832 WO2021229188A1 (fr) | 2020-05-15 | 2021-05-12 | Nouveaux composés fluorescents pour le marquage de tissu tumoral |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20230010713A true KR20230010713A (ko) | 2023-01-19 |
Family
ID=72644317
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020227043701A KR20230010713A (ko) | 2020-05-15 | 2021-05-12 | 종양 조직 표지를 위한 새로운 형광 화합물 |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20230203014A1 (ko) |
| EP (1) | EP4149925A1 (ko) |
| JP (1) | JP2023525601A (ko) |
| KR (1) | KR20230010713A (ko) |
| CN (1) | CN115605459A (ko) |
| BR (1) | BR112022023154A2 (ko) |
| CA (1) | CA3178232A1 (ko) |
| FR (1) | FR3110165B1 (ko) |
| WO (1) | WO2021229188A1 (ko) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN114751907A (zh) * | 2022-03-17 | 2022-07-15 | 南京诺源医疗器械有限公司 | 一种主动靶向叶酸受体近红外荧光分子及其制备方法和用途 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103911017B (zh) * | 2012-12-28 | 2017-09-15 | 浙江海正药业股份有限公司 | 菁染料化合物及其制备方法、用于光动力学疗法的双重功能剂及其制备方法 |
-
2020
- 2020-05-15 FR FR2004868A patent/FR3110165B1/fr active Active
-
2021
- 2021-05-12 US US17/925,434 patent/US20230203014A1/en active Pending
- 2021-05-12 CA CA3178232A patent/CA3178232A1/fr active Pending
- 2021-05-12 JP JP2023514171A patent/JP2023525601A/ja active Pending
- 2021-05-12 WO PCT/FR2021/050832 patent/WO2021229188A1/fr unknown
- 2021-05-12 KR KR1020227043701A patent/KR20230010713A/ko unknown
- 2021-05-12 EP EP21732450.8A patent/EP4149925A1/fr active Pending
- 2021-05-12 CN CN202180035401.9A patent/CN115605459A/zh active Pending
- 2021-05-12 BR BR112022023154A patent/BR112022023154A2/pt unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA3178232A1 (fr) | 2021-11-18 |
| WO2021229188A1 (fr) | 2021-11-18 |
| FR3110165B1 (fr) | 2022-10-28 |
| EP4149925A1 (fr) | 2023-03-22 |
| JP2023525601A (ja) | 2023-06-16 |
| FR3110165A1 (fr) | 2021-11-19 |
| BR112022023154A2 (pt) | 2023-02-07 |
| US20230203014A1 (en) | 2023-06-29 |
| CN115605459A (zh) | 2023-01-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1480683B1 (en) | Near infrared fluorescent contrast agent and method for fluorescence imaging | |
| AU2010210547B2 (en) | Charge-balanced imaging agents | |
| JP6073961B2 (ja) | 蛍光リン脂質エーテル化合物、組成物、及びその使用 | |
| JP2017503004A (ja) | 近赤外蛍光造影バイオイメージング剤及びその使用方法 | |
| CN111362971B (zh) | 靶向psma的双苯并噻二唑类化合物及其制备方法与应用 | |
| AU2006284565A1 (en) | Biocompatible N, N-disubstituted sulfonamide-containing fluorescent dye labels | |
| JP2022532628A (ja) | 修飾シアニン色素およびそのコンジュゲート | |
| KR20230010713A (ko) | 종양 조직 표지를 위한 새로운 형광 화합물 | |
| US8916137B2 (en) | Monofunctional carbocyanine dyes for in vivo and in vitro imaging | |
| JP2023530575A (ja) | 近赤外シアニン色素およびそのコンジュゲート | |
| JP2010203966A (ja) | 低酸素領域イメージング用近赤外蛍光プローブ | |
| WO2022202863A1 (ja) | がん造影用組成物 | |
| US11964965B2 (en) | Methods of manufacture and synthesis of fluorescent dye compounds and uses thereof | |
| WO2024023144A1 (en) | Ca-ix targeting fluorescent probes | |
| WO2024023138A2 (en) | Ca-ix targeting fluorescent probes | |
| WO2023057508A1 (en) | Fluorescently labeled immunoglobulin single variable domai ns | |
| JP2005145819A (ja) | 蛍光造影剤および体外蛍光造影方法 |