CN115605459A - 用于标记肿瘤组织的新型荧光化合物 - Google Patents
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Abstract
本发明的主题是可用于标记肿瘤组织的新型荧光化合物，其制备方法，以及其作为监测或诊断工具或辅助癌症手术的工具的应用。
Description
本发明涉及可用于标记肿瘤组织的新型荧光化合物，其制备方法，以及其作为监测、诊断工具或作为癌症手术辅助工具的应用。
技术领域
用荧光化合物标记肿瘤组织在医学成像领域引起相当大的兴趣，因为除其他外它允许肿瘤的定位。
背景技术
荧光化合物已经作为非侵入性成像技术中用于监测和/或诊断的标志物，在医学中使用了50多年。
技术问题
需要改进的灵敏度和准确性的新的荧光成像技术在手术服务中的出现导致对提供越来越好的性能的新荧光分子的研究。
在疾病(如癌症)的情况下，特别需要荧光分子相对于健康组织在肿瘤组织中的优先分布，以及足够长的荧光持久性，以获得改进的标记特异性并提供手术干预的辅助，例如界定待去除的肿瘤区域。
某些现有的荧光标志物具有有限的荧光持久性，这需要在注射标志物之后不久对患者进行手术，并且不允许获得令人满意的肿瘤组织的界定。在其它情况下，标志物在组织中的积累不足，这导致标记不良并因此导致检测问题。病变或肿瘤的定位以及随后例如通过手术将其去除是不完全的。
现有荧光标志物，特别是吲哚菁绿(ICG)的另一个问题是需要存在肿瘤新血管形成以获得肿瘤组织的标记，其中吲哚菁绿(ICG)是手术过程中用于标记肿瘤的少数染料之一。此外，吲哚菁绿与现有技术中存在的其它染料一样，仅在注射后最多24h在肿瘤组织中可见。这种短的持续时间不能很好地消除肿瘤组织外的循环染料，由于信噪比低，这导致可视化差。
现有化合物的另一个主要缺点是它们不能直接使用。事实上，为了使用，它们需要与其它靶向分子(如抗体、蛋白质、肿瘤组织特异性分子、叶酸或类固醇)偶联。
本发明允许我们通过提供相对于健康组织在肿瘤组织中具有优先分布和足够持久性的荧光分子来克服上述现有技术的问题，所述荧光分子在用于监测、诊断和/或作为手术辅助的成像技术中使用。这些新分子的主要优点在于，由于它们对肿瘤组织的特异性亲和力，它们可以单独和直接使用而无需预先偶联。此外，相对于现有技术的分子，它们在肿瘤组织中保留的时间长得多，长达几天，这允许更彻底地消除在肿瘤组织外循环的这些荧光分子，并因此由于更好的信噪比而改进了可视化。
发明概述
本发明涉及式(I)的化合物
[化学式1]
其中
n1和n2各自为0-15的整数，
R1、R2、R3、R4、R5和R6各自独立地选自H、OH、SH、NH2、SO3R10和X-R11-Y，
R10、R'10独立地为H、Na或K，
X、X'、X”独立地为O、S或NH，
R11、R'11、R”11独立地选自C1-C15烷基、芳基、杂芳基、(C1-C15烷基)芳基、(C1-C15烷基)杂芳基、芳基(C1-C15烷基)和杂芳基(C1-C15烷基)；
Y、Y'、Y”独立地选自H、卤素、COOR'10或酰胺；
R7和R8各自独立地选自H、OH、SH、NH2、C1-C15烷基和X'-R'11-Y'；
R9选自H、OH、SH、NH2和X”-R”11-Y”，
所述化合物包含至少一个基团X-R11-Y、X'-R'11-Y'或X”-R”11-Y”，其中Y、Y'和/或Y”是COOR'10。
本发明还涉及制备根据本发明的式(I)的化合物的方法，以及用根据本发明的化合物之一或根据本发明方法制备的化合物标记肿瘤组织的方法。
发明详述
本发明首先涉及式(I)的化合物
[化学式2]
其中
n1和n2各自为0-15的整数，
R1、R2、R3、R4、R5和R6各自独立地选自H、OH、SH、NH2、SO3R10和X-R11-Y，
R10、R'10独立地为H、Na或K，
X、X'、X”独立地为O、S或NH，
R11、R'11、R”11独立地选自C1-C15烷基、芳基、杂芳基、(C1-C15烷基)芳基、(C1-C15烷基)杂芳基、芳基(C1-C15烷基)和杂芳基(C1-C15烷基)；
Y、Y'、Y”独立地选自H、卤素、COOR'10或酰胺；
R7和R8各自独立地选自H、OH、SH、NH2、C1-C15烷基和X'-R'11-Y'；
R9选自H、OH、SH、NH2和X”-R”11-Y”，
所述化合物包含至少一个基团X-R11-Y、X'-R'11-Y'或X”-R”11-Y”，其中Y、Y'和/或Y”是COOR'10。
在本发明的意义上，“C1-C15烷基”是指含有1-15个碳原子，优选2-6个碳原子，甚至更优选4-6个碳原子，特别是5个碳原子的环状、直链或支链烃链，并且可以特别是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、1-甲基丁基、2,2-二甲基丁基、2-甲基戊基、2,2-二甲基丙基、异戊基、新戊基、2-戊基、己基、2-己基、3-己基、3-甲基戊基、庚基、辛基、壬基、癸基、十二烷基或棕榈基链。
在本发明的意义上，“芳基”是指含有一个或多个芳环的任选取代的芳族基团。
在本发明的意义上，“杂芳基”是指含有一个或多个芳环的任选取代的并且包含至少一个不同于碳和氢的杂原子的芳族基团。
在本发明的意义上，“芳烷基”是指被一个或多个烷基取代的芳基；所述烷基可以是C1-C15烷基，优选含有1-15个碳原子。
在本发明的意义上，“杂芳烷基”是指被一个或多个烷基取代的杂芳基；所述烷基可以是C1-C15烷基，优选含有1-15个碳原子。
根据一个实施方案，在上式中，n1或n2彼此独立地等于1、2、3、4或5，甚至更优选3或4。
根据另一特定实施方案，在上式中，n1＝n2且优选等于1、2、3、4或5，甚至更优选3或4。
根据另一个具体实施方案，所述分子是对称的。在这种情况下，其包含单个基团X”-R”11-Y”，其中Y”为由R9携带的COOR'10，和/或两个基团X-R11-Y，其中Y为COOR'10，一个由R1、R2、R3或R7之一，优选R1、R2或R3之一携带，另一个由R4、R5、R6或R8之一，优选R4、R5或R6之一携带。
根据具体实施方案，在上式中，R10和/或R'10可以相同。类似地，X、X'和/或X”可以相同，Y、Y'和/或Y”可以相同，R11、R'11和/或R”11可以相同。
根据本发明的化合物可以特别地选自以下通式的化合物：
其中X”可以是O、S或NH，对应于下式：
根据本发明的式(I)的化合物可以特别选自其中R1、R2、R3、R4、R5和R6不同时为H的式(I)的化合物，在这种情况下不包括根据下式(II)的化合物：
根据本发明的式(I)的化合物可以优选地选自以下通式的化合物：
[化学式3]
[化学式4]
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9如上所定义。
根据一个具体实施方案，根据本发明的化合物可以选自下式的化合物
[化学式5]
[化学式6]
[化学式7]
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9如上所定义。
根据优选实施方案，根据本发明的化合物可以选自以下化合物：
[化学式8]
[化学式9]
[化学式10]
[化学式11]
[化学式12]
[化学式13]
[化学式14]
[化学式15]
[化学式16]
其次，本发明涉及制备根据本发明的式(I)的化合物的方法，其包括以下之间的反应步骤：
[化学式17]
和
[化学式18]
该反应优选通过在乙酸钠存在下在乙酸和乙酸酐的混合物中在回流下加热来进行。
再次，本发明涉及用根据本发明的或根据本发明的方法制备的化合物之一标记肿瘤组织的方法。
在本发明的意义上，“肿瘤组织”是指由作为异常增殖细胞的肿瘤细胞和支持组织组成的组织，所述支持组织也称为肿瘤基质或间质组织，其由肿瘤血管化所位于的细胞和胞外物质组成。
根据本发明的荧光化合物在它们已经扩散到体内之后具有被捕获在肿瘤组织中的特定特征，而它们从健康组织中消除。该特定特征使得可以直接使用这些荧光化合物，而无需预先与另一标记分子偶联，因此使得它们的使用比现有技术的化合物更简单、更快速和更有效。观察到这种从健康组织的消除随时间增加。通常，在施用这些化合物后24-72小时，优选36-60小时，更优选48小时，它们从健康组织中的消除是完全的。但是，它们保持被捕获在肿瘤组织中。该性质给出了肿瘤组织相对于健康组织的清楚区分，因此这些化合物可用于监测、诊断的应用和/或在癌症疾病的情况下作为手术的辅助。这种区分持续6-48小时，优选12-36小时，允许诊断或手术的靶向程序。
因此，根据本发明的化合物可以特别用于癌症的情况，例如激素依赖性癌症，如乳腺癌或消化系统癌症，如胰腺癌。事实上，在胰腺癌中，肿瘤特别难以通过手术完全去除，因为它们不容易界定。由于肿瘤组织和健康组织之间标记的区分，使用根据本发明的化合物使得可以获得肿瘤轮廓的更好可视化，并因此通过手术更有效地切除肿瘤。
本发明还涉及根据本发明的化合物之一或根据本发明的方法制备的化合物之一在标记肿瘤组织的方法中的用途。
这种标记组织的方法需要通过静脉内或动脉内途径，或在另一血管，特别是淋巴管中，或通过局部注射，或通过局部施用，优选通过静脉内途径施用化合物。
本发明还涉及组合物，其包含根据本发明的化合物或根据本发明的方法制备的化合物和至少一种药学上可接受的佐剂。
本发明还涉及根据本发明的化合物之一或根据本发明的方法制备的化合物或包含根据本发明的化合物之一或根据本发明的方法制备的化合物的组合物，其用于标记和/或检测肿瘤组织的方法，和/或用于肿瘤的手术治疗。
本发明还涉及用于检测肿瘤组织的方法，其包括用根据本发明的或根据本发明的方法制备的化合物之一标记肿瘤组织的步骤，和通过医学荧光成像或荧光光谱法检测的步骤。
附图说明
图1
[图1]示出了作为注射化合物2(CJ215)和ICG之后的时间的函数的肿瘤/腹部强度比的中值和标准偏差。
图2
[图2]示出了注射根据本发明的两种化合物和现有技术的荧光剂(ICG)之后胰腺肿瘤的离体成像的结果。
具体实施方式
实施例1
[化学式19]
将4-[(5-羧基戊基)氧基]-6-磺基-1-(4-磺基丁基)-2,3,3-三甲基-苯并(e)吲哚(内盐和二钠盐)(9g；15mmol)、2-氯-1-甲酰基-3-(羟基亚甲基)-1-环己烯(1.30g；7.50mmol)和乙酸钠(3g；36.6mmol)的混合物在乙酸和乙酸酐的60/30混合物中在回流下加热10分钟。将反应混合物冷却至室温，并将沉淀通过过滤分离，用乙醚洗涤，得到4.33g(产率：43.9％)绿色固体。通过柱快速色谱(反相硅胶C18，乙腈0-25％/水)纯化粗产物。
实施例2
[化学式20]
将甲醇钠(440mg；7.6mmol)添加到化合物(1)(1g；0.76mmol)在500mL甲醇中的溶液。将反应混合物在回流下加热16小时，真空浓缩，然后过滤。将所得残余物用冷甲醇和丙酮洗涤并真空干燥，得到450mg绿色固体(产率：45％)。通过柱快速色谱(反相硅胶C18，乙腈0-25％/水)纯化粗产物。
实施例3
[化学式21]
将MeSNa(106mg；1.5mmol)添加到化合物(1)(400mg；0.30mmol)在20mL的甲醇/NMP(N-甲基-2-吡咯烷酮)的50/50混合物的溶液中。将反应混合物在回流下加热4小时，然后向混合物中添加乙醚(20mL)。将沉淀过滤，用相同溶剂洗涤，得到254mg粗产物(产率：61％；硫气味)。通过柱快速色谱(反相硅胶C18，乙腈0-25％/水)纯化粗产物。
实施例4
[化学式22]
将6-磺基-1-(4-磺丁基)-2,3,3-三甲基苯并(e)吲哚(内盐和DCHA盐)(2g；4.7mmol)、2-氯-1-甲酰基-3-(羟基亚甲基)-1-环己烯(0.40g；2.35mmol)和乙酸钠(0.9g；11mmol)的混合物在50/20的乙酸和乙酸酐的混合物中在回流下加热15分钟。将沉淀通过过滤分离，用乙醇和丙酮洗涤并真空干燥，得到1.6g砖红色粉末(产率：63.8％)。通过柱快速色谱(反相硅胶C18，乙腈0-25％/水)纯化粗产物。
实施例5
[化学式23]
将8mL 1M甲醇KOH、16mL DMSO和化合物(4)(500mg；0.25mmol)添加到3-(4-羟基苯基)丙酸(660mg；4mmol)。将反应混合物在室温下搅拌8小时，然后滴加150mL乙酸乙酯。将沉淀通过过滤分离，用乙醇和丙酮洗涤，真空干燥，得到260mg(产率：45％)绿色粉末。通过柱快速色谱(反相硅胶C18，乙腈0-25％/水)纯化粗产物。
实施例6
[化学式24]
将4-氨基氢化肉桂酸(816mg；4.9mmol)、25mL DMSO和三乙胺(500mg；4.9mmol)添加到化合物(4)(520g；0.49mmol)。将反应混合物在室温下搅拌8小时，然后滴加200mL丙酮。将沉淀通过过滤分离，用丙酮洗涤，真空干燥，得到430mg(产率：74％)红色粉末。通过柱快速色谱(反相硅胶C18，乙腈0-25％/水)纯化粗产物。
实施例7
[化学式25]
将1mL 1M甲醇KOH、16mL DMSO和化合物(4)(500mg；0.25mmol)添加到4-巯基氢肉桂酸(91mg；0.5mmol)。将反应混合物在室温下搅拌30分钟，然后滴加50mL乙酸乙酯。将沉淀通过过滤分离，用乙醇和丙酮洗涤，真空干燥，得到310mg(产率：54％)绿色粉末。通过柱快速色谱(反相硅胶C18，乙腈0-25％/水)纯化粗产物。
实施例8：根据本发明的化合物和现有技术的荧光剂(ICG)用于乳房肿瘤的体内成
像的比较
ICG(或吲哚菁绿/吲哚青绿)是现有技术的荧光剂，其已经被批准在人中用于评估心脏和肝功能，以及在眼科学中用于视网膜疾病。它还在全世界的许多临床试验中经历评估，用于在肿瘤手术过程中指导手术，或通过近红外成像绘制引流肿瘤的神经节。
将ICG与根据本发明的化合物(2)进行比较，其合成在以上实施例2中描述；该化合物在本研究中称为CJ215。
该研究总共包括30只小鼠，分布在三组中。对每只小鼠的2个乳腺对侧注射50000个细胞4T1-Dendra2/20μl进行肿瘤移植。
在肿瘤移植后D9进行生物标志物(在本研究中称为CJ215的化合物2和ICG)的注射(以限制肿瘤中坏死的出现)。
从显微图像评估对于每种生物标志物记录的荧光信号强度随时间的变化。通过计算与肿瘤相关的特异性信号与周围组织中的非特异性信号的比率，定量评估两种标志物产生特异性定位于肿瘤的信号的能力。
在注射后2h、24h、48h、4和6天时对所有小鼠进行成像方案。使用以下参数在IVIS光谱成像仪(Perkin Elmer)上采集每个采集时间点的所有图像：
对于Dendra2(肿瘤检测)的GFP形式的检测：
－在465nm激发
－520-580nm发射
对于生物标志物的检测：
－在745nm激发
－800-840nm发射
对未去卷积的原始图像进行定量测量。对于两个荧光团，采集时间以自动模式进行参数化。在该模式中，系统确定在允许时间(固定为2分钟)内达到规定目标值(6000次计数)所花费的采集时间。
图1报道了作为CJ215和ICG注射之后时间的函数的肿瘤/腹部强度比的中值和标准偏差。
在该图中示出的肿瘤/腹部强度比的测量使得能够表明：
－与ICG相比，化合物2(CJ215)的强度比显著更高，而与注射后的时间无关(从2h时的1.5倍到D+6时的3倍以上)，这转化为更早且更具体地用化合物2(CJ215)鉴别肿瘤中的特异性信号的能力。这些结果还表明通过增加注射化合物2(CJ215)和成像之间的时间非常显著地改进信号对肿瘤的特异性的可能性；
－对于化合物2(CJ215)，信噪比持续增加直至注射后6天，在本方案中考虑检查的最后一天。在该阶段，在肿瘤中不再观察到ICG(从48小时开始)。因此，与周围组织(其消除产物)相比，化合物2(CJ215)的肿瘤内信号的高度稳定性提供改进的鉴别肿瘤的能力，并且因此有助于肿瘤边缘的精细界定的显著改进，这对于使用ICG仍然存在问题。
实施例9：根据本发明的两种化合物和现有技术的荧光剂(ICG)在胰腺肿瘤的离体
成像中的比较。
开发了小鼠中的原位胰腺癌模型。在SCID小鼠中皮下扩增肿瘤细胞，然后将所得片段通过手术移植入经照射的BALB/c裸鼠的胰腺中。
在三个时间点，D14、28和36，通过MRI(4.7T,PharmaScan,Bruker Biospin)体内监测肿瘤的发展。使动物经受弱荧光以使自身荧光最小化。用电荷耦合器件(CCD)照相机(PhotonRT,BiospaceLab)进行荧光成像，其中在700nm激发并且发射滤光片为770nm。
在2h、48h和164h进行体内成像后，获得离体荧光图像。在植入肿瘤片段39天后，将根据本发明的荧光化合物2(CJ215)和CJ319(其结构在下文详述)以2mg/kg静脉内注射，而肿瘤的平均体积为约70mm3。广泛用于肿瘤手术成像的染料的吲哚花青绿(ICG)作为对照。
[化学式26]
图2中描述的离体荧光成像显示注射后2小时，根据本发明的两种荧光化合物以几乎相等的量存在于胰腺和肿瘤中。但是，注射后48小时，观察到肿瘤的明显优先分布，两种化合物在肿瘤中产生的荧光信号比在周围胰腺组织中高约4倍。该作用在注射后持续6天，尽管信号随着时间流逝而降低。相比之下，吲哚菁绿在胰腺或肿瘤中没有显示出任何特异性积聚。
这些结果显示本发明的化合物相对于现有技术的荧光剂在肿瘤组织中的其特异性分布水平上的优越性。
Claims (10)
1.式(I)的化合物
[化学式27]
其中
n1和n2各自为0-15的整数，
R1、R2、R3、R4、R5和R6各自独立地选自H、OH、SH、NH2、SO3R10和X-R11-Y，
R10和R'10独立地为H、Na或K，
X、X'和X”独立地为O、S或NH，
R11、R'11和R”11独立地选自C1-C15烷基、芳基、杂芳基、(C1-C15烷基)芳基、(C1-C15烷基)杂芳基、芳基(C1-C15烷基)和杂芳基(C1-C15烷基)；
Y、Y'和Y”独立地选自H、卤素、COOR'10或酰胺；
R7和R8各自独立地选自H、OH、SH、NH2、C1-C15烷基和X'-R'11-Y'；
R9选自H、OH、SH、NH2和X”-R”11-Y”，
所述化合物包含至少一个基团X-R11-Y、X'-R'11-Y'或X”-R”11-Y”，其中Y、Y'和/或Y”是COOR'10。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5和R6不同时为H。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其选自下式的化合物：
[化学式28]
[化学式29]
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9如权利要求1所定义。
4.根据前述权利要求之一所述的化合物，其选自下式的化合物
[化学式30]
[化学式31]
[化学式32]
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9如权利要求1所定义。
5.根据前述权利要求之一所述的化合物，其选自下式的化合物
[化学式33]
[化学式34]
[化学式35]
[化学式36]
[化学式37]
[化学式38]
[化学式39]
[化学式40]
[化学式41]
6.制备根据权利要求1-5之一所述的化合物的方法，其包括以下之间的反应步骤：
[化学式42]
和
[化学式43]
7.用根据权利要求1-5之一所述的或根据权利要求6所述制备的化合物之一标记肿瘤组织的方法。
8.根据权利要求1-5之一所述的或根据权利要求6所述制备的化合物之一在标记肿瘤组织的方法中的用途。
9.根据权利要求1-5之一所述的或根据权利要求6所述制备的化合物或包含根据权利要求1-5中之一所述的或根据权利要求6所述制备的化合物的组合物，其用于标记和/或检测肿瘤组织的方法中，和/或用于肿瘤的手术治疗中。
10.检测肿瘤组织的方法，其包括用权利要求1-5之一所述的或根据权利要求6所述制备的化合物之一标记肿瘤组织的步骤，和通过医学荧光成像或荧光光谱法检测的步骤。
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