JP2001507369A - 光活性薬剤としてのモノヒドロベンゾポルフィリン誘導体のエチレングリコールエステル - Google Patents

光活性薬剤としてのモノヒドロベンゾポルフィリン誘導体のエチレングリコールエステル

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Abstract

(57)【要約】 光力学的治療に有用な新規の化合物は、式(1)または(2)、(3)または(4)、ならびにそれらの金属化および/または標識化および/または結合体化形態であり、ここで各R1は、独立して、アルキル(1〜6C)であり;各nは、独立して、0〜6の整数であり;そしてR2はビニルまたはその誘導体形態である。

Description

【発明の詳細な説明】 光活性薬剤としてのモノヒドロベンゾポルフィリン誘導体の エチレングリコールエステル技術分野 本発明は光力学的治療(PDT)に有用な化合物、および関連する適用に関する 。詳細には、モノヒドロベンゾポルフィリンのエチレングリコールエステルに関 する。背景技術 光力学的治療(PDT)は、一般的に光(典型的には可視範囲であるが、近紫外 でもある)を吸収し得る化合物の投与、続いて、被験体において毒性または抑制 効果が所望される部位の照射を包含する。PDTは、最初は肺瘍の処置においてヘ マトポルフィリンおよび関連化合物を用いて開発された。なぜならば、これらの 化合物は急速に分裂する細胞を含む部位を「標的化(home)」すると思われるか らである。次いで、腫瘍は、ヘマトポルフィリンによって吸収される光を用いて 照射され、そして周囲組織の破壊が生じ得た。PDTはこれまでに、粥状硬化斑、 再狭窄、血流中での感染、慢性関節リウマチ、乾癬の処置、および眼の状態の処 置に有用であることが示されており、必ずしも腫瘍に制限されない。 米国特許第5,171,749号、および関連出願(米国特許第5,283,255号;同第5,39 9,583号;同第4,883,790号;同第4,920,143号;および同第5,095,030号;これら のすべては本明細書中で参考として援用される)において発行している特許は、 モノヒドロベンゾポルフィリンすなわち「BPD」と命名されたPDTにおいて有用な 、光活性化合物のクラスを記載し、そして特許請求する。このクラスは一置換ま たは二置換のアルキンのプロトポルフィリン-IXとのDiels-Alder反応によって得 られ、そして得られた化合物はさらに異性化され、還元され、そして/または誘 導体化されて広いクラスのBPDが得られ得る。これらの特許に開示されるように 、このグループの特に有用なサブクラスは、C環およびD環上の2-カルボキシル エ チル側鎖のエステル基の加水分解または部分的加水分解から得られる。Diels-Al der反応の間のこれらの基の保護としてのエステル化は、2-カルボアルコキシ(c arbalkoxy)エチル基を含む初期生成物を生じる。これらのエステルの容易な加 水分解が容易く行われ得、ジカルボアルコキシアルキンから得られるDiels-Alde r生成物に関する任意のカルボアルコキシ基が、実際には完全に加水分解されず に残ることが見出された。このことにより、図1に示すような4つの種類の化合物 、BPD-MA、BPD-MB、BPD-DAおよびBPD-DBが生成する;この図は米国特許第5,171, 749号から得た。この描写において、R1およびR2はカルボアルコキシ基、典型 的にはカルボメトキシまたはカルボエトキシであり、そしてRはアルキル(1〜6 C)である。 BPD-MAは、特にPDTに有用な特性を有すると見出されており、そして現在は臨 床開発中である。しかし、さらに特定の形態の光活性薬剤に対する必要性が残存 し、この薬剤により、上記のように、PDTが適用される種々の適応に対する光活 性化合物のレパートリーが広がる。本発明は、C環およびD環にカルボキシアル キル置換基のエチレングリコールエステルを含む化合物を提供する。これらの化 合物はPDTが使用される特定の例において、利点である薬物動態特性を有する。発明の開示 本発明の化合物は、光力学的治療および光活性化合物を使用する関連方法論に おける適用を見出す化合物のレパートリーに対する、新規の有用な追加である。 これらの分子中のエチレングリコールエステルの存在は、これらの分子にこのよ うな光活性化合物が使用される条件の範囲の拡大および処置の細かな調整を可能 にする特性を提供する。 従って、1つの局面において、本発明は以下の式の化合物に関し、そしてこれらの金属化(metallated)および/または標識化および/または結合体 化形態に関し、 ここでR1はアルキル(1〜6C)、好ましくはメチルであり、nは0〜6の 整数、好ましくは2であり、そしてR2はビニルまたはその誘導体、好ましくは ビニルである。 本発明はまた、以下の式の化合物、 およびこれらの金属化および/または標識化および/または結合体化形態にも関し 、ここでR1、n、およびR2は上記のように定義される。これらのアナログは、 式1および2の化合物がプロトポルフィリンIXに由来する様式と同様の様式で、 それぞれ、プロトポルフィリンIIIおよびプロトポルフィリンXIII由来である。 本発明はまた、式1〜4の種々の形態の異性体を包含し、これは本明細書中で参 考として援用される、米国特許4,883,790号に記載されるように、非転移Diels-A lder縮合生成物(すなわち、1,4-ジエン)から得られる。 他の局面において、本発明は式1、2、3もしくは4またはそれらの1,4-ジエ ン異性体の化合物あるいはそれらの混合物を使用する診断方法および処置方法に 関する。図面の簡単な説明 図1は、先行技術の化合物、PBD-MA、PBD-MB、PBD-DAおよびPBD-DBを示す。 図2は、L1210細胞によるB-EA6の取り込みの反応速度論を示す。 図3は、L1210細胞によるB-EA6の放出の反応速度論を示す。 図4は、インビボでのB-EA6の薬物動態の図示である。 図5は、正常脾細胞およびL1210細胞によるB-EA6の取り込みの反応速度論の比 較を示す。 図6は、BPD-MAおよびBPD-MBで処理したマウスと比較した場合の、マウスでの B-EA6を使用するPDTの時間経過を示す。 図7は、マウスにおける微小血管系に対するB-EA6の効果を示す。 図8は、BPD-MAおよびB-EA6の血漿でのスペクトルの比較を示す。 図9Aおよび9Bは、L1210細胞および樹状細胞での、BPD-MAと比較した場合のA-E A6を使用する光力学的処置の細胞傷害性効果を示す。 図10は、A-EA6およびBPD-MAのMHC Iレセプターの表面発現の減少における相対 効果を示す。 図11は、HL60細胞におけるストレスおよびマイトジェン経路キナーゼに対する 、A-EA6およびBPD-MAを使用する光力学的治療の効果を示す。 図12は、HL60細胞におけるカスパーゼ活性化に対するA-EA6およびBPD-MAを使 用するPDTの相対効果を示す。 図13は、HL60細胞におけるDNA断片化に対するA-EA6およびBPD-MAを使用するPD Tの相対効果を示す。発明の実施の形態 本発明の化合物は上に参照したBPDの特許に開示されるものに関連するが、本 発明の化合物はC環およびD環上の置換基においてエチレングリコールのエステ ルを含むという点で異なる。これらの化合物は、カルボアルコキシアルキルまた はカルボアルコキシル置換基の単純な加水分解、ならびにベンゾポルフィリンの C環およびD環の得られるカルボキシル基の再エステル化によって調製され得る か、あるいはエステル転移反応によって直接的に得られ得る。 化合物1および2は、上で参照された米国特許に記載される種類の個々の種で あり、プロトポルフィリンIXとのDiels-Alder反応を包含するプロセスを介して 得られるということが留意される。化合物3および4は、完全に類似の様式で調 製されるが、Diels-Alder反応の基質としてプロトポルフィリンIIIまたはプロト ポルフィリンXIIIを使用する。プロトポルフィリンIXはA環およびB環に関して 対照的ではないので、Diels-Alder付加がA環で生じるか、またはB環で生じる かに依存して、2つの可能な生成物が得られる。一方でプロトポルフィリンIII およびプロトポルフィリンXIIIはこれらの環に関して対照的であり、それゆえ付 加の部位に関わらず、各々の場合において1つの生成物のみが生じる。 本発明の化合物において、R2は好ましくはビニルであるが、また、その誘導 体でもあり得る。A環またはB環におけるビニル基は、付加または酸化によって 他の実施態様のR2に容易に誘導体化される。付加または酸化生成物は、付加さ れる置換基が脱離基として機能性である場合、さらに置換され得る。例えば、-B rは、-OH、-OR''、-NH2、-NHR''または-NR2''などによって置換され得る(ここ で、R''は炭化水素基である)。例えば、付加される置換基の1つは、水素およ び他のハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノまたはアミド、スルフヒドリ ルまたはオルガノスルフィドあるいはさらなる水素であり得る。本発明の化合物 はR2として種々の基を含み、これにはさらなるポルフィリンまたはポルフィリ ン関連環系を提供する置換基を含む。 従って、R2は、ビニル、-CHOR'、-CHO、-COOR'、-CH(OR')CH3、-CH(OR')CH2O R'、-CH(SR')CH3、-CH(NR')2CH3、-CH(CN)CH3、-CH(COOR')CH3、-CH(OOCR')CH3 、-CH(NR'COR')CH3、-CH(CONR'2)CH3、-CH(ハロ)CH3または-CH(ハロ)CH2(ハロ) であり得、ここでR’はHまたはヘテロ原子置換基で任意に置換された炭化水素 基(1〜6C)であり、あるいはここで、R2はビニル基の直接的または間接的 誘導体化より生じる12Cより小さい有機基であるか、またはここで、R2は1〜 3のテトラピロール型核を含む基である。 本明細書中において使用される場合、用語「アルキル」は飽和直鎖炭化水素ま たは飽和分枝鎖炭化水素をいい、十分な数の炭素原子を含む場合、環式であり得 るか、または環式部分を含み得る。典型的な例は、メチル、エチル、t-ブチル、 シクロヘキシルなどである。 「炭化水素基」とは、炭素および水素のみを含有する1価の置換基をいい、こ れは直鎖または分枝鎖、飽和または不飽和、芳香族または非芳香族あるいは両方 、ならびに環式または非環式であり得る。従って、1〜10Cの炭化水素基は、シ クロペンチルエチル、2-ペンテニル、3-ブチニル、2,4-ジメチルヘキシルなどを 含み得る。 本発明のいくつかの実施態様において、炭化水素基はヘテロ原子含有置換基で 置換され得る。このような置換基は、-OR、-NR2、-SR、-COOR、-CONR2、-OOCR、 -NRCOR、-SOR、-SO2R、-SO3R、ハロ、-CNなどを含み、ここでRはHまたはアル キル(1〜6C)である。環式アミンは、ピリジル、ピリミジル、チアゾリル、 キノリルなどを含む。従って、これらは単環系または縮合環系を含み得、そして さらなるヘテロ原子を含み得る。 本発明の化合物は少なくとも1つのキラル中心を含み、それゆえ種々の立体異 性形態で存在し得ることが留意される。所望ならば、このような立体異性体(エ ナンチオマーを含む)は、当該分野で標準的な技術を使用して分離され得る;し かし、ラセミ混合物または1つより多くのジアステレオマーを含む混合物もまた 、使用され得る。それゆえ、式1〜4に示される化合物は、場合に応じて、個々 の光学異性体、エナンチオマーまたはジアステレオマー、ならびにこれらの個々 のキラル異性体の混合物の代表である。 所望される場合、本発明の化合物は、テトラピロール型核を適切なイオン(例 えば、マグネシウムイオン、亜鉛イオン、スズイオンなど)で処理して金属錯体 を得ることによって金属化形態で調製され得る。金属イオンはまた、放射性標識 であり得る。一般に、金属イオンは当該分野において標準的な条件下で適切な塩 を用いて挿入され得る。例えば、亜鉛イオンは、1:1の塩化メチレン:メタノー ル中で、化合物を酢酸亜鉛で処理することにより導入され得る。 化合物はまた、標識を含み得、これには放射性同位元素、発色団および蛍光標 識が含まれる。一般に、放射性同位元素標識は、化合物がインビボへと続けられ る場合、または特定の部分を標識するのに使用される場合に有用である。放射性 同位元素である有用なカチオン性部分は、テクネチウム、ガリウムおよびインジ ウムを含む。さらに、分子自体の中のヘテロ原子の放射性同位元素(例えば、13 1 Iまたは32P)あるいは14Cの含有物が、分子を標識するために使用され得る 。 上記のBPDに関連する特許にさらに記載されるように、所望されるならば、本 発明の化合物は、この分子を特定の組織または器官に対して指向する標的化剤に 結合され得る。このような標的化剤は、抗体、レセプター、レセプター−リガン ドなどを含む。標的化剤の化合物に対する結合は、標準的技術を使用して行われ る。「結合化形態」によって、上記のような、標的化剤に結合された式1〜4の 化合物が意味される。 式1〜4の化合物の好ましい実施態様は、両方のn=2である化合物、または 両方のR1がエチルまたはメチル、好ましくはメチルである化合物、およびR2が ビニルである化合物を含む。特に好ましいのは以下の式の化合物である。 A-EA6およびB-EA6は両方とも調製されている。両方とも有効な光増感剤であり ;A-EA6はより処方しやすいようである。 本発明の化合物の種々の形態は、当該分野において一般に公知の光力学的治療 技術において使用され得る。上の背景の部に記載されるように、光力学的治療は 、 多くのプロトコールを使用し、ならびに種々の適応のために行われ得る。さらに この型の化合物はいくつかの例における光が存在しない場合において薬理学的活 性を示す。標準的な薬学的組成物(好ましくはリポソーム組成物を含む)は、こ のような適応で所望されるように使用される。 以下の実施例は例示を意図するが、本発明の制限を意図しない。実施例は本発 明の種類の2つのメンバー(A-EA6およびB-EA6)の驚くべき薬物動態特性を例示 および実証するが、式1〜4で記載される残りの化合物がこれらの特性において 同様の変動を有することが予期される。それゆえ、本発明に含まれる化合物の小 さなクラスは、本治療が指向される種々の状態の処置に有用な光力学的薬剤のレ パートリーに有益な追加を提供する。 実施例1 2つの形態のEA6の調製 A.B-EA6を調製するために、出発物質はジメチルエステルとしてBPD-DB、す なわち、図1に示されるようなBPD-DBであり、ここでR1およびR2は両方ともCO OMeであり、R''はビニルである。 50mLのエチレングリコールおよび100mLのジクロロメタン中のBPD-DB 2.0g(2. 7mM)に1.0mLの硫酸を添加した。反応物を室温で18時間撹拌した。次いで反応物 を、100mLの5%水性酢酸アンモニウムと100mLのジクロロメタンとの撹拌混合物 に添加した。有機層を単離し、次いで50mLの水で2回洗浄した。溶媒をロータリ ーエバポレーションで除去した。次いで、暗緑色の残渣を75gのアルミナ(5% の水で不活化)でクロマトグラフにかけ、そしてジクロロメタン中の0.5%〜5.0 %のメタノール勾配で溶出した。次いで、生成物を含有する画分から溶媒をロー タリーエバポレーションによって除去した。残渣を減圧下で一晩乾燥し、2.02g (89%)の分析上純粋な緑色固体の表題化合物を得た。 B.段落Aに記載された様式と同様の様式ではあるが、BPD-DBの代わりにBPD- DAを使用して、異性体形態であるA-EA6を調製した。実施例2 L1210 細胞によるB-EA6およびBPD-MAの取り込みおよび放出の比較 BPD-MAまたはB-EA6を3μg/mlで、10%ウシ胎仔血清の存在下で10-/mLのL1210 細胞(マウス白血病細胞株)とインキュベートした。光増感剤の細胞内含量を、 種々の時点での細胞溶解物の蛍光によって測定した。B-EA6については最高濃度 は145.9ng/106細胞に達し、そしてBPD-MAについては149.5ng/106細胞に達した。 取り込みの時間経過を、両方の場合において60分(この時までに取り込みが最大 に達した)での細胞含量のパーセントとして、図2に示す。示されるように、B- EA6のほうがより迅速に取り込まれ、ほんの5分後にはその最高濃度の80%に達 し、そしてその最大取り込みは15分以内に達した。 L1210細胞からのこれらの薬剤の放出の反応速度論は、細胞に1時間の間3μ g/mlで予め負荷を与え、次いで、細胞を薬剤の存在しない10%ウシ胎仔血清を 含有する培地に配置することによって、測定した。残存する細胞内薬剤含量を、 細胞を溶解し、そして蛍光を測定することによって、種々の時点で測定した。図 3に示されるように(再び、開始時の細胞内含量のパーセントとして示されるよ うに)、BPD-MAおよびB-EA6は異なる放出の反応速度論を示した。B-EA6の初期放 出はさらにより迅速であったが、BPD-MAの場合では放出はより完全であった。 インビトロにおけるB-EA6の薬物動態がBPD-MAの薬物動態より迅速であること は予想外であった。BPD-MAと比較した場合、B-EA6のより高い保持はその増加し たサイズに起因され得るが、より速い細胞膜を介する移動は予想外であった。 実施例3 インビボでの薬物動態の比較 BPD-MAまたはB-EA6のいずれかを静脈内注射でDBA/2マウス(1つの時点当たり 3匹のマウスを用いる)に4mg/kgの用量で投与した。血漿、皮膚、肝臓および 腎臓の薬物含量を組織抽出物中の蛍光によって測定した。図4は、注射後15分で の関連組織における濃度の割合としてプロットした結果を示す。図4に見られる ように、BPD-MAまたはB-EA6のいずれも、血漿、肝臓または腎臓に蓄積しなかっ た;しかし、BPD-MAは最初の3時間以内に皮膚に蓄積した:B-EA6は蓄積しない 。 BPD-MAと比較した場合、B-EA6のより迅速な蓄積は、ここで全ての組織からの より迅速なクリアランスによってインビボで確認されるように、利点となる。光 での処置は光増感剤の注射後すぐに行われ得、そしてその迅速なクリアランスに 起因して長期の皮膚または眼の光過敏症は示されない。従って、処置された被験 体は、明るい光を避けたり暗色の眼鏡をかけたりのような特別な予防策を行わな くても正常な生活を再開し得る。 次いで、種々の組織におけるB-EA6およびBPD-MAの半減期を、時間枠15分〜3 時間で算出し、そして結果を図1に示した: *時間内に示された** 3時間目までの間に皮膚において増加したBPD-MA濃度 †ND=測定せず この時間枠におけるBPD-MAの半減期は、皮膚においては算出し得なかった。な ぜならば、その濃度が3時間の間は増加したからである。表1に示されるように 、一般的に、ほとんどの組織においてB-EA6はBPD-MAより非常に短い半減期を有 する。BPD-MAと比較した場合、正常な皮膚におけるB-EA6の蓄積の欠如は予想外 であり、そしてBPD-MAのクリアランスより迅速なクリアランスを示す。上記のよ うに、皮膚の光過敏症は光増感剤を利用する光力学的治療の唯一認識された副作 用であるので、このことは利点である。 また、薬物動態をインビボマウス腫瘍モデルを用いて測定した。M1横紋筋肉腫 を有する10DBA/2マウスの群を、0.75〜1.5mg/kgの種々の用量でのBPD-MAのリポ ソーム処方物で静脈内注射した。注射後種々の時点で、腫瘍を690nmのレーザー 光を用いて50または150J/cm2で照射した。結果は、表2に示されるように各群で の注射後7日目に腫瘍を有さないマウスの割合の点から測定した。 *肺瘍モデル=DBA/2マウスにおけるMI腫瘍−各PDT条件を10匹の動物で試験した 。** 薬剤はリポソーム処方し、そして静脈内注射した。*** 690nmレーザー光 表2に示すように、注射後の時間が15〜180分の範囲である場合、BPD-MA処置 したマウスはかなりの生存率を示す。一方で、B-EA6処置したマウスは30分また は180分では反応を示さない;しかし、ほんの15分後に照射を供給した場合は、 有意な反応を得た。 これらのデータは、B-EA6を使用するPDTが、光での初期の処置に有効であるこ とを示す。注射後の遅い時期での効果の欠如は、上記の理由のために有利である B-EA6の迅速なクリアランスを再び示す。実施例4 血清存在下および非存在下でのLD50の測定 B-EA6またはBPD-MAのいずれかをl時間L1210細胞と共に一定の濃度でインキュ ベートし、そして9J/cm2の広域スペクトル光に曝した。この測定を、血清の非 存在下で、および10%血清の存在下で行った。結果を表3に示す。 示されるように、BPD-MAおよびB-EA6は同程度のLD50値を血清非存在下で有す る;しかし、血清存在下では、B-EA6はかなりより良好な有効性の保持を示す。 ほとんどの例において、血清の存在は、PDTにおいて使用される薬剤(例えば 、BPD-MA)の光活性を非常に減少する。驚くべきことに、B-EA6は血漿成分に対 してよりも、細胞膜に対してより親和性を示し、従って細胞環境において血清の 存在により非常にわずかに影響される。従って、インビボにおいて、その活性は PBD-MAおよびこのファミリーの他の化合物の活性よりも高くあり得る。 実施例5 B-EA6 のインビトロでの効果 インビトロでL1210細胞に細胞傷害効果を及ぼすB-EA6の能力を、細胞を種々の 濃度のB-EA6とともに1時間の間、血清非存在下においてインキュベートするこ とによりさらに試験した。過剰の薬剤を除去した後、細胞を9J/cm2の広域スペ クトル光(380〜750nm)に曝し、そして細胞生存率をMTTアッセイにより測定し た(Mosmann,T.ら、J Immunol Meth(1983)65:55-63)。死細胞の割合を、光に 曝しただけの細胞の生存率を参照して算出した。約7ng/mlの濃度では、80%の 細胞が死滅した;15ng/mlでは、ほとんど100%の細胞が生存しなかった。上記の ように、B-EA6に対するLD50は約4.7ng/mlである。 インビトロでのBPD-MAと比較した場合のB-EA6のいくらか低い効果は、実施例 4に示すような血清存在下でのインビボでのBPD-MAと比較した場合のB-EA6のか なりより高い活性を、さらにより予想外のものとする。 実施例6 腫瘍細胞についてのB-EA6の選択性 L1210細胞のB-EA6を蓄積する能力は、脾細胞の同様の能力に匹敵した。3μg/ mlのB-EA6を各細胞型と共にインキュベートし、そしてB-EA6の細胞含量を細胞溶 解物中の蛍光によって測定した。図5に、2つの細胞型についてのng/106細胞で の取り込みの比較を示す。示されるように、L1210細胞は、約20分後にこの値に 達する約140ng/106細胞を取り込み得た。一方で、脾細胞は1時間のインキュベ ーション後に20ng/106細胞より少なく蓄積した。 その脇腹の皮下で増殖したM1(横紋筋肉腫)腫瘍を保有するDBA/2マウスを、B -EA6が腫瘍に対して選択性を示すことを示すモデルとして使用した。マウスに0. 75mg/kgのB-EA6をリポソーム処方物で静脈内に投与した。15分後、5mmの直径の 腫瘍を含む1cmの領域を、アルゴン励起色素レーザーからの50J/cm2の690nmの波 長の70mWの光に曝した。照射は効果的に腫瘍を排除し、周辺の正常皮膚には影響 を与えなかった。従って、B-EA6は腫瘍特異性を示す。 実施例7 B-EA6 による免疫調節 Balb/Cマウス(1群当たり5〜8匹のマウス)を、接触性過敏症(CHS)アッ セイとも呼ばれる遅発性皮膚光過敏症アッセイを用いて試験した。感作薬剤であ るジニトロフルオロベンゼン(DNFB)をマウスの脇腹に塗り、そして5日後、片 耳にDNFBをチャレンジし、一方、他方はコントロールとして作用する。腫脹は免 疫応答の指標である。マウスに1mg/kgのリポソームB-EA6を静脈内注射し、そし て全身にわたって15J/cm2の光を照射するか、または周辺光に曝すかのいずれか を行った。耳腫脹の阻害によって示されるこの処置の免疫応答を予防する能力を 、測定した。結果は、15J/cm2での全身の光照射または周辺光での照射後のいず れ かと組み合わせたB-EA6の投与が、非処置マウスと比較した場合に試験耳におけ る腫脹を減少することを示した。両方の場合において、腫脹は、処置をしないマ ウスで示された腫脹の約60%のみであった。 免疫調節を測定するさらなるアッセイでは、マウス腹膜マクロファージを単離 、精製および組換えインターフェロン−γ(100U/ml)によって活性化した。活 性化した細胞を1時間、37℃で一定の濃度のB-EA6と共にインキュベートし、次 いで5J/cm2で690nmのLED光に曝した。MHC I、MHC II、CD54、CD80およびCD86の 発現レベルを24時間後にFITC結合型抗体およびセルソーターを用いて測定した。 0.5ng/mlのB-EA6についての結果を、2.5ng/mlでBPD-MAを使用した同様の実験と 比較して表4に示す。 表中の結果は、光のみで処置した細胞と比較した発現の割合として示されてい る。示されるように、BPD-MAおよびB-EA6は両方ともMHC IIの発現を減少し得る が、残りの表面マーカーは減少しなかった。従って、B-EA6は有利な薬物動態を 有するが、BPD-MAおよびこのグループの他の化合物の免疫調節活性を保持する。 実施例8 関節炎モデルにおけるB-EA6の効果 MRL-Iprマウスは自然に関節炎を発症する;これはフロインドアジュバントの 皮内注射によって増強された。種々の数のMRL-Iprマウスを、アジュバントの注 射後0、10および20日目にPDTを用いて処置した。0.5mg/kgのリポソームB-EA6か らなるPDTを静脈内に注射し、続けてマウス腹部を赤色(560〜900nm)光に80J/c m2でB-EA6注射後1時間目に照射した。マウスを観察し、そして症状を5日毎に3 0日間スコアした。結果を、BPD-MAおよびBPD-MBで同様に処置したマウスと比較 して図6に示す。図6に示されるように、臨床症状の発生率(すなわち、これら の徴候を示すマウスの割合)によって測定されたものであろうと、または両くる ぶし間(bimaleolar)の足首の幅のmmでの変化によって測定されたものであろう と、B-EA6(黒丸として示す)はアジュバント注射の続発症の予防に効果的であ った。 再び、B-EA6の免疫調節活性の保持を示す。 実施例9 微小血管系に対するB-EA6の効果 マウス精巣挙筋モデルを使用した。B-EA6を静脈内に2mg/kgで注射し、そして 外科的に露出した小動脈および小静脈を、B-EA6の注射後5分および15分で始め て5分あたり25J/cm2の強度の光で照射した。血管を赤血球柱(column)直径と してコントロールのパーセントとして測定した。 結果を図7に示す。5分で照射を開始した場合、一過性の血管閉鎖が得られ得 、一方、15分後に照射を開始した場合、永続性の閉鎖が得られた。 B-EA6の、血管系を狭窄する、または閉鎖する増強された能力は、本実施例に 示されるように、より迅速な薬物動態と組み合わせて、B-EA6を、眼での血管新 生疾患の処置において特に有利にする。 実施例10 B-EA6 の吸収スペクトル BPD-MAおよびB-EA6は、蛍光(380〜750nm)に対する4時間の照射の前および 後で、血漿において類似の吸収スペクトルを有する。これらのスペクトルの比較 を図8に示す。B-EA6のスペクトルの、BPD-MAのスペクトルに対する類似性は、 有利である。なぜならば、PDTで有用な治療剤としてのPBD-MAの使用は、よく発 達しているからである。これらのスペクトルの類似性は、BPD-MAでの処置におい てうまくいくのと同じ光源がB-EA6について使用され得ることを示す。 実施例11 A-EA6 のインビトロ細胞傷害性 実施例5に記載の様式と同様の様式において、インビトロでの2つの異なる細 胞株に対するA-EA6の細胞傷害性を試験し、そしてBPD-MAと比較した。L1210細胞 または樹状細胞株D2SC/1のいずれかを、1時間、37℃で、A-EA6またはBPD-MAの いずれかと共にインキュベートした。過剰の薬剤を除去した後、細胞を690nmの 光に対して、樹状細胞については5J/cm2の光、およびL1210細胞については90J /cm2の光で曝した。細胞生存率を18〜24時間後に、実施例5に記載されるMTT比 色アッセイを使用して測定した。死細胞のパーセントは光のみに曝した細胞を参 考することにより算出した。図9Aに示されるように、A-EA6はL1210細胞に関し て血清の非存在下ではBPD-MAに対して同等の細胞傷害性を示すが、血清の存在下 ではBPD-MAより顕著に毒性であった。白丸はA-EA6+血清を表す;黒丸はBPD-MA +血清を表す;白四角は血清非存在でのA-EA6を表す;および黒四角は血清非存 在でのBPD-MAを表す。 図9Bに示されるように、樹状細胞においては(ここでBPD-MAは6ng/mlのLD50 を有し、A-EA6は2.7ng/mlのLD50を有する)、5%ウシ胎仔血清存在下でA-EA6は BPD-MAよりも低い濃度で毒性であった。図9Bにおいて、黒丸はBPD-MAを示し、そ して白四角はA-EA6を示す。 類似の測定ではあるが、細胞傷害性以外にMHC Iレセプターの測定において、A -EA6はより低い濃度でこれらのレセプターの発現を減少させるのに有効であった 。この測定において、樹状細胞を1時間、そのLD50よりも低い薬剤濃度でインキ ュベートした;BPD-MAについては2.5ng/mlおよび5ng/ml、ならびにA-EA6につい ては1ng/mlおよび2.5ng/ml。細胞を5J/cm2の690nmの光で処置し、次いで適切な 抗体で処置後3時間標識し、そしてフローサイトメトリーで評価した。結果を、 光で処理したコントロール細胞についての平均チャネル蛍光強度のパーセントと して測定した。これらの結果を図10に示す;BPD-MAは、2.5ng/mlおよび5ng/mlで 、 それぞれ18%および29%の減少を生じ;A-EA6はlng/mlおよび2.5ng/mlの両方の 濃度で約25%のチャネル蛍光を低下した。 実施例12 細胞内シグナリングに対するA-EA6の効果 実施例11に記載した研究の条件を、標的としてHL-60細胞を使用して反復し、 そしてA-EA6およびBPA-MAの、細胞傷害性、マイトジェン経路キナーゼp70 S6Kな らびにストレス経路キナーゼc-junおよびHSP27に対する効果を比較した。結果を 図11に示す。致死量以下の濃度で、A-EA6はストレス経路キナーゼのより強い活 性化およびマイトジェン経路キナーゼのより強い阻害を示した。 HL-60細胞におけるカスパーゼ活性化に対する効果もまた測定した。A-EA6は、 BPD-MAが示すよりも強いカスパーゼの活性化を示した。この効果はアポトーシス に関連する場合に所望される。不必要な細胞を除去するためにアポトーシスを使 用することは、周辺の正常細胞および組織に対する影響を最少にする。A-EA6のB PD-MAとの比較を図12に示す。 図13は、HL-60細胞においてDNA断片化パーセントを測定した場合での同様の比 較を示す。再び、A-EA6はBPD-MAよりも低い濃度で有効であった。 実施例13 A-EA6 を使用するインビボ光力学的治療 実施例3に記載されるプロトコールと同様のプロトコールで、A-EA6またはBPD -MAのいずれかを、M1腫瘍を保有するマウスに1mg/kgの用量で静脈内に注射した 。これを、次いで、薬剤の投与後種々の時点で50J/cm2の690nmレーザー光での全 身照射を行った。7日目に肺瘍を有さない動物の数を測定し、そして結果を表5 に示す。 これらの結果は、このアッセイにおいてA-EA6が少なくともBPD-MAと同様に有 効であることを示す。 実施例14 免疫調節活性 コントロールおよび試験マウスの脇腹に抗原DMFBを塗り、そしてその耳に5日 後に同じ化合物を塗ることによってチャレンジした。試験動物を、BPD-MAまたは A-EA6を使用して、光増感剤を静脈内に注射し、次いで動物を赤色LED光に15J/cm2 で曝すことによって全身PDTで処置した。耳腫脹の抑制パーセントをコントロー ルと比較して算出した。結果を表6に示し、そしてこれはA-EA6がこのアッセイ においてBPD-MAが有するよりも強い免疫調節効果を有することを示す。
【手続補正書】 【提出日】平成12年6月13日(2000.6.13) 【補正内容】 6.1 請求の範囲を別紙のとおり補正します。 6.2 明細書を以下の通り補正します。 (1)明細書9頁3行に「10-/mL」とあるのを、「107/mL」に補正 します。 (2)明細書16頁10行〜11行に「90J/cm2」とあるのを、「9J /cm2」に補正します。 請求の範囲 1.以下の式の化合物、およびこれらの金属化および/または標識化および/また は結合体化形態: ここで各々のR1は独立してアルキル(1〜6C)であり; 各nは独立して0〜6の整数であり;そして R2はビニルまたはその誘導体形態である。 2.請求項1に記載の化合物であって、R2がビニル、−CHOR'、−CHO、−COOR' 、−CH(OR')CH3、−CH(OR')CH2OR’、−CH(SR')CH3、-CH(NR')2CH3、−CH(CN) CH3、−CH(COOR')CH3、−CH(OOCR')CH3、−CH(NR'COR')CH3、−CH(CONR'2)CH 3 、−CH(ハロ)CH3または−CH(ハロ)CH2(ハロ)であり、ここでR'がH、または必 要に応じてヘテロ原子置換基で置換された炭化水素基(1〜6C)であるか、あ るいは R2がビニル置換基の直接または間接誘導体化から得られる12Cより小さい有 機基であるか、あるいは、 R2が1〜3のテトラピロール型核を含む基である、化合物。 3.金属化形態であり、および/または結合体形態であり、および/または標識さ れている、請求項1または2に記載の化合物。 4.金属イオンを含まない、請求項1または2に記載の化合物。 5.R2がビニルであり、および/または各R1がメチルであり、および/または両 方のnが2である、請求項1〜4のいずれかに記載の化合物。 6.R2がビニルであり、そして両方のR1がメチルである、請求項5に記載の化 合物。 7.以下の式を有する請求項6に記載の化合物、ならびにこれらの金属化および /または標識化および/または結合体化形態:8.金属化形態であり、および/または結合体化形態であり、および/または標識 されている、請求項7に記載の化合物。 9.金属イオンを含まない、請求項7に記載の化合物。 10.少なくとも1つの薬学的に受容可能な賦形剤と組み合わせられている、請 求項1〜9のいずれかに記載の化合物を含む薬学的組成物。 11.光力学的治療または診断を必要とする被験体に対し、該治療または診断を 行うための薬学的組成物であって、該組成物が光活性薬剤として請求項1〜9の いずれかに記載の化合物を含む、組成物
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 スターンバーグ,イーサン カナダ国 ブイ6アール 1ピー8 ブリ ティッシュ コロンビア,バンクーバー, ウエスト 4ティーエイチ アベニュー 3837 (72)発明者 ドルフィン,デイビッド カナダ国 ブイ6アール 2アール2 ブ リティッシュ コロンビア,バンクーバ ー,ウエスト 12ティーエイチ アベニュ ー 4464 (72)発明者 レビー,ジュリア ジー. カナダ国 ブイ6ジェイ 4ゼット3 ブ リティッシュ コロンビア,バンクーバ ー,ペニーファーシング レーン 1490 ナンバー601 (72)発明者 リッチャー,アンナ エム. カナダ国 ブイ6ティー 1エックス4 ブリティッシュ コロンビア,バンクーバ ー,トロント ロード 5775 ピーエイチ 1 (72)発明者 ハント,デイビッド ダブリュー.シー. カナダ国 ブイ4ビー 4ダブリュー3 ブリティッシュ コロンビア,ホワイト ロック,ハブグッド ストリート 886 (72)発明者 ジェイン,アショック カナダ国 ブイ5ティー 3エル5 ブリ ティッシュ コロンビア,バンクーバー, ブランズウィック ストリート 2150 ナ ンバー209 (72)発明者 ウォーターフィールド,エリザベス エ ム. カナダ国 ブイ6エル 3エイ4 ブリテ ィッシュ コロンビア,バンクーバー,ボ レンハイム ストリート 4610

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 1.以下の式の化合物、およびこれらの金属化および/または標識化および/また は結合体化形態: ここで各々のR1は独立してアルキル(1〜6C)であり; 各nは独立して0〜6の整数であり;そして R2はビニルまたはその誘導体形態である。 2.請求項1に記載の化合物であって、R2がビニル、−CHOR'、−CHO、−COOR' 、−CH(OR')CH3、−CH(OR')CH2OR’、−CH(SR')CH3、-CH(NR')2CH3、−CH(CN) CH3、−CH(COOR')CH3、−CH(OOCR')CH3、−CH(NR'COR')CH3、−CH(CONR'2)CH 3 、−CH(ハロ)CH3または−CH(ハロ)CH2(ハロ)であり、ここでR'がH、または必 要に応じてヘテロ原子置換基で置換された炭化水素基(1〜6C)であるか、あ るいは R2がビニル置換基の直接または間接誘導体化から得られる12Cより小さい有 機基であるか、あるいは、 R2が1〜3のテトラピロール型核を含む基である、化合物。 3.金属化形態であり、および/または結合体形態であり、および/または標識さ れている、請求項1または2に記載の化合物。 4.金属イオンを含まない、請求項1または2に記載の化合物。 5.R2がビニルであり、および/または各R1がメチルであり、および/または両 方のnが2である、請求項1〜4のいずれかに記載の化合物。 6.R2がビニルであり、そして両方のR1がメチルである、請求項5に記載の化 合物。 7.以下の式を有する請求項6に記載の化合物、ならびにこれらの金属化および /または標識化および/または結合体化形態: 8.金属化形態であり、および/または結合体化形態であり、および/または標識 されている、請求項7に記載の化合物。 9.金属イオンを含まない、請求項7に記載の化合物。 10.少なくとも1つの薬学的に受容可能な賦形剤と組み合わせられている、請 求項1〜9のいずれかに記載の化合物を含む薬学的組成物。 11.光力学的治療または診断を行うために改良された方法であって、該方法が 光活性化合物を該治療または診断を必要とする被験体に投与する工程を含み、該 改良が光活性薬剤として請求項1〜9のいずれかに記載の化合物の使用を含む、 方法。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2010077164A (ja) * 2001-11-09 2010-04-08 Qlt Inc 光感作剤及び皮膚浸透エンハンサーを含有する組成物並びに光力学療法におけるそれらの使用

Families Citing this family (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6756396B1 (en) * 1997-05-07 2004-06-29 Qlt Inc. Ethylene glycol esters as photoactive agents
US6364907B1 (en) 1998-10-09 2002-04-02 Qlt Inc. Method to prevent xenograft transplant rejection
US6331235B1 (en) * 1998-12-11 2001-12-18 The University Of British Columbia Chiral separation of benzoporphyrin derivative mono-and di-acids by laser-induced fluorescence capillary electrophoresis
US6344050B1 (en) 1998-12-21 2002-02-05 Light Sciences Corporation Use of pegylated photosensitizer conjugated with an antibody for treating abnormal tissue
US6602274B1 (en) * 1999-01-15 2003-08-05 Light Sciences Corporation Targeted transcutaneous cancer therapy
AU2412800A (en) * 1999-01-15 2000-08-01 Light Sciences Corporation Noninvasive vascular therapy
AU2789900A (en) * 1999-02-26 2000-09-21 Qlt Phototherapeutics, Inc. Photodynamic therapy in combination with apoptosis inducing factors
GB9905911D0 (en) 1999-03-15 1999-05-05 Photocure As Method
US6609014B1 (en) 1999-04-14 2003-08-19 Qlt Inc. Use of PDT to inhibit intimal hyperplasia
US20020022032A1 (en) * 1999-04-23 2002-02-21 Curry Patrick Mark Immuno-adjuvant PDT treatment of metastatic tumors
US20040208855A1 (en) * 1999-11-17 2004-10-21 Allison Beth Anne Use of PDT to inhibit intimal hyperplasia
US7122568B1 (en) 1999-11-17 2006-10-17 Qlt, Inc. Use of low-dose PDT to inhibit restenosis
JP2003519670A (ja) * 2000-01-12 2003-06-24 ライト サイエンシーズ コーポレイション 眼疾患の新規処置
AU2001258095A1 (en) * 2000-05-08 2001-11-20 The University Of British Columbia Drug delivery systems for photodynamic therapy
CA2408332C (en) 2000-05-08 2011-02-15 The University Of British Columbia Supports for photosensitizer formulations
DK1339862T3 (en) * 2000-11-29 2014-02-17 Pci Biotech As PHOTO CHEMICAL INTERNALISATION VIRUS-MEDIATED MOLECULAR-DELIVERY INTO cytosol
AU2085302A (en) * 2000-11-29 2002-06-11 Norwegian Radium Hospital Res Photochemical internalization for delivery of molecules into the cytosol
US6984395B2 (en) * 2001-04-11 2006-01-10 Qlt, Inc. Drug delivery system for hydrophobic drugs
CA2448562A1 (en) * 2001-05-31 2002-12-05 Miravant Pharmaceuticals, Inc. Metallotetrapyrrolic photosensitizing agents for use in photodynamic therapy
WO2003017846A1 (en) * 2001-08-22 2003-03-06 Montana State University-Bozeman Porphyrins with enhanced multi-photon absorption cross-sections for photodynamic therapy
US20040013717A1 (en) * 2001-11-02 2004-01-22 Allen Theresa Mary PEG-lipid containing formulations
US7264629B2 (en) 2001-11-09 2007-09-04 Qlt, Inc. Photodynamic therapy for the treatment of hair loss
CA2437638A1 (en) * 2003-08-20 2005-02-20 John Robert North Photodynamic therapy
CA2457214A1 (en) 2004-02-06 2005-08-06 Qlt Inc. Photodynamic therapy for the treatment of acne
US20120034157A1 (en) * 2010-08-03 2012-02-09 Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware Artificial cells
CN105017187B (zh) 2009-07-08 2017-10-24 德米拉(加拿大)公司 用于治疗皮肤病症或疾病状态的tofa类似物
PL2531206T3 (pl) 2010-02-04 2017-12-29 Morphotek, Inc. Polipeptydy i koniugaty chlorotoksyny i ich zastosowanie
CA2824768A1 (en) 2011-01-13 2012-07-19 Qlt Inc. Pharmaceutical compositions for topical delivery of photosensitizers and uses thereof
WO2013003507A1 (en) 2011-06-27 2013-01-03 Morphotek, Inc. Multifunctional agents
EP2771688B1 (en) 2011-10-25 2018-09-26 Memorial Sloan-Kettering Cancer Center Free psa antibodies as diagnostics, prognostics and therapeutics for prostate cancer
AU2013290140A1 (en) 2012-07-11 2015-01-29 Dermira, Inc. Pharmaceutical compositions for topical delivery of photosensitizers and uses thereof
CA2889756C (en) 2012-10-26 2023-03-14 Memorial Sloan-Kettering Cancer Center Thiohydantoin compounds as androgen receptor modulators
CA3142856A1 (en) 2013-12-23 2015-07-02 Memorial Sloan-Kettering Cancer Center Methods and compositions for treating cancer using peptide nucleic acid-based agents

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5171749A (en) 1987-01-20 1992-12-15 University Of British Columbia Wavelength-specific cytotoxic agents
US5095030A (en) * 1987-01-20 1992-03-10 University Of British Columbia Wavelength-specific cytotoxic agents
US5283255A (en) * 1987-01-20 1994-02-01 The University Of British Columbia Wavelength-specific cytotoxic agents
US4920143A (en) * 1987-04-23 1990-04-24 University Of British Columbia Hydro-monobenzoporphyrin wavelength-specific cytotoxic agents
US4883790A (en) 1987-01-20 1989-11-28 University Of British Columbia Wavelength-specific cytotoxic agents
EP0476011A1 (en) * 1989-06-07 1992-03-25 The University Of British Columbia Photosensitizing diels-alder porphyrin derivatives
US5498710A (en) * 1994-04-22 1996-03-12 Health Research, Inc. Alkyl ether analogues of benzoporphyrin derivatives
PT983272E (pt) * 1997-05-07 2004-03-31 Univ British Columbia Nova classe de compostos fotoactivos derivados de benzoporfirina

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2010077164A (ja) * 2001-11-09 2010-04-08 Qlt Inc 光感作剤及び皮膚浸透エンハンサーを含有する組成物並びに光力学療法におけるそれらの使用

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Publication number Publication date
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