KR20140089478A - 감광제의 국소 전달용 약학 조성물 및 그의 이용 - Google Patents

감광제의 국소 전달용 약학 조성물 및 그의 이용 Download PDF

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KR20140089478A
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제롬 에이. 모리스
디팽크 우트케데
데이비드 더블유.씨. 헌트
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큐엘티 인코포레이티드
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Abstract

본 발명은 감광제를 포함하는 조성물들 및 이들의 피부병증의 치료를 위한 광역학적 치료에서의 이용을 포함 및 제공한다.

Description

감광제의 국소 전달용 약학 조성물 및 그의 이용{PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS FOR TOPICAL DELIVERY OF PHOTOSENSITIZERS AND USES THEREOF}
본 발명은 감광제를 포함하는 조성물들 및 피부병증의 치료를 위한 광역학적 치료(photodynamic therapy)에서의 상기 조성물들의 이용을 포함 및 제공한다.
광역학 치료 (PDT)는 광범위한 질병을 치료하기 위하여 광-활성화된 약물 (감광제들)을 이용하는 절차이다. 직접 조명될 수 있는 타겟 조직에서의 감광제의 축적은 PDT에 의한 선택적 치료를 가능하게 한다. 감광제가 광에 의하여 활성화되는 경우, 그 약물을 보유한 조직에서 일중항 산소(singlet oxygen) 및 기타 자유 생산된다. 이들 반응성 산소종들과 생물학적 거대분자들의 상호작용은 세포 대사 내에서 변화를 일으키는 생화학 반응들의 캐스캐이드(cascade)를 유도하며, 높은 투여량의 약물 및/또는 광은 세포 사멸을 일으킬 수 있다.
광역학 치료(PDT)는 여드름(acne vulgaris), 과활성 피지선, 건선, 아토피성 피부염 및 특정 유형의 피부암을 포함한 다수의 피부병에 대한 치료로서 제안되어 왔다. 이들 병에 대한 PDT를 수행하는데 있어서의 어려움들 중 하나는, 광 조사 후 홍반, 통증, 화상 및 가려움과 같은 일반적이며 바람직하지 않은 감광성 반응들 없이, 충분한 양의 감광제를, 피부에서 원하는 장소에 타겟팅하는 것이다. 예로서, 여드름, 피지선 과형성, 지루증(seborrhea) 및 지루성 피부염과 같은 증상들, 피지선 과활성에 의하여 특징되는 증상들의 치료에 있어서, 감광제 약물이 피지선에 선택적으로 국재되는 것이 바람직할 것이다.
다수의 감광제들의 국소 제제가 피부병 치료에 제안되어 왔다 (예로서, WO 2005/074987 참조). 제제 조성물은 피부 및 잠재적인 피부 부속기관, 예컨대 피지선과 연결된 모낭으로 이루어지는 구조물인, 모낭지선 단위 (PSU: pilosebaceous units) 내로의 국소 감광제 전달에 현저한 영향을 미칠 수 있다. 감광제 약물을 피지선 내로 효과적으로 전달하는 보다 양호한 제제가 요구되고 있다.
발명의 개요
한 측면에서, 본 발명은 감광제를 포함하는 약학 조성물, 여드름 및 기타 과활성 피지선 장애와 같은 피부 장애의 치료를 위하여 광역학 치료 (PDT)를 수행하기 위하여 이 조성물을 이용하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한, 용액 중에, 감광제 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물을 포함 및 제공하며, 여기에서 이 용액은 감광제로 과포화되고, 감광제는 이용 전에, 용액으로부터 약학적으로 허용가능하지 않은 정도로 석출되지 않는다.
본 발명은 또한, 용액 중에, 감광제 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제들을 포함하는 약학 조성물을 포함 및 제공하며, 여기에서 용액은 감광제로 과포화되고, 여기에서 감광제는 용액이 제조된 후 적어도 4시간의 기간 동안에는 약학적으로 허용가능하지 않은 정도로 용액으로부터 석출되지 않는다.
또다른 측면에서, 본 발명은 (1) 감광제를 포함하는 감광성 성분, 및 (2) 부형제 성분을 용액 중에 함께 포함하는, 감광제를 피지선에 국재화하는데 유용한 약학 조성물을 포함 및 제공하며, 여기에서 용액 중 감광제의 농도는 과포화상태이다.
또다른 측면에서, 본 발명은 (1) 감광제를 포함하는 감광성 성분, 및 (2) 부형제 성분을 용액 중에 함께 포함하는, 감광제를 피지선에 국재화시키는데 유용한 약학 조성물을 포함 및 제공하며, 여기에서 상기 감광제는 용액으로부터 약학적으로 허용가능하지 않은 정도로 석출되지는 않는다.
나아가, 본 발명은 용해된 감광제 및 하나 이상의 부형제들을 포함하는 약학 조성물을 포함 및 제공하며, 여기에서 조성물 중 감광제의 농도는 용액 중 감광제의 용해도를 초과한다.
본 발명은, 감광제, 하나 이상의 용매 및 선택적으로 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는, 감광제의 피지선으로의 전달에 유용한 조성물을 포함 및 제공하며, 여기에서 조성물은 20℃에서 50 센티포이즈 (centipoise: cps) 미만의 점도를 갖는다.
본 발명은 (1) 감광제를 포함하는 감광성 성분; 및 이와 연합(associated)되지만 그로부터 분리되어 있는 (2) 부형제 성분을 포함하는, 감광제를 피지선으로 국재화시키는데 유효한 국소 제제도 제공하며,
여기에서 상기 감광제는 혼합시 그의 과포화 용액을 형성하기에 충분한 양으로 존재하며, 상기 감광제는 일단 성분 (1) 및 (2)가 혼합되면, 용액으로부터 약학적으로 허용가능하지 않은 정도로는 석출되지 않는다.
나아가, 본 발명은 2 개의 액상을 포함하는 2성분 약학 조성물을 포함 및 제공하며, 여기에서 적어도 하나의 액상은 그 안에 용해된 감광제를 포함하고, 상기 2 개의 액상은 혼화가능하며, 상기 감광제는 제 1 액상 및 제 2 액상에서 상이한 용해도를 갖고, 여기에서 각 액상 중 감광제의 농도는, 2개의 액상의 조합에 따라, 액체 혼합물 중 총 감광제 농도가 액체 혼합물 중 감광제의 용해도보다 크도록 되며, 이에 의하여 결과의 액체 혼합물은 감광제로 과포화된다.
나아가, 본 발명은 초기에는 물리적으로 분리되었지만, 사용전에 함께 조합되어 액체 혼합물을 형성하도록 의도된 제 1 액상 및 제 2 액상을 포함하는 2성분 약학 조성물을 포함 및 제공하며, 여기에서 적어도 하나의 액상은 그 안에 용해된 감광제를 포함하고, 2개의 액상은 상이하지만 혼화가능하고, 제 1 액상 중에서 및 제 2 액상 중에서의 감광제의 용해도 한계는 상이하고; 여기에서 각 액상 중의 감광제의 농도는, 초기에 2 개의 액상의 혼합시, 액체 혼합물 중 총 감광제 농도가 액체 혼합물 중 감광제의 포화 농도보다 더 크도록 되며, 이에 의하여 결과의 액체 혼합물을 감광제로 과포화된다.
본 발명은, 본 발명의 감광제 조성물의 치료유효량을 대상의 피부에 적용하고, 감광제의 적어도 일부가 피지선에 국재화하도록 충분한 시간 동안 두고, 감광제를 활성화할 수 있는 파장에서의 광 에너지에 피부를 노출시키는 것을 포함하는, 피지선에 의한 피지 분비 속도를, 그를 필요로 하는 일정 대상에서 감소시키는 방법을 포함 및 제공한다.
본 발명은 또한 본 발명의 감광제 조성물의 치료유효량을 대상의 피부의 환부 영역에 국소적으로 적용하고, 감광제의 적어도 일부가 피지선에 국재화하도록 충분한 시간 동안 두고, 감광제를 활성화할 수 있는 파장에서의 광 에너지에 피부를 노출시키는 것을 포함하는, 과활성 피지선 장애 치료를 필요로 하는 일정 대상에서의 피부의 환부 영역에서 과활성 피지선 장애를 치료하는 방법을 포함 및 제공한다. 바람직한 과활성 피지선 장애는 좌창 (여드름 포함), 지루증 (또는 지성 피부), 지루성 피부염, 화농성 한선염 (hidradenitis suppurativa)(도착성 여드름(acne inversa)), 및 피지선 과형성을 포함한다.
본 발명은 또한, 본 발명의 감광제 조성물의 치료유효량을 국소적으로 적용하고, 감광제의 적어도 일부가 피지선에 국재화하도록 충분한 시간 동안 두고, 감광제를 활성화할 수 있는 파장에서의 광 에너지에 피부를 노출시키는 것을 포함하는, 여드름 치료를 필요로 하는 일정 대상에서 여드름를 치료하는 방법을 포함 및 제공한다.
본 발명은 또한, 치료 유효량의 감광제를 대상의 피지세포에 전달하고, 감광제가 피지세포에 국재화하도록 충분한 시간 동안 두고, 감광제를 활성화할 수 있는 파장에서의 광 에너지에 피부를 노출시키는 단계를 포함하는, 여드름과 같은 과활성 피지선 장애로 고통받는 대상에서 피지세포를 감소시키는 방법을 포함 및 제공한다.
본 발명은 감광제를 포함하는 감광성 성분을 포함한 제 1 용기, 및 제 1 용기 중의 용매와 혼화성인 부형제 성분을 포함하는 제 2 용기를 포함하는 키트와, 상기 2개의 용기의 내용물을 조합하고, 조합된 내용물을 대상의 피부에 국소적으로 적용하고, 하나 이상의 피부장애의 치료를 위하여 PDT를 수행하기 위한 지시사항 세트를 포함 및 제공한다.
바람직한 감광제들은 녹색 포르피린류(porphyrins), 예컨대 레무테포르핀 (lemuteporfin) 및 베르테포르핀(verteporfin)을 포함한다.
도 1은 레무테포르핀의 각종 용액 제제들 (표 3에 나타낸 LT-G-001-LT-G-005; 셀룰로오스 겔화제를 사용하지 않거나 또는 이와 함께) 및 연고 제제 (LTO-TG1)를, 50 mW/cm2의 강도로 전달되는 50 또는 100 J/cm2 의 적색광 투여량으로, 마우스 피지선에 대한 PDT의 효과를 나타내는 그래프이다. PDT 처리 후 72시간에 수득한 옆구리 피부 샘플을, 각 4× 현미경 필드에서 내에서 계수된 피지선의 존재를 나타내는 오일 레드(Oil Red) O-양성 PSU의 수 (□), 및 모낭의 총 수 (■)에 대하여 평가하였다. 처리군 당 5마리의 마우스에 대한 평균 값을 표준 편차와 함께 나타내었다.
도 2는 50 mW/cm2의 강도로 전달되는 50 또는 100 J/cm2의 적색광 투여량으로, 레무테포르핀 국소 용액 중 레무테포르핀을 이용한 (LTS; LT-G-002-형) PDT의 효과를, 레무테포르핀 국소 연고 (LTO; TG1-형)에 비교하여 나타낸 그래프이다. 대조구 마우스들은 레무테포르핀을 포함하지 않은 매칭된 제제의 적용을 받은 후, 최고 적색광 투여량에 노출되었다. PDT 후 72시간에 옆구리 피부 샘플로부터 제조된 단편(section)들을 각 4× 현미경 필드 내에서의, 오일 레드 O-양성 PSU (□) 및 총 모낭 (■)에 대하여 평가하였다. 처리군 당 5마리의 마우스에 대한 평균 값을 표준 편차와 함께 나타내었다.
도 3은 인간 사체 피부 샘플에서 모낭 및 피지선의 레무테포르핀 형광 강도 측정을 나타내는 막대 그래프로, 레무테포르핀 국소 연고 (LTO)에 대하여, 레무테포르핀-함유 제제의 적용 후 1시간 및 8시간 및 레무테포르핀 국소 용액 (F-C)의 1시간 피부 접촉을 비교하였다.
도 4는 피부 준비 및 0.1% LTS의 국소 적용 후, LTS 실시예 9로부터의 코호트(Cohort) 2에서 상이한 대상들에 대한 레무테포르핀-관련 형광을 포함하는 피지선들의 상부 뒷면의 대표적인 사진들을 나타낸다. 위쪽의 4개의 형광 이미지들은 적외선 (IR)으로 예비처리되고, 이어서 0.1% LTS로 처리된 부위들로부터의 것이다. 아래쪽 4개의 이미지들은 어떠한 피부 예비처리 없이 60분 동안 0.1% LTS로 투여된 피부 부위들로부터의 것이다.
개요
본 발명은 여드름과 같은 피부 장애 및 기타 과활성 피지선 장애의 치료를 위해 광역학 치료 (PDT)를 수행하기 위한, 감광제를 포함하는 약학 조성물 및 조제된 감광제를 이용하는 방법을 제공한다.
피지선 장애를 위하여 PDT를 수행하기 위해서는, 감광제를 피지선으로 전달하는 것이 필요하다. WO 03/039597에 설명된 것과 유사한, 감광제 약물인 레무테포르핀의 이미 알려진 연고 제형이 마우스의 피부에 적용되는 경우, 감광제가 마우스의 피지선으로 국재화하는데 유효하였음이 본 발명자들에 의해 관찰되었다. 그러나, 동일 제형은 약물을 인간의 피지선으로 국재화시키는데에는 일반적으로 유효하지 않았다. 따라서, 본 발명자들은 인간 피부에 적용시 증가된 양의 감광제 약물을, 바람직하게는 짧은 시간으로 피지선으로 전달할 수 있는, 개선된 제형을 개발하고자 하였다.
예기치않게도, 본 발명자들은, 증점제, 겔화제, 왁스 등과 같은 점도 개질제를 실질적인 양으로 첨가하지 않은 액상 용액 형태의 감광제 제제가 겔, 연고, 로션, 크림 등과 같은 제제보다 더욱 유효하였음을 발견하였다. 본 발명자들은 히드록시-프로필 셀룰로오스 또는 에틸 셀룰로오스와 같은 겔화제의 실질량의 첨가가 마우스 또는 인간 중 어느 하나에서의 피지선으로 감광제를 상대적으로 덜 전달할 수 있는 제제로 만든다는 것을 발견하였다. 이러한 점도 개질제는 통상적인 국소 치료에서 종종 사용되며, 이들은 핵화 억제제(anti-nucleating agent)로서 작용하기 때문에 과포화된 용액을 안정화시키는데 유용한 것으로 일반적으로 고려된다.
본 발명자들이 개발한 가장 효과적인 용액 제제는, 감광제 약물의 농도가 그 제제 중 약물의 용해도에 달하는, 바람직하게는 용해도를 초과하여 포함되는 것임을 발견하였다. 매우 놀랍게도, 본 발명자들은 레무테포르핀과 같은 녹색 포르피린의 용액이 그들의 용해도 초과(과포화 용액)로 제형화된 용액이, 과포화 용액 중에서 침전물의 형성을 방지하기 위하여 당 기술분야에서 전형적으로 이용되는 핵화억제제 또는 겔화제 (예로서, 중합체, 예컨대 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 (HPMC), 히드록시프로필 셀룰로오스 (HPC)와 같은 히드록시 알킬 셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈 (PVP) 및 폴리아크릴산)의 첨가 없이도, 4시간까지 저장시 안정하다는 것을 발견하였다. 예로서, 본 명세서에서 설명된 본 발명의 특정 약학 제제에서 레무테포르핀의 용해도는, 계면활성제의 첨가 유무에 따라 약 0.025% 내지 약 0.037%의 범위이다. 0.05 내지 0.2% 범위의 최종 제제 중 농도를 달성하기 위하여 (이는 PDT를 수행하기 위한 유효 농도 범위 내가 되로록 결정한 것임), 과포화 용액이 바람직하다. 이러한 과포화 용액의 예측되지 않은 4시간 초과의 기간 동안의 안정성은, 활성 성분이 과포화 용액으로부터 침전되는 것을 방지하기 위하여 당 분야에서 핵화 억제제로서 전형적으로 사용되는 중합체의 존재가 레무테포르핀의 피지선으로의 국재화를 간섭하였다는 본 발명자들의 관찰(본 명세서 하기 참조)에 따른 중요한 발견이었다. 따라서, 본 명세서에서 설명되는 제제들은 레무테포르핀을 상대적으로 높은 농도로 사용되도록 하는 것을 가능하게 하는 한편, 치료적 및 상업적으로 유용한 시간 동안 용액 중 레무테포르핀을 유지한다.
감광제 제제
본 명세서에서 사용된 것과 같은, "부형제"라는 용어는 활성 약학 성분 (API) 외의 약물 제품 중 성분(들)을 의미하며, 약학적으로 허용가능한 희석제, 비히클, 담체, 용매, 보존제, 항산화제, 점도 개질제 또는 그의 조합을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 것과 같은, "용매"라는 용어는 감광제를 용해시킬 수 있는 약학적으로 허용가능한 액체 용매를 의미한다.
본 명세서에서 사용된 것과 같은, "과포화된" 또는 "과포화된 용액"이라는 용어는, 감광제와 관련하여, 용액 중 용해된 감광제의 양이, 달리 나타내지 않는 한 일반적으로 상온 또는 20℃인 소정의 온도에서 평형 용해도를 초과함을 나타낸다.
본 명세서에서 사용된 것과 같은, "용해도" 또는 "포화 용해도"라는 용어는, 감광제와 관련하여, 소정의 용매 중에, 달리 나타내지 않는 한 일반적으로 상온 또는 20℃인 소정의 온도에서 용해될 수 있는 감광제의 양을 나타낸다.
한 측면에서, 본 발명은 감광제가 피지선으로 국재화하는데 유용한, 용액 중 감광제 성분 및 부형제 성분을 포함하는 약학 조성물을 포함 및 제공하며, 여기에서 용액 중 감광제의 농도는 과포화이고, 여기에서 상기 감광제는, 용액 제조 후, 용액으로부터 약학적으로 허용가능하지 않은 정도로 석출되지는 않는다. 이론에 의하여 구속되지는 않지만, 이러한 과포화 용액은 레무테포르핀과 같은 큰 분자에 매우 효과적인 전달 시스템으로 생각되며, 이는 비히클 중 감광제의 열역학적 활성이 그의 최고에 있으며, 결과의 고농도 구배는 휘발성 제제 성분의 일부의 증발에 의하여 더욱 증가되기 때문이며, 레무테프로핀은 피지선에 의하여 분비되는 왁스성/유성 혼합물인 피지, 및 PSU 및 피지선을 포함하는 살아있는 세포들 (피지세포들) 내로 효과적으로 분배된다.
또한 본 발명은 용해된 감광제 및 선택적으로 기타 부형제를 포함하는 약학 조성물을 포함 및 제공하며, 여기에서 조성물 중 감광제의 농도는 조성물 중 감광제의 포화 용해도를 초과한다.
본 발명은 또한 감광제, 하나 이상의 용매 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는, 감광제의 국소 전달에 유용한 조성물을 포함 및 제공하며, 여기에서 조성물은 20℃에서 50 센티포이즈 (cps) 미만의 점도를 갖는다. 이러한 조성물은 점도 개질제를 포함하지 않고 (또는 매우 적은 양을 포함), 과포화되거나 과포화되지 않을 수 있다.
조성물 중 감광제 성분은 선택된 감광제의 유형, 그의 효능 및 그의 용해도에 따라, 약 0.001중량% 내지 약 5중량% 범위의 농도 (중량/중량)로 존재할 수 있다. 전형적으로, 감광제 성분은 약 0.01중량% 내지 약 1.0중량% 범위의 농도로 존재한다. 녹색 포르피린, 예컨대 레무테포르핀의 경우, 바람직한 농도는 0.025중량% 내지 약 0.5중량%의 범위, 예컨대 0.025중량%, 0.05중량%, 0.075중량%, 0.1중량%, 0.125중량%, 0.15중량%, 0.175중량%, 0.2중량%, 0.225중량%, 0.25중량%, 0.3중량%, 0.4중량% 또는 0.5중량%일 수 있다. 0.05중량% 내지 0.2중량% 범위의 레무테포르핀 농도가 바람직하다.
조성물 중 부형제 성분은 벤질 알코올 (레무테포르핀과 같은 녹색 포르피린에 대해 바람직한 용매), DGME (디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르) 또는 이소프로필 알코올과 같은, 감광제를 위한 하나 이상의 용매를 전형적으로 포함한다. 일부 바람직한 구체예에서, 벤질 알코올은 약 1중량% 내지 약 20중량%, 또는 약 5중량% 내지 약 15중량%의 범위의 농도 (중량/중량), 예컨대 5중량%, 6중량%, 7중량%, 8중량%, 9중량%, 10중량%, 11중량%, 12중량%, 13중량%, 14중량% 또는 15중량%로 존재할 수 있다. 한 구체예에서, 벤질 알코올은 약 10중량%로 존재한다. 일부 구체예에서, DGME는 약 5중량% 내지 약 50중량%, 약 10중량% 내지 약 40중량%, 또는 약 15중량% 내지 약 35중량%의 범위의 농도 (중량/중량), 예컨대 27중량%, 28중량%, 29중량%, 30중량%, 31중량%, 32중량%, 33중량%, 34중량%, 35중량% 및 36중량%로 부형제 성분 중에 존재할 수 있다. 한 구체예에서, DGME는 약 32중량%로 존재한다. 일부 구체예에서, 이소프로필 알코올은 부형제 중 약 30중량% 내지 약 85중량%, 약 40중량% 내지 약 70중량%, 약 50중량% 내지 약 60중량%의 범위의 농도 (중량/중량)로 존재할 수 있다. 일부 구체예들에서, 이소프로필 알코올은 40중량%, 41중량%, 42중량%, 43중량%, 44중량%, 45중량%, 46중량%, 47중량%, 48중량%, 49중량%, 50중량%, 51중량%, 52중량%, 53중량%, 54중량%, 55중량%, 56중량%, 57중량%, 58중량%, 59중량%, 또는 60중량%으로 존재한다. 한 구체예에서, 이소프로필 알코올은 약 49%로 존재한다.
일부 구체예들에서, 올레일 알코올은 0중량% 내지 약 6중량%, 또는 약 2중량% 내지 5중량%의 범위의 농도 (중량/중량)로 부형제 성분 중에 존재할 수 있다. 한 구체예에서, 올레일 알코올은 5중량%로 존재한다. 일부 구체예들에서, 폴리소르베이트 80은 0% 내지 약 1중량%, 또는 약 0.25중량% 내지 약 0.75중량% 범위의 농도로 부형제 성분 중에 존재할 수 있다. 한 구체예에서, 폴리소르베이트 80은 0.5중량%로 존재한다. 일부 구체예들에서, 메틸 살리실레이트는 0% 내지 약 2중량%, 약 0.5중량% 내지 약 1.5중량% 또는 약 0.075중량% 내지 약 1.25중량% 범위의 농도 (중량/중량)로 부형제 성분 중에 존재할 수 있다. 한 구체예에서, 메틸 살리실레이트는 약 1.0중량%로 존재한다. 일부 구체예들에서, 멘톨은 0중량% 내지 약 6중량%, 약 1중량% 내지 약 5중량% 또는 약 2중량% 내지 약 3중량% 범위의 농도 (중량/중량)로 부형제 성분 중에 존재한다. 한 구체예에서, 멘톨은 2.5중량%로 존재한다.
감광제를 위한 기타 용매 및 부형제들은 DMSO (디메틸술폭사이드), 폴리에틸렌 글리콜 (PEG), PEG 유도체들, 글리콜 에테르, 프로필렌 글리콜, 폴리소르베이트 (예로서, Tween), 지방족 알코올, 방향족 알코올, 글리세롤, 오일류, 계면활성제, 글루코시드, 티에틸렌 글리콜(thiethylene glycol), 테트라에틸렌 글리콜, 펜타에틸렌 글리콜, 헥사에틸렌 글리콜, 셉타에틸렌 글리콜, 옥타에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 지방 및 지방산들의 프로필렌 글리콜 모노에스테르 및 디에스테르 (예로서, 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트, 프로필렌 글리콜 모노라우레이트), 글리세롤, 광유, 라놀린, 페트롤라텀(petrolatum) 또는 피부 적용에 적당한 기타 석유 제품, 매크로골(macrogols), 매크로골글리세라이드 또는 폴리에틸렌 글리콜 글리세라이드 및 지방산 에스테르 (예로서, 스테아로일 매크로골글리세라이드, 올레일 매크로골글리세라이드, 라우로일 매크로골글리세라이드, 리놀레오일 매크로골글리세라이드), 에톡실화 피마자유 (예로서, 크레모포어(Cremophor) - 폴리옥실 수소화 피마자유), C6-C30 트리글리세라이드, 천연 오일, 글루코시드 (예로서, 세테아릴(cetearl) 글루코시드) 및 계면활성제를 포함할 수도 있다.
일부 구체예들에서, 제제 조성물은 증점제, 겔화제 등과 같은 점도 증진제를 실질적인 양으로 포함할 필요가 없다. 이러한 제제 조성물들은 20℃에서 50 센티포이즈 (cps) 미만의 점도를 갖는다. 필요하거나 바람직한 경우, 제제 조성물은 다음과 같은 점도 증진제를 첨가함으로써 농후화될 수 있고, 예컨대 고분자량 (MW) 폴리에틸렌 글리콜, 셀룰로오스(예컨대, 히드록시프로필 셀룰로오스 또는 에틸 셀룰로오스) 아크릴산계 중합체 (카르보폴 중합체 또는 카르보머), 알릴 수크로오스 또는 알릴펜타에리트리톨과 가교된 아크릴산의 중합체 (카르보폴 동종중합체), 장쇄 (C10-C30) 알킬 아크릴레이트에 의해 개질되고 알릴펜타에리트리톨과 가교된 아크릴산의 중합체 (카르보폴 공중합체), 폴록사머 (플루로닉으로도 알려짐; 블록 폴리머, 예로서 폴록사머(Poloxamer) 124, 186, 237, 338, 407 등), 왁스 (파라핀, 글리세릴 모노스테아레이트, 다이에틸렌 글리콜 모노스테아레이트, 프로필렌 글리콜 모노스테아레이트, 에틸렌 글리콜 모노스테아레이트, 글리콜 스테아레이트), 경성 지방 (예로서, 포화 C8-C18 지방산 글리세라이드), 잔텀 검(xanthum gum), 폴리비닐 알코올, 고체 알코올, 또는 그의 혼합물이 있다. 그러나, 상기 나타낸 것과 같이, 점도 개질제 이용시, 감광제의 피지선으로의 전달을 간섭하는 양으로 사용되지 않는 것을 보장하도록 주의를 기울여야 한다. 본 명세서에 예시된 바람직한 구체예들에서, 어떤 점도 개질제도 첨가하지 않는 것이 바람직하다.
감광제의 과포화 제제는 다수의 방식으로 이루어질 수 있다. 한 구체예에서, 감광제는 감광제에 양호한 용매 중에 용해시키고 (가열하며 또는 가열 없이), 감광제가 그 안에서는 덜 가용성인 다른 부형제들이 추가된다. 또다른 구체예에서, 감광제 및 용매(들) 및 선택적으로 다른 부형제들의 현탁액은 용매(들) 중 용해도를 초과하는 양의 감광제가 완전히 용해될 때까지 가열될 수 있다. 또다른 구체예에서, 감광제는 하나 이상의 휘발 성분, 예컨대 에탄올, 물, 프로판올, 이소프로판올 또는 당 기술분야에 알려진 기타 휘발성 액체를 갖는 하나 이상의 용매(들)에 포화 용해도 미만으로 첨가된다. 휘발성 성분들은 증발하여 덜 휘발성인 성분들에서 과포화 조건을 생성한다. 예로서, 좌창의 치료를 위한 포화되지 않은 감광제 제제를 휘발 성분을 포함한 부형제 내에서 제조할 수 있다. 감광제 제제는 대상의 피부에 적용되면, 휘발 성분의 일부가 휘발하여 그 부위에서(in situ) 과포화 용액을 생성한다. 또다른 구체예에서, 과포화 용액은 하나 이상의 휘발성 성분을 갖는 부형제 중에서 제조되며, 그 후 용액이 대상의 피부에 적용되면 휘발 성분이 증발함에 따라 추가의 과포화가 일어난다.
제제의 장기간 안정성
본 발명자들은 레무테포르핀의 과포화 용액은 물리적으로 적어도 4시간 동안 안정하다는 것을 발견하였다 (즉, 레무테포르핀은 용액으로부터 석출되기 시작하지 않는다). 제제 조성물 중 감광제의 바람직한 농도가 포화 용해도를 초과하고, 조성물의 장기간 안정성/저장 수명 (예로서, 1~2년)이 요구되는 경우, 성분들이 분리되어 저장되고 사용 전에 혼합될 수 있는 2-성분 제제 (또는 다중-성분 제제)를 제공하는 것이 바람직할 수 있다.
또다른 구체예에서, 감광제 성분을 포함하는 용액과, 부형제 성분을 포함하는 제 2 용액 (제 2 용액 내에서 감광제의 용해도는 낮음)을 혼합하여 과포화 용액을 제조한다. 본 발명의 이러한 측면은 감광제를 포함하는 감광성 성분 및 그와 연합되지만 분리되어 있는 부형제 성분을 포함하는, 감광제의 피지선으로의 국재화에 유용한 약학 조성물을 제공하며, 여기에서 감광제는 혼합시 그의 과포화 용액을 형성하기에 충분한 양으로 존재하고, 여기에서 상기 감광제는, 감광성 성분 및 부형제 성분이 일단 혼합된 후 적어도 4시간의 기간 동안, 용액으로부터 약학적으로 허용가능하지 않은 정도로 석출되지는 않는다. 바람직하게는, 2성분은 혼화성이며, 따라서 가벼운 진탕 또는 교반에 의하여 쉽게 조합될 수 있다.
관련 측면에서, 본 발명은 2개의 액상을 포함하는 2성분 약학 조성물을 더 제공하며, 여기에서 액상 중 적어도 하나는 그 안에 용해된 감광제를 포함하고, 두 개의 액상은 혼화성이고, 제 1 액상 및 제 2 액상에 대해 감광제는 상이한 용해도를 갖고, 여기에서 각 액상 중 감광제의 농도는, 2개의 액상 조합시, 액체 혼합물 중 총 감광제 농도가 액체 혼합물 중 감광제의 용해도를 초과하여, 결과의 액체 혼합물이 감광제로 과포화되도록 하는 것이다. 예시적인 구체예에서, 감광제는 액체 용액으로서보다는 고체 상으로 제공된다. 감광제 고체는 감광제를 제 2 액상과 혼합하기 전, 또는 혼합과 동시에 용매에 용해시킨다. 고체 감광제는 무정형으로 제조되거나 또는 미분화되어 용해 시간을 줄일 수 있다.
일부 구체예들에서, 감광성 성분은 DGME와 함께 또는 DGME 없이 벤질 알코올 중에 용해된 레무테포르핀을 포함한다. 일부 구체예들에서, 부형제 성분은 DGME 및 이소프로필 알코올을 포함한다. 일부 구체예들에서, 부형제 성분은 추가적으로 올레일 알코올, 멘톨, 메틸 살리실레이트 또는 폴리소르베이트 80을 포함한다. 감광성 성분 및 부형제 성분의 성분 농도는, 이 2성분들이 연합될 때, 성분들의 최종 농도가 레무테포르핀, 벤질 알코올, DGME, 이소프로판올, 올레일 알코올, 멘톨, 메틸 살리실레이트 및 폴리소르베이트 80에 대하여 상기 제공된 범위의 농도가 되도록 조절된다.
상기 감광성 성분 중 감광제의 농도는 상기 용매 중 포화 용해도 이하의 범위일 수 있다. 벤질 알코올 중에 용해된 레무테포르핀을 포함하는 감광성 성분의 경우, 용해도는 약 1.0% (중량/중량) 내지 2.5%중량/중량의 범위이다. 한 구체예에서, 감광성 성분은 벤질 알코올 중 레무테포르핀 1% 중량/중량 용액을 포함하며, 이용 전에 부형제 성분과, 약 1/10의 비율로 혼합되어, 제제 조성물 중 약 0.1% 중량/중량의 레무테포르핀 최종 농도를 제공한다. 또다른 구체예에서, 감광성 성분은 벤질 알코올 중 레무테포르핀의 2% 용액을 포함하고, 이용 전에 부형제 성분과, 약 1/10의 비율로 혼합되어, 제제 조성물 중 약 0.2% 중량/중량의 레무테포르핀 최종 농도를 제공한다. (레무테포르핀의 1% 용액을 포함하는 감광성 성분과 부형제 성분을 1/5의 비율로 혼합함에 의해서도 유사한 최종 생성물이 수득될 수 있다.) 이에 따라 두 성분들의 농도는 조절 및 조작되어 PDT에 사용될 제제에서 바람직한 감광제 및 부형제의 최종 농도를 제공할 수 있음을 알 수 있을 것이다. 본 발명의 일부 2성분 제제들에 대한 예시적인 방법들 및 조성들을 하기 실시예 중에 제공된다.
한 측면에서, 본 발명은 하기 단계들을 포함하는 방법을 제공한다:
(a) 용매 중에 용해된 감광제를 포함하는 감광성 성분을 제공하는 단계;
(b) 상기 감광성 성분과 혼화가능한 부형제 성분을 제공하는 단계; 및
(c) 일정량의 상기 감광성 성분을 일정량의 상기 부형제 성분과 혼합하여 혼합 용액을 제공하는 단계로, 여기에서 혼합 용액은 감광제로 과포화된다.
임상적으로 유용하기 위해서는, 감광제는 대상에게 적용될 때까지 약학 조성물에서 석출되지 않아야 한다. 바람직하게는, 감광제는, 감광성 성분이 부형제 성분과 혼합된 후 적어도 약 30초, 약 1분, 약 5분, 약 15분, 약 30분, 약 45분 또는 약 한시간 동안 약학 조성물에서 석출되지 않는다. 다른 구현예들에서, 감광제는, 감광성 성분이 부형제 성분과 혼합된 후 적어도 1시간, 적어도 약 2시간, 적어도 약 3시간, 적어도 약 4시간, 적어도 약 5시간, 적어도 약 6시간, 적어도 약 7시간, 적어도 약 8시간, 적어도 약 9시간, 적어도 약 10시간, 적어도 약 11시간, 또는 적어도 약 12시간 동안 약학 조성물에서 석출되지 않는다. 일부 구현예들에서, 감광제는 감광성 성분이 부형제 성분과 혼합된 후 적어도 약 16시간, 적어도 약 24시간, 적어도 약 48시간, 적어도 약 3일, 적어도 약 5일, 적어도 약 7일, 적어도 약 9일, 적어도 약 11일, 적어도 약 14일, 적어도 약 3주, 또는 적어도 약 4주 까지는 약학 조성물에서 석출되지 않는다. 다른 구체예들에서, 감광제는 감광성 성분이 부형제 성분과 혼합된 후 적어도 약 2달, 적어도 약 3달, 적어도 약 4달, 적어도 약 5달 또는 적어도 약 6달 동안 용해된 채로 유지될 수 있다. 또다른 구체예에서, 감광제는 감광성 성분이 부형제 성분과 혼합된 후 적어도 약 1년 또는 적어도 약 2년 동안 용해된 채로 유지될 수 있다.
감광제가 본 발명의 소정의 약학 조성물에서 석출되기 시작할 수 있는 시점, 및 따라서 이용 전 얼마나 오랫동안 조성물이 유지될 수 있는지를 결정하기 위하여, 조성물을 다음과 같이 시험할 수 있다. 감광성 성분 및 부형제 성분의 조합 후, 조성물들의 샘플을 여러 시점에서 취한다. 샘플들의 절반을, 예로서 0.22㎛ 필터를 통하여 여과하여 임의의 침전물을 제거한다. 여과된 용액을, 감광제의 함량 또는 농도에 대하여, 예로서 HPLC로 분석한다. 용액이 안정하다면, 감광제는 전혀 석출되지 않으며, 여과된 용액 중 감광제의 농도는 실험 오차 내에서 여과되지 않은 용액 중의 감광제의 농도와 대략 동일하여야만 한다. (이 방법을 실시예 10에서 실시하여, 본 발명의 제제 중의 레무테포르핀의 안정성이 적어도 4시간이라는 것을 증명하였다.) 여과된 샘플 및 미여과된 샘플 중 감광제의 농도가 실험 오차 내에서 대략 동일하지 않은 경우, 약학적으로 허용가능하지 않은 정도로 침전이 일어난 것으로 여겨질 수 있다.
약학 조성물의 성분들은, 감광제가 혼합된 후, 조성물 중에 용해된 채로 유지되는 기간 내에 대상에 적용되어야만 한다. 일부 구체예들에서, 성분들은 조합되어 약 1 분 내지 약 24시간 내에 이용된다. 한 구체예에서, 성분들은 사용 직전에 조합된다. 또다른 구체예에서, 성분들은 조합되어 약 30초, 약 1분, 약 5분, 약 15분, 약 30분, 약 45분 또는 약 1시간 내에 이용된다. 다른 구체예들에서, 성분들은 조합되어 약 1시간 내지 약 12시간 내에, 예컨대 약 1시간, 약 2시간, 약 3시간, 약 4시간, 약 5시간, 약 6시간, 약 7시간, 약 8시간, 약 9시간, 약 10시간, 약 11시간, 약 12시간 내에 이용된다. 일부 구체예들에서, 성분들은 조합되어 약 12시간 내지 약 24시간 내, 예컨대 약 12시간, 약 13시간, 약 14시간, 약 15시간, 약 16시간, 약 17시간, 약 18시간, 약 19시간, 약 20시간, 약 21시간, 약 22시간, 약 23시간 또는 약 24시간 내에 이용된다. 일부 구체예들에서, 성분들은 조합되어 약 3시간 내지 4시간 내에 조합된다.
또다른 측면에서, 본 발명은 또한 감광제를 포함하는 감광성 성분을 포함하는 제 1 용기, 및 제 1 용기 중의 용매와 혼화가능한 부형제 성분(들)을 포함하는 하나 이상의 용기들을 포함하는 키트, 및 하나 이상의 피부병 치료를 위하여, 이 용기들의 내용물을 조합하고, 조합된 내용물을 대상의 피부에 국소적으로 적용하고, PDT를 수행하기 위한 지시사항 세트를 포함 및 제공한다. 한 구체예에서, 용기들은 물리적으로, 예로서 2이상의 바이알로 분리된다. 또다른 구체예에서, 감광성 성분 및 부형제 성분(들)은, 성분들이 처음에는 서로 물리적으로 분리되도록 하는 둘 이상의 챔버, 및 챔버들 사이의 접촉을 허용하게 하는 방출 시스템을 갖는 단일한 용기 내에 포장된다.
감광제
본 명세서에서 사용된 것과 같은 "감광제(photosensitizer)" 또는 "감광성제(photosensitizing agent)" 또는 "감광성 약물"이라는 표현은, 가시 스펙트럼에서 가장 흔한 전자기 방사를 흡수하고, 이를 다른 에너지 형태, 가장 흔하게는 반응성 화학종 및/또는 열 에너지로 방출하는 화학 화합물을 의미한다. 바람직하게는, 이러한 화합물은 인간에게는 비독성이거나 비독성 조성물로 조제될 수 있다. 바람직
하게는, 광분해시 생산되는 이러한 화학 화합물도 비독성이다. 소수성 및 친지질성 감광제들은 본 발명의 조성물 및 방법에서의 이용에 특히 유용한 경향이 있는데, 이는 이들이 피지 내로 분배되고, 피지를 통하여 확산되어 피지선에 국재되는데 보다 유효할 수 있기 때문이다.
감광성제의 특히 유력한 군은 녹색 포르피린으로 알려져 있는데, 이들은 본 명세서 내에 그 전체가 참고문헌으로 통합된 미국특허 제 5,171,749호에 상세히 설명되어 있다. "녹색 포르피린"이라는 용어는 모노-하이드로벤조포르피린을 수득하기 위하여 포르피린 핵을 알킨(alkyne)과 딜스-알더 (Diels-Alder) 방식 반응으로 반응시킴으로써 수득되는 포르피린 유도체를 의미한다. 이러한 결과의 거대피롤(macropyrrolic) 화합물은 벤조포르피린 유도체 (BPDs)로 명명되며, 이는 다양한 구조 유사체를 갖는 합성 클로린-유사 포르피린이고, 미국특허 제 5,171,749호에 나타나 있다. 전형적으로, 녹색 포르피린은, 프로토포르피린-IX 고리계들 (고리 A 및 B) 중에 존재하는 2개의 이용가능한 공액된(conjugated), 비방향족성 디엔 구조물들 중 단지 하나에서 반응을 촉진하는 조건 하에서, 아세틸렌 유도체와 프로토포르피린의 딜스-알더 반응에 의하여 수득된 테트라피롤 포르피린 유도체들의 군으로부터 선택된다. 녹색 포르피린의 금속화된 형태는, 그 안에 금속 양이온이 고리계의 중심에서 1개 또는 2개의 수소 중 하나를 치환하고 있는 것으로, 본 발명의 개시된 조성물 및 방법의 실시에서도 사용될 수 있다.
본 개시내용에 유용한 녹색 포르피린 화합물들의 제조는 본 명세서에 그 전체가 통합된 미국특허 제 5,095,030호에 상세히 설명되어 있다. 녹색 포르피린의 비제한적인 예들은, 벤조포르피린 디에스테르 2-산(di-acid) (BPD-DA), 단일-산(mono-acid) 고리 A (BPD-MA, 베르테포르핀(verteporfin)으로도 알려져 있음), 단일-산 고리 B (BPD-MB), 또는 그의 혼합물들을 포함한다. 이들 화합물들은 양호한 조직 침투 성질을 갖는 약 692nm 파장의 빛을 흡수한다. 본 명세서에서의 용도에 특히 유용한 것들로는, 미국특허 제 5,929,105호에 설명된 것과 같은 에틸렌 글리콜 에스테르로서 알려진 녹색 포르피린들의 군이다. 상기 특허에서 A-EA6로서 언급된 화합물은 일반명인 레무테포르핀으로도 알려져 있으며, 매우 바람직한 감광제로, 하기 화학 구조식을 갖는다:
Figure pct00001
.
추가적으로, 감광제는 피지선으로의 타겟팅을 용이하게 하기 위하여 각종 리간드들 또는 그들의 성분에 접합(conjugated)될 수 있다. 이들 리간드는 수용체-특이적 펩티드 및/또는 리간드 및 면역글로불린 및 그의 단편들을 포함한다. 비제한적인 리간드들은 일반적인 항체들 및 모노클론성 항체, 및 이들 둘의 면역학적으로 반응성인 단편들을 모두 포함한다.
녹색 포르피린 감광제의 추가적인 예들은, 이에 제한되지 않지만, 미국특허 제 5,283,255호, 제 4,920,143호, 제 4,883,790호, 제 5,095,030호 및 제 5,171,749호에 개시된 녹색 포르피린, 및 미국특허 제 5,880,145호 및 제 5,990,149호에 설명된 녹색 포르피린 유도체들을 포함한다. 전형적인 녹색 포르피린의 몇몇 구조들이 상기 언급된 특허들에 나타나 있으며, 또한 그 화합물의 상세한 생산방법도 상기 특허들에 제공되어 있다.
사용될 수 있는 각종 기타 합성 및 천연 감광제는 이에 제한되지는 않지만, 프로-드러그(pro-drugs), 예컨대 프로-포르피린 %-아미노레불린산 5ALA 및 그의 유도체들, 포르피린 및 포르피린 유도체들, 예로서 염소, 박테리오클로린(bacterochlorins), 아이소박테리오클로린, 프탈로시아닌 및 나프탈로시아닌 및 기타 테트라-거대환형 및 다가-거대환형 화합물들, 및 관련 화합물들 (예로서, 피로페오포르비드(pyropheophorbide), 사피린(sapphyrin), 및 텍사프린(texaphrin)) 및 금속 착체 (예컨대, 이에 제한되지는 않지만, 주석, 알루미늄, 아연, 루테튬)를 포함한다. 테트라하이드로클로린, 푸르푸린(purpurin), 포르피센(porphycene) 및 페노티아지늄의 이용도 고려된다. 다른 적당한 감광제들은 박테리오클로로필 유도체를 포함하며, 예컨대 WO 97/1981, WO 99/45382 및 WO 01/40232호에 기재된 것들을 포함한다. 한 박테리오클로로필은 팔라듐-박테리오피오포비드 WST09 (Tookad™)이다. 감광제는 프로포르피린 또는 포르피린, 또는 그의 혼합물일 수 있다. 전구약물(pre-drugs)의 일부 예들은, Levulan™ 과 같은 아미노레불린산 및 아미노레불린산 에스테르, 및 WO 02/10120호에 설명되고 Metvix™, Hexvix™ 및 Benzvis™에 설명된 것과 같은 아미노레불린산 에스테르를 포함한다. 디-하이드로 또는 테트라-하이드로 포르피린의 일부 예들은 EP 0337,601호 또는 WO 01/6650에 설명되어 있으며, Foscan™ (템포르핀(temoporfin))으로서 입수가능하다. 둘 이상의 감광제의 조합이 본 발명의 개시된 조성물 및 방법들에서 사용될 수 있다.
모두 망라하지는 못하지만, 감광성 화학물질의 일부 리스트는 Kreimer-Birnbaum, Sem. Hematol ., 26:157-173 (1989), 및 Redmond 등, Photoderm . Photobiol ., 70(4):391-475 (1999)에서 찾을 수 있으며, 이들은 모두 본 명세서에 참고문헌으로서 통합된다.
광에너지 적용
적합한 파장의 빛을 피부에 적용하여 감광제를 활성화한다. 바람직하게는 이 빛은 감광제의 흡수 피크들 중 적어도 하나에 가까운 파장을 포함한다. 흡수 피크는 다양한 감광제들에 따라 다르다. 예로서, 레무테포르핀은 약 689nm의 흡수피크를 갖고, 레무테포르핀이 감광제인 경우, 광의 파장은 바람직하게는 약 689nm이거나 또는 그에 가깝다. 감광제 ALA-메틸 에스테르 (Metvix™)는 635nm에서 흡수 피크를 갖고, 따라서 사용된 활성화 에너지는 바람직하게는 635nm이거나 또는 이에 가깝다. 감광제 ALA (상표명 Levulan™ 하에 입수가능)는 417nm 및 630nm에서 흡수피크를 가져, 따라서 사용된 활성화 에너지는 바람직하게는 417nm 및/또는 630nm이거나 또는 그에 가깝다.
활성화 또는 광 에너지는 임의의 적합한 수단에 의하여 제공될 수 있다. 일반적으로, 활성화 에너지는 가시광 공급원에 의하여 제공된다. 광 에너지 공급원들은 이에 제한되지는 않지만, 발광 다이오드 (LED), 백열등, 표준 형광 램프, U.V. 램프 또는 이들의 조합들을 포함한다. 바람직한 광원은 발광 다이오드다.
상업적으로 이용가능한 광원은 CureLight™ (Photocure ASA, Oslo, Norway로부터 입수가능), BLU-U™ (DUSA Pharmaceuticals, Wilmington MA, USA로부터 입수가능), PDT 레이저 (Diomed, Andover, MA, USA로부터 입수가능), Ceralas™ (Biolitec AG, Jena, Germany로부터 입수가능), Omnilux PDT™ (PhotoTherapeutics Ltd., Birmingham, UK로부터 입수가능), 및 Q-Beam™ & Quantamed™ (Quantum Devices Inc., Barneveld, WI, USA.)를 포함한다.
일부 구체예들에서, 광은 발광 다이오드 (LEDs)에 의하여 적어도 부분적으로 공급된다. 얼굴과 같은 윤곽이 있는(contoured) 표면을 조사하기 위해서는, 미국특허 제 7,723,910호에 설명된 것과 같은, 윤곽을 따라가도록 구성된 광원을 이용하는 것이 편리할 수 있다. 좌창 치료용 PDT는 본 발명의 일부 구체예들에서 청색광 광치료(Blue-light Phototherapy)와 조합될 수 있다. 따라서, 일부 구체예들은 적색광 (예로서, 600~750nm) 및 청색광 (예로서, 390~450nm) 모두를 공급하는 LED 장치에 의해 전달되는 광을 포함한다. 일부 경우들에서, 장치는 약 420nm 및 약 690nm의 광을 공급한다.
PDT 치료 동안 적용되는 광 또는 활성화 에너지의 투여량은 선택된 감광제의 효능에 따라 변화될 수 있다. 녹색 포르피린과 같은 고효능 감광제의 경우, 광 투약량은, 비제한적인 예로서, 약 5J/cm2 내지 약 400J/cm2의 범위, 또는 더욱 바람직하게는 약 25J/cm2 내지 약 300J/cm2의 범위이다. 일부 구체예들에서, PDT 치료에 사용된 광 투여량은 약 25J/cm2 내지 약 50J/cm2, 약 50J/cm2 내지 약 100J/cm2, 약 100J/cm2 내지 약 150J/cm2, 약 150J/cm2 내지 약 200J/cm2, 약 200J/cm2 내지 약 250J/cm2, 약 250J/cm2 내지 약 300J/cm2, 약 300J/cm2 내지 약 350J/cm2, 약 350J/cm2 내지 약 400J/cm2, 약 400J/cm2 내지 약 450J/cm2, 약 450J/cm2 내지 약 500J/cm2, 약 500J/cm2 내지 약 550J/cm2, 또는 약 550J/cm2 내지 600J/cm2의 범위이다. 광 투여량의 기타 비제한적인 예들은 약 25J/cm2, 약 50J/cm2, 약 75J/cm2, 약 100J/cm2, 약 125J/cm2, 약 150J/cm2, 약 175J/cm2, 약 200J/cm2, 약 250J/cm2 또는 약 300J/cm2의 투여량을 포함한다.
총 광 투여량은 조사광원의 강도 (플루엔스율(fluence rate) 또는 조도(irradiance)) 및 조사 시간에 따라 달라진다. 총 조사 투여량이 선택되면, 플루엔스율은 치료가 적당한 기간 내에 완료될 수 있도록 조절될 수 있다. 조사 시간 또는 광 노출은 전형적으로 약 10초 내지 약 4시간 지속된다. 레무테포르핀과 같은 녹색 포르피린의 경우, 광 노출은 전형적으로 1분 내지 2시간, 더욱 바람직하게는 약 5분 내지 약 60분 지속된다. 일부 예시적인 조사 시간은 약 1분, 약 5분, 약 10분, 약 15분, 약 25분, 약 30분, 약 35분, 약 40분, 약 45분, 약 50분, 또는 약 55분 또는 약 60분이다.
에너지 또는 광원의 강도는 일반적으로 600mW/cm2 이하이다. 약 10mW/cm2 내지 500 mW/cm2의 방사조도가 바람직하며, 약 25mW/cm2 내지 약 100mW/cm2이 더욱 바람직하다. 일부 구체예들에서, 조도는 50 mW/cm2이다. 다른 구체예들에서, 조도는 80mW/cm2이다. 다른 구체예들에서, 광 투여량은, 7분 49초 내지 31분 15초 사이에서 80mW/cm2의 고정된 플루엔스율에서 조사 시간을 변화시킴으로써 37.5J/cm2 내지 150J/cm2에서 가변된다.
좌창 및 기타 과활성 피지선 증상의 PDT 치료
본 발명은 또한 치료를 필요로 하는 대상의 피부의 환부 영역에서 과활성 피지선 장애의 치료방법 포함 및 제공하며, 이는 치료유효량의 본 발명의 감광제 조성물을 대상의 피부의 환부 영역에 국소적으로 적용하고, 감광제의 적어도 일부가 피지선에 국재화되도록 충분한 시간동안 두고, 대상의 피부를 감광제를 활성화할 수 있는 파장의 광 에너지에 노출시키는 것을 포함한다. 일부 구체예들에서, 과활성 피지선 장애는 좌창 (여드름 포함), 지루증 (또는 지성 피부), 지루성 피부염, 화농성 한선염 (도착성 여드름), 및 피지선 과형성을 포함한다. 일부 구체예들에서, 대상은 좌창 및 지성 피부 모두를 갖는다.
본 발명은 또한 본 발명의 감광제 조성물의 치료유효량을 치료를 필요로 하는 대상의 환부 피부에 국소적으로 적용하고, 감광제의 적어도 일부가 피지선에 국재화하도록 충분한 시간 동안 두고, 감광제를 활성화할 수 있는 파장에서의 광 에너지에 피부를 노출시키는 것을 포함하고, 이에 의하여 대상의 피지 분비 속도가 감소되는, 피지선에 의한 피지 생산 감소가 필요한 대상에서 피지선에 의한 피지 생산 감소 방법을 포함 및 제공한다.
본 발명은, 본 발명의 감광제 조성물의 치료유효량을 국소적으로 적용하고, 감광제의 적어도 일부가 피지선에 국재화하도록 충분한 시간 동안 두고, 감광제를 활성화할 수 있는 파장에서의 광 에너지에 피부를 노출시키는 것을 포함하는, 좌창 치료를 필요로 하는 대상에서 좌창 치료방법을 포함 및 제공한다.
본 발명은 감광제의 치료유효량을 대상의 피지세포에 전달하고, 감광제가 피지세포에 국재화하도록 충분한 시간 동안 두고, 감광제를 활성화할 수 있는 파장에서의 광 에너지에 그 피지세포를 노출시키는 것을 포함하는, 좌창과 같은 과활성 피지선 장애로 괴로움을 앓고 있는 대상에서 피지세포를 감소시키는 방법을 포함 및 제공한다.
치료될 수 있는 증상들로, 감광제의 국소 제제가 적당한 임의의 증상이 포함된다. 비제한적인 예들은, 피부염, 건선, 악성 및 예비-악성 피부 병변, 광선 각화증, 및 과활성 피지선 장애를 포함한다. 과활성 피지선 장애는, 이에 제한되지는 않지만, 좌창 (여드름 포함), 지루증 (또는 지성 피부), 지루성 피부염, 화농성 한선염, 및 피지선 과형성을 포함한다. 구강 또는 자궁과 같은 체내 강(cavities)도 치료될 수 있다. 신체의 임의의 부분이 치료될 수 있으며, 좌창 및 지성 피부와 같은 증상은 전형적으로 얼굴, 가슴 및/또는 등에 침범한다.
PDT 치료의 경우, 먼저 바람직하게는 피부를 세균 세정제로 세척 및 건조한다. 피부는, 피부 온도가 45℃에 도달할 때까지 또는 20분과 같이 고정된 시간 동안, 건열 (IR)로 치료될 수 있다. 이는 감광제의 피지선으로의 침투를 증진시킬 수 있다. 다르게는, 피부는 미세진피 마찰(microderm abrasion)로 처리될 수도 있을 것이다. 피부는 필요한 경우 기름기가 제거될 수 있다 (예로서, 아세톤 또는 이소프로필 알코올 이용).
일단 피부 표면이 세정 및 준비되면, 감광제의 선택된 제제를, 환부 영역을 철저히 세정한 후, 그 피부 표면의 환부 영역에 적용한다. 감광제-함유 제제는 그 감광제가 대상의 피지선에 국재화되기에 충분한 시간 동안 접촉시킨다. 일반적으로, 접촉 시간은 제제 중 감광제의 유형 및 농도에 따라, 약 1분 내지 약 24시간 이상일 수 있다. 바람직하게는, 녹색 포르피린 레무테포르핀과 같은 녹색 포르피린인 경우, 제제는 피부와 약 1분 내지 약 180분 접촉한다. 예시적인 접촉 시간은 약 1분, 약 5분, 약 10분, 약 20분, 약 30분, 약 40분, 약 50분, 약 60분, 약 70분, 약 80분, 약 90분, 약 100분, 약 110분, 약 120분, 약 130분, 약 140분, 약 150분, 약 160분, 약 170분 또는 약 180분이다. 추가적인 예시적인 접촉시간은 약 3.5시간, 약 4시간, 약 4.5시간, 약 5시간, 약 5.5시간, 약 6시간, 약 6.5시간, 약 7시간, 약 7.5시간 또는 약 8시간이다. 바람직하게는, 과량의 제제를 이 후 미지근한 물로 적신 깨끗한 거즈 또는 천으로 제거하였다. 그 후 방사선조사를 상기 기재한 바와 같이 적용하였다. 대상의 최대 내성 용량 (MTD)이 결정될 때까지 약간의 투여량 증가의 섭생을 이용하는 것이 권장될 수 있다. PDT 후 조사 위치에서의 통증 또는 홍반은 MTD가 초과되었다는 표시이다. 따라서, 그 환자는 MTD로 처리될 수 있다.
치료는 치료효과를 갖기위해서 필요에 따라 여러번 반복될 수 있다. 반복된 경우, 치료 빈도는 다양할 수 있다. 예로서, 치료는 매일, 약 2일에 한번, 약 주 당 두번, 약 매주, 약 매 2주마다, 약 한 달 당 두번, 약 4주 마다, 약 한 달마다, 약 매 6주마다, 약 매 8주마다, 약 매 2달마다, 약 분기마다, 약 1년에 2회, 또는 1년에 한번 또는 다른 적당한 기간일 수 있다. 바람직한 치료 기간은 매 2주 내지 매 6달이다. 피부 증상에서 바람직한 정도의 개선이 일어날 때 까지 치료를 지속할 수 있다. 예로서, 좌창 병증의 총 수가 약 5%, 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 40%, 약 50%, 약 60%, 약 70%, 약 80 % 또는 약 90% 이상으로 감소될 때까지, 치료를 반복할 수 있다. 다른 비제한적인 예를 들면, 피지 분비 속도가 약 5%, 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 40%, 약 50%, 약 60%, 약 70%, 약 80 % 또는 약 90 % 이상으로 감소될 때까지 반복될 수 있다.
치료 효능의 결정
개시된 조성물 및 방법의 효능은 임의의 적합한 수단에 의하여 결정될 수 있다. 많은 경우에서, 숙련된 의사에 의해 인식되는 것과 같은 단순한 감소, 축소, 또는 피지선 장애 또는 기타 피부 장애에서의 개선은 효능을 결정하는데 사용될 수 있다. 따라서, 대상의 좌창, 지루증, 지루성 피부염, 화농성 한선염, 또는 피지선 과형성에서의 개선과 같은 과활성 피지선 장애에서의 개선은 효능의 표시로서 사용될 수 있다.
비제한적인 예로서 좌창을 들면, 효능은 정량적 및/또는 정성적 데이터에 기초하여 결정될 수 있다. 병변의 총 수는 치료 개시 전에 하나 이상의 시험 영역을 예정함으로써(predefining) 평가될 수 있다. 병변 계수 (비염증성, 염증성 및 총 수, 또는 개방 면포(open comedones), 폐쇄 면포, 구진, 농포 및 결절)는 치료 전 후에 시험 영역 내에서 수행된다. 시험 영역 내 병변의 크기도 기록된다. 시험 영역 또한 촬영된다. 다수의 시험 영역은 각 대상에 대하여 선발될 수 있고, 시험 영역의 위치는 대상의 좌창 병변의 장소에 따라 달라질 수 있다. 시험 영역은 1주 내에, 1주 후, 2주 후, 또는 초기 PDT 치료 한두달 후, 또는 다른 바람직한 빈도로 평가될 수 있다. FDA에 의해 권장되고 표 1에 나타낸 바와 같은 여드름에 대한 5-점 방식 연구자 전반 평가(5-point Investigator Global Assessment (IGA))와 같은 전반적 평가가 효능 측정에 사용될 수 있다.
Figure pct00002

피지 생산 감소를 위한 PDT의 효능은, 이러한 목적을 위해 특이적으로 설계되고, CuDerm Corporation, Dallas, TX, USA로부터 입수가능한 제품인 SebuTape™를 이용하여 측정될 수 있다. 본 명세서 중에서 실시예 9는 SebuTape를 이용하여 피지 삼출물의 정확한 측정치를 어떻게 수득하는지 증명한다. SebuTape 측정은 1주일 내, 1주 후, 2주 후, 또는 최초 PDT 치료 한 두달 후, 또는 다른 바람직한 빈도로 수행될 수 있다. 피지선의 수를 감소시키기 위한 PDT의 효능은 PDT 처리 후 생검을 취하고, 오일 레드 O 염색을 이용한 조직학을 이용하여 이미지 중 PSU (피지선이 있거나 또는 없는 모낭 구조물들)의 총 수를 결정하고, 이어서 지질-염색 (피지선 함유) 염색 PSU의 수를 계수하여 측정될 수 있다. 이 절차는 본 명세서의 실시예 3에 기재되어 있다.
실시예
실시예 1. 각종 용액 중의 레무테포르핀의 용해도
각종 용매 조성물 중 레무테포르핀의 용해도는 표 2의 마지막 컬럼에 나타내었다. 모든 값들은 HPLC 분석에 의하여 분석적으로 수득하였다.
레무테포르핀에 대한 용해도 결과는 주로 벤질 알코올을 포함하는 용매계 제제에서 최대 용해도를 나타내었다. 벤질 알코올 중 레무테포르핀의 용해도는 약 2.5% 중량/중량이었다. 다른 용매들의 첨가는 도입된 새로운 용매의 대략적인 양으로 용해도를 감소시켰다. 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르 (DGME)는 벤질 알코올로 레무테포르핀을 용해시키는 것에 비하여 약 20%만큼 유효하였다.
각종 용매 중 레무테포르핀의 용해도
DGME* 벤질
알코올		 올레일 알코올 올레산 프로필렌 글리콜 에탄올
(190)		 이소프로필 미리스테이트 % 중량/중량
레무테포르핀
65 - 35 - - - - 0.430
65 - 17.5 17.5 - - - 0.271
50 15 - 35 - - - 0.230
50 15 35 - - - - 0.200
52 16 16 16 - - - 0.210
- 30 - - - 70 - 0.455
- 100 - - - - - 2.55
- 30 70 - - - - 0.166
50 50 - - - - - 1.57
- 50 - - 50 - - 0.494
- 50 - - - 50 - 0.453
- 50 50 - - - - 0.228
- 50 - 50 - - - 0.409
- 40 - - - - 60 0.090
90 - 10 - - - - 0.420
90 - 5 5 - - - 0.420
90 - - - - - 10 0.430
- 90 10 - - - - 2.24
- 90 - 10 - - - 2.33
- 90 5 5 - - - 2.22
- 90 - - - - 10 2.30
45 45 5 5 - - - 1.373
*용매명 아래의 값들은 용액 조성물 중 용매의 % 중량/중량이다.
실시예 2. 감광제 제제에 대한 점도-증진제의 효과
이 실험은 레무테포르핀 제제의 점도 증가가, PDT의 마우스 피지선 제거 효능에 미치는 영향을 평가하기 위하여 수행되었다. 감광제 조성물들을 표 3에 나타낸 성분들을 이용하여 제조하고, 688nm의 적색광(50mW/cm2의 속도로 전달되는 50J/cm2 또는 100J/cm2)으로 노출시키기 전에 털을 깎은 마우스 옆구리 피부에 30분 동안 적용하였다. 각 처리군은 5마리 동물들로 이루어졌다.
피지선 변화의 평가를 위하여, PDT한지 72시간 후에 마우스들을 희생시켰다. PDT-처리된 우측 옆구리 상 문신 점들 내에서 전체 두께(full-thickness)의 피부를 주의하여 절제해내었다. 이들 조직의 사각형들의 상부 절반을 "Neg 50" 저온 임베딩(embedding) 매질로 충전된 플라스틱 몰드 내에 위치시키고, 액체 질소 상에서 동결시켰다. 아래쪽 절반을 포르몰 아세틱 알코올 내에서 18시간 동안 보존하였다. 이 조직을, 표준 인-하우스(in-house) 프로토콜에 의해 왁스로 가공되기 전까지 70% 알코올로 옮겼다. 이어서 포르말린-고정된 샘플을 표준 시약(예로서, 헤마톡실린 및 에오신)으로 염색하여 , 필요한 경우 조직 내에서 일반적인 조직학적 변화를 평가하였다.
피지선 평가를 위하여, 동결 건조 샘플들을 저온유지장치(cryostat)를 이용하여 유리 슬라이드 상에서 8mm 단편으로 절단하고, 10% 버퍼화된 포르말린내에 즉시 고정시켰다. 2개 슬라이드의 세트 세개를 각 세트들간의 거리 약 200㎛로, 각 블록으로부터 절단하였다. 각 세트로부터의 한 슬라이드를 오일 레드 O로 염색하고, 그 후 아크릴성 탑재 매질로 커버-슬립시키고(cover-slipped) 고정되도록 두었다. 각 세트로부터의 두번째 슬라이드는, 첫번째 슬라이드가 손상될 경우 "여벌(back-up)"로 사용하였다.
디지털 카메라가 장착된 올림푸스 BX61 현미경 상에 탑재된 4× 대물렌즈를 이용하여 각 절단물로부터 대표 단편들의 영상을 찍었다. 이미지 내의 PSU (피지선이 있거나 또는 없는 모낭 구조물들)의 총 수를 계수하고, 이어서 지질-염색 (피지선 함유) 염색 PSU의 수를 계수하여 슬라이드들을 평가하였다. 슬라이드를 2개의 독립된 판독기로 평가하였다. 결과를 도 1에 나타내었다.
LT(S) 및 LTO에 대한 레무테포르핀 제제 성분
성분
(중량/중량 %)		 LT-G-001 LT-G-002 LT-G-003 LT-G-004 LT-G-005 LTO-TG1
레무테포르핀 0.1 0.1 0.1 0.1 0.02 0.2
벤질 알코올 5 5 5 5 5 -
이소프로필 알코올 48.9 48.9 48.9 48.9 48.9 -
디에틸렌 글리콜
모노메틸 에테르		 32 32 32 32 32 20.0
올레일 알코올 5 5 5 5 5 10.0
메틸 살리실레이트 1 1 1 1 1 -
폴리소르베이트 80 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 -
멘톨 2.5 2.5 2.5 2.5 2.5 -
히드록시-프로필
셀룰로오스 		4 - 2 4 4 -
에틸 셀룰로오스 1 - 1 -
PEG400
 - - - - - 53.8
PEG3350 - - - - - 16.0
각 제제에 대하여 매치되는-비히클을 시험하는데 많은 수의 마우스들이 요구됨에 따라, 대조군은 이 실험에 포함시키지 않았다. 그러나, 전형적으로 특정 실험을 받은적이 없는(naive) 마우스의 경우, 옆구리 피부 70~80%의 PSU는 검출가능한 오일 레드 0-양성 피지선을 포함하였다. 오일 레드 O-양성 피지선을 갖는 PSU를 가장 적은 수로 생성하는데 가장 효과적인 조성물은 LT-G-002 제제였다 (도 1). 이 제제는 점도 개질제를 포함하지 않았다. 평균적으로, LT-G-002 및 어느 하나의 광 투여량으로 처리된 옆구리 피부에서 약 30%의 PSU는 오일 레드 O-양성 피지선을 포함하였다. LTO-TG1을 갖는 PDT는 유사하였지만, 피지선 수에 대하여 다소 낮은, 감소된 효과를 가졌다. 대조적으로, LT-G-001, LT-G-003, LT-G-004 또는 LT-G-005 제제(모두 히드록시-프로필 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스 중 어느 하나 또는 이들 모두인 점도 증진제를 포함함)를 이용한 PDT로 처리된 마우스들에 대한 피지선 수는 거의 유효하지 않았다. 본 발명자들은 이러한 점도 증진제들이 레무테포르핀의 피지선으로의 국재화를 방해할 수 있다는 결론을 내렸다.
실시예 3. 점도 증진제가 없는 레무테포르핀 조성물을 이용한 마우스 피지선의 PDT에 대한 상이한 광 투여량의 효과.
본 실험은 LT-G-002를 이용한 PDT의 효과와, LTO-TG1 (레무테포르핀을 두배의 양으로 포함)를 이용한 PDT의 효과를 3개의 상이한 적색광 투여량에서 비교한 것이다. 둘 중 어느 하나의 레무테포르핀 국소 제제를 이용한 PDT는 20J/cm2, 50J/cm2 또는 100J/cm2의 적색광 투여량에서 관찰된 감소 효과를 갖는 피지선 수에 영향을 미쳤으며, 대조구 비히클 및 100J/cm2의 적색광 투여량으로 처리된 마우스에서 수득된 관찰에 비교되었다 (도 2). 어느 하나의 레무테포르핀 제제를 이용하여, 20J/cm2 보다는 50J/cm2 및 100 J/cm2 의 적색광 투여량에서 피지선의 수에 대한 더욱 큰 영향이 나타났다.
실시예 4. 인간 모낭 및 피지선에서 레무테포르핀의 국재화
인간 피부에서 레무테포르핀의 국재화를 위한 모델은 오하이오 밸리 조직 은행(Ohio Valley Tissue Bank)으로부터 취득한 신선한 (= 사후 24시간), 피부 절제된(dermatomed) 인간 사체 피부 및 NDRI (National Disease Research Interchange)로부터 취득한 인간 피부를 이용하였다. 이 실험은 점도 증진제가 없는 레무테포르핀 국소 용액 (LTS)을 레무테포르핀 국소 연고 (실시예 2로부터의 LTO-TG1, 표 3)에 대하여 비교하였다. LTS 제제는 레무테포르핀 0.1%, 올레일 알코올 5%, 벤질 알코올 5%, DGME 32%, 비타민 E TPGS 0.5%, 멘톨 5%, 및 에탄올 52% (모두 중량/중량)를 포함하였다. 제제들을 측정량으로 피부에 적용하고, 공기 중에 개방된 채로 두었다. 피부를 정해진 기간 (1 시간 또는 8 시간) 동안 제제와 접촉된 채로 유지시키고, 생검채취하고, Neg-50 냉동 조직 매질에 고정시킨 후, 절단 및 형광 현미경 평가를 위해 준비하였다.
조직 형광 결과는 한 시간 내에 인간 사체 피부 피지선에 LTS 제제가 국재화됨을 나타내었으며, 이와 같은 수준을 달성하기 위하여 2배 양의 레무테포르핀을 포함하는 LTO 제제의 경우는 8시간이 요구되었다 (도 3). 따라서 용액 형태의 제제가 연고 형태보다 레무테포르핀의 인간 피지선으로의 보다 신속한 전달을 제공하는 것으로 생각된다. 이는 치료 대상이 감광제-함유 제제의 적용과, 빛을 이용한 감광제의 활성화 사이의 특정 기간 동안 대기하여야만 하는 임상적 설정에서 중요하다: 기간이 더욱 짧은 것이 좋음.
실시예 5. LTS 감광제 조성물의 안정성
레무테포르핀 국소 용액의 배치(batch)를 표 4에 나타낸 조성에 따라 제조하고, 5ml 바이알에 분배하고, 안정성 시험을 위해 유지하였다. 3달 후, 일부 바이알들에서 침전이 관찰되었다. 침전물은 레무테포르핀으로 확인되었다. 레무테포르핀에 대한 최적 전달 시스템은 상대적으로 높은 농도의 레무테포르핀을 포함하면서, 레무테포르핀이 즉시 용해되지 않는 성분들, 예를 들어 DGME와 같은 성분들도 포함하여야만 한다 (실시예 1). 따라서, 장기간 저장성이 요구되는 경우, 레무테포르핀 제형화를 위한 상이한 접근방법을 실시하는 것이 필요하였다.
레무테포르핀 국소 용액 ( LTS )
제제 성분 퍼센트
중량/중량
레무테포르핀 0.1 %
올레일 알코올 5 %
벤질 알코올 10 %
DGME 32 %
폴리소르베이트 80 0.5 %
멘톨 2.5%
이소프로판올 48.9 %
메틸 살리실레이트 1.0
실시예 6. 조제된 레무테포르핀의 용해도 연구
표 4의 다른 성분들(미리 예비혼합됨)에 실온에서 레무테포르핀을 첨가하여 LTS를 제조하였다. 용액을 교반하고, 샘플들을 여러 시점에서 제거하고 여과하여, 용해되지 않은 레무테포르핀의 양을 측정하였다. 결과를 표 5에 나타내었다. 용해된 레무테포르핀의 양은 약 0.048%이었다.
약물을 고온, 약 75℃에서 DGME 및 벤질알코올에 용해시켜, 0.1% 레무테포르핀 국소 용액을 제조하는 것이 가능하였다. 용액을 그 후 실온에서 냉각시키고, 잔여 LTS 성분을 첨가 및 혼합하여 균질한 용액을 형성하였다. 용해도 데이터에 기초하여, 이 제조 공정의 결과로서 과포화 용액이 생성되었다.
표 4에 나타낸 제제 중 레무테포르핀의 용해도
시점 (시간) 레무테포르핀 함량 (% 중량/중량)
0.17 0.0241
2.47 0.0482
4.37 0.0453
6.37 0.0463
23.5 0.0370
레무테포르핀의 용해도에 대한 LTS 부형제의 특정 효과를 결정하기 위한 연구를 수행하였다. 용액계로부터 이소프로필 알코올을 제거하여 레무테포르핀의 용해도를 약 0.03중량%에서 0.07중량%로 증가시켰다 (데이터는 나타내지 않음). 폴리소르베이트 80은 용해도를 0.027중량%에서 0.037중량%로 증가시켰다 (데이터는 나타내지 않음).
실시예 7. 2-성분 제제 시스템
효과적인 국소 전달 제제 중의 레무테포르핀의 용해도 및 장기간 안정성 문제를 해결하기 위하여, 본 발명자들은 2성분 제제 시스템을 개발하였다. 최초 성분은 레무테포르핀이 매우 잘 용해되는 용매 중에 용해시킨 레무테포르핀을 포함한다. 제 2 성분은 LTS 부형제의 나머지를 포함한다. LTS 2성분 제제의 일부 예들은 표 6 내지 10에 나타내었다.
표 6 내지 10에 기재된 조성물들은 다음과 같이 제조되었다. 활성 (레무테포르핀-함유) 및 비활성 용액을 별도의 합성 용기 내에서 제조하였다. 수조에 연결된 재킷으로 덮인(jacketed) 비이커를 75℃에 설정하고, 교반 플레이트 상에 위치시켰다. 활성 용액을 약 1시간 동안 가열하면서 혼합하였다. 한시간 가열 후, 활성 용액을 계속 혼합하면서 실온으로 냉각시켰다.
비활성 부형제들을 칭량하고, 별도의 유리 용기에 옮겼다. 부형제를 실온에서 약 30~60분 동안 혼합하였다.
플렉시콘(Flexicon) 바이알 충전제를 이용하여 충전을 수행하였다. 충전 체크를 수행하였으며, 평균 충전 중량은 타겟 충전 중량의 2% 내였다. 비활성 용액을 먼저 충전하고, 이어서 먼저 각 배치 제조를 위한 활성 용액을 충전하였다. 충전 후, 모든 바이알들을 라벨링한 후 2~8℃에 보관하였다.
배치 A (0.1% 중량/중량)
바이알 성분 % 중량/중량 실질 중량 (g)
1 레무테포르핀 0.1 0.5001
디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르 (DGME) 32 160.1939
벤질 알코올 5 25.0829
2 이소프로판올 (IPA) 53.9 269.5
올레일 알코올 5 25.0595
폴리소르베이트 80 0.5 2.5141
메틸 살리실레이트 1 5.0144
멘톨 2.5 12.5040
총 중량 100 500.3689
배치 B (0.075% 중량/중량)
바이알 성분 % 중량/중량 실질 중량 (g)
1 레무테포르핀 0.075 0.3751
디에틸렌 글리콜
모노에틸 에테르 (DGME)		 32 160.0135
벤질 알코올 5 25.0653
2 이소프로판올 (IPA) 53.925 269.6259
올레일 알코올 5 25.0114
폴리소르베이트 80 0.5 2.5017
메틸 살리실레이트 1 5.0016
멘톨 2.5 12.5091
총 중량 100 500.1036
배치 C (0.1% 중량/중량) - 레무테포르핀 TK1 제제
바이알 타겟 충전 중량 성분 % 중량/중량 실질 중량(g)
1 0.9 g 레무테포르핀 0.1 1.0005
벤질 알코올 10 100.1729
2 8.01 g 디에틸렌 글리콜
모노에틸 에테르 (DGME)		 32 320.1
이소프로판올 (IPA) 48.9 490.0
올레일 알코올 5 50
폴리소르베이트 80 0.5 5
메틸 살리실레이트 1 10.1
멘톨 2.5 25.0
총 중량 100 1001.3734
배치 D (0.075% 중량/중량) - 레무테포르핀 TK2 제제
바이알 타겟
충전 중량 		성분 % 중량/중량 실질 중량 (g)
1 0.9 g 레무테포르핀 0.075 0.7507
벤질 알코올 10 100.02
2 8.03 g 디에틸렌 글리콜
모노에틸 에테르 (DGME)		 32 320
이소프로판올 (IPA) 48.925 336.9 (9-2056)
153.0 (9-2075)
총 : 489.9
올레일 알코올 5 50.1
폴리소르베이트 80 0.5 5.1
메틸 살리실레이트 1 10.5
멘톨 2.5 25.1
총 중량 100 1001.4707
배치 H (0.05% 중량/중량) - 레무테포르핀 TK3 제제
바이알 타겟
충전 중량 		성분 % 중량/중량 실질 중량 (g)
1 0.9 g 레무테포르핀 0.05 0.5001
벤질 알코올 10 100.3
2 8.0 g 디에틸렌 글리콜
모노에틸 에테르 (DGME)		 32 320.1
이소프로판올 (IPA) 48.95 489.9
올레일 알코올 5 50.0
폴리소르베이트 80 0.5 5.1
메틸 살리실레이트 1 10.1
멘톨 2.5 25.1
총 중량 100 1001.1
실시예 8. 인간 피지선에서의 레무테포르핀 약물 국재화: LTS (0.02%), LTS (0.1%) 및 LTO (0.2%)의 비교
LTS 제제를 이용한 레무테포르핀 피지선 국재화를 인간 임상 연구에서 연구하였다. 이 작업은 두 농도 (0.02%, 0.1%)의 레무테포르핀 국소 용액 (LTS) 제제를, 예비 피부 준비 또는 준비없이, 건강한 대상의 등 상부의 피지선 내로의 레무테포르핀-관련 형광의 분포를 지지하는 이들의 능력에 대하여 평가하기 위하여 수행되었다. 폐색(occlusion) 하에 적외선 (IR) 열 피부 준비와 병용하여, 보다 초기 세대 제제인 레무테포르핀 국소 연고 (LTO) 0.2%를 대조구 처리로서 동시에 시험하였으며, 이는 그의 피지선 전달 성질이 이전에 연구되어 왔기 때문이다. LTO의 조성은 레무테포르핀의 인간 피지선 내로의 전달에 대해 최적이 아닌 것으로 결정되었었다. 상이한 피부 준비 방법과 함께 또는 준비 방법 없이, LTS의 안전성 및 국소 내성도 본 연구에서 평가되었다.
연구 설계
각각 10명의 건강한 인간 대상들로 구성된 두 그룹(cohort) (총 대상 20명)으로 이루어지는, 순차적인 랜덤화 부분적-블라인드(blind) 약물-국재화 연구를, 정보제공된 동의 하에서 실시하였다. 20명의 연구 대상자들 각각은 일정으로 짜여진 모든 방문에 참여하고, 연구를 완료하였다. 대상의 평균 연령은 24세 (범위: 18~30세)였다. 대상자들 중 11명 (55%)은 여성이었다. 그룹 1 및 2는 각각 0.02% 중량/중량 및 0.1% 중량/중량의 두가지 상이한 투여량 농도를 평가하였다. 각 대상자는 등 상부에 위치된 4개의 시험 부위(2　cm×2　cm)를 가졌다. 대상자들은 각각 4가지 치료 섭생을 받았다:
- 어떤 피부 준비 없이 LTS
- 미세진피 마찰 (MDA)로 피부 준비 후 LTS
- IR 가열 장치로부터의 건열로 피부 준비 후 LTS
- IR 장치로부터의 건열로 피부 준비 후 플라스틱 필름으로 폐색하여 LTO.
각 제제가 피부와 약 60분 접촉을 유지하도록 하였다. 접촉 시간이 완료되면, 미지근한 물로 적신 깨끗한 거즈를 이용하여 시험 부위로부터 과다한 재료를 제거하고, 그 후 4mm 펀치 생검을 각 시험 자리로부터 취하였다.
피지선 형광 분석
생검을 Neg-50 동결 단편 임베딩 매질 중에 위치시키고, 액체 질소 중에서 스냅-동결(snap-frozen) 시켰다. 필요한 방법론에 대한 광범위한 경험이 있는 조직학 실험실로 운반할 때까지 샘플들을 드라이 아이스 상에서 -70℃에서 저장하였다. 조직 블록들을 Microm EM500 저온유지장치의 척(chuck) 상에 위치시키고, 그 후 다듬어 조직 영역을 노출시켰다. 8 미크론 두께의 단편들을 현미경 슬라이드 상에 잘라놓고, 이를 유리 커버 슬립으로 즉시 덮고, Prolong Antifade (Molecular Probes)에 의해 부착시키고, 광불투명한 박스 내에서 4℃에 저장하였다.
각 생검 샘플에 대하여, 약 20개 슬라이드 세트를 준비하였다. 이들 세트 각각은 3개의 슬라이드로 이루어졌다. 최초 3개 세트들을 피지선의 부재/존재에 대하여 평가하였다. 일반적으로, 그 후 5개 세트들은 생략하고, 이후 3개 세트들은 피지선 구조물의 존재에 대하여 평가하였다. 이 선발 과정을, 허용가능한 피지선 존재를 갖는 총 9개의 세트가 확인될 때까지 계속하였다. 그러나, 마지막 슬라이드 세트가, 적절한 피지선을 나타내는 9개 세트의 지명이 없는 것으로 평가된 경우, 9개의 세트들이 획득될 때까지, 생략된 세트들을 이들이 준비된 순서로 검사하였다. 9개의 세트들이 생검 샘플로부터 수득가능하지 않은 경우, 이용가능한 세트들의 최대 수를 최종적으로 평가하였다.
형광 현미경을 사용하여 피부 내 레무테포르핀의 분산을 평가하고, 피지선 내 레무테포르핀의 특이적 축적 여부를 결정하였다. 슬라이드를 단색성 Photometrics 350 카메라(Roper Scientific)가 장착된 Zeiss Axiovert TV100 현미경으로 관찰하였다. 단편들은 처음에는 명시야 조명(bright field illumination) 하에서 관찰하여 피지선을 갖는 단편들을 확인하였다. 그 후 이미지들을, 레무테포르핀에 적절한 에피-형광(epi-fluorescence) 조명으로 찍었다 (여기 425nm; 방출 690nm). 각 형광 이미지에 대한 노출(시간)은, 이 배열에서 2×2mm 영역을 커버하는 5× 대물 렌즈를 이용시, 5초였다. 각 이미지는 16-비트 깊이로 찍고, 이는 65500 쉐이드(shade)의 그레이(grey)를 결과로서 생성하였다. 이러한 세팅은 형광 검출에 대하여 증가된 정확성을 제공하였다. 모든 샘플에 대한 디스플레이 범위 (즉, 대조 강도)는, Image-Pro Plus 소프트웨어를 이용하여 500~5000의 스케일(scale)로 설정하였다. 이전의 연구에서, 레무테포르핀으로 처리된 적 없는 피부로부터 수득된 피부 생검 샘플은 검출가능한 형광을 나타내지 않은 것으로 일관되게 관찰되었다.
생검 샘플 이미지는, 샘플의 정체 및 기원에 대해 모르는 경험많은 평가자들의 패널에 의하여 검사된 피지선 내 형광의 분포에 대하여 평가되었다. 그룹 일치되어, 형광이 일반적인 선 구조를 뚜렷이 밝히고/거나 주변 조직보다 더 큰 강도를 갖는 선 소엽들(lobules)의 윤곽을 나타내는 경우, 샘플들은 레무테포르핀의 피지선 흡수에 대하여 양성인 것으로 간주되었다.
비-파라미터적 카이-(X2)-자승 검정을 수행하여, 각 그룹 내에서 상이한 치료들에 의한 피지선 레무테포르핀 형광 결과들에서 관찰된 차이들이 통계적으로 유의한지의 여부를 밝혔다.
결과
이러한 약물-분포 연구에서, 사용된 상이한 피부 준비 방법 및 LTS/LTO 제제들의 적용은 일반적으로 잘 감내된다(well-tolerated). 어떤 시험 부위에서도 부종은 관찰되지 않았다. 국재화된 피부 홍반이 관찰되는 경우, 이는 일차적으로 피부 준비 절차와 관련된다.
상이한 국소 제제가 적용된 레무테포르핀의 피지선 국재화는 조직 형광 이미지 분석을 이용하여 평가되었다. 레무테포르핀 형광 신호는, 정도는 다양하지만 상이한 시험 섭생을 이용시, 모낭 및 피지선 내에서 명백하였다. 모든 샘플들에서, 주변 비-모낭지선(non-pilosebaceous) 구조물에 어떤 감지가능한 형광 신호도 없었다. 일부 샘플들에서, 강한 레무테포르핀 형광은 모낭의 외측 기공 영역 내에서 플러그들과 관련되었다. 이러한 환경은, 이들 샘플들의 인접 부분 내로 퍼지는, 형광 번쩍임(flaring) 현상을 발생시켰다. 이러한 관찰은 충분히 현저하고 구분된 피지선 형광도 존재하지 않는 경우, 전형적으로 음성의 결과로서 기록되었다. 몇몇 단편들은 각질층에서 약물 형광을 나타내어, 일부 잔여 약물이 피부 표면에 잔류되었음을 암시하였다.
대조구 (IR 열 예비처리에 더하여 폐색 0.2% LTO) 부위로부터 수득된 단편들, MDA와 조합된 0.1%의 LTS에 노출되거나 또는 상이한 예비처리와 함께 더욱 낮은 농도의 LTS (0.02%)에 노출된 피부 영역으로부터 수득된 단편들의 경우, 이들 슬라이드의 약 20%는 피지선 내에서 명백한 형광 신호를 가졌다 (표 11). 대조구 부위 (IR 열 예비처리에 더하여 0.2% LTO)에 대한 형광 이미지의 발견은 그룹 1 및 2에 대해 유사하였으며(각각 19.2% 및 19.1%), 이는 치료 및 분석 방법의 재현성을 나타낸다. 0.02% LTS 대 폐색 하 0.2% LTO로 처리된 대상의 경우, 비-파라미터적 카이-자승 통계 시험 (X2 값 = 1.36, 자유도 3, P = 0.715)에 의하여 결정되는 바에 따른 레무테포르핀-관련 피지선을 이용한 군 샘플들에 비례하여 유의한 차이는 없었다.
평가된 모든 세트들로부터 적어도 두 개의 형광-양성 슬라이드 세트를 갖는 생검 샘플로서 정의되는 것과 같은, 최고 양성 생검 수의 시험군은 그룹 2 (0.1% LTS)였다. 0.1% LTS의 경우, 평가가능한 (피지선-함유) 생검물 9개 중 6개는 피지선 형광에 대하여 양성인 것으로 보였다 (피지선의 형광 이미지에 대해서는 도 4 참조). IR 열처리에 더하여 0.1% LTS 처리를 받은 군의 경우, 평가가능한 생검물들 9개 중 7개는 약물-특이적 피지선 형광에 대하여 양성인 것으로 판단되었다. 폐색 하 0.2% LTO에 비하여 0.1%의 LTS로 처리된 대상들의 경우, 카이-자승 통계 분석 (X2 값 = 15, 자유도 3, P = 0.002)에 의하여 결정되는 바와 같이, 피지선 레무테포르핀-특이적 형광을 나타내는 샘플 군에 비례한 유의한 차이가 있었다. 전체적으로, LTS 0.1%로만 단독 처리되거나 또는 IR 열 예비처리와 함께 처리된 대상들은, 폐색 하에 MDA에 더하여 0.1% LTS 또는 0.2% LTO에 이어 IR 열 처리를 수행한 경우보다 더욱 광범위한 등 피부의 피지선 형광을 나타내었다.
이들 데이터는 하기 결론을 뒷받침하였다. LTS는 인간 피지선으로의 레무테포르핀의 분포를 가능하게 하였으며, 이는 LTS 투여된 대상에서 레무테포르핀이 생검 중 ≥50~70%로 관찰되고, 형광 현미경을 통한 생검 슬라이드 중 17~45%에서 관찰된다는 사실에 의하여 증명된다. LTS는 LTO에 비하여 레무테포르핀의 피지선으로의 개선된 분포를 가능하게 하였으며, 이는 생검 샘플 및 슬라이드들이, 유사한 조건 하에서 LT에 비하여 LTS 투여된 대상에서 종종 더욱 양성이었다는 사실에 의하여 증명된다 (레무테포르핀의 농도가 LTO에서보다 LTS에서 2배 내지 10배 더 낮았다는 사실에도 불구하고). LTS의 더욱 높은 농도는 피지선으로의 더욱 양호한 분포를 가능하게 하며, 생검 샘플 및 슬라이드들은 0.02% LTS보다 O.1% 투여된 대상에서 더욱 종종 양성이었다. LTS의 적용 전에 열 또는 미세진피 마찰을 적용함에 의한 피부의 "준비"는 피지선으로의 레무테포르핀 분포를 반드시 개선시키는 것은 아닐 수 있으며, 이는 양성 생검 샘플들 및 슬라이드들의 빈도가 이러한 피부 준비 절차를 받지 않은 대상들에서보다 피부 준비 절차를 받은 대상들에서 유의하게 더 높지 않았다는 사실에 의하여 증명된다.
형광 이미지 분석 결과
그룹 1 (LTS 0.02%) 그룹 1 (LTS 0.1%)
LTS LTS
+MDA		 LTS + 열 0.2% LTO + 열 LTS LTS +MDA LTS +열 0.2% LTO + 열
10개 군 당 양성 생검의 수 5 4 6 4 6a 5 7b 3
형광 양성
슬라이드
(% 슬라이드)		 17.3 18.3 24.3 19.2 41.3 22.4 44.8 19.1
a 2 개의 음성 생검 제외, 피지선 중 강한 형광 신호를 나타내는 1 개 슬라이드를 각각 가짐
b 피지선이 없는 1 개의 생검 제외, 및 피지선 구조를 갖는 단지 3개의 슬라이드를 갖는 1 개의 생검
MDA: 미세진피 마찰 (Microderabrasion)
실시예 9. 대상의 이마에서 피지 분비율 ( SER )의 결정
피지 분비율은 대상의 치료 효과를 모니터링하는데 사용될 수 있으며, 하기와 같이 결정될 수 있다.
1. 하기를 실시함으로써 대상의 이마에서 기름기를 제거하였다:
ㆍ 미용 패드를 물로 적심.
ㆍ 샴푸를 패드에 적용하고 (약 4분의 1 크기의 양을 이용), 패드를 반으로 접어 샴푸를 분배시킴.
ㆍ 작은 원을 그리며, 이마 중양으로부터 관자놀이로 움직이며 이마를 부드럽게 세척함. 각 면으로 1회 반복.
ㆍ 물로 적신 거즈로 이마를 부드럽게 닦아냄.
ㆍ 깨끗한 미용 패드로 이마를 두드려 건조시킴.
ㆍ 70%의 이소프로필알코올로 이마 중심으로부터 관자놀이로 움직여 이마를 닦아냄. 이마의 각 측면에 대하여 3개의 이소프로필 알코올 패드를 이용하는데, 이마의 아래쪽 반을 하나의 패드를 이용하고, 위쪽 반은 다른 하나, 그 후 세번째 패드를 펼쳐서 이마 전면을 닦아냄.
ㆍ 적어도 5분 건조시킴.
2. SebuTapeTM 패치를 담체 시트로부터 조심스럽게 들어올려, 부위에 적용하고, 테이프가 주름없이 피부 표면에 매끄럽게 적용되도록 확인하였다. 테이프가 피부 표면과 잘 접착되는 것을 보장하기 위하여 강하게 눌렀다. 30분 내지 120분 후 (프로토콜에 따라 달라짐), 패치를 떼어내고, 저장 카드 상의 흑색 직사각형으로 옮겼다. 패치 아래의 비고란에 정확한 날짜, 시간 및 패치가 적용된 면 (즉, 왼쪽 또는 오른쪽)을 정확히 기록하였다.
3. 샘플링 직후 600dpi의 이미지 해상도를 이용하여 저장 카드를 스캔하였다. 각 이미지 파일을 JPEG 포맷으로 하여, 묘사적인 파일명을 이용하여 적절한 폴더 내에 저장하였다.
4. 적절한 소프트웨어 (예로서, 포토샵)을 이용하여, 패치 상의 모든 어두운 화소(pixel)들을 선택하였다. 피지 배출물은 흑색 화소로 표시되었으며, 이는 그 후 807.5의 인자를 곱하여 피지 배출 속도로 전환될 수 있었다.
실시예 10. 4시간까지의 레무테포르핀의 과포화 용액 안정성
A. 벤질 알코올로 이루어지는 용매 바이알 1에 대한 LTS 제제의 안정성
바이알 1 감광제 성분은 벤질 알코올 및 레무테포르핀으로 이루어지고, 최종 조합된 LTS 용액 중 3개의 레무테포르핀 농도가 0.1%, 0.075% 및 0.05% 중량/중량인 세 개의 제제 (배치 C (표 8), D (표 9) 및 H (표 10))를 바이알 2에서 잔류 부형제로 재구성한 후 안정성에 대하여 시험하였다.
바이알 2 내용물을 각 제제에 대하여 바이알 1에 첨가, 혼합하고, 재구성 후 0시간 및 4시간에서 샘플링하였다. 샘플들을 HPLC 분석 전 0.22㎛ 필터를 통하여 여과하였다. 조합된 생성물이 적절한 안정성을 갖고, 대상에의 투여 전에 침전되지 않는 것을 보장하기 위하여, 이 분석을 수행하였다. 데이터를 표 12에 나타내었다.
LTS 배치 C, D 및 H 재구성 용액
샘플 타겟 % 중량/중량 레무테포르핀 % 중량/중량
C - 0.1% 중량/중량
혼합 및 여과
0시간		 0.1 0.1064
C - 0.1% 중량/중량
혼합 및 여과
4시간		 0.1 0.1065
D - 0.075% 중량/중량
혼합 및 여과
0시간		 0.075 0.0765
D - 0.075% 중량/중량
혼합 및 여과
4시간		 0.075 0.0769
H - 0.05% 중량/중량
혼합 및 여과
0시간		 0.05 0.0503
H - 0.05% 중량/중량
혼합 및 여과
4시간		 0.05 0.0504
재구성 데이터는 재구성 후 4시간까지, 레무테포르핀이 여전히 용해되어 있었으며, 시험된 제제들에 대한 LTS 용액에서 석출되지 않았음을 증명하였다.
B. DGME 및 벤질 알코올로 이루어지는 바이알 1 용매에 대한 LTS 제제의 안정성
바이알 1 내의 감광성 성분은 DGME, 벤질 알코올 및 레무테포르핀으로 이루어지고, 최종 제제에서 두 개의 레무테포르핀 농도는 0.1% (배치 A, 표 6) 및 0.075% (배치 B, 표 7)인 두 개의 제제들을 시험하였다. 바이알 2의 내용물들을 바이알 1의 내용물에 첨가, 혼합하고, 재구성 후 0시간 및 4시간에 샘플링하였다. 샘플을 분석 전에 0.2㎛로 여과하였다. 조합된 생성물이 적절한 안정성을 갖고, 대상에의 투여 전에 침전되지 않는 것을 보장하기 위하여, 이 분석을 수행하였다. 데이터를 표 13에 나타내었다.
LTS 배치 A 및 B 재구성된 용액
샘플 타겟 %
중량/중량 		레무테포르핀
%중량/중량
A - 0.1% 중량/중량
혼합 및 여과
0시간		 0.1 0.099
A - 0.1% 중량/중량
혼합 및 여과
4시간		 0.1 0.100
B - 0.075% 중량/중량
혼합 및 여과
0시간		 0.075 0.076
B - 0.075% 중량/중량
혼합 및 여과
4시간		 0.075 0.077
재구성 데이터는 재구성 후 4시간까지, 레무테포르핀이 여전히 용해되어 있었으며, 용액에서 석출되지 않았음을 증명하였다.
본 발명자들은 또한 배치 C의 바이알 1 내의 레무테포르핀의 화학 안정성이 5℃에서 적어도 12개월, 그리고 40℃에서 적어도 6개월에 이른다는 것을 발견하였다.
실시예 11. 레무테포르핀 PDT 를 이용한 인간 대상에서의 좌창의 PDT 치료
(a) 표 8 (배치 C)에서와 같은 레무테포르핀 국소 용액 (0.1% LTS)을, 등에 염증성 좌창 병변을 갖는 대상의 등의 한 영역에 적용하였다. 조합된 바이알 1 및 2의 내용물 (약 10ml 중 8.9g)을 약 300cm2의 피부 표면적에 적용하였다. 약 60 분 후, 영역을 688nm에서의 LED 광원으로부터의 광 50J/cm2에 노출시키고, 50 mW/cm2의 플루엔스율로 전달하였다. 피지 분비율을 치료 전, 그 후 2주 및 4주에 결정하였다.
(b) 레무테포르핀 PDT를, LTS 용액 중 레무테포르핀의 농도가 0.2%였음을 제외하고는, 상기 (a)에서와 같이 수행하였다.
(c) 레무테포르핀 PDT를, LTS 적용 후 15분에 광을 적용한 것을 제외하고는, 상기 (a)에서와 같이 수행하였다.
(d) 레무테포르핀 PDT를, 영역이 80mW/cm2 의 플루엔스율로 전달된 200J/cm2의 광에 노출된 것을 제외하고는, 상기 (a)에서와 같이 수행하였다.
이제 본 발명의 대상을 충분히 설명하였으므로, 당업자는 본 개시내용의 사상 및 범주를 벗어나지 않으면서 그리고 과도한 실험 없이도, 균등한 파라미터, 농도 및 조건들의 넓은 범위 내에서 본 발명을 수행할 수 있음을 이해할 것이다. 본 개시내용을 그의 특이적인 구체예들과 관련지어 설명하였으나, 추가의 변경들이 가능한 것으로 이해될 것이다. 본 출원은, 일반적으로 본 개시내용의 원리를 따르고, 본 개시 내용이 속하는 기술 분야 내에서 알려지거나 또는 관습적인 실시에서 유래하고, 본 명세서에서 앞서 설명된 필수적인 특징들에 적용될 수 있음에 따라, 본 발명의 개시내용으로부터의 이러한 이탈을 포함하는, 본 개시 내용의 임의의 변화, 용도 또는 적합화를 망라하고자 한다.

Claims (17)

  1. 용액 중에,
    (a) 감광제를 포함하는 감광성 성분; 및
    (b) 부형제 성분
    을 포함하는,
    감광제를 피지선에 국재화시키는데 유용한 약학 조성물로서, 상기 용액 중 감광제의 농도는 과포화인 약학 조성물.
  2. 제 1항에 있어서, 상기 감광제가 약 0.01% 내지 약 1.0%의 범위의 농도로 존재하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  3. 제 2항에 있어서, 상기 감광제가 약 0.025% 내지 약 0.5%의 범위의 농도로 존재하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  4. 제 3항에 있어서, 상기 감광제가 약 0.1% 내지 약 0.2%의 범위의 농도로 존재하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  5. 제 1항에 있어서, 상기 부형제 성분이 약 1% 내지 약 20%의 범위의 농도의 벤질 알코올을 포함하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  6. 제 6항에 있어서, 상기 부형제 성분이 약 10%의 농도의 벤질 알코올을 포함하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  7. 제 1항에 있어서, 상기 부형제 성분이 약 5% 내지 약 50% 범위의 농도의 DGME를 포함하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  8. 제 7항에 있어서, 상기 부형제 성분이 약 15% 내지 약 35% 범위의 농도의 DGME를 포함하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  9. 제 1항에 있어서, 상기 부형제 성분이 40% 내지 70% 범위의 농도의 이소프로필 알코올을 포함하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  10. 제 1항에 있어서, 상기 감광제가 녹색 포르피린인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  11. 제 10항에 있어서, 상기 녹색 포르피린이 레무테포르핀인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  12. (a) 감광제를 포함하는 감광성 성분; 및
    이와 연합되지만 그로부터 분리되어 있는,
    (b) 부형제 성분
    을 포함하는, 감광제를 피지선으로 국재화시키는데 유효한 국소 제제로서, 상기 감광제는 혼합시, 일단 성분 (a) 및 (b)가 혼합된 과포화 용액을 형성하기에 충분한 양으로 존재하는 국소 제제.
  13. 제 1항 또는 제 12항 중 어느 한 항에 있어서, 치료를 필요로 하는 대상에서 좌창의 치료방법에서의 사용을 위한 국소 제제로서, 상기 방법은 상기 국소 제제의 치료유효량을 좌창 병변을 갖는 대상의 피부의 환부 영역에 적용하고, 녹색 포르피린의 적어도 일부가 환부의 피지선에 국재화되도록 하는 충분한 시간 동안 유지하고, 그 대상의 피부를 녹색 포르피린을 활성화시킬 수 있는 파장에서의 광 에너지에 노출시키는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 국소 제제.
  14. 하기 단계들을 포함하는 방법:
    (a) 용매 중에 용해된 감광제를 포함하는 감광성 성분을 제공하는 단계;
    (b) 상기 감광성 성분과 혼화가능한 부형제 성분을 제공하는 단계; 및
    (c) 일정량의 상기 감광성 성분을 일정량의 상기 부형제 성분과 혼합하여 혼합 용액을 제공하는 단계, 여기에서 상기 혼합 용액은 감광제로 과포화된다.
  15. 제 14항에 있어서, 상기 감광성 성분은 벤질 알코올을 포함하고, 상기 감광제는 녹색 포르피린인 것을 특징으로 하는 방법.
  16. 제 15항에 있어서, 상기 녹색 포르피린은 레무테포르핀 및 베르테포르핀으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  17. 제 1항 또는 제 12항에 있어서, 지성 피부의 환부 영역을 갖는 대상의 피부에서 피지선의 피지 분비 속도를 감소시키는 방법에서의 사용을 위한 감광제 조성물로서, 상기 방법은 치료 유효량의 상기 감광제를 환부 영역에 적용하고, 상기 조성물의 적어도 일부가 피지선에 국재화되기에 충분한 시간 동안 유지하고, 상기 대상의 피부를 감광제를 활성화시킬 수 있는 파장에서의 광에너지에 노출시키는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
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