JP3378889B2 - 光活性薬剤としてのモノヒドロベンゾポルフィリン誘導体のエチレングリコールエステル - Google Patents
光活性薬剤としてのモノヒドロベンゾポルフィリン誘導体のエチレングリコールエステルInfo
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Description
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は光力学的治療（PDT）に有用な化合物、およ
び関連する適用に関する。詳細には、モノヒドロベンゾ
ポルフィリンのエチレングリコールエステルに関する。
び関連する適用に関する。詳細には、モノヒドロベンゾ
ポルフィリンのエチレングリコールエステルに関する。
背景技術
光力学的治療（PDT）は、一般的に光（典型的には可
視範囲であるが、近紫外でもある）を吸収し得る化合物
の投与、続いて、被験体において毒性または抑制効果が
所望される部位の照射を包含する。PDTは、最初は腫瘍
の処置においてヘマトポルフィリンおよび関連化合物を
用いて開発された。なぜならば、これらの化合物は急速
に分裂する細胞を含む部位を「標的化（home）」すると
思われるからである。次いで、腫瘍は、ヘマトポルフィ
リンによって吸収される光を用いて照射され、そして周
囲組織の破壊が生じ得た。PDTはこれまでに、粥状硬化
斑、再狭窄、血流中での感染、慢性関節リウマチ、乾癬
の処置、および眼の状態の処置に有用であることが示さ
れており、必ずしも腫瘍に制限されない。
視範囲であるが、近紫外でもある）を吸収し得る化合物
の投与、続いて、被験体において毒性または抑制効果が
所望される部位の照射を包含する。PDTは、最初は腫瘍
の処置においてヘマトポルフィリンおよび関連化合物を
用いて開発された。なぜならば、これらの化合物は急速
に分裂する細胞を含む部位を「標的化（home）」すると
思われるからである。次いで、腫瘍は、ヘマトポルフィ
リンによって吸収される光を用いて照射され、そして周
囲組織の破壊が生じ得た。PDTはこれまでに、粥状硬化
斑、再狭窄、血流中での感染、慢性関節リウマチ、乾癬
の処置、および眼の状態の処置に有用であることが示さ
れており、必ずしも腫瘍に制限されない。
米国特許第5,171,749号、および関連出願（米国特許
第5,283,255号；同第5,399,583号；同第4,883,790号；
同第4,920,143号；および同第5,095,030号；これらのす
べては本明細書中で参考として援用される）において発
行している特許は、モノヒドロベンゾポルフィリンすな
わち「BPD」と命名されたPDTにおいて有用な、光活性化
合物のクラスを記載し、そして特許請求する。このクラ
スは一置換または二置換のアルキンのプロトポルフィリ
ン−IXとのDiels−Alder反応によって得られ、そして得
られた化合物はさらに異性化され、還元され、そして／
または誘導体化されて広いクラスのBPDが得られ得る。
これらの特許に開示されるように、このグループの特に
有用なサブクラスは、Ｃ環およびＤ環上の２−カルボキ
シルエチル側鎖のエステル基の加水分解または部分的加
水分解から得られる。Diels−Alder反応の間のこれらの
基の保護としてのエステル化は、２−カルボアルコキシ
（carbalkoxy）エチル基を含む初期生成物を生じる。こ
れらのエステルの容易な加水分解が容易く行われ得、ジ
カルボアルコキシアルキンから得られるDiels−Alder生
成物に関する任意のカルボアルコキシ基が、実際には完
全に加水分解されずに残ることが見出された。このこと
により、図１に示すような４つの種類の化合物、BPD−M
A、BPD−MB、BPD−DAおよびBPD−DBが生成する；この図
は米国特許第5,171,749号から得た。この描写におい
て、R1およびR2はカルボアルコキシ基、典型的にはカル
ボメトキシまたはカルボエトキシであり、そしてＲはア
ルキル（１〜6C）である。
第5,283,255号；同第5,399,583号；同第4,883,790号；
同第4,920,143号；および同第5,095,030号；これらのす
べては本明細書中で参考として援用される）において発
行している特許は、モノヒドロベンゾポルフィリンすな
わち「BPD」と命名されたPDTにおいて有用な、光活性化
合物のクラスを記載し、そして特許請求する。このクラ
スは一置換または二置換のアルキンのプロトポルフィリ
ン−IXとのDiels−Alder反応によって得られ、そして得
られた化合物はさらに異性化され、還元され、そして／
または誘導体化されて広いクラスのBPDが得られ得る。
これらの特許に開示されるように、このグループの特に
有用なサブクラスは、Ｃ環およびＤ環上の２−カルボキ
シルエチル側鎖のエステル基の加水分解または部分的加
水分解から得られる。Diels−Alder反応の間のこれらの
基の保護としてのエステル化は、２−カルボアルコキシ
（carbalkoxy）エチル基を含む初期生成物を生じる。こ
れらのエステルの容易な加水分解が容易く行われ得、ジ
カルボアルコキシアルキンから得られるDiels−Alder生
成物に関する任意のカルボアルコキシ基が、実際には完
全に加水分解されずに残ることが見出された。このこと
により、図１に示すような４つの種類の化合物、BPD−M
A、BPD−MB、BPD−DAおよびBPD−DBが生成する；この図
は米国特許第5,171,749号から得た。この描写におい
て、R1およびR2はカルボアルコキシ基、典型的にはカル
ボメトキシまたはカルボエトキシであり、そしてＲはア
ルキル（１〜6C）である。
BPD−MAは、特にPDTに有用な特性を有すると見出され
ており、そして現在は臨床開発中である。しかし、さら
に特定の形態の光活性薬剤に対する必要性が残存し、こ
の薬剤により、上記のように、PDTが適用される種々の
適応に対する光活性化合物のレパートリーが広がる。本
発明は、Ｃ環およびＤ環にカルボキシアルキル置換基の
エチレングリコールエステルを含む化合物を提供する。
これらの化合物はPDTが使用される特定の例において、
利点である薬物動態特性を有する。
ており、そして現在は臨床開発中である。しかし、さら
に特定の形態の光活性薬剤に対する必要性が残存し、こ
の薬剤により、上記のように、PDTが適用される種々の
適応に対する光活性化合物のレパートリーが広がる。本
発明は、Ｃ環およびＤ環にカルボキシアルキル置換基の
エチレングリコールエステルを含む化合物を提供する。
これらの化合物はPDTが使用される特定の例において、
利点である薬物動態特性を有する。
発明の開示
本発明の化合物は、光力学的治療および光活性化合物
を使用する関連方法論における適用を見出す化合物のレ
パートリーに対する、新規の有用な追加である。これら
の分子中のエチレングリコールエステルの存在は、これ
らの分子にこのような光活性化合物が使用される条件の
範囲の拡大および処置の細かな調整を可能にする特性を
提供する。
を使用する関連方法論における適用を見出す化合物のレ
パートリーに対する、新規の有用な追加である。これら
の分子中のエチレングリコールエステルの存在は、これ
らの分子にこのような光活性化合物が使用される条件の
範囲の拡大および処置の細かな調整を可能にする特性を
提供する。
従って、１つの局面において、本発明は以下の式の化
合物に関し、 そしてこれらの金属化（metallated）および／または標
識化および／または結合体化形態に関し、 ここでR1はアルキル（１〜6C）、好ましくはメチルで
あり、ｎは０〜６の整数、好ましくは２であり、そして
R2はビニルまたはその誘導体、好ましくはビニルであ
る。
合物に関し、 そしてこれらの金属化（metallated）および／または標
識化および／または結合体化形態に関し、 ここでR1はアルキル（１〜6C）、好ましくはメチルで
あり、ｎは０〜６の整数、好ましくは２であり、そして
R2はビニルまたはその誘導体、好ましくはビニルであ
る。
本発明はまた、以下の式の化合物、
およびこれらの金属化および／または標識化および／ま
たは結合体化形態にも関し、ここでR1、ｎ、およびR2は
上記のように定義される。これらのアナログは、式１お
よび２の化合物がプロトポルフィリンIXに由来する様式
と同様の様式で、それぞれ、プロトポルフィリンIIIお
よびプロトポルフィリンXIII由来である。本発明はま
た、式１〜４の種々の形態の異性体を包含し、これは本
明細書中で参考として援用される、米国特許4,883,790
号に記載されるように、非転移Diels−Alder縮合生成物
（すなわち、1,4−ジエン）から得られる。
たは結合体化形態にも関し、ここでR1、ｎ、およびR2は
上記のように定義される。これらのアナログは、式１お
よび２の化合物がプロトポルフィリンIXに由来する様式
と同様の様式で、それぞれ、プロトポルフィリンIIIお
よびプロトポルフィリンXIII由来である。本発明はま
た、式１〜４の種々の形態の異性体を包含し、これは本
明細書中で参考として援用される、米国特許4,883,790
号に記載されるように、非転移Diels−Alder縮合生成物
（すなわち、1,4−ジエン）から得られる。
他の局面において、本発明は式１、２、３もしくは４
またはそれらの1,4−ジエン異性体の化合物あるいはそ
れらの混合物を使用する診断方法および処置方法に関す
る。
またはそれらの1,4−ジエン異性体の化合物あるいはそ
れらの混合物を使用する診断方法および処置方法に関す
る。
図面の簡単な説明
図１は、先行技術の化合物、PBD−MA、PBD−MB、PBD
−DAおよびPBD−DBを示す。
−DAおよびPBD−DBを示す。
図２は、L1210細胞によるＢ−EA6の取り込みの反応速
度論を示す。
度論を示す。
図３は、L1210細胞によるＢ−EA6の放出の反応速度論
を示す。
を示す。
図４は、インビボでのＢ−EA6の薬物動態の図示であ
る。
る。
図５は、正常脾細胞およびL1210細胞によるＢ−EA6の
取り込みの反応速度論の比較を示す。
取り込みの反応速度論の比較を示す。
図６は、BPD−MAおよびBPD−MBで処理したマウスと比
較した場合の、マウスでのＢ−EA6を使用するPDTの時間
経過を示す。
較した場合の、マウスでのＢ−EA6を使用するPDTの時間
経過を示す。
図７は、マウスにおける微小血管系に対するＢ−EA6
の効果を示す。
の効果を示す。
図８は、BPD−MAおよびＢ−EA6の血漿でのスペクトル
の比較を示す。
の比較を示す。
図9Aおよび9Bは、L1210細胞および樹状細胞での、BPD
−MAと比較した場合のＡ−EA6を使用する光力学的処置
の細胞傷害性効果を示す。
−MAと比較した場合のＡ−EA6を使用する光力学的処置
の細胞傷害性効果を示す。
図10は、Ａ−EA6およびBPD−MAのMHC Iレセプターの
表面発現の減少における相対効果を示す。
表面発現の減少における相対効果を示す。
図11は、HL60細胞におけるストレスおよびマイトジェ
ン経路キナーゼに対する、Ａ−EA6およびBPD−MAを使用
する光力学的治療の効果を示す。
ン経路キナーゼに対する、Ａ−EA6およびBPD−MAを使用
する光力学的治療の効果を示す。
図12は、HL60細胞におけるカスパーゼ活性化に対する
Ａ−EA6およびBPD−MAを使用するPDTの相対効果を示
す。
Ａ−EA6およびBPD−MAを使用するPDTの相対効果を示
す。
図13は、HL60細胞におけるDNA断片化に対するＡ−EA6
およびBPD−MAを使用するPDTの相対効果を示す。
およびBPD−MAを使用するPDTの相対効果を示す。
発明の実施の形態
本発明の化合物は上に参照したBPDの特許に開示され
るものに関連するが、本発明の化合物はＣ環およびＤ環
上の置換基においてエチレングリコールのエステルを含
むという点で異なる。これらの化合物は、カルボアルコ
キシアルキルまたはカルボアルコキシル置換基の単純な
加水分解、ならびにベンゾポルフィリンのＣ環およびＤ
環の得られるカルボキシル基の再エステル化によって調
製され得るか、あるいはエステル転移反応によって直接
的に得られ得る。
るものに関連するが、本発明の化合物はＣ環およびＤ環
上の置換基においてエチレングリコールのエステルを含
むという点で異なる。これらの化合物は、カルボアルコ
キシアルキルまたはカルボアルコキシル置換基の単純な
加水分解、ならびにベンゾポルフィリンのＣ環およびＤ
環の得られるカルボキシル基の再エステル化によって調
製され得るか、あるいはエステル転移反応によって直接
的に得られ得る。
化合物１および２は、上で参照された米国特許に記載
される種類の個々の種であり、プロトポルフィリンIXと
のDiels−Alder反応を包含するプロセスを介して得られ
るということが留意される。化合物３および４は、完全
に類似の様式で調製されるが、Diels−Alder反応の基質
としてプロトポルフィリンIIIまたはプロトポルフィリ
ンXIIIを使用する。プロトポルフィリンIXはＡ環および
Ｂ環に関して対照的ではないので、Diels−Alder付加が
Ａ環で生じるか、またはＢ環で生じるかに依存して、２
つの可能な生成物が得られる。一方でプロトポルフィリ
ンIIIおよびプロトポルフィリンXIIIはこれらの環に関
して対照的であり、それゆえ付加の部位に関わらず、各
々の場合において１つの生成物のみが生じる。
される種類の個々の種であり、プロトポルフィリンIXと
のDiels−Alder反応を包含するプロセスを介して得られ
るということが留意される。化合物３および４は、完全
に類似の様式で調製されるが、Diels−Alder反応の基質
としてプロトポルフィリンIIIまたはプロトポルフィリ
ンXIIIを使用する。プロトポルフィリンIXはＡ環および
Ｂ環に関して対照的ではないので、Diels−Alder付加が
Ａ環で生じるか、またはＢ環で生じるかに依存して、２
つの可能な生成物が得られる。一方でプロトポルフィリ
ンIIIおよびプロトポルフィリンXIIIはこれらの環に関
して対照的であり、それゆえ付加の部位に関わらず、各
々の場合において１つの生成物のみが生じる。
本発明の化合物において、R2は好ましくはビニルであ
るが、また、その誘導体でもあり得る。Ａ環またはＢ環
におけるビニル基は、付加または酸化によって他の実施
態様のR2に容易に誘導体化される。付加または酸化生成
物は、付加される置換基が脱離基として機能性である場
合、さらに置換され得る。例えば、−Brは、−OH、−O
R"、−NH2、NHR"または−NR2"などによって置換され得
る（ここで、R"は炭化水素基である）。例えば、付加さ
れる置換基の１つは、水素および他のハロ、ヒドロキ
シ、低級アルコキシ、アミノまたはアミド、スルフヒド
リルまたはオルガノスルフィドあるいはさらなる水素で
あり得る。本発明の化合物はR2として種々の基を含み、
これにはさらなるポルフィリンまたはポルフィリン関連
環系を提供する置換基を含む。
るが、また、その誘導体でもあり得る。Ａ環またはＢ環
におけるビニル基は、付加または酸化によって他の実施
態様のR2に容易に誘導体化される。付加または酸化生成
物は、付加される置換基が脱離基として機能性である場
合、さらに置換され得る。例えば、−Brは、−OH、−O
R"、−NH2、NHR"または−NR2"などによって置換され得
る（ここで、R"は炭化水素基である）。例えば、付加さ
れる置換基の１つは、水素および他のハロ、ヒドロキ
シ、低級アルコキシ、アミノまたはアミド、スルフヒド
リルまたはオルガノスルフィドあるいはさらなる水素で
あり得る。本発明の化合物はR2として種々の基を含み、
これにはさらなるポルフィリンまたはポルフィリン関連
環系を提供する置換基を含む。
従って、R2は、ビニル、−CHOR'、−CHO、−COOR'、
−CH（OR'）CH3、−CH（OR'）CH2OR'、−CH（SR'）C
H3、−CH（NR'）2CH3、−CH（CN）CH3、−CH（COOR'）C
H3、−CH（OOCR'）CH3、−CH（NR'COR'）CH3、−CH（CO
NR'2）CH3、−CH（ハロ）CH3または−CH（ハロ）CH
2（ハロ）であり得、ここでR'はＨまたはヘテロ原子置
換基で任意に置換された炭化水素基（１〜6C）であり、
あるいはここで、R2はビニル基の直接的または間接的誘
導体化より生じる12Cより小さい有機基であるか、また
はここで、R2は１〜３のテトラピロール型核を含む基で
ある。
−CH（OR'）CH3、−CH（OR'）CH2OR'、−CH（SR'）C
H3、−CH（NR'）2CH3、−CH（CN）CH3、−CH（COOR'）C
H3、−CH（OOCR'）CH3、−CH（NR'COR'）CH3、−CH（CO
NR'2）CH3、−CH（ハロ）CH3または−CH（ハロ）CH
2（ハロ）であり得、ここでR'はＨまたはヘテロ原子置
換基で任意に置換された炭化水素基（１〜6C）であり、
あるいはここで、R2はビニル基の直接的または間接的誘
導体化より生じる12Cより小さい有機基であるか、また
はここで、R2は１〜３のテトラピロール型核を含む基で
ある。
本明細書中において使用される場合、用語「アルキ
ル」は飽和直鎖炭化水素または飽和分枝鎖炭化水素をい
い、十分な数の炭素原子を含む場合、環式であり得る
か、または環式部分を含み得る。典型的な例は、メチ
ル、エチル、ｔ−ブチル、シクロヘキシルなどである。
ル」は飽和直鎖炭化水素または飽和分枝鎖炭化水素をい
い、十分な数の炭素原子を含む場合、環式であり得る
か、または環式部分を含み得る。典型的な例は、メチ
ル、エチル、ｔ−ブチル、シクロヘキシルなどである。
「炭化水素基」とは、炭素および水素のみを含有する
１価の置換基をいい、これは直鎖または分枝鎖、飽和ま
たは不飽和、芳香族または非芳香族あるいは両方、なら
びに環式または非環式であり得る。従って、１〜10Cの
炭化水素基は、シクロペンチルエチル、２−ペンテニ
ル、３−ブチニル、2,4−ジメチルヘキシルなどを含み
得る。
１価の置換基をいい、これは直鎖または分枝鎖、飽和ま
たは不飽和、芳香族または非芳香族あるいは両方、なら
びに環式または非環式であり得る。従って、１〜10Cの
炭化水素基は、シクロペンチルエチル、２−ペンテニ
ル、３−ブチニル、2,4−ジメチルヘキシルなどを含み
得る。
本発明のいくつかの実施態様において、炭化水素基は
ヘテロ原子含有置換基で置換され得る。このような置換
基は、OR、NR2、−SR、−COOR、CONR2、−OOCR、−NRCO
R、−SOR、−SO2R、−SO3R、ハロ、−CNなどを含み、こ
こでＲはＨまたはアルキル（１〜6C）である。環式アミ
ンは、ピリジル、ピリミジル、チアゾリル、キノリルな
どを含む。従って、これらは単環系または縮合環系を含
み得、そしてさらなるヘテロ原子を含み得る。
ヘテロ原子含有置換基で置換され得る。このような置換
基は、OR、NR2、−SR、−COOR、CONR2、−OOCR、−NRCO
R、−SOR、−SO2R、−SO3R、ハロ、−CNなどを含み、こ
こでＲはＨまたはアルキル（１〜6C）である。環式アミ
ンは、ピリジル、ピリミジル、チアゾリル、キノリルな
どを含む。従って、これらは単環系または縮合環系を含
み得、そしてさらなるヘテロ原子を含み得る。
本発明の化合物は少なくとも１つのキラル中心を含
み、それゆえ種々の立体異性形態で存在し得ることが留
意される。所望ならば、このような立体異性体（エナン
チオマーを含む）は、当該分野で標準的な技術を使用し
て分離され得る；しかし、ラセミ混合物または１つより
多くのジアステレオマーを含む混合物もまた、使用され
得る。それゆえ、式１〜４に示される化合物は、場合に
応じて、個々の光学異性体、エナンチオマーまたはジア
ステレオマー、ならびにこれらの個々のキラル異性体の
混合物の代表である。
み、それゆえ種々の立体異性形態で存在し得ることが留
意される。所望ならば、このような立体異性体（エナン
チオマーを含む）は、当該分野で標準的な技術を使用し
て分離され得る；しかし、ラセミ混合物または１つより
多くのジアステレオマーを含む混合物もまた、使用され
得る。それゆえ、式１〜４に示される化合物は、場合に
応じて、個々の光学異性体、エナンチオマーまたはジア
ステレオマー、ならびにこれらの個々のキラル異性体の
混合物の代表である。
所望される場合、本発明の化合物は、テトラピロール
型核を適切なイオン（例えば、マグネシウムイオン、亜
鉛イオン、スズイオンなど）で処理して金属錯体を得る
ことによって金属化形態で調製され得る。金属イオンは
また、放射性標識であり得る。一般に、金属イオンは当
該分野において標準的な条件下で適切な塩を用いて挿入
され得る。例えば、亜鉛イオンは、1:1の塩化メチレ
ン：メタノール中で、化合物を酢酸亜鉛で処理すること
により導入され得る。
型核を適切なイオン（例えば、マグネシウムイオン、亜
鉛イオン、スズイオンなど）で処理して金属錯体を得る
ことによって金属化形態で調製され得る。金属イオンは
また、放射性標識であり得る。一般に、金属イオンは当
該分野において標準的な条件下で適切な塩を用いて挿入
され得る。例えば、亜鉛イオンは、1:1の塩化メチレ
ン：メタノール中で、化合物を酢酸亜鉛で処理すること
により導入され得る。
化合物はまた、標識を含み得、これには放射性同位元
素、発色団および蛍光標識が含まれる。一般に、放射性
同位元素標識は、化合物がインビボへと続けられる場
合、または特定の部分を標識するのに使用される場合に
有用である。放射性同位元素である有用なカチオン性部
分は、テクネチウム、ガリウムおよびインジウムを含
む。さらに、分子自体の中のヘテロ原子の放射性同位元
素（例えば、131Iまたは32P）あるいは14Cの含有物が、
分子を標識するために使用され得る。
素、発色団および蛍光標識が含まれる。一般に、放射性
同位元素標識は、化合物がインビボへと続けられる場
合、または特定の部分を標識するのに使用される場合に
有用である。放射性同位元素である有用なカチオン性部
分は、テクネチウム、ガリウムおよびインジウムを含
む。さらに、分子自体の中のヘテロ原子の放射性同位元
素（例えば、131Iまたは32P）あるいは14Cの含有物が、
分子を標識するために使用され得る。
上記のBPDに関連する特許にさらに記載されるよう
に、所望されるならば、本発明の化合物は、この分子を
特定の組織または器官に対して指向する標的化剤に結合
され得る。このような標的化剤は、抗体、レセプター、
レセプター−リガンドなどを含む。標的化剤の化合物に
対する結合は、標準的技術を使用して行われる。「結合
化形態」によって、上記のような、標的化剤に結合され
た式１〜４の化合物が意味される。
に、所望されるならば、本発明の化合物は、この分子を
特定の組織または器官に対して指向する標的化剤に結合
され得る。このような標的化剤は、抗体、レセプター、
レセプター−リガンドなどを含む。標的化剤の化合物に
対する結合は、標準的技術を使用して行われる。「結合
化形態」によって、上記のような、標的化剤に結合され
た式１〜４の化合物が意味される。
式１〜４の化合物の好ましい実施態様は、両方のｎ＝
２である化合物、または両方のR1がエチルまたはメチ
ル、好ましくはメチルである化合物、およびR2がビニル
である化合物を含む。特に好ましいのは以下の式の化合
物である。
２である化合物、または両方のR1がエチルまたはメチ
ル、好ましくはメチルである化合物、およびR2がビニル
である化合物を含む。特に好ましいのは以下の式の化合
物である。
Ａ−EA6およびＢ−EA6は両方とも調製されている。両
方とも有効な光増感剤であり;A−EA6はより処方しやす
いようである。
方とも有効な光増感剤であり;A−EA6はより処方しやす
いようである。
本発明の化合物の種々の形態は、当該分野において一
般に公知の光力学的治療技術において使用され得る。上
の背景の部に記載されるように、光力学的治療は、多く
のプロトコールを使用し、ならびに種々の適応のために
行われ得る。さらにこの型の化合物はいくつかの例にお
ける光が存在しない場合において薬理学的活性を示す。
標準的な薬学的組成物（好ましくはリポソーム組成物を
含む）は、このような適応で所望されるように使用され
る。
般に公知の光力学的治療技術において使用され得る。上
の背景の部に記載されるように、光力学的治療は、多く
のプロトコールを使用し、ならびに種々の適応のために
行われ得る。さらにこの型の化合物はいくつかの例にお
ける光が存在しない場合において薬理学的活性を示す。
標準的な薬学的組成物（好ましくはリポソーム組成物を
含む）は、このような適応で所望されるように使用され
る。
以下の実施例は例示を意図するが、本発明の制限を意
図しない。実施例は本発明の種類の２つのメンバー（Ａ
−EA6およびＢ−EA6）の驚くべき薬物動態特性を例示お
よび実証するが、式１〜４で記載される残りの化合物が
これらの特性において同様の変動を有することが予期さ
れる。それゆえ、本発明に含まれる化合物の小さなクラ
スは、本治療が指向される種々の状態の処置に有用な光
力学的薬剤のレパートリーに有益な追加を提供する。
図しない。実施例は本発明の種類の２つのメンバー（Ａ
−EA6およびＢ−EA6）の驚くべき薬物動態特性を例示お
よび実証するが、式１〜４で記載される残りの化合物が
これらの特性において同様の変動を有することが予期さ
れる。それゆえ、本発明に含まれる化合物の小さなクラ
スは、本治療が指向される種々の状態の処置に有用な光
力学的薬剤のレパートリーに有益な追加を提供する。
実施例１
２つの形態のEA6の調製
A.B−EA6を調製するために、出発物質はジメチルエス
テルとしてBPD−DB、すなわち、図１に示されるようなB
PD−DBであり、ここでR1およびR2は両方ともCOOMeであ
り、R"はビニルである。
テルとしてBPD−DB、すなわち、図１に示されるようなB
PD−DBであり、ここでR1およびR2は両方ともCOOMeであ
り、R"はビニルである。
50mLのエチレングリコールおよび100mLのジクロロメ
タン中のBPD−DB 2.0g（2.7mM）に1.0mLの硫酸を添加し
た。反応物を室温で18時間撹拌した。次いで反応物を、
100mLの５％水性酢酸アンモニウムと100mLのジクロロメ
タンとの撹拌混合物に添加した。有機層を単離し、次い
で50mLの水で２回洗浄した。溶媒をロータリーエバポレ
ーションで除去した。次いで、暗緑色の残渣を75gのア
ルミナ（５％の水で不活化）でクロマトグラフにかけ、
そしてジクロロメタン中の0.5％〜5.0％のメタノール勾
配で溶出した。次いで、生成物を含有する画分から溶媒
をロータリーエバポレーションによって除去した。残渣
を減圧下で一晩乾燥し、2.02g（89％）の分析上純粋な
緑色固体の標題化合物を得た。
タン中のBPD−DB 2.0g（2.7mM）に1.0mLの硫酸を添加し
た。反応物を室温で18時間撹拌した。次いで反応物を、
100mLの５％水性酢酸アンモニウムと100mLのジクロロメ
タンとの撹拌混合物に添加した。有機層を単離し、次い
で50mLの水で２回洗浄した。溶媒をロータリーエバポレ
ーションで除去した。次いで、暗緑色の残渣を75gのア
ルミナ（５％の水で不活化）でクロマトグラフにかけ、
そしてジクロロメタン中の0.5％〜5.0％のメタノール勾
配で溶出した。次いで、生成物を含有する画分から溶媒
をロータリーエバポレーションによって除去した。残渣
を減圧下で一晩乾燥し、2.02g（89％）の分析上純粋な
緑色固体の標題化合物を得た。
B.段落Ａに記載された様式と同様の様式ではあるが、
BPD−DBの代わりにBPD−DAを使用して、異性体形態であ
るＡ−EA6を調製した。
BPD−DBの代わりにBPD−DAを使用して、異性体形態であ
るＡ−EA6を調製した。
実施例２
L1210細胞によるＢ−EA6およびBPD−MAの取り込みおよ
び放出の比較 BPD−MAまたはＢ−EA6を３μg/mlで、10％ウシ胎仔血
清の存在下で107/mLのL1210細胞（マウス白血病細胞
株）とインキュベートした。光増感剤の細胞内含量を、
種々の時点での細胞溶解物の蛍光によって測定した。Ｂ
−EA6については最高濃度は145.9ng/106細胞に達し、そ
してBPD−MAについては149.5ng/106細胞に達した。取り
込みの時間経過を、両方の場合において60分（この時ま
でに取り込みが最大に達した）での細胞含量のパーセン
トとして、図２に示す。示されるように、Ｂ−EA6のほ
うがより迅速に取り込まれ、ほんの５分後にはその最高
濃度の80％に達し、そしてその最大取り込みは15分以内
に達した。
び放出の比較 BPD−MAまたはＢ−EA6を３μg/mlで、10％ウシ胎仔血
清の存在下で107/mLのL1210細胞（マウス白血病細胞
株）とインキュベートした。光増感剤の細胞内含量を、
種々の時点での細胞溶解物の蛍光によって測定した。Ｂ
−EA6については最高濃度は145.9ng/106細胞に達し、そ
してBPD−MAについては149.5ng/106細胞に達した。取り
込みの時間経過を、両方の場合において60分（この時ま
でに取り込みが最大に達した）での細胞含量のパーセン
トとして、図２に示す。示されるように、Ｂ−EA6のほ
うがより迅速に取り込まれ、ほんの５分後にはその最高
濃度の80％に達し、そしてその最大取り込みは15分以内
に達した。
L1210細胞からのこれらの薬剤の放出の反応速度論
は、細胞に１時間の間３μg/mlで予め負荷を与え、次い
で、細胞を薬剤の存在しない10％ウシ胎仔血清を含有す
る培地に配置することによって、測定した。残存する細
胞内薬剤含量を、細胞を溶解し、そして蛍光を測定する
ことによって、種々の時点で測定した。図３に示される
ように（再び、開始時の細胞内含量のパーセントとして
示されるように）、BPD−MAおよびＢ−EA6は異なる放出
の反応速度論を示した。Ｂ−EA6の初期放出はさらによ
り迅速であったが、BPD−MAの場合では放出はより完全
であった。
は、細胞に１時間の間３μg/mlで予め負荷を与え、次い
で、細胞を薬剤の存在しない10％ウシ胎仔血清を含有す
る培地に配置することによって、測定した。残存する細
胞内薬剤含量を、細胞を溶解し、そして蛍光を測定する
ことによって、種々の時点で測定した。図３に示される
ように（再び、開始時の細胞内含量のパーセントとして
示されるように）、BPD−MAおよびＢ−EA6は異なる放出
の反応速度論を示した。Ｂ−EA6の初期放出はさらによ
り迅速であったが、BPD−MAの場合では放出はより完全
であった。
インビトロにおけるＢ−EA6の薬物動態がBPD−MAの薬
物動態より迅速であることは予想外であった。BPD−MA
と比較した場合、Ｂ−EA6のより高い保持はその増加し
たサイズに起因され得るが、より早い細胞膜を介する移
動は予想外であった。
物動態より迅速であることは予想外であった。BPD−MA
と比較した場合、Ｂ−EA6のより高い保持はその増加し
たサイズに起因され得るが、より早い細胞膜を介する移
動は予想外であった。
実施例３
インビボでの薬物動態の比較
BPD−MAまたはＢ−EA6のいずれかを静脈内注射でDBA/
2マウス（１つの時点当たり３匹のマウスを用いる）に4
mg/kgの用量で投与した。血漿、皮膚、肝臓および腎臓
の薬物含量を組織抽出物中の蛍光によって測定した。図
４は、注射後15分での関連組織における濃度の割合とし
てプロットした結果を示す。図４に見られるように、BP
D−MAまたはＢ−EA6のいずれも、血漿、肝臓または腎臓
に蓄積しなかった；しかし、BPD−MAは最初の３時間以
内に皮膚に蓄積した;B−EA6は蓄積しない。
2マウス（１つの時点当たり３匹のマウスを用いる）に4
mg/kgの用量で投与した。血漿、皮膚、肝臓および腎臓
の薬物含量を組織抽出物中の蛍光によって測定した。図
４は、注射後15分での関連組織における濃度の割合とし
てプロットした結果を示す。図４に見られるように、BP
D−MAまたはＢ−EA6のいずれも、血漿、肝臓または腎臓
に蓄積しなかった；しかし、BPD−MAは最初の３時間以
内に皮膚に蓄積した;B−EA6は蓄積しない。
BPD−MAと比較した場合、Ｂ−EA6のより迅速な蓄積
は、ここで全ての組織からのより迅速なクリアランスに
よってインビボで確認されるように、利点となる。光で
の処置は光増感剤の注射後すぐに行われ得、そしてその
迅速なクリアランスに起因して長期の皮膚または眼の光
過敏症は示されない。従って、処置された被験体は、明
るい光を避けたり暗色の眼鏡をかけたりのような特別な
予防策を行わなくても正常な生活を再開し得る。
は、ここで全ての組織からのより迅速なクリアランスに
よってインビボで確認されるように、利点となる。光で
の処置は光増感剤の注射後すぐに行われ得、そしてその
迅速なクリアランスに起因して長期の皮膚または眼の光
過敏症は示されない。従って、処置された被験体は、明
るい光を避けたり暗色の眼鏡をかけたりのような特別な
予防策を行わなくても正常な生活を再開し得る。
次いで、種々の組織におけるＢ−EA6およびBPD−MAの
半減期を、時間枠15分〜３時間で算出し、そして結果を
図１に示した： この時間枠におけるBPD−MAの半減期は、皮膚におい
ては算出し得なかった。なぜならば、その濃度が３時間
の間は増加したからである。表１に示されるように、一
般的に、ほとんどの組織においてＢ−EA6はBPD−MAより
非常に短い半減期を有する。BPD−MAと比較した場合、
正常な皮膚におけるＢ−EA6の蓄積の欠如は予想外であ
り、そしてBPD−MAのクリアランスより迅速なクリアラ
ンスを示す。上記のように、皮膚の光過敏症は光増感剤
を利用する光力学的治療の唯一認識された副作用である
ので、このことは利点である。
半減期を、時間枠15分〜３時間で算出し、そして結果を
図１に示した： この時間枠におけるBPD−MAの半減期は、皮膚におい
ては算出し得なかった。なぜならば、その濃度が３時間
の間は増加したからである。表１に示されるように、一
般的に、ほとんどの組織においてＢ−EA6はBPD−MAより
非常に短い半減期を有する。BPD−MAと比較した場合、
正常な皮膚におけるＢ−EA6の蓄積の欠如は予想外であ
り、そしてBPD−MAのクリアランスより迅速なクリアラ
ンスを示す。上記のように、皮膚の光過敏症は光増感剤
を利用する光力学的治療の唯一認識された副作用である
ので、このことは利点である。
また、薬物動態をインビボマウス腫瘍モデルを用いて
測定した。M1横紋筋肉腫を有する10DBA/2マウスの群
を、0.75〜1.5mg/kgの種々の用量でのBPD−MAのリポソ
ーム処方物で静脈内注射した。注射後種々の時点で、腫
瘍を690nmのレーザー光を用いて50または150J/cm2で照
射した。結果は、表２に示されるように各群での注射後
７日目に腫瘍を有さないマウスの割合の点から測定し
た。
測定した。M1横紋筋肉腫を有する10DBA/2マウスの群
を、0.75〜1.5mg/kgの種々の用量でのBPD−MAのリポソ
ーム処方物で静脈内注射した。注射後種々の時点で、腫
瘍を690nmのレーザー光を用いて50または150J/cm2で照
射した。結果は、表２に示されるように各群での注射後
７日目に腫瘍を有さないマウスの割合の点から測定し
た。
表２に示すように、注射後の時間が15〜180分の範囲
である場合、BPD−MA処置したマウスはかなりの生存率
を示す。一方で、Ｂ−EA6処置したマウスは30分または1
80分では反応を示さない；しかし、ほんの15分後に照射
を供給した場合は、有意な反応を得た。
である場合、BPD−MA処置したマウスはかなりの生存率
を示す。一方で、Ｂ−EA6処置したマウスは30分または1
80分では反応を示さない；しかし、ほんの15分後に照射
を供給した場合は、有意な反応を得た。
これらのデータは、Ｂ−EA6を使用するPDTが、光での
初期の処置に有効であることを示す。注射後の遅い時期
での効果の欠如は、上記の理由のために有利であるＢ−
EA6の迅速なクリアランスを再び示す。
初期の処置に有効であることを示す。注射後の遅い時期
での効果の欠如は、上記の理由のために有利であるＢ−
EA6の迅速なクリアランスを再び示す。
実施例４
血清存在下および非存在下でのLD50の測定
Ｂ−EA6またはBPD−MAのいずれかを１時間L1210細胞
と共に一定の濃度でインキュベートし、そして9J/cm2の
広域スペクトル光に曝した。この測定を、血清の非存在
下で、および10％血清の存在下で行った。結果を表３に
示す。
と共に一定の濃度でインキュベートし、そして9J/cm2の
広域スペクトル光に曝した。この測定を、血清の非存在
下で、および10％血清の存在下で行った。結果を表３に
示す。
示されるように、BPD−MAおよびＢ−EA6は同程度のLD
50値を血清非存在下で有する；しかし、血清存在下で
は、Ｂ−EA6はかなりより良好な有効性の保持を示す。
50値を血清非存在下で有する；しかし、血清存在下で
は、Ｂ−EA6はかなりより良好な有効性の保持を示す。
ほとんどの例において、血清の存在は、PDTにおいて
使用される薬剤（例えば、BPD−MA）の光活性を非常に
減少する。驚くべきことに、Ｂ−EA6は血漿成分に対し
てよりも、細胞膜に対してより親和性を示し、従って細
胞環境において血清の存在により非常にわずかに影響さ
れる。従って、インビボにおいて、その活性はPBD−MA
およびこのファミリーの他の化合物の活性よりも高くあ
り得る。
使用される薬剤（例えば、BPD−MA）の光活性を非常に
減少する。驚くべきことに、Ｂ−EA6は血漿成分に対し
てよりも、細胞膜に対してより親和性を示し、従って細
胞環境において血清の存在により非常にわずかに影響さ
れる。従って、インビボにおいて、その活性はPBD−MA
およびこのファミリーの他の化合物の活性よりも高くあ
り得る。
実施例５
Ｂ−EA6のインビトロでの効果
インビトロでL1210細胞に細胞傷害効果を及ぼすＢ−E
A6の能力を、細胞を種々の濃度のＢ−EA6とともに１時
間の間、血清非存在下においてインキュベートすること
によりさらに試験した。過剰の薬剤を除去した後、細胞
を9J/cm2の広域スペクトル光（380〜750nm）に曝し、そ
して細胞生存率をMTTアッセイにより測定した（Mosman
n,T.ら、J Immunol Meth（1983）65:55−63）。死細胞
の割合を、光に曝しただけの細胞の生存率を参照して算
出した。約7ng/mlの濃度では、80％の細胞が死滅した;1
5ng/mlでは、ほとんど100％の細胞が生存しなかった。
上記のように、Ｂ−EA6に対するLD50は約4.7ng/mlであ
る。
A6の能力を、細胞を種々の濃度のＢ−EA6とともに１時
間の間、血清非存在下においてインキュベートすること
によりさらに試験した。過剰の薬剤を除去した後、細胞
を9J/cm2の広域スペクトル光（380〜750nm）に曝し、そ
して細胞生存率をMTTアッセイにより測定した（Mosman
n,T.ら、J Immunol Meth（1983）65:55−63）。死細胞
の割合を、光に曝しただけの細胞の生存率を参照して算
出した。約7ng/mlの濃度では、80％の細胞が死滅した;1
5ng/mlでは、ほとんど100％の細胞が生存しなかった。
上記のように、Ｂ−EA6に対するLD50は約4.7ng/mlであ
る。
インビトロでのBPD−MAと比較した場合のＢ−EA6のい
くらか低い効果は、実施例４に示すような血清存在下で
のインビボでのBPD−MAと比較した場合のＢ−EA6のかな
りより高い活性を、さらにより予想外のものとする。
くらか低い効果は、実施例４に示すような血清存在下で
のインビボでのBPD−MAと比較した場合のＢ−EA6のかな
りより高い活性を、さらにより予想外のものとする。
実施例６
腫瘍細胞についてのＢ−EA6の選択性
L1210細胞のＢ−EA6を蓄積する能力は、脾細胞の同様
の能力に匹敵した。３μg/mlのＢ−EA6を各細胞型と共
にインキュベートし、そしてＢ−EA6の細胞含量を細胞
溶解物中の蛍光によって測定した。図５に、２つの細胞
型についてのng/106細胞での取り込みの比較を示す。示
されるように、L1210細胞は、約20分後にこの値に達す
る約140ng/106細胞を取り込み得た。一方で、脾細胞は
１時間のインキュベーション後に20ng/106細胞より少な
く蓄積した。
の能力に匹敵した。３μg/mlのＢ−EA6を各細胞型と共
にインキュベートし、そしてＢ−EA6の細胞含量を細胞
溶解物中の蛍光によって測定した。図５に、２つの細胞
型についてのng/106細胞での取り込みの比較を示す。示
されるように、L1210細胞は、約20分後にこの値に達す
る約140ng/106細胞を取り込み得た。一方で、脾細胞は
１時間のインキュベーション後に20ng/106細胞より少な
く蓄積した。
その脇腹の皮下で増殖したM1（横紋筋肉腫）腫瘍を保
有するDBA/2マウスを、Ｂ−EA6が腫瘍に対して選択性を
示すことを示すモデルとして使用した。マウスに0.75mg
/kgのＢ−EA6をリポソーム処方物で静脈内に投与した。
15分後、5mmの直径の腫瘍を含む1cmの領域を、アルゴン
励起色素レーザーからの50J/cm2の690nmの波長の70mWの
光に曝した。照射は効果的に腫瘍を排除し、周辺の正常
皮膚には影響を与えなかった。従って、Ｂ−EA6は腫瘍
特異性を示す。
有するDBA/2マウスを、Ｂ−EA6が腫瘍に対して選択性を
示すことを示すモデルとして使用した。マウスに0.75mg
/kgのＢ−EA6をリポソーム処方物で静脈内に投与した。
15分後、5mmの直径の腫瘍を含む1cmの領域を、アルゴン
励起色素レーザーからの50J/cm2の690nmの波長の70mWの
光に曝した。照射は効果的に腫瘍を排除し、周辺の正常
皮膚には影響を与えなかった。従って、Ｂ−EA6は腫瘍
特異性を示す。
実施例７
Ｂ−EA6による免疫調節
Balb/Cマウス（１群当たり５〜８匹のマウス）を、接
触性過敏症（CHS）アッセイとも呼ばれる遅発性皮膚光
過敏症アッセイを用いて試験した。感作薬剤であるジニ
トロフルオロベンゼン（DNFB）をマウスの脇腹に塗り、
そして５日後、片耳にDNFBをチャレンジし、一方、他方
はコントロールとして作用する。腫脹は免疫応答の指標
である。マウスに1mg/kgのリポソームＢ−EA6を静脈内
注射し、そして全身にわたって15J/cm2の光を照射する
か、または周辺光に曝すかのいずれかを行った。耳腫脹
の阻害によって示されるこの処置の免疫応答を予防する
能力を、測定した。結果は、15J/cm2での全身の光照射
または周辺光での照射後のいずれかと組み合わせたＢ−
EA6の投与が、非処置マウスと比較した場合に試験耳に
おける腫脹を減少することを示した。両方の場合におい
て、腫脹は、処置をしないマウスで示された腫脹の約60
％のみであった。
触性過敏症（CHS）アッセイとも呼ばれる遅発性皮膚光
過敏症アッセイを用いて試験した。感作薬剤であるジニ
トロフルオロベンゼン（DNFB）をマウスの脇腹に塗り、
そして５日後、片耳にDNFBをチャレンジし、一方、他方
はコントロールとして作用する。腫脹は免疫応答の指標
である。マウスに1mg/kgのリポソームＢ−EA6を静脈内
注射し、そして全身にわたって15J/cm2の光を照射する
か、または周辺光に曝すかのいずれかを行った。耳腫脹
の阻害によって示されるこの処置の免疫応答を予防する
能力を、測定した。結果は、15J/cm2での全身の光照射
または周辺光での照射後のいずれかと組み合わせたＢ−
EA6の投与が、非処置マウスと比較した場合に試験耳に
おける腫脹を減少することを示した。両方の場合におい
て、腫脹は、処置をしないマウスで示された腫脹の約60
％のみであった。
免疫調節を測定するさらなるアッセイでは、マウス腹
膜マクロファージを単離、精製および組換えインターフ
ェロン−γ（100U/ml）によって活性化した。活性化し
た細胞を１時間、37℃で一定の濃度のＢ−EA6と共にイ
ンキュベートし、次いで5J/cm2で690nmのLED光に曝し
た。MHC I、MHC II、CD54、CD80およびCD86の発現レベ
ルを24時間後にFITC結合型抗体およびセルソーターを用
いて測定した。0.5ng/mlのＢ−EA6についての結果を、
2.5ng/mlでBPD−MAを使用した同様の実験と比較して表
４に示す。
膜マクロファージを単離、精製および組換えインターフ
ェロン−γ（100U/ml）によって活性化した。活性化し
た細胞を１時間、37℃で一定の濃度のＢ−EA6と共にイ
ンキュベートし、次いで5J/cm2で690nmのLED光に曝し
た。MHC I、MHC II、CD54、CD80およびCD86の発現レベ
ルを24時間後にFITC結合型抗体およびセルソーターを用
いて測定した。0.5ng/mlのＢ−EA6についての結果を、
2.5ng/mlでBPD−MAを使用した同様の実験と比較して表
４に示す。
表中の結果は、光のみで処置した細胞と比較した発現
の割合として示されている。示されるように、BPD−MA
およびＢ−EA6は両方ともMHC IIの発現を減少し得る
が、残りの表面マーカーは減少しなかった。従って、Ｂ
−EA6は有利な薬物動態を有するが、BPD−MAおよびこの
グループの他の化合物の免疫調節活性を保持する。
の割合として示されている。示されるように、BPD−MA
およびＢ−EA6は両方ともMHC IIの発現を減少し得る
が、残りの表面マーカーは減少しなかった。従って、Ｂ
−EA6は有利な薬物動態を有するが、BPD−MAおよびこの
グループの他の化合物の免疫調節活性を保持する。
実施例８
関節炎モデルにおけるＢ−EA6の効果
MRL−Iprマウスは自然に関節炎を発症する；これはフ
ロインドアジュバントの皮内注射によって増強された。
種々の数のMRL−Iprマウスを、アジュバントの注射後
０、10および20日目にPDTを用いて処置した。0.5mg/kg
のリポソームＢ−EA6からなるPDTを静脈内に注射し、続
けてマウス腹部を赤色（560〜900nm）光に80J/cm2でＢ
−EA6注射後１時間目に照射した。マウスを観察し、そ
して症状を５日毎に30日間スコアした。結果を、BPD−M
AおよびBPD−MBで同様に処置したマウスと比較して図６
に示す。図６に示されるように、臨床症状の発生率（す
なわち、これらの徴候を示すマウスの割合）によって測
定されたものであろうと、または両くるぶし間（bimale
olar）の足首の幅のmmでの変化によって測定されたもの
であろうと、Ｂ−EA6（黒丸として示す）はアジュバン
ト注射の続発症の予防に効果的であった。
ロインドアジュバントの皮内注射によって増強された。
種々の数のMRL−Iprマウスを、アジュバントの注射後
０、10および20日目にPDTを用いて処置した。0.5mg/kg
のリポソームＢ−EA6からなるPDTを静脈内に注射し、続
けてマウス腹部を赤色（560〜900nm）光に80J/cm2でＢ
−EA6注射後１時間目に照射した。マウスを観察し、そ
して症状を５日毎に30日間スコアした。結果を、BPD−M
AおよびBPD−MBで同様に処置したマウスと比較して図６
に示す。図６に示されるように、臨床症状の発生率（す
なわち、これらの徴候を示すマウスの割合）によって測
定されたものであろうと、または両くるぶし間（bimale
olar）の足首の幅のmmでの変化によって測定されたもの
であろうと、Ｂ−EA6（黒丸として示す）はアジュバン
ト注射の続発症の予防に効果的であった。
再び、Ｂ−EA6の免疫調節活性の保持を示す。
実施例９
微小血管系に対するＢ−EA6の効果
マウス精巣挙筋モデルを使用した。Ｂ−EA6を静脈内
に2mg/kgで注射し、そして外科的に露出した小動脈およ
び小静脈を、Ｂ−EA6の注射後５分および15分で始めて
５分あたり25J/cm2の強度の光で照射した。血管を赤血
球柱（column）直径としてコントロールのパーセントと
して測定した。
に2mg/kgで注射し、そして外科的に露出した小動脈およ
び小静脈を、Ｂ−EA6の注射後５分および15分で始めて
５分あたり25J/cm2の強度の光で照射した。血管を赤血
球柱（column）直径としてコントロールのパーセントと
して測定した。
結果を図７に示す。５分で照射を開始した場合、一過
性の血管閉鎖が得られ得、一方、15分後に照射を開始し
た場合、永続性の閉鎖が得られた。
性の血管閉鎖が得られ得、一方、15分後に照射を開始し
た場合、永続性の閉鎖が得られた。
Ｂ−EA6の、血管系を狭窄する、または閉鎖する増強
された能力は、本実施例に示されるように、より迅速な
薬物動態と組み合わせて、Ｂ−EA6を、眼での血管新生
疾患の処置において特に有利にする。
された能力は、本実施例に示されるように、より迅速な
薬物動態と組み合わせて、Ｂ−EA6を、眼での血管新生
疾患の処置において特に有利にする。
実施例10
Ｂ−EA6の吸収スペクトル
BPD−MAおよびＢ−EA6は、蛍光（380〜750nm）に対す
る４時間の照射の前および後で、血漿において類似の吸
収スペクトルを有する。これらのスペクトルの比較を図
８に示す。Ｂ−EA6のスペクトルの、BPD−MAのスペクト
ルに対する類似性は、有利である。なぜならば、PDTで
有用な治療剤としてのPBD−MAの使用は、よく発達して
いるからである。これらのスペクトルの類似性は、BPD
−MAでの処置においてうまくいくのと同じ光源がＢ−EA
6について使用され得ることを示す。
る４時間の照射の前および後で、血漿において類似の吸
収スペクトルを有する。これらのスペクトルの比較を図
８に示す。Ｂ−EA6のスペクトルの、BPD−MAのスペクト
ルに対する類似性は、有利である。なぜならば、PDTで
有用な治療剤としてのPBD−MAの使用は、よく発達して
いるからである。これらのスペクトルの類似性は、BPD
−MAでの処置においてうまくいくのと同じ光源がＢ−EA
6について使用され得ることを示す。
実施例11
Ａ−EA6のインビトロ細胞傷害性
実施例５に記載の様式と同様の様式において、インビ
トロでの２つの異なる細胞株に対するＡ−EA6の細胞傷
害性を試験し、そしてBPD−MAと比較した。L1210細胞ま
たは樹状細胞株D2SC/1のいずれかを、１時間、37℃で、
Ａ−EA6またはBPD−MAのいずれかと共にインキュベート
した。過剰の薬剤を除去した後、細胞を690nmの光に対
して、樹状細胞については5J/cm2の光、およびL1210細
胞については9J/cm2の光で曝した。細胞生存率を18〜24
時間後に、実施例５に記載されるMTT比色アッセイを使
用して測定した。死細胞のパーセントは光のみに曝した
細胞を参考することにより算出した。図9Aに示されるよ
うに、Ａ−EA6はL1210細胞に関して血清の非存在下でBP
D−MAに対して同等の細胞傷害性を示すが、血清の存在
下ではBPD−MAより顕著に毒性であった。白丸はＡ−EA6
＋血清を表す；黒丸はBPD−MA＋血清を表す；白四角は
血清非存在でのＡ−EA6を表す；および黒四角は血清非
存在でのBPD−MAを表す。
トロでの２つの異なる細胞株に対するＡ−EA6の細胞傷
害性を試験し、そしてBPD−MAと比較した。L1210細胞ま
たは樹状細胞株D2SC/1のいずれかを、１時間、37℃で、
Ａ−EA6またはBPD−MAのいずれかと共にインキュベート
した。過剰の薬剤を除去した後、細胞を690nmの光に対
して、樹状細胞については5J/cm2の光、およびL1210細
胞については9J/cm2の光で曝した。細胞生存率を18〜24
時間後に、実施例５に記載されるMTT比色アッセイを使
用して測定した。死細胞のパーセントは光のみに曝した
細胞を参考することにより算出した。図9Aに示されるよ
うに、Ａ−EA6はL1210細胞に関して血清の非存在下でBP
D−MAに対して同等の細胞傷害性を示すが、血清の存在
下ではBPD−MAより顕著に毒性であった。白丸はＡ−EA6
＋血清を表す；黒丸はBPD−MA＋血清を表す；白四角は
血清非存在でのＡ−EA6を表す；および黒四角は血清非
存在でのBPD−MAを表す。
図9Bに示されるように、樹状細胞においては（ここで
BPD−MAは6ng/mlのLD50を有し、Ａ−EA6は2.7ng/mlのLD
50を有する）、５％ウシ胎仔血清存在下でＡ−EA6はBPD
−Ｍよりも低い濃度で毒性であった。図9Bにおいて、黒
丸はBPD−MAを示し、そして白四角はＡ−EA6を示す。
BPD−MAは6ng/mlのLD50を有し、Ａ−EA6は2.7ng/mlのLD
50を有する）、５％ウシ胎仔血清存在下でＡ−EA6はBPD
−Ｍよりも低い濃度で毒性であった。図9Bにおいて、黒
丸はBPD−MAを示し、そして白四角はＡ−EA6を示す。
類似の測定ではあるが、細胞傷害性以外にMHC Iレセ
プターの測定において、Ａ−EA6はより低い濃度でこれ
らのレセプターの発現を減少させるのに有効であった。
この測定において、樹状細胞を１時間、そのLD50よりも
低い薬剤濃度でインキュベートした;BPD−MAについては
2.5ng/mlおよび5ng/ml、ならびにＡ−EA6については1ng
/mlおよび2.5ng/ml。細胞を5J/cm2の690nmの光で処置
し、次いで適切な抗体で処置後３時間標識し、そしてフ
ローサイトメトリーで評価した。結果を、光で処理した
コントロール細胞についての平均チャネル蛍光強度のパ
ーセントとして測定した。これらの結果を図10に示す;B
PD−MAは、2.5ng/mlおよび5ng/mlで、それぞれ18％およ
び29％の減少を生じ;A−EA6は1ng/mlおよび2.5ng/mlの
両方の濃度で約25％のチャネル蛍光を低下した。
プターの測定において、Ａ−EA6はより低い濃度でこれ
らのレセプターの発現を減少させるのに有効であった。
この測定において、樹状細胞を１時間、そのLD50よりも
低い薬剤濃度でインキュベートした;BPD−MAについては
2.5ng/mlおよび5ng/ml、ならびにＡ−EA6については1ng
/mlおよび2.5ng/ml。細胞を5J/cm2の690nmの光で処置
し、次いで適切な抗体で処置後３時間標識し、そしてフ
ローサイトメトリーで評価した。結果を、光で処理した
コントロール細胞についての平均チャネル蛍光強度のパ
ーセントとして測定した。これらの結果を図10に示す;B
PD−MAは、2.5ng/mlおよび5ng/mlで、それぞれ18％およ
び29％の減少を生じ;A−EA6は1ng/mlおよび2.5ng/mlの
両方の濃度で約25％のチャネル蛍光を低下した。
実施例12
細胞内シグナリングに対するＡ−EA6の効果
実施例11に記載した研究の条件を、標的としてHL−60
細胞を使用して反復し、そしてＡ−EA6およびBPA−MA
の、細胞傷害性、マイトジェン経路キナーゼp70 S6Kな
らびにストレス経路キナーゼｃ−junおよびHSP27に対す
る効果を比較した。結果を図11に示す。致死量以下の濃
度で、Ａ−EA6はストレス経路キナーゼのより強い活性
およびマイトジェン経路キナーゼのより強い阻害を示し
た。
細胞を使用して反復し、そしてＡ−EA6およびBPA−MA
の、細胞傷害性、マイトジェン経路キナーゼp70 S6Kな
らびにストレス経路キナーゼｃ−junおよびHSP27に対す
る効果を比較した。結果を図11に示す。致死量以下の濃
度で、Ａ−EA6はストレス経路キナーゼのより強い活性
およびマイトジェン経路キナーゼのより強い阻害を示し
た。
HL−60細胞におけるカスパーゼ活性化に対する効果も
また測定した。Ａ−EA6は、BPD−MAが示すよりも強いカ
スパーゼの活性化を示した。この結果はアポトーシスに
関連する場合に所望される。不必要な細胞を除去するた
めにアポトーシスを使用することは、周辺の正常細胞お
よび組織に対する影響を最少にする。Ａ−EA6のBPD−MA
との比較を図12に示す。
また測定した。Ａ−EA6は、BPD−MAが示すよりも強いカ
スパーゼの活性化を示した。この結果はアポトーシスに
関連する場合に所望される。不必要な細胞を除去するた
めにアポトーシスを使用することは、周辺の正常細胞お
よび組織に対する影響を最少にする。Ａ−EA6のBPD−MA
との比較を図12に示す。
図13は、HL−60細胞においてDNA断片化パーセントを
測定した場合での同様の比較を示す。再び、Ａ−EA6はB
PD−MAよりも低い濃度で有効であった。
測定した場合での同様の比較を示す。再び、Ａ−EA6はB
PD−MAよりも低い濃度で有効であった。
実施例13
Ａ−EA6を使用するインビボ光力学的治療
実施例３に記載されるプロトコールと同様のプロトコ
ールで、Ａ−EA6またはBPD−MAのいずれかを、M1腫瘍を
保有するマウスに1mg/kgの用量で静脈内に注射した。こ
れを、次いで、薬剤の投与後種々の時点で50J/cm2の690
nmレーザー光での全身照射を行った。７日目に腫瘍を有
さない動物の数を測定し、そして結果を表５に示す。
ールで、Ａ−EA6またはBPD−MAのいずれかを、M1腫瘍を
保有するマウスに1mg/kgの用量で静脈内に注射した。こ
れを、次いで、薬剤の投与後種々の時点で50J/cm2の690
nmレーザー光での全身照射を行った。７日目に腫瘍を有
さない動物の数を測定し、そして結果を表５に示す。
これらの結果は、このアッセイにおいてＡ−EA6が少
なくともBPD−MAと同様に有効であることを示す。
なくともBPD−MAと同様に有効であることを示す。
実施例14
免疫調節活性
コントロールおよび試験マウスの脇腹に抗原DMFBを塗
り、そしてその耳に５日後に同じ化合物を塗ることによ
ってチャレンジした。試験動物を、BPD−MAまたはＡ−E
A6を使用して、光増感剤を静脈内に注射し、次いで動物
を赤色LED光に15J/cm2で曝すことによって全身PDTで処
置した。耳腫脹の抑制パーセントをコントロールと比較
して算出した。結果を表６に示し、そしてこれはＡ−EA
6がこのアッセイにおいてBPD−MAが有するよりも強い免
疫調節効果を有することを示す
り、そしてその耳に５日後に同じ化合物を塗ることによ
ってチャレンジした。試験動物を、BPD−MAまたはＡ−E
A6を使用して、光増感剤を静脈内に注射し、次いで動物
を赤色LED光に15J/cm2で曝すことによって全身PDTで処
置した。耳腫脹の抑制パーセントをコントロールと比較
して算出した。結果を表６に示し、そしてこれはＡ−EA
6がこのアッセイにおいてBPD−MAが有するよりも強い免
疫調節効果を有することを示す
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(73)特許権者 999999999
ザ ユニバーシティ オブ ブリティッ
シュ コロンビア
カナダ国 ブイ６ティー １ゼット３
ブリティッシュ コロンビア，バンクー
バー，ヘルス サイエンシーズ モール
2194
(72)発明者 スターンバーグ， イーサン
カナダ国 ブイ６アール １ピー８ ブ
リティッシュ コロンビア，バンクーバ
ー， ウエスト ４ティーエイチ アベ
ニュー 3837
(72)発明者 ドルフィン， デイビッド
カナダ国 ブイ６アール ２アール２
ブリティッシュ コロンビア，バンクー
バー， ウエスト 12ティーエイチ ア
ベニュー 4464
(72)発明者 レビー， ジュリア ジー.
カナダ国 ブイ６ジェイ ４ゼット３
ブリティッシュ コロンビア，バンクー
バー， ペニーファーシング レーン
1490 ナンバー601
(72)発明者 リッチャー， アンナ エム.
カナダ国 ブイ６ティー １エックス４
ブリティッシュ コロンビア，バンク
ーバー， トロント ロード 5775 ピ
ーエイチ１
(72)発明者 ハント， デイビッド ダブリュー．
シー.
カナダ国 ブイ４ビー ４ダブリュー３
ブリティッシュ コロンビア，ホワイ
ト ロック， ハブグッド ストリート
886
(72)発明者 ジェイン， アショック
カナダ国 ブイ５ティー ３エル５ ブ
リティッシュ コロンビア，バンクーバ
ー， ブランズウィック ストリート
2150 ナンバー209
(72)発明者 ウォーターフィールド， エリザベス
エム.
カナダ国 ブイ６エル ３エイ４ ブリ
ティッシュ コロンビア，バンクーバ
ー， ボレンハイム ストリート 4610
(72)発明者 ボッシュ， ロナルド イー.
カナダ国 ブイ５ブイ ５ビー９ ブリ
ティッシュ コロンビア，バンクーバ
ー， オンタリオ ストリート 3385
(72)発明者 トベイ， アンドリュー エヌ.
カナダ国 ブイ６ピー ３エイ９ ブリ
ティッシュ コロンビア，バンクーバ
ー，ウエスト 71エスティー アベニュ
ー 1251 ナンバー401
(56)参考文献 特開 平２−149519（ＪＰ，Ａ)
(58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名)
C07D 487/22
A61K 31/409
A61K 41/00
A61K 49/00
A61P 35/00
ＣＡＰＬＵＳ（ＳＴＮ)
ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (19)
- 【請求項１】以下の式の化合物： ここで各々のR1は独立してアルキル（１〜6C）であり； 各ｎは独立して０〜６の整数であり；そして R2はビニル、あるいは該ビニル基への付加、または該ビ
ニル基の酸化によって得られ得るビニルの誘導体であ
る。 - 【請求項２】請求項１に記載の化合物であって、R2がビ
ニル、−CHOR'、−CHO、−COOR'、−CH（OR'）CH3、−C
H（OR'）CH2OR'、−CH（SR'）CH3、−CH（NR'）2CH3、
−CH（CN）CH3、−CH（COOR'）CH3、−CH（OOCR'）C
H3、−CH（NR'COR'）CH3、−CH（CONR'2）CH3、−CH
（ハロ）CH3または−CH（ハロ）CH2（ハロ）であり、こ
こでR'がＨ、または必要に応じてヘテロ原子置換基で置
換された炭化水素基（１〜6C）であるか、あるいは R2がビニル置換基の直接または間接誘導体化から得られ
る12Cより小さい有機基であるか、あるいは、 R2が１〜３のテトラピロール型核を含む基である、化合
物。 - 【請求項３】金属錯体である、請求項１または２に記載
の化合物。 - 【請求項４】前記金属錯体が、マグネシウムイオン、亜
鉛イオン、およびスズイオンからなる群より選択される
金属イオンを含む、請求項３に記載の化合物。 - 【請求項５】標的化剤に結合される、請求項１〜４のい
ずれか１項に記載の化合物。 - 【請求項６】前記標的化剤が、抗体、レセプター、レセ
プター−リガンドからなる群より選択される、請求項５
に記載の化合物。 - 【請求項７】標識を含む、請求項１〜６のいずれか１項
に記載の化合物。 - 【請求項８】前記標識が、放射性同位元素、発色団、お
よび蛍光標識からなる群より選択される、請求項７に記
載の化合物。 - 【請求項９】R2がビニルであり、および／または各R1が
メチルであり、および／または両方のｎが２である、請
求項１〜８のいずれかに記載の化合物。 - 【請求項１０】R2がビニルであり、そして両方のR1がメ
チルである、請求項９に記載の化合物。 - 【請求項１１】以下の式を有する請求項10に記載の化合
物： - 【請求項１２】金属錯体である、請求項11に記載の化合
物。 - 【請求項１３】前記金属錯体が、マグネシウムイオン、
亜鉛イオン、およびスズイオンからなる群より選択され
る金属イオンを含む、請求項12に記載の化合物。 - 【請求項１４】標的化剤に結合される、請求項11〜13の
いずれか１項に記載の化合物。 - 【請求項１５】前記標的化剤が、抗体、レセプター、レ
セプター−リガンドからなる群より選択される、請求項
14に記載の化合物。 - 【請求項１６】標識を含む、請求項11〜15のいずれか１
項に記載の化合物。 - 【請求項１７】前記標識が、放射性同位元素、発色団、
および蛍光標識からなる群より選択される、請求項11〜
16に記載の化合物。 - 【請求項１８】少なくとも１つの薬学的に受容可能な賦
形剤と組み合わせられている、請求項１〜17のいずれか
に記載の化合物を含む薬学的組成物。 - 【請求項１９】光力学的治療または診断を必要とする被
験体に対し、該治療または診断を行うための薬学的組成
物であって、該組成物が光活性薬剤として請求項１〜17
のいずれかに記載の化合物を含む、組成物。
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US85249497A | 1997-05-07 | 1997-05-07 | |
| US08/852,494 | 1997-05-07 | ||
| PCT/CA1998/000468 WO1998050387A1 (en) | 1997-05-07 | 1998-05-06 | Ethylene glycol esters of monohydrobenzoporphyrin derivatives as photoactive agents |
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|---|---|
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP54758598A Expired - Fee Related JP3378889B2 (ja) | 1997-05-07 | 1998-05-06 | 光活性薬剤としてのモノヒドロベンゾポルフィリン誘導体のエチレングリコールエステル |
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| Country | Link |
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| AU (1) | AU741070B2 (ja) |
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| IL (1) | IL132066A (ja) |
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| PT (1) | PT983273E (ja) |
| WO (1) | WO1998050387A1 (ja) |
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| US20020022032A1 (en) * | 1999-04-23 | 2002-02-21 | Curry Patrick Mark | Immuno-adjuvant PDT treatment of metastatic tumors |
| US20040208855A1 (en) * | 1999-11-17 | 2004-10-21 | Allison Beth Anne | Use of PDT to inhibit intimal hyperplasia |
| US7122568B1 (en) | 1999-11-17 | 2006-10-17 | Qlt, Inc. | Use of low-dose PDT to inhibit restenosis |
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| AU2001258095A1 (en) * | 2000-05-08 | 2001-11-20 | The University Of British Columbia | Drug delivery systems for photodynamic therapy |
| CA2408332C (en) | 2000-05-08 | 2011-02-15 | The University Of British Columbia | Supports for photosensitizer formulations |
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| AU2085302A (en) * | 2000-11-29 | 2002-06-11 | Norwegian Radium Hospital Res | Photochemical internalization for delivery of molecules into the cytosol |
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| CA2448562A1 (en) * | 2001-05-31 | 2002-12-05 | Miravant Pharmaceuticals, Inc. | Metallotetrapyrrolic photosensitizing agents for use in photodynamic therapy |
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