JP3378889B2 - 光活性薬剤としてのモノヒドロベンゾポルフィリン誘導体のエチレングリコールエステル - Google Patents
光活性薬剤としてのモノヒドロベンゾポルフィリン誘導体のエチレングリコールエステルInfo
- Publication number
- JP3378889B2 JP3378889B2 JP54758598A JP54758598A JP3378889B2 JP 3378889 B2 JP3378889 B2 JP 3378889B2 JP 54758598 A JP54758598 A JP 54758598A JP 54758598 A JP54758598 A JP 54758598A JP 3378889 B2 JP3378889 B2 JP 3378889B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound according
- group
- vinyl
- bpd
- cells
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/22—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains four or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K41/00—Medicinal preparations obtained by treating materials with wave energy or particle radiation ; Therapies using these preparations
- A61K41/0057—Photodynamic therapy with a photosensitizer, i.e. agent able to produce reactive oxygen species upon exposure to light or radiation, e.g. UV or visible light; photocleavage of nucleic acids with an agent
- A61K41/0071—PDT with porphyrins having exactly 20 ring atoms, i.e. based on the non-expanded tetrapyrrolic ring system, e.g. bacteriochlorin, chlorin-e6, or phthalocyanines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
び関連する適用に関する。詳細には、モノヒドロベンゾ
ポルフィリンのエチレングリコールエステルに関する。
視範囲であるが、近紫外でもある)を吸収し得る化合物
の投与、続いて、被験体において毒性または抑制効果が
所望される部位の照射を包含する。PDTは、最初は腫瘍
の処置においてヘマトポルフィリンおよび関連化合物を
用いて開発された。なぜならば、これらの化合物は急速
に分裂する細胞を含む部位を「標的化(home)」すると
思われるからである。次いで、腫瘍は、ヘマトポルフィ
リンによって吸収される光を用いて照射され、そして周
囲組織の破壊が生じ得た。PDTはこれまでに、粥状硬化
斑、再狭窄、血流中での感染、慢性関節リウマチ、乾癬
の処置、および眼の状態の処置に有用であることが示さ
れており、必ずしも腫瘍に制限されない。
第5,283,255号;同第5,399,583号;同第4,883,790号;
同第4,920,143号;および同第5,095,030号;これらのす
べては本明細書中で参考として援用される)において発
行している特許は、モノヒドロベンゾポルフィリンすな
わち「BPD」と命名されたPDTにおいて有用な、光活性化
合物のクラスを記載し、そして特許請求する。このクラ
スは一置換または二置換のアルキンのプロトポルフィリ
ン−IXとのDiels−Alder反応によって得られ、そして得
られた化合物はさらに異性化され、還元され、そして/
または誘導体化されて広いクラスのBPDが得られ得る。
これらの特許に開示されるように、このグループの特に
有用なサブクラスは、C環およびD環上の2−カルボキ
シルエチル側鎖のエステル基の加水分解または部分的加
水分解から得られる。Diels−Alder反応の間のこれらの
基の保護としてのエステル化は、2−カルボアルコキシ
(carbalkoxy)エチル基を含む初期生成物を生じる。こ
れらのエステルの容易な加水分解が容易く行われ得、ジ
カルボアルコキシアルキンから得られるDiels−Alder生
成物に関する任意のカルボアルコキシ基が、実際には完
全に加水分解されずに残ることが見出された。このこと
により、図1に示すような4つの種類の化合物、BPD−M
A、BPD−MB、BPD−DAおよびBPD−DBが生成する;この図
は米国特許第5,171,749号から得た。この描写におい
て、R1およびR2はカルボアルコキシ基、典型的にはカル
ボメトキシまたはカルボエトキシであり、そしてRはア
ルキル(1〜6C)である。
ており、そして現在は臨床開発中である。しかし、さら
に特定の形態の光活性薬剤に対する必要性が残存し、こ
の薬剤により、上記のように、PDTが適用される種々の
適応に対する光活性化合物のレパートリーが広がる。本
発明は、C環およびD環にカルボキシアルキル置換基の
エチレングリコールエステルを含む化合物を提供する。
これらの化合物はPDTが使用される特定の例において、
利点である薬物動態特性を有する。
を使用する関連方法論における適用を見出す化合物のレ
パートリーに対する、新規の有用な追加である。これら
の分子中のエチレングリコールエステルの存在は、これ
らの分子にこのような光活性化合物が使用される条件の
範囲の拡大および処置の細かな調整を可能にする特性を
提供する。
合物に関し、 そしてこれらの金属化(metallated)および/または標
識化および/または結合体化形態に関し、 ここでR1はアルキル(1〜6C)、好ましくはメチルで
あり、nは0〜6の整数、好ましくは2であり、そして
R2はビニルまたはその誘導体、好ましくはビニルであ
る。
たは結合体化形態にも関し、ここでR1、n、およびR2は
上記のように定義される。これらのアナログは、式1お
よび2の化合物がプロトポルフィリンIXに由来する様式
と同様の様式で、それぞれ、プロトポルフィリンIIIお
よびプロトポルフィリンXIII由来である。本発明はま
た、式1〜4の種々の形態の異性体を包含し、これは本
明細書中で参考として援用される、米国特許4,883,790
号に記載されるように、非転移Diels−Alder縮合生成物
(すなわち、1,4−ジエン)から得られる。
またはそれらの1,4−ジエン異性体の化合物あるいはそ
れらの混合物を使用する診断方法および処置方法に関す
る。
−DAおよびPBD−DBを示す。
度論を示す。
を示す。
る。
取り込みの反応速度論の比較を示す。
較した場合の、マウスでのB−EA6を使用するPDTの時間
経過を示す。
の効果を示す。
の比較を示す。
−MAと比較した場合のA−EA6を使用する光力学的処置
の細胞傷害性効果を示す。
表面発現の減少における相対効果を示す。
ン経路キナーゼに対する、A−EA6およびBPD−MAを使用
する光力学的治療の効果を示す。
A−EA6およびBPD−MAを使用するPDTの相対効果を示
す。
およびBPD−MAを使用するPDTの相対効果を示す。
るものに関連するが、本発明の化合物はC環およびD環
上の置換基においてエチレングリコールのエステルを含
むという点で異なる。これらの化合物は、カルボアルコ
キシアルキルまたはカルボアルコキシル置換基の単純な
加水分解、ならびにベンゾポルフィリンのC環およびD
環の得られるカルボキシル基の再エステル化によって調
製され得るか、あるいはエステル転移反応によって直接
的に得られ得る。
される種類の個々の種であり、プロトポルフィリンIXと
のDiels−Alder反応を包含するプロセスを介して得られ
るということが留意される。化合物3および4は、完全
に類似の様式で調製されるが、Diels−Alder反応の基質
としてプロトポルフィリンIIIまたはプロトポルフィリ
ンXIIIを使用する。プロトポルフィリンIXはA環および
B環に関して対照的ではないので、Diels−Alder付加が
A環で生じるか、またはB環で生じるかに依存して、2
つの可能な生成物が得られる。一方でプロトポルフィリ
ンIIIおよびプロトポルフィリンXIIIはこれらの環に関
して対照的であり、それゆえ付加の部位に関わらず、各
々の場合において1つの生成物のみが生じる。
るが、また、その誘導体でもあり得る。A環またはB環
におけるビニル基は、付加または酸化によって他の実施
態様のR2に容易に誘導体化される。付加または酸化生成
物は、付加される置換基が脱離基として機能性である場
合、さらに置換され得る。例えば、−Brは、−OH、−O
R"、−NH2、NHR"または−NR2"などによって置換され得
る(ここで、R"は炭化水素基である)。例えば、付加さ
れる置換基の1つは、水素および他のハロ、ヒドロキ
シ、低級アルコキシ、アミノまたはアミド、スルフヒド
リルまたはオルガノスルフィドあるいはさらなる水素で
あり得る。本発明の化合物はR2として種々の基を含み、
これにはさらなるポルフィリンまたはポルフィリン関連
環系を提供する置換基を含む。
−CH(OR')CH3、−CH(OR')CH2OR'、−CH(SR')C
H3、−CH(NR')2CH3、−CH(CN)CH3、−CH(COOR')C
H3、−CH(OOCR')CH3、−CH(NR'COR')CH3、−CH(CO
NR'2)CH3、−CH(ハロ)CH3または−CH(ハロ)CH
2(ハロ)であり得、ここでR'はHまたはヘテロ原子置
換基で任意に置換された炭化水素基(1〜6C)であり、
あるいはここで、R2はビニル基の直接的または間接的誘
導体化より生じる12Cより小さい有機基であるか、また
はここで、R2は1〜3のテトラピロール型核を含む基で
ある。
ル」は飽和直鎖炭化水素または飽和分枝鎖炭化水素をい
い、十分な数の炭素原子を含む場合、環式であり得る
か、または環式部分を含み得る。典型的な例は、メチ
ル、エチル、t−ブチル、シクロヘキシルなどである。
1価の置換基をいい、これは直鎖または分枝鎖、飽和ま
たは不飽和、芳香族または非芳香族あるいは両方、なら
びに環式または非環式であり得る。従って、1〜10Cの
炭化水素基は、シクロペンチルエチル、2−ペンテニ
ル、3−ブチニル、2,4−ジメチルヘキシルなどを含み
得る。
ヘテロ原子含有置換基で置換され得る。このような置換
基は、OR、NR2、−SR、−COOR、CONR2、−OOCR、−NRCO
R、−SOR、−SO2R、−SO3R、ハロ、−CNなどを含み、こ
こでRはHまたはアルキル(1〜6C)である。環式アミ
ンは、ピリジル、ピリミジル、チアゾリル、キノリルな
どを含む。従って、これらは単環系または縮合環系を含
み得、そしてさらなるヘテロ原子を含み得る。
み、それゆえ種々の立体異性形態で存在し得ることが留
意される。所望ならば、このような立体異性体(エナン
チオマーを含む)は、当該分野で標準的な技術を使用し
て分離され得る;しかし、ラセミ混合物または1つより
多くのジアステレオマーを含む混合物もまた、使用され
得る。それゆえ、式1〜4に示される化合物は、場合に
応じて、個々の光学異性体、エナンチオマーまたはジア
ステレオマー、ならびにこれらの個々のキラル異性体の
混合物の代表である。
型核を適切なイオン(例えば、マグネシウムイオン、亜
鉛イオン、スズイオンなど)で処理して金属錯体を得る
ことによって金属化形態で調製され得る。金属イオンは
また、放射性標識であり得る。一般に、金属イオンは当
該分野において標準的な条件下で適切な塩を用いて挿入
され得る。例えば、亜鉛イオンは、1:1の塩化メチレ
ン:メタノール中で、化合物を酢酸亜鉛で処理すること
により導入され得る。
素、発色団および蛍光標識が含まれる。一般に、放射性
同位元素標識は、化合物がインビボへと続けられる場
合、または特定の部分を標識するのに使用される場合に
有用である。放射性同位元素である有用なカチオン性部
分は、テクネチウム、ガリウムおよびインジウムを含
む。さらに、分子自体の中のヘテロ原子の放射性同位元
素(例えば、131Iまたは32P)あるいは14Cの含有物が、
分子を標識するために使用され得る。
に、所望されるならば、本発明の化合物は、この分子を
特定の組織または器官に対して指向する標的化剤に結合
され得る。このような標的化剤は、抗体、レセプター、
レセプター−リガンドなどを含む。標的化剤の化合物に
対する結合は、標準的技術を使用して行われる。「結合
化形態」によって、上記のような、標的化剤に結合され
た式1〜4の化合物が意味される。
2である化合物、または両方のR1がエチルまたはメチ
ル、好ましくはメチルである化合物、およびR2がビニル
である化合物を含む。特に好ましいのは以下の式の化合
物である。
方とも有効な光増感剤であり;A−EA6はより処方しやす
いようである。
般に公知の光力学的治療技術において使用され得る。上
の背景の部に記載されるように、光力学的治療は、多く
のプロトコールを使用し、ならびに種々の適応のために
行われ得る。さらにこの型の化合物はいくつかの例にお
ける光が存在しない場合において薬理学的活性を示す。
標準的な薬学的組成物(好ましくはリポソーム組成物を
含む)は、このような適応で所望されるように使用され
る。
図しない。実施例は本発明の種類の2つのメンバー(A
−EA6およびB−EA6)の驚くべき薬物動態特性を例示お
よび実証するが、式1〜4で記載される残りの化合物が
これらの特性において同様の変動を有することが予期さ
れる。それゆえ、本発明に含まれる化合物の小さなクラ
スは、本治療が指向される種々の状態の処置に有用な光
力学的薬剤のレパートリーに有益な追加を提供する。
テルとしてBPD−DB、すなわち、図1に示されるようなB
PD−DBであり、ここでR1およびR2は両方ともCOOMeであ
り、R"はビニルである。
タン中のBPD−DB 2.0g(2.7mM)に1.0mLの硫酸を添加し
た。反応物を室温で18時間撹拌した。次いで反応物を、
100mLの5%水性酢酸アンモニウムと100mLのジクロロメ
タンとの撹拌混合物に添加した。有機層を単離し、次い
で50mLの水で2回洗浄した。溶媒をロータリーエバポレ
ーションで除去した。次いで、暗緑色の残渣を75gのア
ルミナ(5%の水で不活化)でクロマトグラフにかけ、
そしてジクロロメタン中の0.5%〜5.0%のメタノール勾
配で溶出した。次いで、生成物を含有する画分から溶媒
をロータリーエバポレーションによって除去した。残渣
を減圧下で一晩乾燥し、2.02g(89%)の分析上純粋な
緑色固体の標題化合物を得た。
BPD−DBの代わりにBPD−DAを使用して、異性体形態であ
るA−EA6を調製した。
び放出の比較 BPD−MAまたはB−EA6を3μg/mlで、10%ウシ胎仔血
清の存在下で107/mLのL1210細胞(マウス白血病細胞
株)とインキュベートした。光増感剤の細胞内含量を、
種々の時点での細胞溶解物の蛍光によって測定した。B
−EA6については最高濃度は145.9ng/106細胞に達し、そ
してBPD−MAについては149.5ng/106細胞に達した。取り
込みの時間経過を、両方の場合において60分(この時ま
でに取り込みが最大に達した)での細胞含量のパーセン
トとして、図2に示す。示されるように、B−EA6のほ
うがより迅速に取り込まれ、ほんの5分後にはその最高
濃度の80%に達し、そしてその最大取り込みは15分以内
に達した。
は、細胞に1時間の間3μg/mlで予め負荷を与え、次い
で、細胞を薬剤の存在しない10%ウシ胎仔血清を含有す
る培地に配置することによって、測定した。残存する細
胞内薬剤含量を、細胞を溶解し、そして蛍光を測定する
ことによって、種々の時点で測定した。図3に示される
ように(再び、開始時の細胞内含量のパーセントとして
示されるように)、BPD−MAおよびB−EA6は異なる放出
の反応速度論を示した。B−EA6の初期放出はさらによ
り迅速であったが、BPD−MAの場合では放出はより完全
であった。
物動態より迅速であることは予想外であった。BPD−MA
と比較した場合、B−EA6のより高い保持はその増加し
たサイズに起因され得るが、より早い細胞膜を介する移
動は予想外であった。
2マウス(1つの時点当たり3匹のマウスを用いる)に4
mg/kgの用量で投与した。血漿、皮膚、肝臓および腎臓
の薬物含量を組織抽出物中の蛍光によって測定した。図
4は、注射後15分での関連組織における濃度の割合とし
てプロットした結果を示す。図4に見られるように、BP
D−MAまたはB−EA6のいずれも、血漿、肝臓または腎臓
に蓄積しなかった;しかし、BPD−MAは最初の3時間以
内に皮膚に蓄積した;B−EA6は蓄積しない。
は、ここで全ての組織からのより迅速なクリアランスに
よってインビボで確認されるように、利点となる。光で
の処置は光増感剤の注射後すぐに行われ得、そしてその
迅速なクリアランスに起因して長期の皮膚または眼の光
過敏症は示されない。従って、処置された被験体は、明
るい光を避けたり暗色の眼鏡をかけたりのような特別な
予防策を行わなくても正常な生活を再開し得る。
半減期を、時間枠15分〜3時間で算出し、そして結果を
図1に示した: この時間枠におけるBPD−MAの半減期は、皮膚におい
ては算出し得なかった。なぜならば、その濃度が3時間
の間は増加したからである。表1に示されるように、一
般的に、ほとんどの組織においてB−EA6はBPD−MAより
非常に短い半減期を有する。BPD−MAと比較した場合、
正常な皮膚におけるB−EA6の蓄積の欠如は予想外であ
り、そしてBPD−MAのクリアランスより迅速なクリアラ
ンスを示す。上記のように、皮膚の光過敏症は光増感剤
を利用する光力学的治療の唯一認識された副作用である
ので、このことは利点である。
測定した。M1横紋筋肉腫を有する10DBA/2マウスの群
を、0.75〜1.5mg/kgの種々の用量でのBPD−MAのリポソ
ーム処方物で静脈内注射した。注射後種々の時点で、腫
瘍を690nmのレーザー光を用いて50または150J/cm2で照
射した。結果は、表2に示されるように各群での注射後
7日目に腫瘍を有さないマウスの割合の点から測定し
た。
である場合、BPD−MA処置したマウスはかなりの生存率
を示す。一方で、B−EA6処置したマウスは30分または1
80分では反応を示さない;しかし、ほんの15分後に照射
を供給した場合は、有意な反応を得た。
初期の処置に有効であることを示す。注射後の遅い時期
での効果の欠如は、上記の理由のために有利であるB−
EA6の迅速なクリアランスを再び示す。
と共に一定の濃度でインキュベートし、そして9J/cm2の
広域スペクトル光に曝した。この測定を、血清の非存在
下で、および10%血清の存在下で行った。結果を表3に
示す。
50値を血清非存在下で有する;しかし、血清存在下で
は、B−EA6はかなりより良好な有効性の保持を示す。
使用される薬剤(例えば、BPD−MA)の光活性を非常に
減少する。驚くべきことに、B−EA6は血漿成分に対し
てよりも、細胞膜に対してより親和性を示し、従って細
胞環境において血清の存在により非常にわずかに影響さ
れる。従って、インビボにおいて、その活性はPBD−MA
およびこのファミリーの他の化合物の活性よりも高くあ
り得る。
A6の能力を、細胞を種々の濃度のB−EA6とともに1時
間の間、血清非存在下においてインキュベートすること
によりさらに試験した。過剰の薬剤を除去した後、細胞
を9J/cm2の広域スペクトル光(380〜750nm)に曝し、そ
して細胞生存率をMTTアッセイにより測定した(Mosman
n,T.ら、J Immunol Meth(1983)65:55−63)。死細胞
の割合を、光に曝しただけの細胞の生存率を参照して算
出した。約7ng/mlの濃度では、80%の細胞が死滅した;1
5ng/mlでは、ほとんど100%の細胞が生存しなかった。
上記のように、B−EA6に対するLD50は約4.7ng/mlであ
る。
くらか低い効果は、実施例4に示すような血清存在下で
のインビボでのBPD−MAと比較した場合のB−EA6のかな
りより高い活性を、さらにより予想外のものとする。
の能力に匹敵した。3μg/mlのB−EA6を各細胞型と共
にインキュベートし、そしてB−EA6の細胞含量を細胞
溶解物中の蛍光によって測定した。図5に、2つの細胞
型についてのng/106細胞での取り込みの比較を示す。示
されるように、L1210細胞は、約20分後にこの値に達す
る約140ng/106細胞を取り込み得た。一方で、脾細胞は
1時間のインキュベーション後に20ng/106細胞より少な
く蓄積した。
有するDBA/2マウスを、B−EA6が腫瘍に対して選択性を
示すことを示すモデルとして使用した。マウスに0.75mg
/kgのB−EA6をリポソーム処方物で静脈内に投与した。
15分後、5mmの直径の腫瘍を含む1cmの領域を、アルゴン
励起色素レーザーからの50J/cm2の690nmの波長の70mWの
光に曝した。照射は効果的に腫瘍を排除し、周辺の正常
皮膚には影響を与えなかった。従って、B−EA6は腫瘍
特異性を示す。
触性過敏症(CHS)アッセイとも呼ばれる遅発性皮膚光
過敏症アッセイを用いて試験した。感作薬剤であるジニ
トロフルオロベンゼン(DNFB)をマウスの脇腹に塗り、
そして5日後、片耳にDNFBをチャレンジし、一方、他方
はコントロールとして作用する。腫脹は免疫応答の指標
である。マウスに1mg/kgのリポソームB−EA6を静脈内
注射し、そして全身にわたって15J/cm2の光を照射する
か、または周辺光に曝すかのいずれかを行った。耳腫脹
の阻害によって示されるこの処置の免疫応答を予防する
能力を、測定した。結果は、15J/cm2での全身の光照射
または周辺光での照射後のいずれかと組み合わせたB−
EA6の投与が、非処置マウスと比較した場合に試験耳に
おける腫脹を減少することを示した。両方の場合におい
て、腫脹は、処置をしないマウスで示された腫脹の約60
%のみであった。
膜マクロファージを単離、精製および組換えインターフ
ェロン−γ(100U/ml)によって活性化した。活性化し
た細胞を1時間、37℃で一定の濃度のB−EA6と共にイ
ンキュベートし、次いで5J/cm2で690nmのLED光に曝し
た。MHC I、MHC II、CD54、CD80およびCD86の発現レベ
ルを24時間後にFITC結合型抗体およびセルソーターを用
いて測定した。0.5ng/mlのB−EA6についての結果を、
2.5ng/mlでBPD−MAを使用した同様の実験と比較して表
4に示す。
の割合として示されている。示されるように、BPD−MA
およびB−EA6は両方ともMHC IIの発現を減少し得る
が、残りの表面マーカーは減少しなかった。従って、B
−EA6は有利な薬物動態を有するが、BPD−MAおよびこの
グループの他の化合物の免疫調節活性を保持する。
ロインドアジュバントの皮内注射によって増強された。
種々の数のMRL−Iprマウスを、アジュバントの注射後
0、10および20日目にPDTを用いて処置した。0.5mg/kg
のリポソームB−EA6からなるPDTを静脈内に注射し、続
けてマウス腹部を赤色(560〜900nm)光に80J/cm2でB
−EA6注射後1時間目に照射した。マウスを観察し、そ
して症状を5日毎に30日間スコアした。結果を、BPD−M
AおよびBPD−MBで同様に処置したマウスと比較して図6
に示す。図6に示されるように、臨床症状の発生率(す
なわち、これらの徴候を示すマウスの割合)によって測
定されたものであろうと、または両くるぶし間(bimale
olar)の足首の幅のmmでの変化によって測定されたもの
であろうと、B−EA6(黒丸として示す)はアジュバン
ト注射の続発症の予防に効果的であった。
に2mg/kgで注射し、そして外科的に露出した小動脈およ
び小静脈を、B−EA6の注射後5分および15分で始めて
5分あたり25J/cm2の強度の光で照射した。血管を赤血
球柱(column)直径としてコントロールのパーセントと
して測定した。
性の血管閉鎖が得られ得、一方、15分後に照射を開始し
た場合、永続性の閉鎖が得られた。
された能力は、本実施例に示されるように、より迅速な
薬物動態と組み合わせて、B−EA6を、眼での血管新生
疾患の処置において特に有利にする。
る4時間の照射の前および後で、血漿において類似の吸
収スペクトルを有する。これらのスペクトルの比較を図
8に示す。B−EA6のスペクトルの、BPD−MAのスペクト
ルに対する類似性は、有利である。なぜならば、PDTで
有用な治療剤としてのPBD−MAの使用は、よく発達して
いるからである。これらのスペクトルの類似性は、BPD
−MAでの処置においてうまくいくのと同じ光源がB−EA
6について使用され得ることを示す。
トロでの2つの異なる細胞株に対するA−EA6の細胞傷
害性を試験し、そしてBPD−MAと比較した。L1210細胞ま
たは樹状細胞株D2SC/1のいずれかを、1時間、37℃で、
A−EA6またはBPD−MAのいずれかと共にインキュベート
した。過剰の薬剤を除去した後、細胞を690nmの光に対
して、樹状細胞については5J/cm2の光、およびL1210細
胞については9J/cm2の光で曝した。細胞生存率を18〜24
時間後に、実施例5に記載されるMTT比色アッセイを使
用して測定した。死細胞のパーセントは光のみに曝した
細胞を参考することにより算出した。図9Aに示されるよ
うに、A−EA6はL1210細胞に関して血清の非存在下でBP
D−MAに対して同等の細胞傷害性を示すが、血清の存在
下ではBPD−MAより顕著に毒性であった。白丸はA−EA6
+血清を表す;黒丸はBPD−MA+血清を表す;白四角は
血清非存在でのA−EA6を表す;および黒四角は血清非
存在でのBPD−MAを表す。
BPD−MAは6ng/mlのLD50を有し、A−EA6は2.7ng/mlのLD
50を有する)、5%ウシ胎仔血清存在下でA−EA6はBPD
−Mよりも低い濃度で毒性であった。図9Bにおいて、黒
丸はBPD−MAを示し、そして白四角はA−EA6を示す。
プターの測定において、A−EA6はより低い濃度でこれ
らのレセプターの発現を減少させるのに有効であった。
この測定において、樹状細胞を1時間、そのLD50よりも
低い薬剤濃度でインキュベートした;BPD−MAについては
2.5ng/mlおよび5ng/ml、ならびにA−EA6については1ng
/mlおよび2.5ng/ml。細胞を5J/cm2の690nmの光で処置
し、次いで適切な抗体で処置後3時間標識し、そしてフ
ローサイトメトリーで評価した。結果を、光で処理した
コントロール細胞についての平均チャネル蛍光強度のパ
ーセントとして測定した。これらの結果を図10に示す;B
PD−MAは、2.5ng/mlおよび5ng/mlで、それぞれ18%およ
び29%の減少を生じ;A−EA6は1ng/mlおよび2.5ng/mlの
両方の濃度で約25%のチャネル蛍光を低下した。
細胞を使用して反復し、そしてA−EA6およびBPA−MA
の、細胞傷害性、マイトジェン経路キナーゼp70 S6Kな
らびにストレス経路キナーゼc−junおよびHSP27に対す
る効果を比較した。結果を図11に示す。致死量以下の濃
度で、A−EA6はストレス経路キナーゼのより強い活性
およびマイトジェン経路キナーゼのより強い阻害を示し
た。
また測定した。A−EA6は、BPD−MAが示すよりも強いカ
スパーゼの活性化を示した。この結果はアポトーシスに
関連する場合に所望される。不必要な細胞を除去するた
めにアポトーシスを使用することは、周辺の正常細胞お
よび組織に対する影響を最少にする。A−EA6のBPD−MA
との比較を図12に示す。
測定した場合での同様の比較を示す。再び、A−EA6はB
PD−MAよりも低い濃度で有効であった。
ールで、A−EA6またはBPD−MAのいずれかを、M1腫瘍を
保有するマウスに1mg/kgの用量で静脈内に注射した。こ
れを、次いで、薬剤の投与後種々の時点で50J/cm2の690
nmレーザー光での全身照射を行った。7日目に腫瘍を有
さない動物の数を測定し、そして結果を表5に示す。
なくともBPD−MAと同様に有効であることを示す。
り、そしてその耳に5日後に同じ化合物を塗ることによ
ってチャレンジした。試験動物を、BPD−MAまたはA−E
A6を使用して、光増感剤を静脈内に注射し、次いで動物
を赤色LED光に15J/cm2で曝すことによって全身PDTで処
置した。耳腫脹の抑制パーセントをコントロールと比較
して算出した。結果を表6に示し、そしてこれはA−EA
6がこのアッセイにおいてBPD−MAが有するよりも強い免
疫調節効果を有することを示す
Claims (19)
- 【請求項1】以下の式の化合物: ここで各々のR1は独立してアルキル(1〜6C)であり; 各nは独立して0〜6の整数であり;そして R2はビニル、あるいは該ビニル基への付加、または該ビ
ニル基の酸化によって得られ得るビニルの誘導体であ
る。 - 【請求項2】請求項1に記載の化合物であって、R2がビ
ニル、−CHOR'、−CHO、−COOR'、−CH(OR')CH3、−C
H(OR')CH2OR'、−CH(SR')CH3、−CH(NR')2CH3、
−CH(CN)CH3、−CH(COOR')CH3、−CH(OOCR')C
H3、−CH(NR'COR')CH3、−CH(CONR'2)CH3、−CH
(ハロ)CH3または−CH(ハロ)CH2(ハロ)であり、こ
こでR'がH、または必要に応じてヘテロ原子置換基で置
換された炭化水素基(1〜6C)であるか、あるいは R2がビニル置換基の直接または間接誘導体化から得られ
る12Cより小さい有機基であるか、あるいは、 R2が1〜3のテトラピロール型核を含む基である、化合
物。 - 【請求項3】金属錯体である、請求項1または2に記載
の化合物。 - 【請求項4】前記金属錯体が、マグネシウムイオン、亜
鉛イオン、およびスズイオンからなる群より選択される
金属イオンを含む、請求項3に記載の化合物。 - 【請求項5】標的化剤に結合される、請求項1〜4のい
ずれか1項に記載の化合物。 - 【請求項6】前記標的化剤が、抗体、レセプター、レセ
プター−リガンドからなる群より選択される、請求項5
に記載の化合物。 - 【請求項7】標識を含む、請求項1〜6のいずれか1項
に記載の化合物。 - 【請求項8】前記標識が、放射性同位元素、発色団、お
よび蛍光標識からなる群より選択される、請求項7に記
載の化合物。 - 【請求項9】R2がビニルであり、および/または各R1が
メチルであり、および/または両方のnが2である、請
求項1〜8のいずれかに記載の化合物。 - 【請求項10】R2がビニルであり、そして両方のR1がメ
チルである、請求項9に記載の化合物。 - 【請求項11】以下の式を有する請求項10に記載の化合
物: - 【請求項12】金属錯体である、請求項11に記載の化合
物。 - 【請求項13】前記金属錯体が、マグネシウムイオン、
亜鉛イオン、およびスズイオンからなる群より選択され
る金属イオンを含む、請求項12に記載の化合物。 - 【請求項14】標的化剤に結合される、請求項11〜13の
いずれか1項に記載の化合物。 - 【請求項15】前記標的化剤が、抗体、レセプター、レ
セプター−リガンドからなる群より選択される、請求項
14に記載の化合物。 - 【請求項16】標識を含む、請求項11〜15のいずれか1
項に記載の化合物。 - 【請求項17】前記標識が、放射性同位元素、発色団、
および蛍光標識からなる群より選択される、請求項11〜
16に記載の化合物。 - 【請求項18】少なくとも1つの薬学的に受容可能な賦
形剤と組み合わせられている、請求項1〜17のいずれか
に記載の化合物を含む薬学的組成物。 - 【請求項19】光力学的治療または診断を必要とする被
験体に対し、該治療または診断を行うための薬学的組成
物であって、該組成物が光活性薬剤として請求項1〜17
のいずれかに記載の化合物を含む、組成物。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US85249497A | 1997-05-07 | 1997-05-07 | |
US08/852,494 | 1997-05-07 | ||
PCT/CA1998/000468 WO1998050387A1 (en) | 1997-05-07 | 1998-05-06 | Ethylene glycol esters of monohydrobenzoporphyrin derivatives as photoactive agents |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2001507369A JP2001507369A (ja) | 2001-06-05 |
JP3378889B2 true JP3378889B2 (ja) | 2003-02-17 |
Family
ID=25313492
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP54758598A Expired - Fee Related JP3378889B2 (ja) | 1997-05-07 | 1998-05-06 | 光活性薬剤としてのモノヒドロベンゾポルフィリン誘導体のエチレングリコールエステル |
Country Status (21)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US5929105A (ja) |
EP (2) | EP0983273B8 (ja) |
JP (1) | JP3378889B2 (ja) |
KR (1) | KR100397131B1 (ja) |
CN (1) | CN1113882C (ja) |
AR (1) | AR012673A1 (ja) |
AT (1) | ATE211473T1 (ja) |
AU (1) | AU741070B2 (ja) |
CA (1) | CA2284879C (ja) |
CZ (1) | CZ294715B6 (ja) |
DE (1) | DE69803376T2 (ja) |
DK (1) | DK0983273T3 (ja) |
ES (2) | ES2437790T3 (ja) |
HK (1) | HK1042439B (ja) |
HU (1) | HU221754B1 (ja) |
IL (1) | IL132066A (ja) |
NO (1) | NO314264B1 (ja) |
NZ (1) | NZ338031A (ja) |
PL (1) | PL202341B1 (ja) |
PT (1) | PT983273E (ja) |
WO (1) | WO1998050387A1 (ja) |
Families Citing this family (34)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6756396B1 (en) * | 1997-05-07 | 2004-06-29 | Qlt Inc. | Ethylene glycol esters as photoactive agents |
US6364907B1 (en) | 1998-10-09 | 2002-04-02 | Qlt Inc. | Method to prevent xenograft transplant rejection |
US6331235B1 (en) * | 1998-12-11 | 2001-12-18 | The University Of British Columbia | Chiral separation of benzoporphyrin derivative mono-and di-acids by laser-induced fluorescence capillary electrophoresis |
US6344050B1 (en) | 1998-12-21 | 2002-02-05 | Light Sciences Corporation | Use of pegylated photosensitizer conjugated with an antibody for treating abnormal tissue |
EP1131099A2 (en) * | 1999-01-15 | 2001-09-12 | Light Sciences Corporation | Noninvasive vascular therapy |
US6602274B1 (en) * | 1999-01-15 | 2003-08-05 | Light Sciences Corporation | Targeted transcutaneous cancer therapy |
AU2789900A (en) * | 1999-02-26 | 2000-09-21 | Qlt Phototherapeutics, Inc. | Photodynamic therapy in combination with apoptosis inducing factors |
GB9905911D0 (en) | 1999-03-15 | 1999-05-05 | Photocure As | Method |
US6609014B1 (en) | 1999-04-14 | 2003-08-19 | Qlt Inc. | Use of PDT to inhibit intimal hyperplasia |
US20020022032A1 (en) * | 1999-04-23 | 2002-02-21 | Curry Patrick Mark | Immuno-adjuvant PDT treatment of metastatic tumors |
US7122568B1 (en) | 1999-11-17 | 2006-10-17 | Qlt, Inc. | Use of low-dose PDT to inhibit restenosis |
US20040208855A1 (en) * | 1999-11-17 | 2004-10-21 | Allison Beth Anne | Use of PDT to inhibit intimal hyperplasia |
WO2001051087A2 (en) * | 2000-01-12 | 2001-07-19 | Light Sciences Corporation | Novel treatment for eye disease |
AU2001258117A1 (en) | 2000-05-08 | 2001-11-20 | The University Of British Columbia | Supports for photosensitizer formulations |
WO2001085212A2 (en) * | 2000-05-08 | 2001-11-15 | The University Of British Columbia | Drug delivery systems for photodynamic therapy |
US7521239B2 (en) * | 2000-11-29 | 2009-04-21 | Pci Biotech As | Photochemical internalization for virus-mediated molecule delivery into the cyosol |
BR0115795A (pt) * | 2000-11-29 | 2003-08-12 | Pci Biotech As | Métodos para introduzir uma molécula no citosol de uma célula, para o tratamento ou prevenção de uma doença, distúrbio ou infecção em um paciente, para estimular uma resposta imune, célula, e, uso de uma molécula de transferência e/ou um agente fotossensibilizante |
US6984395B2 (en) * | 2001-04-11 | 2006-01-10 | Qlt, Inc. | Drug delivery system for hydrophobic drugs |
CA2448562A1 (en) * | 2001-05-31 | 2002-12-05 | Miravant Pharmaceuticals, Inc. | Metallotetrapyrrolic photosensitizing agents for use in photodynamic therapy |
EP1424942B1 (en) * | 2001-08-22 | 2008-12-31 | Montana State University-Bozeman | Porphyrins with enhanced multi-photon absorption cross-sections for photodynamic therapy |
US20040013717A1 (en) * | 2001-11-02 | 2004-01-22 | Allen Theresa Mary | PEG-lipid containing formulations |
DE60225169D1 (de) | 2001-11-09 | 2008-04-03 | Quadra Logic Tech Inc | Photodynamische therapie zur behandlung von haarausfall |
US7264629B2 (en) | 2001-11-09 | 2007-09-04 | Qlt, Inc. | Photodynamic therapy for the treatment of hair loss |
CA2437638A1 (en) * | 2003-08-20 | 2005-02-20 | John Robert North | Photodynamic therapy |
CA2457214A1 (en) | 2004-02-06 | 2005-08-06 | Qlt Inc. | Photodynamic therapy for the treatment of acne |
US20120034155A1 (en) * | 2010-08-03 | 2012-02-09 | Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware | Artificial cells |
CN102482249B (zh) | 2009-07-08 | 2016-06-08 | 德米拉(加拿大)公司 | 用于治疗皮肤病症或疾病状态的tofa类似物 |
WO2011097533A1 (en) | 2010-02-04 | 2011-08-11 | Transmolecular, Inc. | Chlorotoxin polypeptides and conjugates and uses thereof |
JP5964322B2 (ja) | 2011-01-13 | 2016-08-03 | キュー エル ティー インク.QLT Inc. | 光増感剤の局所送達用医薬組成物及びその使用 |
WO2013003507A1 (en) | 2011-06-27 | 2013-01-03 | Morphotek, Inc. | Multifunctional agents |
JP6181059B2 (ja) | 2011-10-25 | 2017-08-16 | メモリアル スローン−ケタリング キャンサー センター | 前立腺がんのための診断薬、予後判定薬、および治療薬としてのフリーpsa抗体 |
KR20150030763A (ko) | 2012-07-11 | 2015-03-20 | 더미라, 인코포레이티드 | 감광제의 국부 전달을 위한 약제학적 조성물 및 이의 이용 |
US9365542B2 (en) | 2012-10-26 | 2016-06-14 | Memorial Sloan-Kettering Cancer Center | Modulators of resistant androgen receptor |
EP3087182B1 (en) | 2013-12-23 | 2019-03-20 | Memorial Sloan-Kettering Cancer Center | Methods and compositions for treating cancer using peptide nucleic acid-based agents |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4883790A (en) | 1987-01-20 | 1989-11-28 | University Of British Columbia | Wavelength-specific cytotoxic agents |
US4920143A (en) * | 1987-04-23 | 1990-04-24 | University Of British Columbia | Hydro-monobenzoporphyrin wavelength-specific cytotoxic agents |
US5283255A (en) * | 1987-01-20 | 1994-02-01 | The University Of British Columbia | Wavelength-specific cytotoxic agents |
US5095030A (en) * | 1987-01-20 | 1992-03-10 | University Of British Columbia | Wavelength-specific cytotoxic agents |
US5171749A (en) | 1987-01-20 | 1992-12-15 | University Of British Columbia | Wavelength-specific cytotoxic agents |
EP0476011A1 (en) * | 1989-06-07 | 1992-03-25 | The University Of British Columbia | Photosensitizing diels-alder porphyrin derivatives |
US5498710A (en) * | 1994-04-22 | 1996-03-12 | Health Research, Inc. | Alkyl ether analogues of benzoporphyrin derivatives |
ATE253068T1 (de) * | 1997-05-07 | 2003-11-15 | Univ British Columbia | Ein klasse von benzoporphyrin derivate photowirksame verbindungen |
-
1998
- 1998-05-06 CN CN98804737A patent/CN1113882C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-05-06 PL PL336790A patent/PL202341B1/pl unknown
- 1998-05-06 CA CA002284879A patent/CA2284879C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-05-06 PT PT98921294T patent/PT983273E/pt unknown
- 1998-05-06 EP EP98921294A patent/EP0983273B8/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-06 ES ES01121719.7T patent/ES2437790T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-06 JP JP54758598A patent/JP3378889B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1998-05-06 AT AT98921294T patent/ATE211473T1/de active
- 1998-05-06 KR KR10-1999-7010283A patent/KR100397131B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-05-06 ES ES98921294T patent/ES2171022T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-06 HU HU0003604A patent/HU221754B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1998-05-06 EP EP01121719.7A patent/EP1177795B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-06 AU AU74207/98A patent/AU741070B2/en not_active Ceased
- 1998-05-06 DK DK98921294T patent/DK0983273T3/da active
- 1998-05-06 DE DE69803376T patent/DE69803376T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-06 WO PCT/CA1998/000468 patent/WO1998050387A1/en active IP Right Grant
- 1998-05-06 IL IL132066A patent/IL132066A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-05-06 CZ CZ19993923A patent/CZ294715B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-05-06 NZ NZ338031A patent/NZ338031A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-05-07 AR ARP980102133A patent/AR012673A1/es active IP Right Grant
- 1998-06-01 US US09/088,524 patent/US5929105A/en not_active Expired - Lifetime
-
1999
- 1999-05-17 US US09/313,106 patent/US6153639A/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-11-05 NO NO19995436A patent/NO314264B1/no not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-06-05 HK HK02104249.9A patent/HK1042439B/zh not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP3378889B2 (ja) | 光活性薬剤としてのモノヒドロベンゾポルフィリン誘導体のエチレングリコールエステル | |
CA1339927C (en) | Wavelength-specific cytotoxic agents | |
US5095030A (en) | Wavelength-specific cytotoxic agents | |
AU618725B2 (en) | Wavelength-specific cytotoxic agents | |
US5238940A (en) | Compositions for photodynamic therapy | |
US5945439A (en) | Method for destroying or inhibiting growth of unwanted cells or tissues | |
JPS625985A (ja) | 新規なテトラピロール化合物 | |
JPH0794392B2 (ja) | 新規なテトラピロ−ルポリアミノモノカルボン酸医薬用組成物 | |
WO2003004091A2 (en) | Aromatic sulfenates for type i phototherapy | |
JPH06505475A (ja) | 光力学的療法に直接利用するか、または光力学的療法に適切な光活性色素の合成中間体として利用するポルフィセン誘導体 | |
JP2006503096A (ja) | I型光線療法用のアゾ化合物 | |
US7122569B2 (en) | Ethylene glycol esters as photoactive agents | |
MXPA99010169A (es) | Esteres de etilenglicol de derivados de monohidrobenzoporfirina como agentes fotoactivos | |
JPH0780887B2 (ja) | 波長特異的細胞毒性試薬 | |
NO179410B (no) | Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive monobenzofyriner og anvendelse av disse |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20071213 Year of fee payment: 5 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20081213 Year of fee payment: 6 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20081213 Year of fee payment: 6 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20091213 Year of fee payment: 7 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20101213 Year of fee payment: 8 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20101213 Year of fee payment: 8 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20111213 Year of fee payment: 9 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20111213 Year of fee payment: 9 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20121213 Year of fee payment: 10 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20131213 Year of fee payment: 11 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |