JPH06505475A - 光力学的療法に直接利用するか、または光力学的療法に適切な光活性色素の合成中間体として利用するポルフィセン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 光力学的療法に直接利用するか、または光力学的療法に適切な光活性色素の合本 発明は、新規なポルフィセン化合物、および治療的処置に有用なそれらの化合物 を含む製薬学的組成物に関する。

背景技術 過去数年間で、現代のがんの診断および治療法は洗練されたが、米国で報告され る症例数を減少させてもいないし、重症患者を救済してもいないし、また死亡率 の低下もさせていないことが広く知られるに至っている。これは、疾病を克服す べく何百億ドルもの金を投資してきたことの落胆すべき結果である。さらには、 外科手術、放射線療法および化学療法はすべて、すでに病的な状態にある患者に とって容易に克服することができないような外傷、重篤な免疫抑制または毒性な どの衰弱させる副作用を併発させる。

１９７０年代の初期の研究につづいて、１９８０年代になって急速に発展し、光 力学的療法（ＰＤＴ）はがん治療に対して生存可能かつ低毒性であり、一般に痛 みの少ない手段であることがわかってきた。すべてのがんがＰＤＴの対象になる わけではない。しかし、難治性の腫瘍塊（固型腫瘍、すなわち、しばしば血管系 がほとんど未発達であることによって特徴付けられる腫瘍）では、外科手術が不 可能なことがあり、確立した治療法でも良好な治療成績が得られないので、光力 学的療法（ＰＤＴ）の対象と考えられる。

Ｄｏｕｇｈｅｔｒｙら（Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ、、　１９７８．３８．２６２８ ）は、光活性化色素注入の分野の先駆的役割を果たし、腫瘍特有の長波長の放射 線（６００ｎｍ）の照射によって致死作用を有する短命の酸素を発生させること により、腫瘍細胞を破壊した。初期の研究では、ヘマトポルフィリン（ＨＰＤ） の混合物を使用した。ＨＰＤの欠点は、特に、ヒトの皮膚中のＨＰＤを保持する ことで、光毒性を増長することにあり、ジヘマトポルフィリンエーテル（ＤＨＥ ）と呼ばれる精製留分が代用され、ＨＰＤの収率が向上したが、それでも、技術 限界を抱えていた。６００−７００ｎｍの波長の範囲では、吸光度が比較的弱く 、（潜在的に光毒性を導く）上皮細胞内部に保持されていて、化学組成の実態が 不明なことは好ましくない特徴である。初期に研究されたＰＤＴの大多数は、天 然資源（ポルフィリン類、クロリン類、プルプリン等）から誘導したか、あるい は染料産業が起源の周知の（シアニン色素）化学品から誘導していた。

これらの初期の薬品の欠点が明らかになったので、ＰＤＴ療法に関して化学合成 で取得可能で、改善された化学的に純粋な光活性色素に対する活性パラメータを 定義することが可能になっている。合成生成物は、高価で化学的に反応しやすい 成分を生成できる天然に存在する出発原料で化学的構造を操作するよりも、多ぐ 操作することができる。４つのビロール環を包含する新規なポルフィセン大環状 化合物は、Ｖｏｇｅｌらによって開示されている。アルキル化ポルフィセンも調 製されており（Ｒ＝メチル、エチル、ロープロピル、ｎ−オクチル、フェニル） 、光化学的な特性も測定されている。これらの化合物のＰＤＴへの適合性につい ては、動物試験で言及され、Ｗ１認された（Ｃａｎｃｅｒ　Ｌｅｔｔｅｒｓ、　 １９Ｂ９．４４．１）。

ポルフィセンよりも大きなピロール含有環系も調製されていて、光増感剤として 評価されている。５ｅｓｓｌｅｒらは、テキサフィリン（Ｊ、八ｍ、　Ｃｈｅｍ 、Ｓｏｃ、、　１９８８゜１１０、５５８６　）を合成し、Ｗｏｏｄｗａｒｄら およびＪｏｈｎｓｏｎらは、サフィリン環状系を合成し、研究した。さらに、ブ ラチリン系がしｅＧｏｆｆ　（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、　Ｌｅｔｔ、、　１９ ７８゜４２２５：　Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅ＋ｎ、、　１９８７．７１０　）ら によって研究され、ビニル同族体のポルフィリンはＦｒａｎｃｋらによって研究 されている（八ｎｇｅｗ、　Ｃｈｅｍ、、　１９８６．９Ｂ、　１１０７；Ａｎ ｇｅｗ、　Ｃｈｅ＋＋＋、　Ｉｎｔ、　Ｂｄ、　Ｂｎｇ、、　１９Ｂ６．２５． １１００；Ａｎｇｅｗ、　Ｃｈｅｍ、、　１９８８．１O０゜ １２０３；＾ｎｇｅｗ、Ｃｈｅｍ、　Ｉｎｔ、　Ｂｄ、　Ｂｎｇ、、　１９８Ｂ 、　２７．１１７０　）。

したがって、ＰＤＴ療法に使用するための新規化合物の存在が必要であり、これ らの化合物は、入手が容易で処置困難な毒性が低く、−重積酸素を生成するため に有効な光増感剤であり、急速に増殖する細胞により選択的に取り込まれ、投与 後には比較的穏やかに崩壊して組織から排泄され、合成による修飾がしやすく、 化学的に純粋で安定した化合物として人手できなければならない。

したがって、本発明の目的は、上記したＰＤＴ色素の理想的な特徴を達成する特 性および特徴を有する光力学的療法において使用するための新規かつ効果的な化 合物を提供することにある。

本発明の目的および他の目的は、以下の説明により明らかなように、本発明のプ ロフィセン化合物を用いて達成されており、本発明のプロフィセン化合物はＰＤ Ｔ剤自身として、また、その他の誘導体の調製のために多くの汎用性を提供する ものとしての価値がある。本発明の化合物は、がん治療および皮膚疾患において 使用するＰＤ７色素としての用途がある。

発明を実施するための最良の形態 本発明のポルフィセン化合物は、芳香環であり、吸光度の改善と一重項酸素によ る光活性化特性を示す。さらに、本発明の化合物は、選択されたタンパク質と結 合し得る置換基を有している。活性基は、タンパク質に結合する「ハンドル」の 役割を成している。さらに、活性置換基がｉｎ　ｖｉｖｏにふいて崩壊すること で、ポルフィセン色素の代謝を促進し、光吸収したテトラピロールポルフィセン 発色団が分解して、光増感性のない代謝物を生成し、光化学的に無害となり、Ｐ ＤＴ後の光毒性を生じなくなる。本発明の化合物は、投与俊速やかに体内から消 滅するため、単純なアルキル置換ポルフィセンよりも優れている。

乾癖などの皮膚疾患の治療に最適なＰＤＴ剤の開発では、局所または全身に投与 した後、光活性物質が速やかかつ完全に表皮組織から消遇することが要求される 。６００〜６５０ｎｍの波長の光は、ヒトの組織内へわずかＩＣｌＴｌ侵入した 後、エネルギのほとんどを失うので、これらの用途において、光活性化により深 く侵入する長波長よりも適している。皮膚表面近くの腫瘍に当てた光は、より短 い波長（６００〜６５０ｎｍ）を吸収するＰＤＴ色素の標的に採用できる。色素 の転送、移動性、細胞受容体による結合などは、すべて化学構造に関連していて 、特に、色素の親油性または親木性は、化学的に構造操作しやすい基本的化学構 造を入手する上で利点であることは明らかである。

本発明のポルフィセン化合物は、下記のＬおよび■で表わされる構造を有する化 合物またはその塩であることを特徴とする。

〔構造（１）において、 Ｒは水素、アルキル、アラルキル、アリールまたは置換アルキル、置換アラルキ ルまたは置換アリールであり、 ＺがＲ７である場合は、Ｘがニトロ、−ＮＲ１Ｒ＊　（ここでＲ３およびＲ３は 各々独立して上記のＲと同一の基を示す）　、−ＮＨＣＯＲｓ　（ここでＲ５は Ｒ１アミノ酸、ペプチドまたはタンパク質を示す）、刊Ｒ，−ＤＣＯＲ，−〇Ｓ ロ２Ｒ，−０−けミノ酸＞　、−０−＜グリコシド）、−〇−（ペプチド）　、 −０−（タンパク質）またはハロゲンであり；　Ｘが水素でＲが上記の場合、２ は塩素、臭素またはヨウ素であり；構造（ＩＩ）においては、Ｙは塩素または臭 素である〕本発明では「アルキル」または「アラルキル」という語が使用されて いるが、両者は共に直鎮または分岐状の飽和脂肪族を含むものである。Ｒで示さ れるアルキル基およびアラルキル基のいずれか中のアルキル基は炭素数１〜１０ であることが望ましい。「アリール」および「アラルキル」という語は、芳香族 へテロ環化合物および環状炭素から成る芳香環を有することを示す。芳香族へテ ロ環は、１つ以上の窒素、酸素または硫黄へテロ原子を含んでいる。芳香族へテ ロ溝には、１個から３個のへテロ原子が含まれていることが好ましい。アリール 基およびアラルキル基には芳香族部分に４個から１０個の炭素原子が含まれてい ることが望ましい。

特に好ましいアルキル基は１個から６個の炭素原子を含んでおり、ハロゲン、ア ミノまたはニトロ基が置換していてもよい。アリール基は、フェニル基、または ハロゲン、へ−、アルキル、ニトロもしくは了ミノ基が置換したフェニル基が望 ましい。アラルキル基は、Ｃｌ−ｓアルキルフェニル基、またはフェニル環上ま たはアラルキル基のアルキル部分にハロゲン、Ｃｌ−８アルキル基、ニトロ基ま たはアミノ基が置換したものであることが望ましい。

エーテル類、エステル類およびスルホン酸ポルフィセンは（×が−ＯＲ，−ＤＣ ＯＲおよび一０３Ｏ，Ｒである場合）、ｃｌ−１１１アルキル−、アラルキル− およびフェニルのエーテル、エステルおよびスルホン酸化合物であることが好ま しい（ＲはＣ１−１゜アルキル基、アラルキル基またはフェニル基である）。必 要に応じて、Ｃｌ−１゜アルキル基、アラルキル基およびフェニル基にはさらに Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン、ニトロまたはアミノ基が置換していてもよい。

本発明には、また、エーテル基すなわち−ＯＲがアセタール基またはケタール基 を形成しているポルフィセン化合物も含まれる。アセタール基およびケタール基 は、従来の合成方法により、ヒドロキシポルフィセンから合成することができる 。

たとえば、ヒドロキシポルフィセンに、ジヒドロビラン、メチル２−プロペニル エーテルまたはエチルビニルエーテル等を酸触媒下に付加させれば、それぞれ、 テトラヒドロピラニル、２−メトキシイソプロピルまたは１−エトキシエチル基 が結合した化合物が得られる。特に、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）エーテル が好ましい。

化合物がアミノ酸、ペプチドまたはタンパク質を含む場合、アミノ酸は一般にア ミド結合またはエステル結合により化合物と結合している。たとえば、アミノ酸 １個は、ポルフィセン上のカルボニル基を介して、アルファーアミノ基（または アミノ酸中に存在するその他のアミノ基）とアミド結合を形成する。エステル結 合の形でポルフィセンと結合している場合には、アルファーカルボニル基（また はアミノ酸中のその他のカルボキシル基）が、ポルフィセン上のヒドロキシル基 を介してエステル結合を形成する。好適なアミノ酸類には、天然に存在しない合 成アミノ酸および、ＲおよびＳの両方の形態の２０個の天然アミノ酸が含まれる 。

ペプチドは、ポルフィセン環構造に結合することができ、一般に２〜１０のアミ ノ酸を含んでいるが、必要に応じて完全なタンパクを結合することもできる。

本発明のポルフィセングリコシドの糖部分は、開環状または閉環状の単糖、オリ ゴ糖または多糖で構成することができ、ポルフィセン環系に対して、従来のグリ コシド結合の形で結合していてもよい。グルコース、ガラクトース、フルクトー ス、マンノース等の一般の単糖類およびオリゴ糖などからなる糖類は、何れも、 本発明のポルフィセングリコシドの合成に利用される。グリコシド類は、ポルフ ィセン環の構造がグリコシド部分により置換される従来の化学反応で調製される （反応式１参照）。

ＰＤＴに利用する化合物としては、ポルフィセン環構造の２−位、３−位、およ び９−位上に置換基を有する化合物が製造されてきた。９−位が置換されたこれ らの化合物においては、古典的な有機化学による分子修飾に対して適用範囲が広 いので、周知の反応の全範囲に適用される。ポルフィセンの２−位、７−位、１ ２４および１７−位において多様な置換基を有する３−位および９−位置換体は 、以下のごとくして製造される。

本発明の化合物は、既知の有機合成化学反応を適用することにより合成すること ができる。ポルフィセン自体はマクマリ−カップリング反応によって合成するこ とができ、■の構造を持つポルフィセンの合成反応の出発原料として使用される 。ポルフィセンは、ピロールをオキシ塩化燐と反応させ、生成物２−ピロリジン を脱水素（Ｐｄ／Ｃ，加熱）して、ピロールニ量体を形成させる。ピロールニ量 体のアシル化は、オキシ塩化燐およびアシル化試薬（例えばＲＣＯＮ　（ＣＨａ ）　２）を用いて行ない、ジアシル化合物を得るが、この化合物は、チタン試薬 （Ｔｉｃム／Ｚｎ）を用いて還元カップリングを行なうことにより、ポルフィセ ン環構造を形成することができる。この一般的合成法を改変し、適切な置換ピロ ールを使用することで、親ボルフィセノ環構造ばかりでなく、２−位、７−位、 １２−４ｆ１．および１７−位における置換体（構造Ｉ）を合成することができ る。

環状構造中に置換基を有するポルフィセンは、一般には電気親和的置換反応によ り得られる。たとえば、ニトロ、ブロモ、ヨード、アミノおよびヒドロキシ誘導 体は、下記の表１に示した試薬および反応式１に示した方法により合成すること ができる。反応式１には、ポルフィセンのみ示してあり、表１にはテトラプロピ ルポルフィセンのみが示しであるが、この反応では、明らかに、その他のさまざ まなアルキル基、アラルキル基およびアリール置換体も合成される。

表１ 従来の化学的手段により、ヒドロキシポルフィセン類（アルコール体）は、アル キル基または芳香族基上に１つ以上の置換基を有する多様な範囲の脂肪族および 芳香族エーテルに変換することができる。ヒドロキシル誘導体には、エステル類 、アミノ酸類、ペプチド類、タンパク類、糖類、スルホン酸エステル類などが含 まれる。単糖類または多糖類を含むグリコシド等のポリヒドロキシル誘導体は、 ＰＤＴ試薬として極めて有用であるが、これは、これらの置換基を持たず、より 親油性の高いポルフィセンとは対照的に、反応生成物であるポルフィセングリコ シドが親水性であるためである。親油性ポルフィセンおよび親水性ポルフィセン は、腫瘍内の異なる部位に選択的に集積する。スルホン酸塩などの誘導体もまた 重要であるが、これは腫瘍内でカチオン色素とアニオン色素が別々の部位に集積 するためである。ポルフィセン類は、ペプチド結合を介してペプチドまたはタン パクと共有結合し、特異的に移動し、選択的に結する特性を有する価値の高いＰ ＤＴ試薬を提供する。

従来の化学的手段によって、アミノポルフィセン類は、アルキル、指通式、アラ ルキル、芳香族２級もしくは３級アミンまたはアミドへ変換することができる。

ＮＬ置換基はまた、ジアゾニウム塩に変換でき、さらに、二次的置換反応により ハロ誘導体あるいは関連誘導体を生成する。ＮＨ２基は、随伴する移動によりポ ルフィセンをペプチドおよびタンパクと容易に結合させ、上述の結合による利益 をもたらす。

本発明中のポルフィセン化合物の塩には、ＨＣｊ！、　Ｈ，ＰＯ，，１１，ｓＯ ，、ＨＢｒなどを添加することにより得られる通常の酸付加塩が含まれる。さら に、Ｒにおける官能基と反応することにより得られる塩も、本発明の範囲に含ま れる。例えば、該当する塩には、Ｒで表わされるカルボン酸およびアミノ基の塩 などである。製薬学的に許容されるような塩はすべて、本発明の範囲内である。

多くの考えられる誘導体はすべて、完全な多環系ポルフィセンの発色団を包含し ていて、適切な放射線照射条件下において一重項酸素を生成する能力を有し、各 々がＰＤＴ用の光活性化色素として有用である。

治療上の処方 本発明の化合物を含む治療用組成物には、リポソーム製剤または微粒子製剤、分 散液、非経口用注射液など、および局所用外皮用剤などが含まれる。

非経口溶液 光活性可能なポルフィセン色素は、一般に添加溶媒およびアジュバントを使用し て静注に適合する溶液に調製される。非経口溶液を調製するためには、水と混和 する多くの溶媒および共溶媒と、適切な界面活性剤を使用できる。最も重要な溶 媒としては、エタノール、液体ポリエチレングリコールおよびプロピレングリコ ールが挙げられる。さらに、詳しく列挙すれば、アセトン、ジメチルアセトアミ ド、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、エタノール、グリセリン、 ポリエチレングリコール３００、ポリエチレングリコール４００、プロピレング リコール、ソルビトール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（ラウ レート、パルミテート、ステアレート、オレエート等を含む）、ポリオキシエチ レン植物油、ソルビタンモノパルミテート、２−ピロリドン、ローメチル−２− ピロリジンおよびテトラヒドロフルフリルアルコール等が挙げられる。

化学的安定性および生理学的適合性を増強し、維持するために、その他の添加物 を加える必要がある場合がある。その添加物としては、たとえば酸化防止剤、キ レート剤、不活性ガス類、緩衝液類および等張渡類などである。

酸化防止剤の例とその典型的な濃度範囲は、アセトン重亜硫酸ナトリウム（０， １〜０．８％）、アスコルビン酸（０，０５〜１．０％）、モノチオグリセロー ル（０，１〜１．０％）、メタ重亜硫酸カリウム（０，０５〜０．１％）、没食 子酸プロピル（０，０２％）、重亜硫酸ナトリウム（０，０１〜１．０％）、ホ ルムアルデヒドスルホキシル酸ナトリウム（０，０３〜０．１％）、メタ重亜硫 酸ナトリウム（０，０２〜０．２５％）、亜硫酸ナトリウム（０，０１〜０．１ ％）、チオグリコール酸ナトリウム（０，０５〜０．１％）である。

キレート化／錯化剤の例およびその典型的な濃度範囲は、エデト酸ナトリウム（ ０，００５〜０．１％）、エデト酸カルシウム二ナトリウム（０，００５〜０． ０１％）、ゲンチシン酸エタノールアミド（１，０〜２．０％）、ナイアシンア ミド（１，０〜２．５％）、クエン酸ナトリウム（０，０１〜２．５％）、クエ ン酸（０，００１〜１．０％）である。

不活性ガスの例は、窒素および二酸化炭素である。

緩衝液としては主として、ｐＨが大幅に変化した場合に、化学的分解に対して溶 液を安定するために使用される。通常使用される緩衝系は、身体へ注射したとき に身体の緩衝系を大幅に妨げることがないように、できるだけｔＩｔ衡能の低い ものである。緩衝幅および活性に対する緩衝液の効果については、評価しなくて はならない。標的とする悪性腫瘍組織または病変部位に対し、ｐＨ依存的に分配 させるために最適な条件を得るために、適当なｐＨ！ｆｉ節を行なうのが有効で ある。

上記の緩衝系としては、次の酸類、例えば酢酸、アジピン酸、アスコルビン酸、 安息香酸、クエン酸、グリシン、乳酸、酒石酸、塩酸、燐酸、硫酸、炭酸および 重炭酸等が挙げられる。また対応する塩としては、カリウム塩、ナトリウム塩、 マグネシウム塩、カルシウム塩およびジェタノールアミン塩等が挙げられる。

浸透性は極めて重要であり、一般に低張液は塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩 化マグネシウムおよび塩化カルシウム等の塩類、ならびにデキストロース、ラク トース、マンニトールおよびソルビトール等の糖類を加えてその張力を調節する 。

大量投与用容器から溶液を分注するときは、抗微生物剤を制菌作用または制カビ 作用を呈する濃度添加しなくてはならない。もっとも頻繁に使用される化合物お よびその濃度は、フェニル第二水銀酸（０，００２〜０．０１％）、チメロサー ル（０，０１％）、塩化ベンゼトニウム（０，０１％）、塩化ベンザルコニウム （０，０１％）、フェノールまたはクレゾール（０，５％）、クロロブタノール （０，５％）、ベンジルアルコール（２，０％）、メチルｐ−ヒドロキシ安息香 酸（０，１８％）およびプロピルｐ−ヒドロキシ安息香酸（０，０２％）である 。

溶媒および添加剤を加えたポルフィセン化合物の溶液を調製した後、この溶液を 濾過して２μｍ以上の粒子を除き、さらに０．２４μｍまでの粒子状物質を除去 するステップによって、微生物を取り除くことができ、寒冷滅菌を達成すること ができる。これらの溶液は無菌状態下で充填する。最終溶液は、オートクレーブ 滅菌などの加熱方法、または、イオン化放射線法などの非加熱法により、最終容 器中でさらに滅菌することができる。凍結乾燥法の工程は、加熱または酸化分解 などの有害作用を避けるために使用することができ、安定性を増大させて溶解度 を改善することができる。

以下の処方は、ポルフィセンの非経口溶液の適切な調製において述べた様々な溶 媒および添加剤の応用例である。この処方はあくまでも、例であって本発明を限 定するものではない。当業者間において、種々の組み合せおよび改変が可能であ ることはあきらかである。

９−アミノ−２，７，１２，１７−テトラブロピル　０．１ポルフイセン テトラヒドロフルフリルアルコール　４０．０ポリソルベート２０　１．０ 塩化ナトリウム　０．９ クエン酸緩衝液　０．１ 水０を十分加えて１００−にする 本人は、注射用蒸留水、注射用制菌水または注射用無菌水のいずれであっても良 い。

調製方法 １、テトラヒドロフルフリルアルコールおよびポリソルベート２０中にポルフィ センを溶解し、必要に応じて加熱および攪拌を行なう。

２、塩化ナトリウムおよびクエン酸緩衝液を水０に溶解する。

３、必要に応じて加熱および攪拌しながら水溶液を徐々に溶液に添加する。

４、無菌状態において無菌充填を行ない、必要ならば最終滅菌を行なう。

この溶液は、０．１〜１．０ｍｇ／ｋｇの広い投与範囲に適しており、０．２〜 ５．０ｍｇ／ｋｇが好ましく、そのまま注入するか、またはゆっくりとした静脈 内投与用としてブドウ糖、生理食塩水、リンゲル液などの大容量の非経口溶液に 添加して注入することができる。適切な溶液は、例えば本明細書中に参考として 挙げられているＲＢＭＩＮＧＴＯＮ’Ｓ　ＰｆｌＡＲＭＡＣＢＬＩＴＩＣＡＬ　 ５ＣＩＢＮＣＢＳ、　１５ｔｈ　ａｄ、、　Ｂａ５ｔｏｎ：　Ｍａｃｋ　Ｐ浮ｂ 撃奄唐■奄獅■ Ｃｏ、などに記載されている。

一般的処方 本発明のポルフィセン化合物は、一般に、光力学的療法に有効な適当量のポルフ ィセン化合物を含有する浸透溶媒として処方するか、またはローション、クリー ム、軟膏またはゲルとして処方することができる。

適切な浸透溶媒とは、ポルフィセン化合物の皮膚からの浸透を高めるポルフィセ ン用溶媒である。この特性を有する溶媒としては、ジメチルスルホキシド、ジメ チルアセトアミド、ジメチルホルムアミドおよび１−メチル−２〜ピロリドンな どがあり、この特性がやや弱いものとしては、プロピレングリコールがある。０ 〜３０重量％の水を含有するＤＭＳＯが特に好ましい。添加溶媒としては、１− ドデシルアザシクロへブタン−２−オン（＾ＺＯＮＢ）のような、炭素数５〜７ のシクロアルキル基を有するアザシクロアルカン−２−オン置換体が挙げられ、 他のアザシクロアルカン−２−オン類としては、参考として本文に記載した米国 特許第３．９８９．８１６号に記載されている、下記の構造を有するものが挙げ られる。

ここで、 Ｒ’は、直鎖または分岐鎖の炭素数１〜１８のアルキル基、または炭素数６〜１ ０のアリール基を示し； Ｒ２は、水素原子または炭素数１〜４の低級アルキル基を示し、ｎは０から１０ の整数を示す。

また、（ここで参考として記載した）米国特許第３．９８９．８１５号に記載さ れているＮ−ビス−アザシクロペンタン−２−オニルアルカン類も挙げられ、下 記の構造を有するものである。

Ｒ″およびＲ４は、それぞれ水素原子または炭素数１〜４の低級アルキル基を示 し； ｍは１〜１８の正の整数を示す。

また、（ここで参考として記載した）米国特許第３．９９１．２０３号に記載さ れ、次の式で表わされる１−置換アザシク口ペンタンー２−オン類も挙げられる 。

Ｒ５およびＲ８は、それぞれ水素原子または炭素数１〜４の低級アルキル基を示 し； ０は、０〜１０の正の整数を示す。

さらに、（ここで参考として記載した）米国特許第４．４１１．８９３号に記載 され、次の式で表わされる水溶性４級アミンオキシドが挙げられる。

Ｒ７、Ｒ＠およびＲ８はそれぞれ飽和または不飽和の脂肪族ラジカルを示し、エ ーテルまたはアミド結合を含んでいてもよく、ヒドロキシル基を有していてもよ い。

Ｒ７、Ｒ８およびＲ３の総炭素原子数は２８を超えない。また、ここで、Ｘは− ０−または−Ｎ（Ｒ”）−を示す。

ＲｌＧおよびＲ１１はそれぞれ炭素数１〜１８の飽和または不飽和の脂肪族ラジ カルを示し、エーテルまたはアミド結合を含んでいてもよく、ヒドロキシル基を 有していてもよい。

ｐは、０またはｌを、 ｑは、２．３または４を、 ｒは、２または３を示す。

一般的な処方には、光力学的療法に有効な充分な量のポルフィセン化合物を含む 。一般に、濃度は０．００１〜５重量％、好ましくは、１〜５重量％の範囲で使 用される。一般的なローションおよびクリームの処方を以下に示す。

５　ポリオキシレン−４０−ステアレート３　ソルビタンモノステアレート １２　ラノリン、鉱油およびラノリンアルコールの混合物６　セチルアルコール ２０　大豆油 ５３．７水 ０．２　メチルパラベン ０．１　プロピルパラベン ＩＡＭＢＲＣＯＬ　ＢＬ　（Ａｍｅｒｃｈｏｌ　Ｃｏｒｐ、Ｂｄｉｓｏｎ、　Ｎ 、Ｊ、）クリーム ３　ポリオキシレン−４０−ステアレート２．５　ソルビタンモノステアレート １０　大豆油 １０　＊ラノリン、鉱油およびラノリンアルコールの混合物１　セチルアルコー ル ７３．２水 ０．２　メチルパラベン ０．１　プロピルパラベン ”　ＡＭＢＲＣＯＬ　ＢＬ　（＾ｍｅｒｃｈｏｌ　Ｃｏｒｐ、　Ｂｄｉｓｏｎ、 　Ｎ、Ｊ、）本発明のポルフィセン化合物と共に使用する他の一般的処方は、米 国特許第３、５９２．９３０号および第４．０１７．６１５号に開示されている （ここで参考として記載してリポソームおよびリポソームの調製方法は既知であ り、例えば米国特許第４、４５２．７４７号および同第４．４４８．７６５号に 記載されており、本明細書において参考として記載されている。リポソームとは 、脂質または高分子膜中に液体を封入した微粒子である。本発明のポルフィセン 化合物は、リポソーム微粒子中にとり入れられ、局所および非経口的に使用され る。（注射可能な）局所および非経口のリポソーム製剤は当業者によって知られ ている。

米国特許第４．８３７．０２８号では、注射可能な循還時間を延長したリポソー ム製剤を開示している。このリポソームの大きさは、約００８〜０．５ミクロン であり、スフィンゴミエリンなどの膜硬化成分を少なくとも５０モル％含み、さ らに、ガングリオシドＧＭＩを約５〜１５モル％含む。やや溶けにくい製薬学的 化合物をカプセルに封入したリポソーム製剤は、米国特許第４．７２１．６１２ 号に開示されている。これらの米国特許の明細書は、本明細書に参考のために記 載されている。

例えば、充実性腫瘍（がん）あるいは乾量などの治療可能な状態の患者に対し、 治療上有効な量の１種又はそれ以上のポルフィセン化合物を含む製剤学的組成物 または製剤を投与した後、使用した特定のポルフィセン化合物によって吸収され る適切な波長の光を患者の患部に治療上充分な量照射する。適切な波長は、一般 に約６００〜約９５Ｏｒｏｎであり、好ましくは、約６００〜約７５０ｎｍであ る。蓄積したポルフィセンを照射することにより、新生細胞の破壊の原因である 現実の致死種であると考えられる一重項酸素が発生する。

本発明のポルフィセン化合物を使用する光力学的療法には多くの利点がある。

このポルフィセン化合物自身は、非励起状態にふいて毒性は最小である。それぞ れのポルフィセン分子は繰返し光活性となり、その度に細胞を死滅させる、すな わち二重項酸素分子を生成することができる。−重積酸素分子の半減期は、室温 の水中で約４μ秒である。このため、致死的な一重項酸素分子が隣接する健康な 組繊細胞に移動する間もなく、標的細胞は影響を受ける。−重積酸素分子は、標 的細胞壁、細胞ＤＮＡ内の化学結合を破壊したり、あるいはミトコンドリア等の 細胞内組織を破壊したりして、最終的に標的細胞を破壊する。標的細胞組成の破 壊は、ポルフィセン化合物の照射直後に開始し、照射が停止するとすぐに止まる 。

そのため、本発明の化合物を使用する光力学的療法は選択的であり、健康な組織 に対する毒性は最小である。生成した一重項酸素分子は、隣接分子と急速に反応 しなければ、急速に崩壊する。

さまざまな光療法および照射方法は、当業者において知られており、本発明の新 規なポルフィセン化合物を使用することができる。療法の時間および期間ならび に照射治療の繰返しについては、治療者（医師または放射線専門医）が周知の光 力学的療法判定基準に従って選択することができる。ポルフィセン化合物の投与 量は、破壊すべき標的細胞の大きさおよび位置ならびに投与方法に従って、変更 することができる。一般に、投与量は、体重１ｋｇあたりのポルフィセンが化合 物０．１〜２０ｍｇの範囲であり、より好ましくは、０．２〜５．０ｍｇ／に已 である。

がん照射療法において、一般に、ポルフィセン化合物投与後早くて１時間以上遅 くて４日以内に照射を行う。通常、光療法は光力学的療法剤の投与後およそ１０ 時間から２４時間後に始められる。皮膚への応用に対しては、放射線療法は、ポ ルフィセンの一般的な適用直後あるいは１２時間以内に始めることができる。皮 膚疾患の治療において全身投与を行なう場合は、通常、光力学的療法剤の全身投 与後１５から２４時間後に放射を行う。光療法を行ってからは治療用以外の光源 にさらされないようにし、光の毒性を最小限にすべきである。患者に対して適切 なトレーピングを行うことによって、光療法により影響を受ける部位を限定する ことができる。

使用に適切な光源は当業者に良く知られており、適切なフィルターによる白色光 源からレーザーまでさまざまなものを使用できる。上述のように、好ましい波長 は６００〜９００ｎｍであり、約６００〜約７５０ｎｍがより好ましい。患部に 照射する全光量は、使用する方法や腫瘍または局部的病変の位置によって異なる 。一般に、光量は約５０〜ｌ０００Ｊ−ａｎ”の範囲であり、好ましくは１００ 〜３５０Ｊ−ｃｍ”である。

本発明を一般的に述べてきたが、ある特定の実施例を参考にすることで、さらに 深い知識が得られるが、これらの実施例は説明のためだけのものであって、特に 記載しない限り、本発明を制限するものではない。構成上、本明細書で実施する 方法は現在時制で示し、実験室で行った方法は過去時制で示した。

ポルフィセン３１ｏ＋ｇ　（０，１ｍｍｏ１）をジクロロメタン２０ｍ！！と酢 酸１０ｍｆの混合液に溶解した。０℃で発煙硝酸０．１−を攪拌しながら加えた 。反応混合物を１０後冷水で冷却し、飽和炭酸水素す）　ＩＪウム溶液で中和し 、Ｎａ２５Ｏ−で乾燥した。ジクロロメタン／ヘキサン１：１によるシリカゲル クロマトグラフィーに続き、ジクロロメタンから再結晶することにより、２７ｍ ｇ　（７６％）のニトロ化合物を、３００℃以上で分解する小さな青色針状結晶 として得た。

’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、　ＣＤＣム）：　δ＝　１０．６１．９．７９．９ ．６９．９．５Ｂ、　９．５４．９．５１゜９．５０．９．４７．９，２４．９ ．１５．９．１３．３．７２．３．０９；　ＩＲ（Ｃｓｌ）：　シ＝２９２６ｃ ｍ−’。

２８５０．１５２３．　１３１４．　１１５Ｂ、１０５９．　９４７．　８１２ ．７５７；　ＵＶ／ＶＩＳ　（へ”Ｊセン）：λ＝３４８　ｓｈ　Ｃｅ　＝１８ ４００）、　３８Ｂ　（３５０００）、　５６２　（１３０００）、　６０３　 （１１１００）、　６３０　（P２６００）。

実施例２：９−アミノポルフィセン ジクロロメタン５０ｍｆ！に９−二トロボルフィセン１８ｍｇ　（０，０５（財 ）ｏｆ）を溶解した溶液に、ヒドラジンモノヒトレート３０ｍｇ　（０，６ｍｍ ｏｌ）および乾燥メタノール２０−にラネーニッケル１５０ｍｇを懸濁させた懸 濁液を加えた。この反応混合物を１時間還流し、濾過し、水で洗浄した。この溶 液をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を蒸発させた。残渣をジクロロメタンによるシ リカゲルクロマトグラフィ、およびジクロロメタンからの再結晶により精製した 。このようにして３７％（６ｍｇ）の収率で得られたアミノ化合物は、紫色針状 結晶を成し、２８０℃以上で分解した。

’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、［口、］ＤＭＰ）：　δ＝９．５６．　９．５３． 　９．４３．　９，３４．　９．３３．　９．１１゜９．０２．８．９０．８． ８９．８．８８．８．３０．６．５７．６．５６；　ＩＲ（Ｃｓｌ）ニジ＝３３ ６６Ｇ８＋−’、　３２１０゜１６１０、　１５６１．　１４６３．　１２１０ ．　１０３９．　９２１．　８０２．７４６；　［ＩＶ／ＶＩＳ　（ヘンセン） ：λ＝３６５　ｓｈ　（ε＝５９６００）、　３８８　（５０６００）、　５２ ５　ｓｈ　（２４００）、　５６５　（２３４００）、　６７７　i２０９００ ）。

７２５　（１１７００）。

実施例３：２−ブロモポルフィセン ポルフィセン３１ｍｇ　（０，１胴ｏｊりを乾燥クロロホルム６０−に溶解した 。ＮＯ３１８ｍｇ（０，１ｍ＋ｎｏｆ）を１０℃で加え、反応混合物を１０分間 攪拌した。水で冷却した後、有機相をＭｇ５０４で乾燥させ、溶媒を蒸発させた 。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ、次いでＨＰＬＣ（ヌクレオシル（ｎｕｃ ｌｅｏｓｉｌ）、ヘキサン／ジクロロメタン　３：１）で精製した。第２のフラ クションから、表題の化合物９ｍｇ　（２３％）を３００℃以上で分解する紫色 板状結晶として得た。

’ＨＮＭＲ（３００Ｍｆｌｚ、　［口、］　ロＭＦ）：　δ＝１０．１９．　１ ０．１６．　１０．１４．　１０．１１．　１０．０６゜９．５８．９．５７． ９．４７．３．２９．２．８３；”ＣＮＭＲ（７５，５ＭＨｚ、　［Ｄｄ　ＤＭ Ｆ）　：δ＝１５９．８゜１５６．８．１５０．３．１４５．３．１４２Ｊ、　 １４１．９．１３９．９．１３７Ｊ、　１３４，４．１３３．１．１３０．６゜ １２９．９．１２８．９．１２８．８．１２６．４．１２０．７．１１７．９． １１５．５：　ＩＲ（Ｃｓ１戸１／　＝３１０８ｃｍ−’。

１５５４、１４６０．　１４０９．１２４７．１２２５．１１６７、９３６．８ ０７．７５５；　ＵＶ／ＶＩＳ　（ＣＨ２Ｃム）：　λ＝３６３　（ε＝１３７ ４００）、　３７６ｓｈ　（１０００００）、　５６５　（３５５００）、　６ ０３　（３７６００）、　６３４　i４７７００）。

実ｍ例４：９−ア七トキシポルフイセンＰｂ　（Ｏ＾Ｃ）４　２７０ｍｇ　（０ ，６ｍｍｏＪ）を、酢酸１５０−に３１ｍｇ　（０，１ｍｍｏｆ）のポルフィセ ンを溶かした溶液に加えた。次に、反応混合物を９０℃に３時間熱した。その後 、混合物を１００艷の水で冷却し、ジクロロメタン２５０ｍ１！で抽出した。有 機相を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を蒸発させた。生成物をシリカゲ ルクロマトグラフィ（ジクロロメタン／ヘキサン　２　：　１）　、およびジク ロロメタン／ヘキサンによる再結晶により、２４０℃以上で分解する紫色の板状 結晶として表題の化合物８ｍｇ（２０％）を得た。

’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣム）：　δ＝９．５２．　９．５０．　９． ４８．　９，４４．　９．４３．　９．４１．　９．３４゜９．０５．９．０４ ．９．００．８．９５．３．０１．２．９０．２．８４；　”ＣＮＭＲ（７５， ５Ｍｆｌｚ、　ＣＤＣム）：δ＝　１７２．０．１４７．０．１４２．８．１４ １゜６．１４０．３．１３８．３．１３７．４．１３６．４．１３５．５゜１３ ３．７．１３１．７．１２９．７．１２９．２．１２６．２．１２５．４．１２ ５．２．１２４．９．１１５Ｊ、　１１５．１゜１０９．０．１２１．６；　Ｉ Ｒ（Ｃｓｌ）　：　ν＝３１００　ｃｍ−’、　２９２０．１？５１．１３６７ 、１２０９．１１０２゜１０５７、９５１．７５６．６５１；　ｔｌＶ／ＶＩＳ 　（Ｃ）１．ｃム）：λ＝３６２　（Ｅ　＝１２４０００）。

３７５　ｓｈ　（８８６００）、　５５Ｂ　（２７６００）、　６０１　（２４ ３００）、　６３３　ｓｈ　（２Ｂ２００）、　６４１　（R２０００）。

実施例５：９−ヒドロキシポルフィセンジクロロメタン２０艷に９−アセチルア セトキシポルフィセン１９ｍｇ　（０，０５ｍｍｏｊりを溶かした溶液を、水酸 化カリウム（５％）のメタノール溶液２−で、室温で処理した。反応混合物を５ 分間攪拌し、水で洗浄し、Ｎａ２５Ｏ，で乾燥した。シリカゲルクロマトグラフ ィ　（ジクロロメタン）、およびジクロロメタンによる再結晶により、ヒドロキ シ化合物８ｍｇ（５０％）を微品性の紫色板状結晶として得た；ｍｇ、＞３００ ℃。

’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、［Ｄ６］ＤＭＳＯ）：　１２．０４．９．８４．９ ．７９．９．７Ｂ、　９．７２．９．６５．９．５Ｂ。

９．４５．９Ｊ６．９．２２．９．２０．４．４５．４．３７：　”ＣＮＭＲ（ ７５，５ＭＨｚ、　［Ｄｓ］　ＤＭＳＯ）　：δ＝１５０．２．１４７．２．１ ４４．２．１４１．３．１３８．２．１３５．３．１３４．８．１３４，６．１ ３０．９．１３０．８゜１２９．０．１２７．５．１２７．４．１２５．７．１ ２４．２．１２３．９．１１６．９．１１２．８．１０２．９；　ＩＲ（Ｃｓｌ ）　j ジ＝３４９５　ｃｍ−’、　３１１６．１５６３．１４６５．１４０３．１３５ ８．１１９９．１０５５．９５２．８１１．７５２：［ＩＶ／ＶＩＳ　（Ｃ）Ｉ ２Ｃ１，）　：λ−３６０　（ｅ：　＝１３５９００）、３７６　（９６７００ ）、５５７　（４２８００）。

５５７　（４２８００）、　６１７　ｓｈ　（２３０００）、　６３２　（３６ ８００）、　６７４　（３５７００）。

実施例６：　３−フロモー２．７．１２．１７−テトラブロピルポルフイセン２ 、７．１２．１７−テトラブロピルポルフイセン５０ｍｇ　（０，１＋ｎｍｏｊ りを酢酸１００ｍｇに溶解した。

０℃で臭素１１０ｍｇ（０，２ｍｍｏｊｉりを高分子キャリア（ａｍｂｅｒｌｙ ｓｔ＾−２６Ｂｒｓ変性）により加えた。反応混合物を同温で２時間攪拌した。

濾過により高分子を除去した後、触媒を蒸発させた。得られた残渣について、シ リカゲルクロマトグラフィ　（へキサン／ジクロロメタン　４：１）を行った。

主フラクションを蒸発させ、ヘキサンで再結晶を行い、ｍｐ、　１９９〜２０１ ℃の青色針状結晶として表題の化合物を収率８゜％（４８ｍｇ）で単離した。

’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、　ＣＤＣム）：δ＝１０．１１．９．５１．９゜１ Ｂ、　９．０Ｂ、　３．９０．２４２゜１．９８．　１ＪＩ；　”ＣＮＭＲ（７ ５，５ＭＨｚ、ＣＤＣム）　：　δ＝１４８．５．　１４７．４．　１４４．９ ．　１４４．７゜１４３．５．１４２．４．１３９．０．１３８．３．１３７． ８．１３３．１．１３１．２．１３０．６．１２３．８．１２２．５゜１２１、 ７．川、６．１１２．５．１１１．８．１０９．５．１０８．５．３０．５．３ ０．４．３０．２．２９．６．２５．７゜２５．４．２５．１．２５．０．１４ ．６．１４．５；　ＴＲ（Ｃｓｌ）　：　シ＝２９５０ａｎ−’、　２９１８． ２Ｂ５５．１４５５゜１２１０、１０３５；聞／ＶＩＳ　（ＣＨ２Ｃム）：λ＝ ３７２　（Ｅ　＝１２１０００）、　３８３　ｓｈ　（１０１０００）。

５６５　（３４０００）、　６０Ｂ　（２８６００）、６４３　（４４０００） 。

実施例７： ２、７．１２．１７−チトラメチルポルフイセン；　２．７．１２．１７−テト ラヘキシルボルフイセン；　２．７．１２．１７−テトラデシルポルフイセン； 　２．７．１２．１７−テトラフエニルポルフイセンおよび２．７．１２．１７ −テトラベンジルポルフィセンを用いる以外は実施例６と同様にして、３−ブロ モ−２，７，１２，１７−テトラメチルボルフイセン；３−ブロモ−２，７，１ ２゜１７−テトラヘキシルボルフイセン；３−ブロモ−２，７，１２，１７−テ トラデシルポルフィセン；３−ブロモ−２，７，１２，１７−テトラフエニルボ ルフイセンおよび３−ブロモ−２，７，１２゜１７−テトラベンジルポルフィセ ンを得る。

実施例８：３−ヨード−２，７，１２，１７−テトラブロピルボルフイセン０℃ に維持したジクロロメタン５０ｄに２．７．１２．１７−テトラブロビルポルフ イセン５０ｍｇ　（０，１ｍｍｏｌ）を溶解した溶液に、ヨウ素２６ｍｇ　（０ ，１，ｍｍｏｌ）を加えた。２分間攪拌した後、混合物をヨウ化カリウム水溶液 とともに震盪した。有機相をｌｉａ、ｓＯ，で乾燥させた後、溶媒を蒸発させた 。このようにして得た物質をクロマトグラフィ（シリカゲル；ヘキサン／ジクロ ロメタン　４：１）にかけ、ｃｃムで再結晶することにより、１８４〜１８６℃ で融解する青色結晶としてヨウ素誘導体４５ｍｇ　（８０％）を得た。

’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、　ＣＤＣム）：　δ＝　１０．３７．９．７３．９ ．６７、９．５６．９．２８．９．１？、　３．９６゜２Ｊ２．２．０Ｂ、　Ｉ Ｊ４；　”ＣＮＭＲ（７５，５ＭＨｚ、　ＣＤＣム）：δ＝１５０．５．１４８ ．９．１４７．７゜１４５．５．１４３．６．１４２．５．１３９．２．１３８ Ｊ、　１３Ｂ、２．１３５Ｊ、　１３１．９．１３０．７．１２４．１゜１２２ ．９．１２１．９．１１２．６．１１２．０．１０９．６．１０８．６．８５． ９．３２．３．３０．６．３０．５．３ＤＪ。

２６．０．２５．５．２５．２．２５．１．１４．７．１４．６．１４．５；　 ＩＲ（Ｃｓｌ）ニジ＝２９４２ｃｍ−’、　２９２９゜２８５Ｂ、　１４５４． １０３２．９３８；　［ＩＶ／ＶＩＳ（Ｃ１（、Ｃム）：　λ＝　３７３　（ε ＝１４００００）　。

３８５　（１２２０００）、　５６８　（４２５００）、　６０９　（３３００ ０）、　６４５　（４９０００）。

実Ｍ９：９−ニトロ−２、７，１２，１７−テトラブロピルポルフイセン酢酸５ ０−に２．７．１２．１７−テトラブロピルポルフイセン５０ｍｇ　（０，１ｍ ｍｏりを溶解した溶液に、硝酸銀３６０ｍｇ　（２ｎ＋＋ｎｏ１）を加えた。反 応混合物を６０℃で１５分間攪拌した。

水５０−を加えた後、混合物をジクロロメタンで抽出した。得られた有機相を乾 燥しくＮａ、５Ｏ＝）、溶媒を蒸発させた。残渣を、ヘキサン／ジクロロメタン 　２：１のシリカゲルクロマトグラフィにかけ、青色板状結晶（ｍｐ＞３０Ｏｔ ）として、８５％の収率（５０ｍｇ）でニトロ化合物を単離した。

’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、　ＣＤＣム）：　δ＝　９．９５．９．７０．９． ３０．９．２６．９．２４．９゜１８゜３．９Ｂ、　３．８２．３．６９．２． ９４．２Ｊ５．　１．３０；　”ＣＮＭＲ（７５，５ＭＨｚ、　ＣＤＣム）：δ ＝１４６．７．１４６，３．１４５．５．１４５，１．１４４．６．１４２．０ ．１３Ｂ、４．１３８Ｊ、　１３６．５．１３６．４゜１３６．０．１３３，９ ．１３３．４．１２５，８．１２３．７．１２３．０．１２２．８．１１２．７ ．１１１．１．１０５．５゜３０．９．３０．２．３０．１．２５．０．２４． ９．２４．８．２４．１．１４．５；　ＩＲ（Ｃｓｌ）ニジ＝２９５４ｃｍ−’ 。

２９２４、２８６６、１５２０．１３４７：　ＬＩＶ／ｖｌＳ　（ＣＬＣｌ−） ：　Ａ＝　３７３　（ε＝７６０００）　。

５６５　（２３７００）、　６０３　（２６１００）、　６３５　（３００００ ）。

実施例１０：９−アミノ−２，７，１２，１７−テトラブロビルボルフイセンジ クロロメタン２５ｒｎｌに９−ニトロ−２，７，１２，１７−テトラブロピルボ ルフイセン２６ｍｇ（０，０５ｍｍｏｌ）を溶解した溶液を、１０％水酸化す） ＋Ｊウム水溶液１０ｍ１！と混合した。

亜ジチオン酸ナトリウム２ｇ　（１０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を還流下、 １時間加熱した。水で洗浄した後、Ｎａ＝ＳＯ，で乾燥させ、溶媒を蒸発させた 。得られた物質は、シリカゲルクロマトグラフィ　（ヘキサン／ジクロロメタン 　２：１）を行い、次いでヘキサン／ジクロロメタンで再結晶することにより精 製した。そして、２１８〜２２０℃で融解する青色針状結晶として、５０％の収 率（１２ａ＋ｇ＞でアミンを得た。

’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、　ＣＤＩｊ！、）：　δ＝　９．３４．８．９７． ８．５０．５．４８．５．３４．４．８３．３．９０゜３．７４．３．５７．２ ．２９．　ＩＪ３；　”ＣＮＭＲ（７５，５ＭＨｚ、　ＣＤＣム）：δ＝　１４ ５．５゜１４５．１，１４３．５．１４２，６．１４０．８．１４０．０．１３ ９．４．１３５．６．１３３．４．１３２．７．１３２．６゜１３］、９．１２ ３，６．１２２，７．１２１．９．１２０，６．１１３．５．１０７．０．１０ ０．２．３３．９．３０．３゜２５．４．２５．０．２４．５．２３．２．１４ ．６．１４．５；　ＩＲ（Ｃｓｌ）ニジ＝３３７７ｃ＋ｎ−’、　３２２５．２ ９５３゜２９２６、２Ｂ６６、１６１９．１１９２；　ＵＶ／ＶＩＳ　（ＣＬＣ ム）：λ＝　３７０　（ｅ　＝８２３００＞　。

４００　（６００００）、　５６３　（２２０００）、　６６Ｂ　（２８０００ ）、　７０３　（１４０００）。

実施例１１： 対応する２、　７．１２．１７−テトラメチル、テトラヘキシル、テトラフェニ ル、およびテトラベンジルポルフィセン化合物を使用し、実施例９と同様にして 、対応する９−ニトロ誘導体を得る。９−二トロ化合物を使用し、実施例１ｏと 同様にすると、対応する９−アミノ−２，７，１２，１７−テトラメチル、テト ラヘキシル、テトラフェニル、およびテトラベンジルポルフィセンが得られる。

実施例１２：９−アセトキシ−２，７，１２，１７−テトラブロビルボルフイセ ン乾燥ジクロロメタン３０−と乾燥テトラヒドロフラン１５Ｔｎｌに２．７．１ ２．１７−テトラブロピルポルフイセン９６ｍｇ　（０，２ｍ＋ｍｏｌ）を溶解 した溶液を、四酢酸船６００ｍｇ　（１，４ｍｍｏ１）で処理した。還流下で１ ０分間加熱した後、混合物を放冷し、グリコール２艷で冷却し、存在する鉛（ｒ Ｖ）をすべて分解し、水で洗浄した（３００ｍｆＸ　２　）。

溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させ、クロロホルム／ヘキサン（１：１） のシリカゲル（カラム：６０Ｘ３ｃｍ）クロマトグラフィを行った。第１のフラ クションは、未反応の出発原料（２９ｍｇ、　３０％）を含んでいた。表題の化 合物は、第２のフラクションに得られ、エタノールで再結晶することにより、紫 色の針状結晶（ａ　ｐ、　１７４〜１７５℃）を３２ｍｇ　（３０％）得た。

’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、　ＣＤＣｆｆ１ａ）’　δ＝　９．７１．９．６４ ．９．４０゜９．２９．９．２７．９．２３．３．９７゜３．８４．３．６５． ３．１９．２．８６．２．４０．１．３５　；　”ＣＮＭＲ（７５，５ＭＨｚ、 　ＣＤＣ６戸　δ＝１７２．０．１４５．６．１４４．９．１４４．７．１４３ ．ｉ、　１４０．４．１３８，１．１３８．０．１３４．８．１３４３゜１３３ Ｊ、　１２４．８．１２３．１．１２２．９．１２２．８．１１１．４．１１０ ．４．１０６．５．３３．２．３０．４゜３０Ｊ、　２５．２．２５．１．２４ ．９．２３．７．２２．１．１４．６．１４．５．１４．４；　ＩＲ（Ｃｓｌ） ：　ｖ＝１７５６ｃｍ−’、　１４６４．１３６７、１２００；　ＵＶ／ＶＩＳ 　（Ｃｔｌ、Ｃム）：　λ＝　３７３　（ｔ、　＝１４３４００）　B ３８４　ｓｈ　（９４２００）、　５６３　（２９７００）、　６０３　（３３ ３００）、　６３４　（３２２００）。

第３のフラクションは、ジアセトキシ−２，７，１２，１７−テトラブロピルポ ルフイセンの異性体混合物を含んでいた。

実施例１３：９−ヒドロキシ−２，７，１，２，１７−テトラブロピルボルフイ セン乾煙エーテル１５０−に９−アセトキシ−２，７，１２，１７−テトラブ口 ピルボルフィセン２細ｇ　（０，０５ｗ＋ｏｊりを溶かした溶液に、ナトリウム メトキシド２７ｍｇ　（０，５ｍｍｏＪ）を加えた。反応混合物を３艷の乾燥メ タノールと反応させ、室温で５分間攪拌した。

この溶液を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾燥状態まで蒸発させた。

残渣をエーテル／ヘキサンで再結晶し、２５０℃以上で分解する小さな紫色の針 状結晶として、表題の化合物２２ｍｇ　（８９％）を得た。この化合物は溶液中 において、空気感受性であった。

’ＨＮＭＲ（３００Ｍ）Ｉｚ、印、］Ｔ）ＩＰ）：　δ＝　１０．４７．９．６ ２．９．４０．９．２５．９．２３．９．２２゜９．２１．　Ｌ６９．４４１． ４０３．３．９Ｂ、　３．９５．３．９０．２．３９．　ＩＪ４；　１ｓＣＮＭ Ｒ（７５，５Ｍ）ｌｚ。

［Ｄｓｌ　ＴｆｌＦ）：δ＝　１５０．８．１４５．９．１４４．８．１４４？ 、　１４４．５．　１４４Ｊ、　１４３．８．１４２．５゜１３５．６．１３５ ．５．１３４９．１３４．２．１３４．１．１２４．５．１２３．７．１２３Ｊ 、　１２２．２．１１３．４゜１０８．４．１００．４．３４．４．３１Ｊ、　 ３１．０．２６．３．２６，０．１５．０．１４．８；　ＩＲ（Ｃｓｌ）：　シ ナ３４３６ＣＯ１−’、　２９５Ｂ、　２９３０．２８７０．１６１３．１５６ ３．１４６２．１３５９．１１Ｂ４．８１０；　ＵＶ／ＶＩＳ（Ｂｔ＊０）：λ ＝３６６　（Ｅ　＝１０６９００）、　３８７　ｓｈ　（６６６００）、　５５ ｇ　（２７３００）、　６３３（４２８０O）。

６７９　（２０５００）。

実施例１４： 対応する２、　７．１２．１７−テトラメチル、テトラヘキシル、テトラフェニ ルおよびテトラベンジルポルフィセンを使用し、実施例１２および１３と同様に して、対応する９−アセトキシポルフィセン化合物を得、これらはナトリウムメ トキシドで加水分解して対応する９−ヒドロキシ−２，７，１２，１７−テトラ 置換ポルフィセン誘導体となる。

■を示す）　５ｍｍｏｊ！を、チタン（０）試薬のスラリー（四塩化チタン５０ ｍｍｏ此よび活性亜鉛１００１００ａをテトラヒドロフラン４００−に溶解して 調製した）に加え、反応混合物を（カルボニル化合物により）１／２〜４時間加 熱する。炭酸カリウム水溶液で加水分解した後、ジクロロメタンで抽出し、ジク ロロメタン／ヘキサン（１：　１）のシリカゲルクロマトグラフィを行うことに より、ポルフィセンを唯一の非重合生成物として収率３〜２５％で得る。

以上の説明から、本発明は多くの変更および変化が可能であることは明らかであ る。従って、添付の請求の範囲内において、ここで特に記載した以外の方法でも 本発明を実施できることがわかる。

国際調査報告 フロントベージの続き （７２）発明者　ラーバー、アフッサネードイツ連邦共和国　５０２０　フレッ シェンーコニツヒスドルフ、メイセンウェヒ　４Ａ（７２）発明者　クロス、ア レクサンダー　デニス

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．下記構造式Ｉ又はＩＩで表わされるポルフィセン類又ほその塩。 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）▲数式、化学式、表等があります▼（ ＩＩ）〔構造（Ｉ）中、 Ｒは水素、アルキル、アラルキル、アリールまたは置換アルキル、置換アラルキ ルまたは置換アリールであり、 Ｚが水素である場合は、Ｘはニトロ、−ＮＲ１Ｒ２（ここでＲ１およびＲ２は各 々独立して上記のＲで示される基と同一の基である）、−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ３（こ こでＲ３はＲ、アミノ酸、ペプチドまたはタンパク質である）、−ＯＲ、−ＯＣ ＯＲ、−ＯＳＯ２Ｒ、−Ｏ−（アミノ酸）、−Ｏ−（グリコシド）、−Ｏ−（ペ プチド）、−Ｏ−（タンパク質）またはハロゲンであり、 Ｘが水素でＲが上記のものを示す場合、Ｚは塩素、臭素またはヨウ素であり；構 造（ＩＩ）中、Ｙは塩素または臭素である〕２．構造Ｉを有する請求の範囲第１ 項記載のポルフィセン類。 ３．構造ＩＩを有する請求の範囲第１項記載のポルフィセン類。 ４．Ｒが水素である請求の範囲第１項記載のポルフィセン類。 ５．ＲがＣ１−６アルキルである請求の範囲第１項記載のポルフィセン類。 ６．Ｒがフェニルである請求の範囲第１項記載のポルフィセン類。 ７．Ｘが−ＮＨ２、−ＮＲ１Ｒ２および−ＮＨＣＯ−Ｒ３から選ばれる基である 請求の範囲第１項記載のポルフィセン類。 ８．Ｘが−ＯＲ、−ＯＣＯＲ、−ＯＳＯ２Ｒおよび−Ｏ−（アミノ酸、ペプチド 、タンパク質、グリコシド）から選ばれる基である請求の範囲第１項記載のポル フィセン類。 ９．Ｘがニトロ、アミノ、ブロモ、ヨード、アセトキシおよびヒドロキシから選 ばれる基である請求の範囲第１項記載のポルフィセン類。 １０．Ｘがアセタール基またはケタール基を含む−ＯＲである請求の範囲第１項 記載のポルフィセン類。 １１．−ＯＲ基がテトラヒドロピラエルである請求の範囲第１０項記載のポルフ ィセン類。 １２．Ｘがアセトキシである請求の範囲第１項記載のポルフィセン類。 １３．請求の範囲第１項記載のポルフィセン類および製薬学的に許容されるキャ リヤーを含むことを特徴とする製薬学的組成物。 １４．リボソーム内にポルフィセンを含むものである請求の範囲第１３項記載の 製薬学的組成物。 １５．分散液である請求の範囲第１３項記載の製薬学的組成物。 １６．溶液である請求の範囲第１３項記載の製薬学的組成物。 １７．溶液がジメチルスルホキシド溶液である請求の範囲第１６項記載の製薬学 的組成物。 １８．ジメチルスルホキシド溶液が０〜３０重重％の水を含むものである請求の 範囲第１７項記載の製薬学的組成物。 １９．有効量の請求の範囲第１項記載のポルフィセン類を投与し、患者に対して 当該ポルフィセン類が吸収することができる波長の光を十分量照射することを特 徴とする光力学的治療方法。 ２０．光の波長が約６００〜９５０ｎｍである請求の範囲第１９項記載の光力学 的治療方法。 ２１．投与が非経口または局所的である請求の範囲第１９項記載の光力学的治療 方法。