JPH0688902B2 - 新規なテトラピロ−ル医薬用組成物 - Google Patents

新規なテトラピロ−ル医薬用組成物

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JPH0688902B2 JP60158686A JP15868685A JPH0688902B2 JP H0688902 B2 JPH0688902 B2 JP H0688902B2 JP 60158686 A JP60158686 A JP 60158686A JP 15868685 A JP15868685 A JP 15868685A JP H0688902 B2 JPH0688902 B2 JP H0688902B2
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Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、光線診断および光線治療、特に人間または動
物の腫瘍および癌組織の検出および治療に有用な新規な
医薬用組成物に関するものである。
［従来の技術］ ヘマトポルフィリン誘導体を投与した後に、波長範囲62
6〜636ナノメートルの強い光線を人間体内の腫瘍および
癌組織に照射して癌細胞を減少、時には破壊させること
は公知である（PCT発行明細書第WO 83/00811号を参
照）。また公知のように、ポルフィリン、特にプロトポ
ルフィリンのナトリウム塩は細胞の正常機能を維持また
は増進させ、悪性腫瘍の発生、成長、転移および再発を
防止するのに有用である。特開昭51−125757号には、腫
瘍抑制剤としてポルフィリンを使用することが述べられ
ており、例として、エチオポルフィリン、メソポルフィ
リン、プロトポルフィリン、ジューテロポルフィリン、
ヘマトポルフィリン、コプロポルフィリンおよびウロポ
ルフィリンが挙げられている。
テトラヘドロンレターズ（Tetrahedron Letters）23
号、1978年、2017〜2020頁においては、主にマリン・エ
クロイド・バチルス・ビリディス（marine echuroid B.
viridis）の体壁を抽出することにより得られた顔料ボ
ネリン（bonellin）のアミノモノカルボン酸アダクツの
ことが述べられている。これらのアダクツの構造は、ボ
ネリンの遊離カルボキシル基の一方とアミノモノカルボ
ン酸とから生成したアミドであると推測される。このア
ダクツを加水分解すると、バリン、イソロイシン、ロイ
シンおよびアロイソロイシンの混合物を生じる。この文
献においては、これらアミノ酸アダクツの用途について
は何も述べていない。
動物体内においてテトラピロールが強い感光性を有する
ことは良く知られており、多数の文献に記載されてい
る。例えばJ.Intr.Sci.Vitaminol,27、521〜527頁、198
1年；アグリカルチュラル・アンド・バイオロジカル・
ケミストリ−（Agric.Bio.Chem.）、46（９）、2183〜2
193頁、1982年；ケミカル・アブストラクツ（Chem.Abs
t.）,98巻、276頁、1983年、および88巻、69764m頁、19
28年などがある。
［問題点を解決するための手段］ 本発明の医薬用組成物は、自然界に存在するテトラピロ
ールから種々の方法で得られる環式のテトラピロールを
含む。これらは次の環状構造を有する。
上記式において分子の各位置には１〜20の番号が付され
ており、各環はＡ、Ｂ、ＣおよびＤによって示されてお
り、これらの環には上記環構造のペルヒドロ−、例えば
ジヒドロ−およびテトラヒドロ誘導体、例えば二重結合
が１つ以上欠けている化合物も含まれる。この環状構造
には４つのピロール環が存在し、ピロール環はその環の
α−位置でメチン基、即ち‐CH=によって結合されてい
る。本発明の化合物は、この明細書において便宜的にテ
トラピロールの誘導体として表されているが、理解され
るように「テトラピロール」という用語は上記の特徴的
な環状構造を有する化合物、それに対応するペルヒドロ
誘導体を包含する。
本発明において用いられるテトラピロールはすべて公知
であり、種々の手段および種々の方法により天然テトラ
ピロールから誘導される。天然のテトラピロールは共通
の原種としてウロポルフィリノーゲンIII、即ち架橋結
合位置で還元したヘキサヒドロポルフィリンを含む。例
えば、プロトポルフィリンIXあるいはプロトポルフィリ
ノーゲンIXの合成あるいは生合成誘導体または生成物は
周知である。例えば、ポルフィリンズ・アンド・メタロ
ポルフィリンズ（Porphyrins and Metalloporphyrin
s）、ケイ．スミス（K.Smith）、エルシビア（Elsivie
r）；ザ・ポルフィリンズ（The Porphyrins）、１〜７
巻、ディー．ドルフィン（D.Dolphin）、アカデミック
・プレス（Academic Press）；バイオシンセティック・
パスウエイズ（Biosynthetic Pathways）、第III巻、ビ
ー．バーンハム（B.Burnham）による章、編者ディー．
エム．グリーンバーグ（D.M.Greenberg）、アカデミッ
ク・プレス（Academic Press）。
本発明の新規な医薬用組成物の他の特徴は、環状構造の
いずれかの番号の位置の置換基中に少なくとも１つのア
ミド結合が存在することである。これらは後記の他の置
換基と共に新規な化合物中に存在するものである。
従って本発明は、ポルフィリン、クロリン、バクテリオ
クロリン、および関連するポルフィリン化合物の発色団
を有する化合物のアミノ酸誘導体からなる診断および治
療用の組成物に係るものである。アミド結合は発色団を
有する化合物のカルボキシル基および特定のアミノ酸の
アミノ基を伴っている。本発明の新規な化合物は遊離の
カルボキシル基を有するテトラピロールの誘導体を包含
している。これらの誘導体としては、主な種類のテトラ
ピロールのポリフィリン、即ち、当業者にとって周知の
カルボキシ含有ポルフィリン、クロリンおよびバクテリ
オクロリンがある。
上記アミド結合を生成するために本発明において用いら
れるアミノ酸はアミノジカルボン酸であり、この酸にお
けるアミノ基は、当該ジカルボン酸の炭素原子鎖上に位
置している。炭素原子鎖中におけるアミノ基の特定位置
は限定的ではないが、唯一の要件は、所定のポルフィリ
ンのカルボキシル基と共に必須のアミド結合を効果的に
生成することである。したがって本発明の組成物におい
ては種々のアミノジカルボン酸、特に炭素数４から10の
ものが有用であり、それらの例としては、α−アミノコ
ハク酸（アスパラギン酸）、α−アミノグルタル酸（グ
ルタミン酸）、β−アミノグルタル酸、β−アミノセバ
シン酸、2,6−ピペリジンジカルボン酸、2,5−ピロール
ジカルボン酸、２−カルボキシピロール−５−酢酸、２
−カルボキシピペリジン−６−プロピオン酸、α−アミ
ノアジピン酸、α−アミノアゼライン酸等がある。これ
らのアミノ酸はメチル基およびエチル基のようなアルキ
ル基並びにアミド結合を形成するアミノ基の性能に悪影
響を及ぼすことのない他の基、例えばアルコキシ基また
はアシルオキシ基で置換されていてもよく、さらにまた
他のアミノ基を含んでいてもよい。好ましいアミノ酸は
天然のα−アミノ酸、グルタミン酸およびアスパラギン
酸であり、これらは容易に入手することができ、かつ現
時点では最良の結果を付与するものである。
テトラピロール類の化合物は第１表に例示されており、
この表においてはテトラピロール環構造の各位置の番号
が用いられ、記載されている各置換基の位置を示してい
る。環内における二重結合の不在に関しては、表題「ジ
ヒドロ」の下に二重結合の不存在箇所を示す各組の数字
（環の位置）で示す。
本発明の新規な医薬用化合物は、炭素数４〜10のアミノ
ジカルボン酸またはそのエステルのアミノ基と、下記の
構造式を有するテトラピロール化合物あるいは対応する
ジ−、またはテトラヒドロテトラピロールとの蛍光性モ
ノ−またはポリアミド、あるいはそれらの塩である。
式中、R1はメチル基、 R2は水素、ビニル基、エチル基、 または=CHCHO; R3はメチル基、 R4は水素、ビニル基、エチル基、 CH2CH2CO2H、=CHCHOまたは R5はメチル基； R6は水素、CH2CH2CO2H、CH2CH2CO2RまたはCO2H; R7はCH2CH2CO2H、CH2CH2CO2Rまたは R8はメチル基または R9は水素、COOH、CH2COOHまたはメチル基；であり、か
つR1、R2、R3、R4、R7およびR8が２つの置換基を表わし
ている場合、あるいは２価で同一の炭素に結合している
場合には、結合しているピロール環はジヒドロピロール
であり； Ｒは低級アルキルまたはベンジル； R6とR9が一体化して であり、かつR1からR9の少なくとも１つは遊離カルボキ
シル基である。
本発明の特に好ましい組成物は、下記の構造式を有する
テトラピロール化合物あるいは対応するジ−またはテト
ラヒドロテトラピロールのアミド、あるいはそれらの塩
であり、かつR1からR9は前記と同様である。
本発明の治療用組成物に特に好適な化合物を以下に例示
する。
クロリン誘導体 モノおよびジアスパルチルトランスメソクロリンIX、モ
ノおよびジグルタミルトランスメソクロリンIX、モノ、
ジおよびトリアスパルチルクロリンe6、モノ、ジおよび
トリアスパルチルメソクロリンe6、モノ、ジおよびトリ
グルタミルクロリンe6、モノ、ジおよびトリグルタミル
メソクロリンe6、モノおよびジアスパルチルクロリン
e4、モノおよびジアスパルチルメソクロリンe4、モノお
よびジアスパルチルイソクロリンe4、モノおよびジアス
パルチルメソイソクロリンe4、モノおよびジグルタミル
クロリンe4、モノおよびジグルタミルメソクロリンe4、
モノおよびジグルタミルイソクロリンe4、モノおよびジ
グルタミルメソイソクロリンe4、モノアスパルチルピロ
フェオホーバイドａ、モノグルタミルピロフェオホーバ
イドａ、モノアスパルチルフェオホーバイドａ、モノグ
ルタミルフェオホーバイドａ、モノおよびジアスパルチ
ルホトプロトポルフィリンIX、モノおよびジグルタミル
ホトプロトポルフィリンIX、モノおよびジ−Ｌ−αアミ
ノアジピルトランス−メソクロリンIX。
ポルフィリン誘導体 モノおよびジアスパルチルメソポルフィリンIX、モノお
よびジグルタミルメソポルフィリンIX、モノおよびジア
スパルチルプロトポルフィリンIX、モノおよびジグルタ
ミルプロトポルフィリンIX、モノおよびジアスパルチル
ジューテロポルフィリンIX、モノおよびジグルタミルジ
ューテロポルフィリンIX、モノ、ジ、トリおよびテトラ
アスパルチルコプロポルフィリンIII（異性体混合
物）、モノ、ジ、トリおよびテトラグルタミルコプロポ
ルフィリンIII、モノおよびジアスパルチルヘマトポル
フィリンIX、モノおよびジグルタミルヘマトポルフィリ
ンIX。
バクテリオクロリン誘導体 モノおよびジアスパルチルバクテリオクロリンe4、モノ
およびジグルタミルバクテリオクロリンe4、モノおよび
ジアスパルチルバクテリオイソクロリンe4、モノおよび
ジグルタミルバクテリオイソクロリンe4、モノ、ジおよ
びトリアスパルチルバクテリオクロリンe6、モノ、ジお
よびトリグルタミルバクテリオクロリンe6、モノアスパ
ルチルピロバクテリオフェオホーバイドａ、モノグルタ
ミルピロバクテリオフェオホーバイドａ、モノアスパル
チルバクテリオフェオホーバイドａ、モノグルタミルバ
クテリオフェオホーバイドａ。
本発明の新規な化合物は酸または塩基と塩を生成する。
酸性塩は、塩基との塩である最終アミド生成物の精製お
よび／または分離に特に有用なものである。さらに塩基
性塩もここで述べる診断および治療用に特に好ましいも
のである。
酸性塩は、種々の酸例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸およ
び硫酸のような鉱酸、並びにトルエンスルホン酸および
ベンゼンスルホン酸のような有機酸によって生成する。
塩基性塩としては、例えばナトリウム、カリウム、カル
シウム、マグネシウム、アンモニウム、トリエチルアン
モニウム、トリメチルアンモニウム、モルホリンおよび
ピペリジンの塩等がある。
酸性塩および塩基性塩は、酸または塩基の水溶液中に選
ばれたアミノ酸テトラピロールアミドを溶解し、この溶
液を蒸発乾固する簡単な方法によって生成する。アミド
に対して水混和性溶媒を使用すると、アミドを容易に溶
解することができる。
最終アミド生成物は、例えば金属塩との反応により金属
錯体に転化することもできる。マグネシウム錯体はアダ
クツ生成物と同じ目的のために有用なものである。マグ
ネシウム錯体並びに例えば鉄および亜鉛を含む他の金属
錯体は、アダクツ生成物の処理中に除去困難なニッケ
ル、コバルトおよび銅のような金属による汚染を防止す
るのに有用である。亜鉛およびマグネシウムは、製造後
最終アダクツ生成物から容易に除去することができる。
多くのアミノジカルボン酸はD-型およびL-型両方の状態
で存在する。また、D,L型はもちろん、これらの型を混
合して用いてもよい。出発アミノ酸を選ぶことにより、
当然のこととして各異性体または異性体の混合物が存在
する生成物を製造することになる。本発明はそのような
すべての異性体の使用を意図するものであるが、L-型の
ものは特に好ましい。
前記の化合物は、選ばれたアミノ酸と特定のテトラピロ
ールとのアミド生成反応を通常含む一般的なペプチド合
成方法により製造する。したがって、テトラピロールカ
ルボン酸のどのようなアミド生成誘導体も、上記の新規
なアミドを生成する場合に使用することができ、そのよ
うな誘導体の例としては低級アルキルエステル、無水物
および混合無水物がある。
好ましい生成方法においては、カルボン酸の混合無水物
またはカルボジイミドが使用される。各反応体は適切な
溶媒中において単に接触させることにより反応する。こ
の場合、還流温度までの温度が用いられ、高い温度は単
に反応時間を短縮するにすぎない。しかしながら極度に
高い温度は、望ましくない副反応を引き起こす恐れがあ
るので好ましくない。
上記アミドを生成する方法は、この技術分野において周
知であり、後述の実施例において詳細に説明する。
選ばれたテトラピロールが２つ以上のカルボキシル基を
含む場合には、カルボキシル基の数および選定された反
応物の量によっても異なるが、モノアミド生成物異性体
並びにジ−およびトリ−またはそれ以上のアミド生成物
さえも含む混合生成物が生成する。したがって、アミノ
酸とテトラピロールとの等モル混合物を反応させると、
モノアミドのみならずジアミドも得られる。ただしこの
場合、モノアミドの方が多量に生成する。モノ比が高い
場合、生成物の性質はそれに応じて変化する。一般に公
知のクロマトグラフィー技術を用いてモノアミドをそれ
よりも高位のアミドから分離することは可能である。し
かしながらそのような分離は不必要である。なぜならば
最終用途において混合アミドは通常分離生成物と同等で
あるからである。したがって、同じテトラピロールのモ
ノ−、ジ−およびトリ−アミドの混合物を使用すること
は可能である。
通常未反応のテトラピロールは、精製中に、例えばクロ
マトグラフィー技術によって本発明のアミド生成物から
分離する。
光線診断および光線治療 本発明の組成物は腫瘍、癌および悪性組織（以下「腫
瘍」と称する）の光線診断および光線療法に有用であ
る。
腫瘍のある人間または動物に本発明の組成物を投与し
て、適切な光線または電磁波を照射すると、この化合物
は光、即ち蛍光を発生する。これにより腫瘍の存在、位
置および大きさを測定できる。即ちこれが光線診断であ
る。
適切な波長および強度を有する光を腫瘍に照射すると、
上記化合物は活性化され、腫瘍に対して細胞死滅作用を
及ぼす。これを「光線治療」という。
光線診断および光線治療を意図する化合物は、理想的に
は次の性質を有していなければならない： （ａ）光線によって活性化されない場合、および光線に
よって活性化されるまでの間、正規の治療投与量におい
て無毒であること； （ｂ）選択的に光線活性であること； （ｃ）光線または電磁波を当てたとき、特異的な、かつ
測定可能な蛍光を発生すること； （ｄ）光線または電磁波を当てたとき、腫瘍に対して細
胞死滅作用を及ぼす程度まで活性化すること；および （ｅ）治療後、容易に代謝または排出されること。
これまでの試験によると、本発明の新規な組成物に用い
る化合物は上記特性を有すると共に、更に生理的pHで生
理食塩水中において適度な溶解性を特徴的に保有してい
る。
前記の化合物は、アミノモノカルボン酸、例えばアラニ
ンおよびイプシロンアミノカプロン酸によって生成され
たアミドでさえ、対応する塩基性テトラピロールよりも
腫瘍に対して大きな蛍光を発する。これらの化合物を使
用すると、腫瘍の周りの正常組織と比較して腫瘍部分は
最も対照的な差異を示す。本発明の化合物は600〜800ナ
ノメートルの好適な範囲内における光線治療用活性エネ
ルギーを吸収し、また好ましい化合物は620〜760ナノメ
ートルの範囲内における光線、即ち光線治療目的のため
に腫瘍にエネルギーをより容易に浸透させる長い波長の
光線を吸収する。
この実験において、本発明の化合物は、塩基性テトラピ
ロールよりも腫瘍全体にわたって均一に分布し、このた
め投与量をかなり少なくすることができる（塩基性テト
ラピロールの必要な正規投与量の約1/10まで）。投与量
を少なくできることは、もし上記化合物が排出されなく
ても、宿主（host）と光線感作を低下することになるの
で、意義のあることである。またこれら化合物はより安
定した蛍光を有するが、対応するテトラピロールのいく
つかは、ばらつきのある蛍光特性を示し、または蛍光が
宿主内において日によって変化する。
本発明の化合物の特に有利な特性は、それらが宿主から
容易に排泄することができるという点である。一般的
に、静脈内投与または腹膜組織内投与から48〜72時間後
には、正常な筋肉組織内にほとんど存在せず、または検
出できないほどの量で存在するに過ぎない。前記化合物
は発色団がそのままの状態で注射投与後48〜72時間以内
に宿主の便から回収される。同じような状況のもとにお
いて、対応するテトラピロールはかなりの量が、またモ
ノカルボン酸によって生成されたアミドは約20％以下の
量が残存する。前記のような性質は宿主の光線感作を減
少させることがきるので非常に重要である。
本発明の組成物は広範囲にわたる腫瘍の診断および治療
に使用することができる。腫瘍の例としては、胃癌、腸
癌、肺癌、乳癌、子宮癌、食道癌、卵巣癌、膵蔵癌、咽
頭癌、肉腫、肝臓癌、膀胱癌、上顎癌、胆管癌、舌癌、
大脳腫瘍、皮膚癌、悪性甲状腺腫、前立腺癌、耳下腺の
癌、ホジキン病、多発性骨髄腫、腎蔵癌、白血病および
悪性リンパ細胞腫がある。診断に対して唯一の要件は腫
瘍が適切な光線にさらされた時、選択的に蛍光を発する
ことができることである。治療のためには、活性エネル
ギーが腫瘍に浸透しなければならない。診断の場合、短
い波長の光線が用いられるが、治療目的の場合、腫瘍組
織への浸透を容易にするために長い波長の光線が使用さ
れる。従って、テトラピロールの各特性によるけれど
も、診断のためには360〜760ナノメートルの光線が使用
され、治療のためには620〜760ナノメートルの光線が用
いられる。本発明の新規な化合物の吸収特性は原料たる
テトラピロールと本質的に同じである。
光線は化合物が診断用蛍光を発生し、かつ治療用の細胞
死滅作用を及ぼすほど強いことが必要である。
光線診断用および光線治療用の照射源については限定し
ないが、レーザービームが好ましい。なぜならば、所望
の波長範囲内において強い光線を選択的に当てることが
できるからである。例えば光線診断の場合、本発明の化
合物は人間または動物の体内に投与され、一定の時間後
に検査すべき部位に光線を当てる。肺、咽頭食道、胃、
子宮、膀胱または直腸のような照射部位に内視鏡が用い
られると、その内視鏡を用いて照射が行われ、腫瘍部分
は選択的に蛍光を発生する。この部分は視覚によって観
察され、あるいはファイバースコープを通して目によっ
て観察され、もしくはCRTスクリーン上に映し出され
る。
光線治療の場合、化合物の投与後、レーザービームを石
英繊維の先端から照射する。腫瘍の表面を照射すると共
に、石英繊維の先端を腫瘍内に挿入して腫瘍の内部にも
照射することができる。照射状態は視覚により観察さ
れ、またはCRTスクリーン上に映し出される。
光線診断のためには、360から760nm間の波長の光線が本
発明のテトラピロール化合物を活性化するのに望まし
い。当然のことながら、各化合物には特定の最適活性化
波長がある。光線診断のためには長い波長の光線を放出
する紫外線ランプが特に望ましい。処置を施した腫瘍
は、光線治療のところですでに述べた方法と同様にして
観察することができる。
本発明の新規な組成物に包まれる化合物の投与量は、所
望の効果、即ち診断のためか、または治療のためかによ
って異る。診断のためには1mg/kgのわずかな量で効果的
であり、約7.5mg/kgまでの投与量が用いられる。治療の
ための投与量は通常約0.5mg/kgである。当然のことなが
ら、診断または治療に対する投与量は、本発明化合物の
上記の有利な特性、例えばその１つとして宿主から化合
物を容易に排出することからみても広い範囲にわたって
いる。
本発明の化合物は診断または治療に用いられる投与量に
おいては明らかに無毒である。20mg/kgまでの投与量を
用いた実験において、実験動物は本発明の化合物によっ
て死亡するようなことはなかった。
診断および治療の両方に対して、本発明の化合物は、経
口的に、あるいは静脈内または筋肉内を経て投与するこ
とができる。これらは好ましくは塩基性塩、例えばナト
リウム塩の形で凍結乾燥した無菌の、発熱物質を含まな
い化合物として製剤することができる。好ましい製剤形
態は注射可能な（等張性のある）溶液である。
本発明の化合物を含む腫瘍の治療に用いられる照射源と
しては、フィルターを通した強力な連続光源、励起した
色素または他のレーザーおよび送光システムがある。上
記照射源は次の制限内において実施することができる： すなわち、620〜760nmの波長において、20〜500mW/cm2
の照射強度で、少なくとも500mWの全出力で行なう。現
在市販されているいつくかのレーザーはこれらの基準を
満足するものである。
テトラピロールは文献にみられる種々の合成方法により
製造することができる。例えば、 フェオホーバイド ウィルスタッター，アール．（Willstatter,R.）および
ストール，エー．（Stoll,A.）共著；インベスティゲイ
ションズ・オン・クロロフィル（Investigations on Ch
lorophyll:クロロフィルの研究）、〔訳者：シェルツ，
エフ．エム．（Schertz,F.M.）およびメルツ，エー．ア
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クロリンe6 ウィルスタッター，アール．（Willstatter,R.）および
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・ヘミー（Ann.Chem.）、390号、1912年、269頁。
フィッシャー，エィチ．（Fisher,H.）およびバウムラ
ー，アール．（Baumler,R.）共著；アナレン・デル・ヘ
ミー（Ann.Chem.）、474号、1929年、65頁。
フィッシャー，エィチ．（Fisher,H.）およびシーベ
ル，エィチ．（Siebel,H.）共著；アナレン・デル・ヘ
ミー（Ann.Chem.）、499号、1932年、84頁。コナント，
ジェー．ビー．（Conant,J.B.）およびメイヤー，ダブ
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ブ・アメリカン・ケミカル・ソサエティー（J.Amer.Che
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3年。
クロリンe6、e4、イソクロリンe4、メソクロリンe6、バ
クテリオフェオホーバイド、バクテリオクロリンe6 フィッシャー（Fisher）およびオース（Orth）共著、
「デス・ヘミー・デス・ピロール」（Des Chemie des P
yrrole:ピロールの化学）、アカデミッシェ・フェルラ
ツゲゼルシャフト（Akademische Verlazsgesellschaf
t）、ライプチヒ（Leipzig）、II巻、２部、1940。
ポルフィリンについての一般的な参考文献 「ポルフィリンズ・アンド・メタロポルフィリンズ」
（Porphyrins and Metalloporphyrins:ポルフィリンと
メタロポルフィリン）、ゲビン・エム．スミス（Kevin
M.Smith）編、エルザビア（Elsevier）1975、ニューヨ
ーク。
本発明の化合物は選ばれた投与経路、即ち経口、静脈、
筋肉または皮下の経路から、種々の形で宿主に投与する
ことができる。
活性化合物は例えば不活性な希釈剤と共に、または同化
性可食担体と共に経口投与してもよく、または硬質もし
くは硬質外被のゼラチンカプセルに封入してもよく、ま
たは錠剤状に圧縮してもよく、または食品に直接混入し
てもよい。経口治療投与の場合、活性化合物は賦形剤に
混入することができ、かつ消化吸収可能な錠剤、口腔
錠、トローチ剤、カプセル剤、甘味チンキ剤、懸濁剤、
シロップ、ウエファー等の形で使用することもできる。
そのような組成物および製剤は少なくとも0.1％の活性
化合物を含んでいなければならない。組成物および製剤
の含有割合は当然変化し、好都合な割合は単位重量の約
２〜約60％の範囲内にある。そのような治療学的に有用
な組成物中における活性化合物の量は、所望の投与量を
服用させるような量である。本発明の好ましい組成物ま
たは製剤は、経口投与型単位製剤が約50〜300mgの活性
化合物を含むように調製する。
錠剤、トローチ剤、丸薬、カプセル剤等はさらに次のも
のを含むことができる。トラガカントゴム、アラビアゴ
ム、トウモロコシデンプンまたはゼラチンのような結合
剤；リン酸二カルシウムのような賦形剤；トウモロコシ
デンプン、ジャガイモデンプン、アルギン酸等のような
崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤；お
よび蔗糖、ラクトースまたはサッカリンのような甘味料
を加えることができ、またはペパーミント、冬緑油また
はサクランボ香料のような香料も加えることができる。
投与製剤の単位形態がカプセルである時、それは上記原
料の外に液体担体を含むことができる。剤皮物質（コー
ティング剤）として、または投与製剤の物理的な単位形
態を変更するために、種々の他の原料を用いることがで
きる。例えば、錠剤、丸薬またはカプセルはシェラッ
ク、糖またはこれらの両方で被覆することができる。シ
ロップまたは甘味チンキ剤は活性化合物、甘味料として
蔗糖、防腐剤としてメチルおよびプロピルパラベン、染
料およびサクランボまたはオレンジ香料のような香料を
含むことができる。当然のことながら、投与単位製剤を
製造する際に用いられる原料はいずれも薬学的に純粋で
あり、使用量において実質的に無毒でなければならな
い。さらに活性化合物は持効性製剤および配合物に混入
することもできる。
また、活性化合物は非経口的にまたは腹腔内に投与する
こともできる。遊離の塩基または薬学的に容認可能な塩
としての活性化合物の溶液は、水中においてヒドロキシ
プロピルセルロースのような界面活性剤と混合すること
により調製することができる。分散剤もまたグリセロー
ル、液体ポリエチレングリコールおよびこれらの混合物
並びにオイル中において調製することができる。貯蔵お
よび使用の際の一般的な条件の下にあっては、これら製
剤は微生物の成長を防止するために防腐剤を含んでい
る。
注射用の望ましい薬学的形態としては、無菌の水溶液ま
たは分散剤および無菌の注射可能溶液または分散剤の即
席用無菌散剤がある。あらゆる場合、製剤は無菌状態で
なければならず、また注射器に容易に適用できる程度ま
で流動性がなければならない。製剤は製造および貯蔵の
条件の下で安定でなければならず、かつ細菌およびカビ
のような微生物の汚染から保護しなければならない。担
体は、例えば水、エタノール、ポリオール（例えばグリ
セロール、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレ
ングリコール等）、それらの望ましい混合物および植物
油を含む溶媒または分散媒である。適切な流動性は、例
えばレシチンのような剤皮物質を使用することによっ
て、分散剤の場合には所望の粒度を保持することによっ
て、および界面活性剤を使用することによって維持する
ことができる。微生物の作用は種々の抗菌剤および防カ
ビ剤、例えばパラベンス、クロロブタノール、フェノー
ル、ソルビン酸、チメロサール等によって防止すること
ができる。多くの場合、等張剤、例えば糖または塩化ナ
トリウムを含むことが好ましい。注射可能組成物の吸収
は組成物中において吸収を遅らせる薬剤、例えばモノス
テアリン酸アルミニウムおよびゼラチンを使用すること
により長引かせることができる。
無菌の注射可能溶液は適当な溶媒中に上記のような種々
の他の成分と共に所定量の活性成分を混入し、さらに必
要があれば過殺菌を行うことにより調製する。一般的
に、分散剤は塩基性分散媒および上記成分のうちの必要
なものを含む無菌ビヒクルに種々の殺菌した活性成分を
混入することにより調製する。無菌の注射可能溶液を調
製するために用いる無菌散剤の好ましい調製方法は、あ
らかじめ無菌過した溶液から活性成分およびその他の
望ましい成分の粉末を生成する減圧乾燥および凍結乾燥
技術である。
本発明の新規な化合物は、宿主の腫瘍に対して、それが
内部に生じたものあるいは外部に生じたもののいずれで
も、局所性組成物として直接適用することができる。例
示的な組成物としては、溶媒、特に水性溶媒、さらに好
ましくは水を用いた新規化合物の溶液がある。別な態様
として、局所性組成物を特に皮膚の腫瘍に用いる場合、
本発明の新規な化合物は、この目的のために一般的に使
用される通常のクリームまたは軟膏の形態に分散し、ま
たはエアロゾルの製造において一般的に使用される噴射
剤を含むスプレー溶液または懸濁液の形で使用できる。
本発明において用いられている「薬学的に容認可能な担
体」としては、すべての溶媒、分散媒、剤皮物質、抗菌
剤、防カビ剤、等張剤、吸収遅延剤等がある。薬学的活
性物質用のそのような媒質および薬剤の使用は、この技
術分野において周知である。従来のどんな媒質または薬
剤でも、活性成分と配合禁忌である場合を除けば、上記
治療組成物中において使用することが可能である。補助
活性成分もまた組成物に混入することができる。
容易にかつ均一に投与することができる形に非経口組成
物を調剤することは特に有益である。ここに用いられて
いる投与単位形態という用語は、治療すべき哺乳動物に
対する単位投与量としてふさわしい物理的に別々の単位
製剤を指称する。各単位製剤は所望の治療効果をもたら
すように計算された所定量の活性成分を必要な薬学的担
体と共に含んでいるものである。本発明の新規な化合物
の投与単位製剤の形態は、 （ａ）活性成分の独特な特徴および達成すべき特別な治
療効果、および （ｂ）生物体の腫瘍を治療するための活性成分を配合す
る技術に固有の限定要件などによって定まり、かつそれ
らにより直接左右されるものである。
実施例１ ジ（D,L）アスパルチルトランスメソクロリンIX（カル
ボジイミド法） 140mgのトランスメソクロリンおよび200mgの（D,L）ア
スパラギン酸ジメチルエステルハイドロクロライドを30
mlのジメチルホルムアミド中に溶解した。300mgのN,N′
−ジシクロヘキシルカルボジイミドを添加した。反応物
を１時間静置し、次の他の300mgのカルボジイミドを加
えた。この操作を２回繰り返し、反応混合物を１晩静置
した。ベンゼン／メタノール/88％ギ酸の8.5/1.5/0.13V
/V/V溶媒を使用して、シリカの薄層クロマトグラフィに
より反応を監視した。
二置換クロリンのRf値は最高であり、非置換クロリンの
Rf値は最低であった。一方、一置換異性体はその中間で
あり、分離しなかった。
一晩静置した後、反応混合物は少なくとも50％の二置換
クロリンを含んでいた。真空により溶媒を除去し、残渣
を50mlの3N HClに溶解した。
溶液を室温で48時間静置しエステル基を加水分解し、ク
ロリン混合物をpH2.5−３で沈澱させ、それを収集し遠
心分離機で水により洗浄した。
クロリン混合物を0.05M NH4OHに溶解し、逆相（C-18シ
リカ）カラム2.5cm×30cmにより精製した。なお0.01M K
PO4緩衝液（pH6.85）中40〜70％メタノール（全容量１
）の直線傾斜溶離法により溶離した。
最初の緑色の帯域〔ジ（D,L）アスパルチルトランスメ
ソクロリンIX〕を収集し、メチルアルコールをフラッシ
ュ蒸発により除去し、次に溶液をpH2.5-3で沈澱させ、
沈澱を収集し遠心分離機を用いて稀酢酸で３回洗浄し
た。生成物を次に真空中で乾燥した。ジ（D,L）アスパ
ルチルトランスメソクロリンIXの収量は67mgであった。
実施例２ ジおよびモノ（Ｌ）グルタミルトランスメソクロリンIX
（混合無水物法） 50mg（0.000087モル）のトランスメソクロリンIXを100m
lのテトラヒドロフラン（THF）に溶解した。210μｌ
（0.002モル）のトリエチルアミンを攪拌しつつ添加し
た。10分後195μｌ（0.00179モル）のクロロギ酸エチル
を加えた。10分間攪拌した後、250mg（0.00169モル）の
（Ｌ）グルタミン酸を含有する50ml（0.01モル）の0.2M
KOHを、THF溶液に攪拌しながら滴下した。この混合物
を室温で60分間攪拌した。
有機溶媒をフラッシュ蒸発させ、反応混合物をシリカTL
Cにかけて生成物を調べた。この場合、ベンゼン／メタ
ノール/88％ギ酸（8.5/1.5/0.13）を使用してクロマト
グラムの展開を行った。
生成物を調べた後、溶液をpH7.5〜8.0に調整し、逆相
（C-18シリカ）カラム2.5×30cmに導入した。反応混合
物はpH6.85の0.01M KPO4緩衝液中40〜80％メタノール
（全容量１）の直線傾斜溶離法により分離した。
カラムの溶出液をフラクションコレクターにより収集
し、管の内容物を成分毎に集めた。溶離の順序はジ
（Ｌ）グルタミルトランスメソクロリンIX、モノ（Ｌ）
グルタミルトランスメソクロリンIXおよび非置換トラン
スメソクロリンIXであった。
メタノールをフラッシュ蒸発し、pH2.5〜3.0で生成物を
沈澱させた。沈澱は酢酸の稀水溶液で３回洗浄した。次
に生成物を真空中で乾燥した。
実施例３ ジおよびモノ（D,L）アスパルチルホトプロトポルフィ
リンIX（混合無水物法） 313.4mgのホトプロトポルフィリンIXの異性体混合物を1
00mlのテトラヒドロフラン（THF）に溶解した。210μｌ
のトリエチルアミンを攪拌しつつ加えた。10分後、210
μｌのクロロギ酸エチルを加えた。更に10分攪拌した
後、450mgの（D,L）アスパラギン酸を含有する50mlの0.
2M KOHをTHF溶液に加えた。混合物を室温で１時間攪拌
した。
有機溶媒をフラッシュ蒸発させ、反応混合物をシリカTL
Cにかけて生成物を調べた。この場合、ベンゼン／メタ
ノール/88％ギ酸（8.5/1.5/0.13）を使用してクロマト
グラムの展開を行った。
生成物を調べた後混合物のpHを7.5〜8.0に調整し、逆相
（C-18シリカ）カラム2.5×30cmに導入した。反応混合
物はpH6.85の0.01M KPO4緩衝液中40〜80％メタノール
（全容量１）の直線傾斜溶離法により分離した。
カラムの溶出液をフラクションコレクターにより収集
し、管の内容物を成分毎に集めた。
メタノールをフラッシュ蒸発し、pH3.0〜3.5で生成物を
沈澱させた。沈澱を酢酸の稀水溶液で３回洗浄した。次
に生成物を真空中で乾燥した。モノ（D,L）アスパルチ
ルホトプロトポルフィリンIXの収量は54mg、ジ（D,L）
アスパルチルホトプロトポルフィリンIXの収量は227.8m
gであった。
実施例４ ジおよびモノ（Ｌ）アスパルチルプロトポルフィリンIX
（混合無水物法） 100mgのプロトポルフィリンIXを100mlのp-ジオキサンに
溶解した。210μｌのトリエチルアミンを加えた。10分
攪拌した後、500mgの（Ｌ）アスパラギン酸を含む50ml
の0.2M KOHをジオキサン溶液に加えた。混合物を室温で
１時間攪拌した。
有機溶媒をフラッシュ蒸発させ、反応混合物をシリカTL
Cにかけて生成物を調べた。この場合、ベンゼン／エタ
ノール/88％ギ酸（8.5/1.5/0.13）を使用してクロマト
グラムの展開を行った。
生成物を調べた後根造物のpHを7.5〜8.0に調整し、逆相
（C-18シリカ）カラム2.5×30cmに導入した。反応混合
物はpH6.85の0.01M KPO4緩衝液中40〜70％メタノール
（全容量１）の直線傾斜溶離法により分離した。
カラムの溶出液をフラクションコレクターにより収集
し、管の内容物を成分毎に集めた。
メタノールをフラッシュ蒸発し、pH2.5〜3.0で生成物を
沈澱させた。沈澱は酢酸の稀水溶液で３回洗浄した。次
に生成物を真空中で乾燥した。モノ（Ｌ）アスパルチル
プロトポルフィリンIXの収量は12.3mg、ジ（Ｌ）アスパ
ルチルプロトポルフィリンIXの収量は54mgであった。
実施例５ ジおよびモノ（Ｌ）アスパルチルメソポルフィリンIX
（混合無水物法） 200mgのメソポルフィリンIXを100mlのテトラヒドロフラ
ン（THF）に溶解した。210μｌのトリエチルアミンをTH
F溶液に加えた。10分攪拌した後、210μｌのクロロギ酸
エチルを加え、更に10分攪拌した。500mgの（Ｌ）アス
パラギン酸を含む50mlの0.2M KOHをTHF溶液に添加し、
混合物を室温で１時間攪拌した。
有機溶媒をフラッシュ蒸発させ、反応混合物をシリカTL
Cにかけて生成物を調べた。この場合、ベンゼン／メタ
ノール/88％ギ酸（8.5/1.5/0.13）を使用してクロマト
グラムの展開を行った。
生成物を調べた後混合物のpHを7.5〜8.0に調整し、逆相
（C-18シリカ）カラム2.5×30cmに導入した。反応混合
物はpH6.85の0.01M KPO4緩衝液中40〜80％メタノール
（全容量１）の直線傾斜溶離法により分離した。
カラムの溶出液をフラクションコレクターにより収集
し、管の内容物を成分毎に集めた。
メタノールをフラッシュ蒸発し、pH3.0〜3.5で生成物を
沈澱させた。沈澱は酢酸の稀水溶液で３回洗浄した。次
に生成物を真空中で乾燥した。モノ（Ｌ）アスパルチル
メソクロリンの収容は41.5mg、ジ（Ｌ）アスパルチルメ
ソクロリンの収量は175.1mgであった。
実施例６ ジおよびモノ（Ｌ）アスパルチルジューテロポルフィリ
ンIX（混合無水物法） 100mgのジューテロポルフィリンIXを50mlのp-ジオキサ
ンに溶解した。210μｌのトリエチルアミンを攪拌しつ
つ加えた。10分後210μｌのクロロギ酸イソブチルを加
えた。10分攪拌した後、500mgの（Ｌ）アスパラギン酸
を含む50mlの0.2M KOHをジオキサン溶液に加えた。この
混合物を室温で１時間攪拌した。
有機溶媒をフラッシュ蒸発させ、反応混合物をシリカTL
Cにかけて生成物を調べた。この場合、ベンゼン／エタ
ノール/88％ギ酸（8.5/1.5/0.13）を使用してクロマト
グラムの展開を行った。
生成物を調べた後混合物のpHを7.5〜8.0に調整し、逆相
（C-18シリカ）カラム2.5×30cmに導入した。反応混合
物はpH6.85の0.01M KPO4緩衝液中40〜70％メタノール
（全容量１）の直線傾斜溶離法により分離した。
カラムの溶出液をフラクションコレクターにより収集
し、管の内容物を成分毎に集めた。
メタノールをフラッシュ蒸発し、pH2.5〜3.0で生成物を
沈澱させた。沈澱を酢酸の稀水溶液で３回洗浄した。次
に生成物を真空中で乾燥した。モノ（Ｌ）アスパルチル
ジューテロポルフィリンIXの収量は10mgであった。
実施例７ （Ｌ）アスパルチルピロフェオホーバイドａ（混合無水
物法） 80mgのピロフェオホーバイドａを100mlのテトラヒドロ
フラン（THF）に溶解した。210μｌのトリエチルアミン
をTHF溶液に加えた。10分攪拌した後、210μｌのクロロ
ギ酸エチルを加え、更に10分攪拌した。500mgの（Ｌ）
アスパラギン酸を含む50mlの0.2M KOHをTHF溶液に加
え、混合物を室温で１時間攪拌した。
有機溶媒をフラッシュ蒸発させ、反応混合物をシリカTL
Cにかけて生成物を調べた。この場合、ベンゼン／メタ
ノール/88％ギ酸（8.5/1.5/0.13）を使用してクロマト
グラムの展開を行った。
生成物を調べた後混合物のpHを7.5〜8.0に調整し、逆相
（C-18シリカ）カラム2.5×30cmに導入した。反応混合
物はpH6.85の0.01M KPO4緩衝液中40〜80％メタノール
（全容量１）の直線傾斜溶離法により分離した。
カラムの溶出液をフラクションコレクターにより収集
し、管の内容物を成分毎に集めた。
メタノールをフラッシュ蒸発し、pH3.0〜3.5で生成物を
沈澱させた。沈澱を酢酸の稀水溶液で３回洗浄した。次
に生成物を真空中で乾燥した。（Ｌ）アスパルチルピロ
フェオホーバイドａの収量は62mgであった。
実施例８ テトラ、トリおよびジ（D,L）アスパルチルコプロポル
フィリンIII（混合無水物法） 150mgのコプロポルフィリンIIIを100mlのテトラヒドロ
フラン（THF）に溶解した。210μｌのトリエチルアミン
を加え攪拌を20℃で10分間継続した。210μｌのクロロ
ギ酸エチルを加え更に10分間攪拌した。
250mgの（D,L）アスパラギン酸を含む50mlの0.2M KOHを
THF溶液に加え、その混合物を室温で１時間攪拌した。
有機溶媒をフラッシュ蒸発させ、反応混合物をシリカTL
Cにかけて生成物を調べた。この場合、ベンゼン／メタ
ノール/88％ギ酸（8.5/1.5/0.13）を使用してクロマト
グラムの展開を行った。
生成物を調べた後混合物のpHを7.5〜8.0に調整し、逆相
（C-18シリカ）カラム2.5×30cmに導入した。反応混合
物はpH6.85の0.01M KPO4緩衝液中５〜50％メタノール
（全容量１）の直線傾斜溶離法により分離した。
カラムの溶出液をフラクションコレクターにより収集
し、管の内容物を成分毎に集めた。
メタノールをフラッシュ蒸発し、pH3.0〜3.5で生成物を
沈澱させた。沈澱を酢酸の稀水溶液で３回洗浄した。次
に生成物を真空中で乾燥した。収量は次の通りであっ
た。テトラ（D,L）アスパルチルコプロポルフィリンIII
94mg、トリ（D,L）アスパルチルコプロポルフィリンII
I 77.2mg、およびジ（D,L）アスパルチルコプロポルフ
ィリンIII 28.4mg。
実施例９ ジおよびモノ（D,L）アスパルチルジューテロポルフィ
リンIX（混合無水物法） 175mg（0.00195モル）のジューテロポルフィリンIXを20
0mlのテトラヒドロフラン（THF）に溶解した。210μｌ
（0.002モル）のトリエチルアミンを攪拌しつつ加え
た。
10分攪拌した後、210μｌ（0.0019モル）のクロロギ酸
エチルを加えた。更に10分攪拌した後、200mg（0.003モ
ル）の（D,L）アスパラギン酸を含む50ml（0.01モル）
の0.2M KOHをTHF溶液に攪拌しつつ滴下した。この混合
物を室温で１時間攪拌した。
有機溶媒をフラッシュ蒸発させ、反応混合物をシリカTL
Cにかけて生成物を調べた。この場合、ベンゼン／メタ
ノール/88％ギ酸（8.5/1.5/0.13）を使用してクロマト
グラムの展開を行った。
生成物を調べた後混合物のpHを7.5〜8.0に調整し、逆相
（C-18シリカ）カラム2.5×30cmに導入した。反応混合
物はpH6.85の0.01M KPO4緩衝液中40〜65％メタノール
（全容量１）の直線傾斜溶離法により分離した。
カラムの溶出液をフラクションコレクターにより収集
し、管の内容物を成分毎に集めた。
溶離の順序は、ジ（D,L）アスパルチルジューテロポル
フィリンIX、モノ（D,L）アスパルチルジューテロポル
フィリンIXおよび非置換ジューテロポルフィリンIXであ
った。
メタノールをフラッシュ蒸発し、pH2.5〜3.0で生成物を
沈澱させた。沈澱を酢酸の稀水溶液で３回洗浄した。次
に生成物を真空中で乾燥した。
実施例10 ジおよびモノ（D,L）アスパルチルヘマトポルフィリンI
X（混合無水物法） 400mg（0.0059モル）のヘマトポルフィリンIXを50mlの
テトラヒドロフラン（THF）に溶解した。360μｌ（0.00
34モル）のトリエチルアミンを攪拌しつつ加えた。10分
後、340μｌ（0.0031モル）のクロロギ酸エチルを加え
た。10分攪拌した後、600mg（0.0045モル）の（D,L）ア
スパラギン酸を含む10ml（0.01モル）の1M KOHをTHF溶
液に加えた。この混合物を室温で90分間攪拌した。
有機溶媒をフラッシュ蒸発させ、反応混合物をシリカTL
Cにかけて生成物を調べた。この場合、ベンゼン／メタ
ノール/88％ギ酸（8.5/1.5/0.13）を使用してクロマト
グラムの展開を行った。
生成物を調べた後混合物のpHを7.5〜8.0に調整し、逆相
（C-18シリカ）カラム2.5×30cmに導入した。反応混合
物はpH6.85の0.01M KPO4緩衝液中20〜70％メタノール
（全容量１）の直線傾斜溶離法により分離した。
カラムの溶出液をフラクションコレクターにより収集
し、管の内容物を成分毎に集めた。
溶離の順序は、ジ（D,L）アスパルチルヘマトポルフィ
リンIX、モノ（D,L）アスパルチルヘマトポルフィリンI
Xおよび非置換ヘマトポルフィリンIXであった。
メタノールをフラッシュ蒸発し、pH2.5〜3.0で生成物を
沈澱させた。沈澱を酢酸の稀水溶液で３回洗浄した。次
に生成物を真空中で乾燥した。
実施例11 ジおよびモノ（D,L）アスパルチルプロトポルフィリンI
X（混合無水物法） 300mg（0.00053モル）のプロトポルフィリンIXを100ml
のテトラヒドロフラン（THF）に溶解した。210μｌ（0.
002モル）のトリエチルアミンを攪拌しつつ加えた。10
分後、210μｌ（0.0019モル）のクロロギ酸エチルを加
えた。10分攪拌した後、450mg（0.0033モル）の（D,L）
アスパラギン酸を含む50ml（0.01モル）の0.2M KOHをTH
F溶液に攪拌しつつ加えた。この混合物を室温で１時間
攪拌した。
有機溶媒をフラッシュ蒸発させ、反応混合物をシリカTL
Cにかけて生成物を調べた。この場合、ベンゼン／メタ
ノール/88％ギ酸（8.5/1.5/0.13）を使用してクロマト
グラムの展開を行った。
生成物を調べた後、溶液のpHを7.5〜8.0に調整し、逆相
（C-18シリカ）カラム2.5×30cmに導入した。反応混合
物はpH6.85の0.01M KPO4緩衝液中40〜65％メタノール
（全容量１）の直線傾斜溶離法により分離した。
カラムの溶出液をフラクションコレクターにより収集
し、管の内容物を成分毎に集めた。
溶離の順序は、ジ（D,L）アスパルチルプロトポルフィ
リンIX、モノ（D,L）アスパルチルプロトポルフィリンI
Xおよび非置換プロトポルフィリンIXである。
メタノールをフラッシュ蒸発し、pH2.5〜3.0で生成物を
沈澱させた。沈澱を酢酸の稀水溶液で３回洗浄した。次
に生成物を真空中で乾燥した。
実施例12 モノ（D,L）アスパルチルピロフェオホーバイドａ（混
合無水物法） 100mg（0.000187モル）のピロフェオホーバイドａを100
mlのテトラヒドロフラン（THF）に溶解した。210μｌ
（0.002モル）のトリエチルアミンを攪拌しつつ加え
た。10分後210μｌ（0.0019モル）のクロロギ酸エチル
を加えた。10分攪拌した後、200mg（0.0015モル）の
（D,L）アスパラギン酸を含む50ml（0.01モル）の0.2M
KOHをTHF溶液に加えた。この混合物を室温で１時間攪拌
した。
有機溶媒をフラッシュ蒸発させ、反応混合物をシリカTL
Cにかけて生成物を調べた。この場合、ベンゼン／メタ
ノール/88％ギ酸（8.5/1.5/0.13）を使用してクロマト
グラムの展開を行った。
生成物を調べた後、溶液のpHを7.5〜8.0に調整し、逆相
（C-18シリカ）カラム2.5×30cmに導入した。反応混合
物はpH6.85の0.01M KPO4緩衝液中40〜80％メタノール
（全容量１）の直線傾斜溶離法により分離した。
カラムの溶出液をフラクションコレクターにより収集
し、管の内容物を成分毎に集めた。
溶離の順序は、モノ（D,L）アスパルチルピロフェオホ
ーバイドａで、次に非置換ピロフェオホーバイドであっ
た。
メタノールをフラッシュ蒸発し、pH2.5〜3.0で生成物を
沈澱させた。沈澱を酢酸の稀水溶液で３回洗浄した。次
に生成物を真空中で乾燥した。
実施例13 ジおよびモノＬ−α−アミノアジピルトランスメソクロ
リンIX（混合無水物法） 500mg（0.000087モル）のトランスメソクロリンIXを100
mlのテトラヒドロフラン（THF）に溶解した。210μｌ
（0.002モル）のトリエチルアミンを攪拌しつつ加え
た。10分後、210μｌ（0.0019モル）のクロロギ酸エチ
ルを加えた。10分攪拌した後、250mg（0.00155モル）の
L-α−アミノアジピン酸を含む50ml（0.01モル）の0.2M
KOHをTHF溶液に攪拌しつつ滴下した。この混合物を室
温で１時間攪拌した。
有機溶媒をフラッシュ蒸発させ、反応混合物をシリカTL
Cにかけて生成物を調べた。この場合、ベンゼン／メタ
ノール/88％ギ酸（8.5/1.5/0.13）を使用してクロマト
グラムの展開を行った。
生成物を調べた後混合物のpHを7.5〜8.0に調整し、逆相
（C-18シリカ）カラム2.5×30cmに導入した。反応混合
物はpH6.85の0.01M KPO4緩衝液中40〜80％メタノール
（全容量１）の直線傾斜溶離法により分離した。
カラムの溶出液をフラクションコレクターにより収集
し、管の内容物を成分毎に集めた。
溶離の順序は、ジL-α−アミノアジピルトランスメソク
ロリンIXおよび非置換トランスメソクロリンIXである。
メタノールをフラッシュ蒸発し、pH2.5〜3.0で生成物を
沈澱させた。沈澱を酢酸の稀水溶液で３回洗浄した。次
に生成物を真空中で乾燥した。
実施例14 ジおよびモノ（Ｄ）アスパルチルメソポルフィリンIX
（混合無水物法） 200mg（0.00035モル）のメソポルフィリンIXを100mlの
テトラヒドロフラン（THF）に溶解した。210μｌ（0.00
2モル）のトリエチルアミンを攪拌しつつ加えた。10分
後、210μｌ（0.0019モル）のクロロギ酸エチルを加え
た。10分攪拌した後、500mg（0.0038モル）の（Ｄ）ア
スパラギン酸を含む50ml（0.01モル）の0.2M KOHをTHF
溶液に攪拌しつつ滴下した。この混合物を室温で１時間
攪拌した。
有機溶媒をフラッシュ蒸発させ、反応混合物をシリカTL
Cにかけて生成物を調べた。この場合、ベンゼン／メタ
ノール/88％ギ酸（8.5/1.5/0.13）を使用してクロマト
グラムの展開を行った。
生成物を調べた後混合物のpHを7.5〜8.0に調整し、逆相
（C-18シリカ）カラム2.5×30cmに導入した。反応混合
物はpH6.85の0.01M KPO4緩衝液中40〜48％メタノール
（全容量１）の直線傾斜溶離法により分離した。
カラムの溶出液をフラクションコレクターにより収集
し、管の内容物を成分毎に集めた。
溶離の順序は、ジ（Ｄ）アスパルチルメソポルフィリン
IX、モノ（Ｄ）アスパルチルメソポルフィリンIXおよび
非置換メソポルフィリンIXであった。
メタノールをフラッシュ蒸発し、pH2.5〜3.0で生成物を
沈澱させた。沈澱を酢酸の稀水溶液で３回洗浄した。次
に生成物を真空中で乾燥した。
実施例15 ジおよびモノ（Ｌ）グルタミルメソポルフィリンIX（混
合無水物法） 400mg（0.007モル）のメソポルフィリンIXを50mlのテト
ラヒドロフラン（THF）に溶解した。360μｌ（0.0035モ
ル）のトリエチルアミンを攪拌しつつ加えた。10分後、
340μｌ（0.0031モル）のクロロギ酸エチルを加えた。1
0分攪拌した後、543mg（0.00369モル）の（Ｌ）グルタ
ミン酸を含む10ml（0.01モル）の1M KOHをTHF溶液に加
えた。この混合物を室温で１時間攪拌した。
有機溶媒をフラッシュ蒸発させ、反応混合物をシリカTL
Cにかけて生成物を調べた。この場合、ベンゼン／メタ
ノール/88％ギ酸（8.5/1.5/0.13）を使用してクロマト
グラムの展開を行った。
生成物を調べた後混合物のpHを7.5〜8.0に調整し、逆相
（C-18シリカ）カラム2.5×30cmに導入した。反応混合
物はpH6.85の0.01M KPO4緩衝液中25〜60％メタノール
（全容量１）の直線傾斜溶離法により分離した。
カラムの溶出液をフラクションコレクターにより収集
し、管の内容物を成分毎に集めた。
溶離の順序は、ジ（Ｌ）グルタミルメソポルフィリンI
X、モノ（Ｌ）グルタミルメソポルフィリンIXおよび非
置換メソポルフィリンIXであった。
メタノールをフラッシュ蒸発し、pH2.5〜3.0で生成物を
沈澱させた。沈澱を酢酸の稀水溶液で３回洗浄した。次
に生成物を真空中で乾燥した。
実施例16 ジおよびモノ（Ｄ）アスパルチルトランスメソクロリン
IX（混合無水物法、1,4ジオキサン中） 50mg（0.000087モル）のトランスメソクロリンIXを50ml
の1,4-ジオキサンに溶解した。210μｌ（0.002モル）の
トリエチルアミンを攪拌しつつ加えた。10分後210μｌ
（0.0019モル）のクロロギ酸エチルを加えた。10分攪拌
した後、500mg（0.0038モル）の（Ｄ）アスパラギン酸
を含む50ml（0.01モル）の0.2M KOHをTHF溶液に攪拌し
つつ加えた。この混合物を室温で１時間攪拌した。
有機溶媒をフラッシュ蒸発させ、反応混合物をシリカTL
Cにかけて生成物を調べた。この場合、ベンゼン／メタ
ノール/88％ギ酸（8.5/1.5/0.13）を使用してクロマト
グラムの展開を行った。
生成物を調べた後混合物のpHを7.5〜8.0に調整し、逆相
（C-18シリカ）カラム2.5×30cmに導入した。反応混合
物はpH6.85の0.01M KPO4緩衝液中40〜80％メタノール
（全容量１）の直線傾斜溶離法により分離した。
カラムの溶出液をフラクションコレクターにより収集
し、管の内容物を成分毎に集めた。
溶離の順序は、ジ（Ｄ）アスパルチルトランスメソクロ
リンIX、モノ（Ｄ）アスパルチルトランスメソクロリン
IXおよび非置換トランスメソクロリンIXであった。
メタノールをフラッシュ蒸発し、pH2.5〜3.0で生成物を
沈澱させた。沈澱を酢酸の稀水溶液で３回洗浄した。次
に生成物を真空中で乾燥した。
実施例17 ジおよびモノ（Ｌ）アスパルチルトランスメソクロリン
IX（テトラヒドロフラン中の混合無水物法） 135mg（0.00023モル）のトランスメソクロリンIXを100m
lのテトラヒドロフラン（THF）に溶解した。210μｌ
（0.002モル）のトリエチルアミンを攪拌しつつ加え
た。10分後210μｌ（0.0019モル）のクロロギ酸エチル
を加えた。10分攪拌した後、750mg（0.0056モル）の
（Ｌ）アスパラギン酸を含む50ml（0.015モル）の0.3M
KOHをTHF溶液に攪拌しつつ滴下した。この混合物を室温
で１時間攪拌した。
有機溶媒をフラッシュ蒸発させ、反応混合物をシリカTL
Cにかけて生成物を調べた。この場合、ベンゼン／メタ
ノール/88％ギ酸（8.5/1.5/0.13）を使用してクロマト
グラムの展開を行った。
生成物を調べた後混合物のpHを7.5〜8.0に調整し、逆相
（C-18シリカ）カラム2.5×30cmに導入した。反応混合
物はpH6.85の0.01M KPO4緩衝液中40〜80％メタノール
（全容量１）の直線傾斜溶離法により分離した。
カラムの溶出液をフラクションコレクターにより収集
し、管の内容物を成分毎に集めた。
溶離の順序は、ジ（Ｌ）アスパルチルトランスメソクロ
リンIX、モノ（Ｌ）アスパルチルトランスメソクロリン
IXおよび非置換トランスメソクロリンIXであった。
メタノールをフラッシュ蒸発し、pH2.5〜3.0で生成物を
沈澱させた。沈澱を酢酸の稀水溶液で３回洗浄した。次
に生成物を真空中で乾燥した。
実施例18 （D,L）アスパルチルフェオホーバイドａ（カルボジイ
ミド法） 55mgのフェオホーバイドａを10mlのジメチルホルムアミ
ドに溶解した。50mgの（D,L）アスパラギン酸ジメチル
エステルジハイドロクロライドを加え、次に100mgのN,
N′−ジシクロヘキシル−カルボジイミドを加えた。反
応混合物を暗室で室温において１時間静置した。
次に50mgのカルボジイミドを更に加えた。１時間攪拌し
た後、50mgのカルボジイミドを更に加え、反応混合物を
室温暗所で12時間静置した。
溶媒を真空下で除去し、生成物を0.5mlの水と共に50ml
の１％KOHメタノール溶液に溶解し、室温暗所で静置し
た。加水分解の進捗状態を薄層クロマトグラフィ（C-18
プレート、溶媒:75/25のメタノール/0.01M KPO4、pH6.8
5緩衝液）で追跡した。
エステル基の加水分解が実質的に完了したとき、数滴の
氷酢酸を加えた反応を停止した。メタノールを真空中で
除去し、生成物を20mlの0.1M NH4OHに溶解した。この溶
液を逆相（C-18シリカ）カラム（1.5cm×30cm）に導入
した。溶離はpH6.85の0.01M KPO4緩衝液中50〜80％メタ
ノール（全容量１）による直線傾斜溶離法により行っ
た。
最初の灰緑色の帯域は（D,L）アスパルチルフェオホー
バイドａを含んでおり、これを収集し、メチルアルコー
ルをフラッシュ蒸発して、pH3で沈澱させた。沈澱を集
め、酢酸の稀水溶液で３回洗浄した。乾燥生成物の収量
は27mgであった。
実施例19 モノ（Ｌ）‐アスパルチルクロリンe6（カルボジイミド
法） 150mgのクロリンe6および250mgのL-アスパラギン酸ジ‐
tert-ブチルエステルハイドロクロライドを20mlのジメ
チルホルムアミドに溶解した。１時間毎に合計３〜100m
gのN,N′−ジシクロヘキシルカルボジイミドを加えた。
４時間後、反応混合物を300mlのエーテルで希釈し、200
mlの水で２回洗浄し、40mlの1M KOHで抽出した。このKO
H溶液を一晩加水分解し、70℃で10分間加熱した。
溶液のpHを７に調節し、フラッシュ蒸発により残留エー
テルを除去した。次に溶液を逆相（C-18シリカ）カラム
（1.5cm×30cm）に導入した。生成物をメタノールおよ
びpH6.85の0.01M KPO4の緩衝液で段階的溶離法により精
製した。望ましくない極性色素を除去するまで、５％メ
タノールで溶離を行ない、次にモノアスパルチルクロリ
ンe6を６〜８％メタノールで溶離し、未反応のクロリン
e6を25％メタノールで溶離した。
簡単にフラッシュ蒸発を行なってメタノールを除去した
後、pH3で生成物を沈澱させ、その後遠心分離機におい
て希酢酸で３回洗浄した。
減圧下で生成物を乾燥した。モノ（Ｌ）‐アスパルチル
クロリンe6の収量は50mgであった。
実施例20 L-グルタミルクロリンe4（カルボジイミド法） 110mgのクロリンe4および220mgのL-グルタミン酸ジメチ
ルエステルハイドロクロライドを15mlのジメチルホルム
アミドに溶解した。85mlのN,N′−ジシクロヘキシルカ
ルボジイミドを次に加え、室温で１時間攪拌した。42mg
のカルボジイミドを更に加え、次に50mgのカルボジイミ
ドを１時間おきに２回追加した。反応混合物を12時間静
置し、50mgのカルボジイミドを更に１回加え反応を更に
３時間続けた。反応の進捗状態を逆相薄層クロマトグラ
フィ（溶媒:80％メタノール、20％0.01M KPO4、pH6.85
緩衝液）で追跡した。更に50mgのカルボジイミドを攪拌
しながら加えたが反応はそれ以上進まなかった。
200mlのエーテルを反応混合物に加え、エーテル溶液を
約100mlの水で４回洗浄した。次にエーテルをフラッシ
ュ蒸発で除去し、生成物を約25mlの3N HClに溶解した。
室温にて48時間置いた後NH4OHで溶液のpHを３に調節
し、沈澱を集めて遠心分離機で洗浄した。生成物は少量
のNH4OHを含む20％メタノール水溶液に溶解し、逆相ク
ロマトグラフカラム（Ｃ−18シリカ、1.5×30cm）に導
入した。溶離は20％メタノールのKPO4緩衝液（0.01M、p
H6.85）で行なった。この操作により生成物（L-グルタ
ミルクロリンe4）を溶離した。未反応クロリンe4溶離す
るためにメタノール濃度を高くした。
メタノールが実質的に除去されるまでフラッシュ蒸発を
行ない、次にHClを加えてpH3で生成物を沈澱させ、これ
を収集し、稀酢酸を用いて遠心分離機で洗浄し、真空中
で乾燥した。モノ−L-グルタミルクロリンe4の収量は21
mgで回収したクロリンe4の収量は59mgであった。
実施例21 モノ（Ｌ）‐グルタミルクロリンe6（カルボジイミド
法） 130mgのクロリンe6および260mgのＬグルタミン酸ジメチ
ルエステルハイドロクロライドを18mlのジメチルホルム
アミドに溶解した。100mgのN,N′−ジシクロヘキシカル
ボジイミドを加え、反応混合物を１時間攪拌した。次
に、さらに50mgのカルボジイミドを加えた。１時間後、
逆相TLC（70％のMeOHおよび30％の0.01M KPO4、pH6.85
を含むC-18プレート）により、反応混合物は75〜80％の
モノ置換生成物を含んでいることが解った。200mlのジ
エチルエーテルを加え、100mlの水で２回洗浄し、その
後30mlの1M KOHで抽出した。
生成物を暗所においてKOH溶液中で12時間加水分解し、
その後70℃で10分間加熱してエステル基の加水分解を完
結させた。次に生成物を逆相カラムクロマトグラフィー
（Ｃ−18逆相シリカ、1.5cm×30cm）により、段階的勾
配溶離法を用いてpH6.85の0.01M KPO4緩衝液中のメタノ
ールで分離した。５％メタノールで極性不純物を除去し
た。その後６〜８％のメタノールでモノグルタミルクロ
リンe6を溶離した。更に25％メタノールでクロリンe6を
カラムから溶離した。フラッシュ蒸発によりメタノール
を除去し、pH3でモノ（Ｌ）‐グルタミルクロリンe6を
沈澱させ、収集し、さらに遠心分離機において希酢酸で
３回洗浄し、その後減圧の下で乾燥した。収量は40mgで
あった。
実施例22 モノおよびジ（Ｌ）アスパルチルクロリンe6（カルボジ
イミド法） 400mgのクロリンe6および1gのL-アスパラギン酸ベンジ
ルエステルp-トシレートを75mgのジメチルホルムアミド
に溶解した。溶液の温度は攪拌しながら65〜70℃に保持
し、100mgのN,N′−ジシクロヘキシルカルボジイミドを
加えた（２時間おきに全部で３回添加した）。溶液をこ
の温度で合計20時間攪拌し、その後70％のメタノールお
よび30％の0.01M KPO4含むpH6.85の緩衝液を含有するTL
C（逆相）の（Ｃ−18シリカ）プレートにより検査し
た。TLCにより、50％を越える一置換化合物および少量
の二置換化合物が存在することが解った。
次に150mgのエーテルを加え、さらに100mlの水および数
滴の氷酢酸を添加し攪拌した。その後エーテル相を分離
し、水相を100mlのエーテルで数回抽出した。各エーテ
ル抽出物を混合し、水（100ml）で４回洗浄しジメチル
ホルムアミドを除去した。
次にアスパルチルクロリンe6エステルを100mlの1M KOH
中に抽出した（25mlずつ４回抽出）。さらにKOH溶液を
室温で24時間放置し加水分解した。溶液をpH7に中和
し、次に逆相（C-18シリカ）カラム（1.5cm×30cm）に
導入して、各成分を分離した。メタノールを30％〜80％
の勾配で含むpH6.85の0.1M KPO4緩衝液１を用いて溶
離を行った。各留分を収集しTLCにより特性を調べた。
溶離順序はジ（Ｌ）アスパルチルクロリンe6、モノ
（Ｌ）アスパルチルクロリンe6およびクロリンe6であっ
た。メタノールをフラッシュ蒸発で除去し、HClを用い
てpH3で各成分を沈澱させた。
生成物を遠心分離により収集し、次に非常に希薄な酢酸
で数回洗浄し、さらに減圧の下で乾燥した。収量23.8mg
であった。
代表的化合物の物理的特性（相対極性）は標準クロマト
グラフシステムによって測定した。
TLCプレート：ベーカーSi-C18 粒度20μｍ コーティングの厚さ200μｍ 溶媒システム:75％のメタノール、25％の0.01M KPO4緩
衝液、pH6.85 すべてのアミノジカルボン酸誘導体に対するピリジン中
の可視吸収スペクトルは、母体のポルフィリン、クロリ
ンまたはバクテリオクロリンと一致した。
活性成分、すなわち上記実施例１〜22において生成した
アミノ酸ポリフィリンアダクツを投与するための医薬製
剤は次の通り調製した： 実施例23 次の成分を下記の重量割合で配合し、錠剤を製造した。
グラム 蔗糖、USP（米国薬局法） 80.3 タピオカデンプン 13.2 ステアリン酸マグネシウム 4.4 この基剤に、充分なアミノ酸ポリフィリンアダクツを配
合し、それぞれ100mgの活性成分を含む錠剤を製造し
た。
実施例24 次の成分を含有する混合物を調製した。
グラム リン酸カルシウム 17.6 リン酸二カルシウム 18.8 三ケイ酸マグネシウム、USP 5.2 ラクトース、USP 5.2 ジャガイモデンプン 5.2 ステアリン酸マグネシウムＡ 0.8 ステアリン酸マグネシウムＢ 0.32 ポリフィリンアミノ酸アダクツ 20 この配合物を分割し、カプセル状に成形した。各カプセ
ルは25mgの活性成分を含んでいた。
実施例25 市販のキイチゴの香料を添加した糖シロップに1ml当り
アミノ酸ポルフィリンアダクツ40mg相当量を加え、得ら
れた混合物をホモジナイザーにより均質化した。この混
合物は200mgの活性成分を含んでおり、特に経口投与に
適したものであった。
実施例26 次の組成物の無菌溶液を調製した。200mgのアミノ酸ポ
ルフィリンアダクツのナトリウム塩を、最終濃度が20mg
/mlになるように0.9％NaCl中に溶解した。
この溶液は静脈内投与および筋肉内投与に望ましいもの
であった。
実施例27 アミノ酸ポリフィリンアダクツのナトリウム塩を、最終
濃度が5mg/mlとなるように0.9％のNaCl溶液中に溶解し
た。炭化水素噴霧剤を入れたエアロゾルディスペンサー
に上記溶液を入れた。この生成物は局所性用途にふさわ
しいものである。
実施例28 金属塩の調製 等モルの水酸化ナトリウムを含有する水にポルフィリン
のアミノ酸アダクツを添加し、得られた混合物を凍結乾
燥することにより上記アダクツのナトリウム塩を調製し
た。
このようにして、カリウム塩、カルシウム塩、およびリ
チウム塩などの他の金属塩も調製した。
酸性塩の調製 上記実施例において述べたアミノ酸ポルフィリンアダク
ツを、同当量の酸、例えば塩酸を含む水溶液中に溶解す
ることにより酸性塩たとえば塩酸塩に転化し、この溶液
を蒸発乾固して固体の塩を得た。別な態様において、酸
性水溶液の代りに、エタノール中に溶解した塩化水素ガ
ス、すなわちアルコール溶液を使用することができ、溶
媒を蒸発するか、あるいは例えば非溶媒の添加によりア
ルコールから結晶化することによって酸性塩を得る。
次に、ラットの腫瘍を治療する場合における本発明のこ
れら新規の化合物の利用方法について述べる。
実施例29 モノ−（Ｌ）‐アスパルチルクロリンe6を用いて、光線
力学的治療実験を行なった。バッファロー（Buffalo）
ラットにおける２種の移植可能な腫瘍ライン、モリス・
ヘパトーマ（Morris Hepatoma）7777およびモリス・ヘ
パトーマ5123tcを用いた。腫瘍を大腿の外側皮下に移植
した。治療中、腫瘍の大きさは直径１〜2.5cmの範囲で
あった。
一般的な治療方法は次の通りである。次のように生成し
たクロリンの溶液をラットに注射する:20mgのクロリン
のナトリウム塩を1mlの0.9％NaCl中に溶解した。次にラ
ットをエーテル麻酔している間に、外側頚部を通してク
ロリン溶液を静脈注射した。注射した溶液の容量はラッ
トの体重に基づいて計算し、投与量はこの特別の実験の
場合、重量対重量に基づいて算出した。所定時間の経過
後、光線治療を行なった。
ラットの光線治療は麻酔せずに行なった。ラットを押え
つけて治療部位の毛を除去し、クーパー・オーロラ（Co
oper Aurora）アルゴン励起波長可変色素レーザーから
のレーザー光線により治療した。
上記レーザーには、カリフォルニア州サンタ・バーバラ
（Santa Barbara）、D.R.D.コンサルティング（Consult
ing）のダニエルドイロン博士（Dr.Daniel Doiron）に
よって開発されたマイクロレンズに連結した光学繊維光
線電送システムが備えられていた。
上記レンズは、レーザービームを分散させ、入射光束領
域全体にわたって光度の均一な光線を環状に分布させ
る。光線の波長はハートリッジ（Hartridge）反転分光
器を用いて調節した。光度はイエロー・スプリングス・
インストルメント（Yellow Springs Instrument）のモ
デル65Aの線量計を用いて測定した。
上記マイクロレンズは照射直径が1.5cmになるようにラ
ットの皮膚から離して配置し、光束はレーザーの出力を
制御することにより変化させた。
照射後ラットを檻にもどし24時間後に250μｌの0.9％Na
Clに溶解した14mgのエバンス・ブルー（Evans Blue）色
素を外側頸静脈内に投与した。注射して２時間後に、ラ
ットを殺し、腫瘍を横断切開した。腫瘍壊死の範囲は色
素の取り込み［M.C.Berenbaum、ブリティッシュ・ジャ
ーナル・オブ・キャンサー（Br.J.Cancer）、45巻、198
2年、571頁］がないことにより決定し、腫瘍の壊死横断
面の深さはミリメートルの単位で記録した。
第II表は腫瘍に対するこれら薬剤の効果が要約されてお
り、かつ波長の範囲、投与量、光度および治療時間が記
載されている。この治療時間は上記新規な薬剤を用いて
光線治療を行なう最適条件を確定するために必要なもの
であった。第II表に記載されている条件の下で、腫瘍に
対して、測定可能なかなりの抑制効果が得られた。
注釈された事例を除く全ての場合、エバンス・ブルー法
の効力検定によれば、組織の損傷は腫瘍組織に対して選
択的に起り、正常な皮膚が腫瘍の上にかぶさっている場
合、および治療領域が正常な筋肉組織のかなりの領域ま
で広がっている場合など、ほとんど全ての場合におい
て、組織の損傷が選択的に行なわれた。
第II表には光線力学的治療のデータが示されている。第
２欄には、1cm2当りのジュールに換算した光線全投与量
が示されている。第３欄には、ラットの体重1kg当りの
ミリグラムに換算したモノ（Ｌ）アスパルチルクロリン
e6の投与量が示されている。第４欄には薬剤投与とレー
ザー光線による治療との間の経過時間が示されている。
第５欄には治療光線の波長がナノメートルの単位で示さ
れている。第６欄には治療光線の光度が1cm2当りのミリ
ワットの単位で示されている。第７欄には、腫瘍組織の
壊死の平均的深さ、即ち皮膚に隣接している腫瘍の壊
死先端部より皮膚から最も離れた腫瘍の壊死端縁部まで
の距離がミリメートルの単位で示されている。
s.d.はの標準偏差である。
（ｎ）はこの実験に関与した腫瘍すなわち脚部の数であ
る。
第８欄には各群ごとの壊死の深さの範囲がミリメートル
の単位で示されている。
実施例30 マウスおよびモノ−L-アスパルチルクロリンe6に関する
光線治療実験 モノ−L-アスパルチルクロリンe6四ナトリウム塩による
光線力学治療（PDT）を他の動物および腫瘍の関連にお
いて評価した。
DBA/2Ha ROS D+Haマウスの肩および肋骨部分（片側の
み）に腫瘍SMT-Fを皮下に移植した。腫瘍が長さ約1.5〜
2cm、幅1cmおよび深さ0.7〜1cmの大きさに達した時（移
植してから約７〜８日後）治療を開始した。薬剤を4mg/
mlの濃度で腹膜組織内に注射し投与した。特定のパラメ
ータおよび結果は次の表に示されている。評価は、光線
治療の後24時間目に生体染料エバンス・ブルー（Evans
Blue）を用いて行ない、この評価方法はマウス１匹当り
5mgの投与量で染料を腹膜組織内に注入したことのみを
除いて、上記バッファローラットの腫瘍壊死の評価と同
様の手順で進めた。各欄の表題は上記ラットの場合と同
様である。
ジュール/cm2 40 薬剤投与量 mg/kg 40 投与から照射まで 時間 24 波長 nm 665 光強度 mW/cm2 100 （mm） 6.6 s.d. ± 2.0 （ｎ） 7 （mm） 10.3 s.d. ± 3.2 正常組織（筋肉または皮膚）の壊死はみられなかった。
同様にあらかじめ処置したマウスに実施例１〜22の化合
物を投与した時、同様の結果が得られた。
実施例31 ラットおよびモノ−L-グルタミルクロリンe6による光線
治療実験 薬剤としてモノ−L-グルタミルクロリンe6四ナトリウム
塩を用いて、各後脚部の外側皮下にモリス・ヘパトーマ
7777を移植したバッファローラツトに光線力学治療を施
した。
実験方法は上記モノ−L-アスパルチルクロリンe6の試験
に用いた方法と同じである。特定のパラメータおよび結
果を次の表に示す。
この実験のいくつかの症例において、直径1.5cmの光線
治療部位が正常組織上に拡がったが、エバンスブルー法
の評価によれば、腫瘍を覆っている皮膚または腫瘍を取
り巻く正常筋肉組織に対する損傷は視覚上観察されなか
った。
次の表の第１欄においては、１平行センチメートル当り
のジュールに換算した光線の全投与量を示す。第２欄に
は、ラットの体重１キログラム当りのミリグラムに換算
した薬剤クロリンの投与量を示す。第３欄には薬剤の投
与とレーザー光線による治療との間との経過時間を示
す。
第４欄には治療光線の波長をナノメートルの単位で示
す。第５欄には平方センチメートル当りの治療光線の光
強度をミリワットの単位で示す。第６欄には、腫瘍組織
の壊死の平均的深さ、即ち皮膚に隣接している腫瘍の
壊死先端部より皮膚から最も離れた腫瘍の壊死端縁部ま
での距離をミリメートルの単位で示す。s.d.はの標準
偏差であり、（ｎ）は本実験に関与した腫瘍または脚部
の数である。Ｄは腫瘍壊死の平均直径であり、その次に
記載されているs.d.は上記Ｄに対する標準偏差である。
ジュール/cm2 20 薬剤投与量 mg/kg 20 投与から照射まで 時間 24 波長 nm 665 光強度 mW/cm2 100 （mm） 3.4 s.d. ± 1.3 （ｎ） 17 （mm） 9.3 s.d. ± 3.6 同様に処置したラットに上記実施例１〜22の化合物を投
与した場合にも同様の結果が得られた。
実施例32 マウスおよびモノ−L-グルタミルクロリンe6の光線力学
治療実験 マウスDBA/2Ha ROS D+Haに腫瘍SMT-Fを移植し、モノ−L
-グルタミルクロリンe6四ナトリウム塩の光線力学治療
効果について試験を行った。
試験法はモノ−L-アスパルチルクロリンe6についての実
験と同様であり、表の見出しはラットについての実験の
場合と同様である。
ジュール/cm2 40 薬剤投与量 mg/kg 40 投与から照射まで 時間 24 波長 nm 665 光強度 mW/cm2 100 （mm） 7.9 s.d. ± 2.9 （ｎ） 8 （mm） 13.9 s.d. ± 3.5 実施例33 人間の細胞（HeLa,D98/AH2株）を25cm2のプラスチック
製培養フラスコ中で24時間培養し付着させた。次にそれ
らを洗浄し、ポルフィリンを含有するハムF-12培養基
（Ham′s F-12 medium）中で10分間培養し、ポルフィリ
ンを含まないハムF-12培養基中で５分間再度洗浄し、次
に種々の時間照射し、完全媒体中で37℃で24時間培養し
た。生存細胞の一部を採り、位相差顕微鏡で細胞数を測
定した。使用した広帯域白熱光源を、照射光量が5X105
エルグcm-1sec-1になるように調整した。位置調整装置
によって、異なる時間に各フラスコの５つの部分を照射
するようにした。１つの部分は照射せずに未照射の対照
とした。すなわち、１つのフラスコから４種の照射に対
する生存曲線が得られる。従ってこの方法によれば、多
数の光感作剤を迅速かつ経済的にスクリーニングするこ
とができる。この実験の結果を第III表に示す。
光感作剤の４×10-4M溶液（または懸濁液）を0.2mlと
り、1.8mlのハム溶媒（Ham′s medium）と混合し実験を
行なった。即ち細胞を４×10-5Mの光感作剤で処理した
ことになる。細胞を光感作剤の存在下に10分間培養し、
光感作剤を含まないハム溶媒で、５分間洗浄した。次
に、上記の時間ハム溶媒中で照射した。
実施例34 分子構造上の機能としてのポルフィリンの蛍光のスクリ
ーニング バッファローラットの２種類の移植可能な腫瘍ライン、
モリスヘパトーマ7777およびモリスヘパトーマ5123tcを
使用した。腫瘍をラットの大腿部後部の筋肉内に移植し
た。10から14日後に腫瘍が適当な大きさになったとき、
2mg（0.5ml）のアミノ酸ポリフィリンアダクツ溶液をラ
ットの腹膜内に注射した。アミノ酸ポリフィリンアダク
ツ溶液は次のようにして調整した:4mgのアミノ酸ポルフ
ィリン0.1M NaOHに溶解し、1M HClで生理学的pHに調整
した。
注射後24時間目にラットを殺し、腫瘍をそのまま切開し
た。一定強度の紫外線光源下でポルフィリンの蛍光を測
定した。
第IV表から第VII表に試験したポルフィリン誘導体を示
す。
「時間」の欄の次に試験した腫瘍の総数を示す。「Ａ」
欄は次のようにして計算した:1人の検査者により一定強
度の紫外線光源下で、０、＋1/2、１、２、３、４の段
階で、腫瘍内のポルフィリンの蛍光を肉眼で評定した。
この数値に、蛍光を発生している腫瘍の百分率を掛け
た。例えば、 （+1/2）（80%）＋（+１）（10%）＝50 表のＡの値は、大抵は別途に行った一連の実験の平均値
を示している。
各腫瘍に対する「Ｃ」の値は「Ａ」の値を腫瘍の平均直
径（cm）で割った数値である。
腫瘍のいくつかのものについては12〜72時間の時間に対
する検討も行った。1mgのアミノ酸アダクツを使用した
こと以外は上記と同様の方法で行った。その結果をやは
り第IV表に示す。

Claims (36)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】炭素数４〜10のアミノジカルボン酸または
    その低級アルキルエステルのアミノ基と、下記の構造式
    を有するテトラピロール化合物あるいは対応するジ−ま
    たはテトラヒドロテトラピロールとの、蛍光性モノ−ま
    たはポリアミド、あるいはそれらの塩、および医薬用担
    体を含有する腫瘍を診断および／または治療するための
    医薬用組成物。 式中、R1はメチル基、 R2は水素、ビニル基、エチル基、 または=CHCHO; R3はメチル基、 R4は水素、ビニル基、エチル基、 CH2CH2CO2H、=CHCHOまたは R5はメチル基； R6は水素、CH2CH2CO2H、CH2CH2CO2RまたはCO2H; R7はCH2CH2CO2H、CH2CH2CO2Rまたは R8はメチル基または R9は水素、COOH、CH2COOHまたはメチル基；であり、か
    つR1、R2、R3、R4、R7およびR8が２つの置換基を表わし
    ている場合、あるいは２価で同一の炭素に結合している
    場合には、結合しているピロール環はジヒドロピロール
    であり； Ｒは低級アルキルまたはベンジル； R6とR9が一体化して であり、かつR1からR9の少なくとも１つは遊離カルボキ
    シル基である。
  2. 【請求項２】炭素数４〜10のアミノジカルボン酸または
    その低級アルキルエステルのアミノ基と、下記の構造式
    を有するテトラピロール化合物あるいは対応するジ−ま
    たはテトラヒドロテトラピロールとの、蛍光性モノ−ま
    たはポリアミド、あるいはそれらの塩、および医薬用担
    体を含有する特許請求の範囲第１項記載の医薬用組成
    物。 式中、R1はメチル基、 R2は水素、ビニル基、エチル基、 アセチル基、 CH2CH2CO2Hまたは=CHCHO; R3はメチル基、 R4は水素、ビニル基、エチル基、 CH2CH2CO2H、=CHCHOまたは R5はメチル基； R6は水素、CH2CH2CO2H、CH2CH2CO2RまたはCO2H; R7はCH2CH2CO2H、CH2CH2CO2Rまたは R8はメチル基または R9は水素、COOH、CH2COOHまたはメチル基；であり、か
    つR1、R2、R3、R4、R7およびR8が２つの置換基を表わし
    ている場合、あるいは２価で同一の炭素に結合している
    場合には、結合しているピロール環はジヒドロピロール
    であり； Ｒは低級アルキルまたはベンジル； R6とR9が一体化して であり、かつR1からR9の少なくとも１つは遊離カルボキ
    シル基である。
  3. 【請求項３】前記テトラピロールはポリフィリン類であ
    る特許請求の範囲第２項記載の医薬用組成物。
  4. 【請求項４】前記テトラピロールはクロリンである特許
    請求の範囲第２項記載の医薬用組成物。
  5. 【請求項５】前記テトラピロールはバクチテリオクロリ
    ンである特許請求の範囲第２項記載の医薬用組成物。
  6. 【請求項６】前記アミノジカルボン酸はアスパラギン酸
    である特許請求の範囲第２項記載の医薬用組成物。
  7. 【請求項７】前記アミノジカルボン酸はグルタミン酸で
    ある特許請求の範囲第２項記載の医薬用組成物。
  8. 【請求項８】前記アミドはモノアスパルチルトランスメ
    ソクロリンIXである特許請求の範囲第２項記載の医薬用
    組成物。
  9. 【請求項９】前記アミドはジアスパルチルトランスメソ
    クロリンIXである特許請求の範囲第２項記載の医薬用組
    成物。
  10. 【請求項１０】前記アミドはモノグルタミルトランスメ
    ソクロリンIXである特許請求の範囲第２項記載の医薬用
    組成物。
  11. 【請求項１１】前記アミドはジグルタミルトランスメソ
    クロリンIXである特許請求の範囲第２項記載の医薬用組
    成物。
  12. 【請求項１２】前記アミドはモノアスパルチルクロリン
    e6である特許請求の範囲第２項記載の医薬用組成物。
  13. 【請求項１３】前記アミドはジアスパルチルクロリンe6
    である特許請求の範囲第２項記載の医薬用組成物。
  14. 【請求項１４】前記アミドはトリアスパルチルクロリン
    e6である特許請求の範囲第２項記載の医薬用組成物。
  15. 【請求項１５】前記アミドはモノグルタミルクロリンe6
    である特許請求の範囲第２項記載の医薬用組成物。
  16. 【請求項１６】前記アミドはジグルタミルプロトポルフ
    ィリンIXである特許請求の範囲第２項記載の医薬用組成
    物。
  17. 【請求項１７】前記アミドはモノアスパルチルメソクロ
    リンe6である特許請求の範囲第２項記載の医薬用組成
    物。
  18. 【請求項１８】前記アミドはモノグルタミルプロトポル
    フィリンIXである特許請求の範囲第２項記載の医薬用組
    成物。
  19. 【請求項１９】前記アミドはモノアスパルチルメソポル
    フィリンIXである特許請求の範囲第２項記載の医薬用組
    成物。
  20. 【請求項２０】前記アミドはジアスパルチルメソポルフ
    ィリンIXである特許請求の範囲第２項記載の医薬用組成
    物。
  21. 【請求項２１】前記アミドはジグルタミルメソポルフィ
    リンIXである特許請求の範囲第２項記載の医薬用組成
    物。
  22. 【請求項２２】前記アミドはジアスパルチルプロトポル
    フィリンIXである特許請求の範囲第２項記載の医薬用組
    成物。
  23. 【請求項２３】前記アミドはモノアスパルチルバクテリ
    オクロリンe4である特許請求の範囲第２項記載の医薬用
    組成物。
  24. 【請求項２４】前記アミドはジアスパルチルジューテロ
    ポルフィリンIXである特許請求の範囲第２項記載の医薬
    用組成物。
  25. 【請求項２５】前記アミドはモノアスパルチルジューテ
    ロポルフィリンIXである特許請求の範囲第２項記載の医
    薬用組成物。
  26. 【請求項２６】前記アミドはモノグルタミルバクテリオ
    イソクロリンe4である特許請求の範囲第２項記載の医薬
    用組成物。
  27. 【請求項２７】前記アミドはジグルタミルジューテロポ
    ルフィリンIXである特許請求の範囲第２項記載の医薬用
    組成物。
  28. 【請求項２８】前記アミドはモノ−またはジアスパルチ
    ルホトプロトポルフィリンIXである特許請求の範囲第２
    項記載の医薬用組成物。
  29. 【請求項２９】前記アミドはモノ−またはジグルタミル
    ホトプロトポルフィリンIXである特許請求の範囲第２項
    記載の医薬用組成物。
  30. 【請求項３０】前記アミドはモノ−、ジ−、トリ−また
    はテトラグルタミルコプロポルフィリンIIIである特許
    請求の範囲第２項記載の医薬用組成物。
  31. 【請求項３１】前記アミドはモノ−またはジアスパルチ
    ルヘマトポルフィリンIXである特許請求の範囲第２項記
    載の医薬用組成物。
  32. 【請求項３２】前記アミドはモノ−またはジグルタミル
    ヘマトポルフィリンIXである特許請求の範囲第２項記載
    の医薬用組成物。
  33. 【請求項３３】前記アミドはモノ−またはジグルタミル
    クロリンe4である特許請求の範囲第２項記載の医薬用組
    成物。
  34. 【請求項３４】前記アミドはモノ−またはジグルタミル
    メソクロリンe4である特許請求の範囲第２項記載の医薬
    用組成物。
  35. 【請求項３５】前記アミドはモノ−またはジアスパルチ
    ルクロリンe4である特許請求の範囲第２項記載の医薬用
    組成物。
  36. 【請求項３６】前記アミドはモノグルタミルジューテロ
    ポルフィリンIXである特許請求の範囲第２項記載の医薬
    用組成物。
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