DK167768B1 - Fluorescerende mono- eller polyamider af en aminodicarboxylsyre og en tetrapyrrolforbindelse indeholdende mindst en carboxylgruppe samt terapeutisk praeparat indeholdende disse forbindelser - Google Patents
Fluorescerende mono- eller polyamider af en aminodicarboxylsyre og en tetrapyrrolforbindelse indeholdende mindst en carboxylgruppe samt terapeutisk praeparat indeholdende disse forbindelser Download PDFInfo
- Publication number
- DK167768B1 DK167768B1 DK326785A DK326785A DK167768B1 DK 167768 B1 DK167768 B1 DK 167768B1 DK 326785 A DK326785 A DK 326785A DK 326785 A DK326785 A DK 326785A DK 167768 B1 DK167768 B1 DK 167768B1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- mono
- acid
- methanol
- chlorine
- compound
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 78
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims abstract description 20
- 239000004952 Polyamide Substances 0.000 title claims abstract description 5
- 229920002647 polyamide Polymers 0.000 title claims abstract description 5
- -1 CARBOXYL GROUP Chemical group 0.000 title claims description 51
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title abstract description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 10
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 66
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 30
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims abstract description 14
- 238000001514 detection method Methods 0.000 claims abstract description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims abstract description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 40
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 35
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 claims description 21
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 21
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 150000004032 porphyrins Chemical class 0.000 claims description 18
- 229950003776 protoporphyrin Drugs 0.000 claims description 18
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 14
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 13
- NCAJWYASAWUEBY-UHFFFAOYSA-N 3-[20-(2-carboxyethyl)-9,14-diethyl-5,10,15,19-tetramethyl-21,22,23,24-tetraazapentacyclo[16.2.1.1^{3,6}.1^{8,11}.1^{13,16}]tetracosa-1(21),2,4,6(24),7,9,11,13,15,17,19-undecaen-4-yl]propanoic acid Chemical compound N1C2=C(C)C(CC)=C1C=C(N1)C(C)=C(CC)C1=CC(C(C)=C1CCC(O)=O)=NC1=CC(C(CCC(O)=O)=C1C)=NC1=C2 NCAJWYASAWUEBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 claims description 8
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- MNCCGMMMOFFNMM-VKHMYHEASA-N (4s)-4-amino-5-chloro-5-oxopentanoic acid Chemical compound ClC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O MNCCGMMMOFFNMM-VKHMYHEASA-N 0.000 claims description 6
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 5
- HOCIEXWAIBFMSP-VLDCYKRPSA-N N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)C=1C(=C2NC=1C=C1C=CC(=N1)C=C1C=CC(N1)=CC=1C=CC(N=1)=C2)[2H] Chemical compound N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)C=1C(=C2NC=1C=C1C=CC(=N1)C=C1C=CC(N1)=CC=1C=CC(N=1)=C2)[2H] HOCIEXWAIBFMSP-VLDCYKRPSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 4
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 claims description 4
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 3
- ATNMPCPGYQSWBN-REOHCLBHSA-N (3s)-3-amino-4-chloro-4-oxobutanoic acid Chemical compound ClC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O ATNMPCPGYQSWBN-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 2
- RSEBUVRVKCANEP-UHFFFAOYSA-N 2-pyrroline Chemical compound C1CC=CN1 RSEBUVRVKCANEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- XYGBKMMCQDZQOZ-UHFFFAOYSA-M sodium;4-hydroxybutanoate Chemical compound [Na+].OCCCC([O-])=O XYGBKMMCQDZQOZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 65
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 abstract description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 225
- 239000000047 product Substances 0.000 description 93
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N silicon dioxide Inorganic materials O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 82
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 78
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 72
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 70
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 42
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 40
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 238000000034 method Methods 0.000 description 38
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 38
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 27
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 24
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 24
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 24
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 24
- 235000017168 chlorine Nutrition 0.000 description 22
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 20
- 239000000463 material Substances 0.000 description 20
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 19
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 18
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 17
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 17
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 16
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 16
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 15
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 14
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 12
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 11
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 10
- CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N D-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N 0.000 description 9
- 239000002585 base Substances 0.000 description 9
- 238000001126 phototherapy Methods 0.000 description 9
- 108090000765 processed proteins & peptides Chemical class 0.000 description 9
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 9
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 8
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 7
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 7
- KSFOVUSSGSKXFI-GAQDCDSVSA-N CC1=C/2NC(\C=C3/N=C(/C=C4\N\C(=C/C5=N/C(=C\2)/C(C=C)=C5C)C(C=C)=C4C)C(C)=C3CCC(O)=O)=C1CCC(O)=O Chemical compound CC1=C/2NC(\C=C3/N=C(/C=C4\N\C(=C/C5=N/C(=C\2)/C(C=C)=C5C)C(C=C)=C4C)C(C)=C3CCC(O)=O)=C1CCC(O)=O KSFOVUSSGSKXFI-GAQDCDSVSA-N 0.000 description 6
- CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N D-OH-Asp Natural products OC(=O)C(N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 6
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 6
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 6
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 6
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 6
- VAJVGAQAYOAJQI-UHFFFAOYSA-N 3-[18-(2-carboxylatoethyl)-3,8,13,17-tetramethyl-22,23-dihydroporphyrin-21,24-diium-2-yl]propanoate Chemical compound N1C(C=C2C(C)=CC(N2)=CC=2C(=C(CCC(O)=O)C(=C3)N=2)C)=CC(C)=C1C=C1C(C)=C(CCC(O)=O)C3=N1 VAJVGAQAYOAJQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- UJKPHYRXOLRVJJ-MLSVHJFASA-N CC(O)C1=C(C)/C2=C/C3=N/C(=C\C4=C(CCC(O)=O)C(C)=C(N4)/C=C4\N=C(\C=C\1/N\2)C(C)=C4C(C)O)/C(CCC(O)=O)=C3C Chemical class CC(O)C1=C(C)/C2=C/C3=N/C(=C\C4=C(CCC(O)=O)C(C)=C(N4)/C=C4\N=C(\C=C\1/N\2)C(C)=C4C(C)O)/C(CCC(O)=O)=C3C UJKPHYRXOLRVJJ-MLSVHJFASA-N 0.000 description 5
- 208000010454 Experimental Liver Neoplasms Diseases 0.000 description 5
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 5
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 238000002428 photodynamic therapy Methods 0.000 description 5
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N Carbamic acid Chemical compound NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 4
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 150000001804 chlorine Chemical class 0.000 description 4
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 4
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 4
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 4
- 125000000291 glutamic acid group Chemical group N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)* 0.000 description 4
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 4
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 4
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 4
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 3
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 3
- 206010028851 Necrosis Diseases 0.000 description 3
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 3
- 206010054094 Tumour necrosis Diseases 0.000 description 3
- 230000006229 amino acid addition Effects 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- BHPNXACHQYJJJS-UHFFFAOYSA-N bacteriochlorin Chemical compound N1C(C=C2N=C(C=C3NC(=C4)C=C3)CC2)=CC=C1C=C1CCC4=N1 BHPNXACHQYJJJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 3
- 230000022534 cell killing Effects 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 3
- 239000002612 dispersion medium Substances 0.000 description 3
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 3
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 3
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 3
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 3
- 230000001338 necrotic effect Effects 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 3
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 3
- IHUKVJKKTBLTEE-QMMMGPOBSA-N (2s)-2-acetamido-5-[[amino-(methylcarbamoylamino)methylidene]amino]-n-methylpentanamide Chemical compound CNC(=O)NC(N)=NCCC[C@H](NC(C)=O)C(=O)NC IHUKVJKKTBLTEE-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- RKEBXTALJSALNU-LDCXZXNSSA-N 3-[(3R,21S,22S)-16-ethenyl-11-ethyl-4-hydroxy-3-methoxycarbonyl-12,17,21,26-tetramethyl-7,23,24,25-tetrazahexacyclo[18.2.1.15,8.110,13.115,18.02,6]hexacosa-1,4,6,8(26),9,11,13(25),14,16,18(24),19-undecaen-22-yl]propanoic acid Chemical compound CCC1=C(C2=NC1=CC3=C(C4=C([C@@H](C(=C5[C@H]([C@@H](C(=CC6=NC(=C2)C(=C6C)C=C)N5)C)CCC(=O)O)C4=N3)C(=O)OC)O)C)C RKEBXTALJSALNU-LDCXZXNSSA-N 0.000 description 2
- WQVJNMVWRHHIGN-UHFFFAOYSA-N 3-[18-(2-carboxyethyl)-3,3,7,12,17-pentamethyl-22,23-dihydro-2h-porphyrin-2-yl]propanoic acid Chemical compound N1C2=CC(C)=C1C=C(N1)C=C(C)C1=CC(C(C)(C)C1CCC(O)=O)=NC1=CC(C(CCC(O)=O)=C1C)=NC1=C2 WQVJNMVWRHHIGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MFUPLHQOVIUESQ-JEDNCBNOSA-N [(2s)-1,5-dimethoxy-1,5-dioxopentan-2-yl]azanium;chloride Chemical compound Cl.COC(=O)CC[C@H](N)C(=O)OC MFUPLHQOVIUESQ-JEDNCBNOSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 239000011149 active material Substances 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 235000008206 alpha-amino acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 2
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 2
- 230000001851 biosynthetic effect Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007958 cherry flavor Substances 0.000 description 2
- SURLGNKAQXKNSP-DBLYXWCISA-N chlorin Chemical compound C\1=C/2\N/C(=C\C3=N/C(=C\C=4NC(/C=C\5/C=CC/1=N/5)=CC=4)/C=C3)/CC\2 SURLGNKAQXKNSP-DBLYXWCISA-N 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical class Cl* 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930002875 chlorophyll Natural products 0.000 description 2
- 235000019804 chlorophyll Nutrition 0.000 description 2
- ATNHDLDRLWWWCB-AENOIHSZSA-M chlorophyll a Chemical compound C1([C@@H](C(=O)OC)C(=O)C2=C3C)=C2N2C3=CC(C(CC)=C3C)=[N+]4C3=CC3=C(C=C)C(C)=C5N3[Mg-2]42[N+]2=C1[C@@H](CCC(=O)OC\C=C(/C)CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H](C)C2=C5 ATNHDLDRLWWWCB-AENOIHSZSA-M 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N flutamide Chemical compound CC(C)C(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000005286 illumination Methods 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 2
- 208000017983 photosensitivity disease Diseases 0.000 description 2
- 231100000434 photosensitization Toxicity 0.000 description 2
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 150000004033 porphyrin derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 2
- 239000010453 quartz Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 210000000689 upper leg Anatomy 0.000 description 2
- HUHWZXWWOFSFKF-UHFFFAOYSA-N uroporphyrinogen-III Chemical compound C1C(=C(C=2CCC(O)=O)CC(O)=O)NC=2CC(=C(C=2CCC(O)=O)CC(O)=O)NC=2CC(N2)=C(CC(O)=O)C(CCC(=O)O)=C2CC2=C(CCC(O)=O)C(CC(O)=O)=C1N2 HUHWZXWWOFSFKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 2
- OSBDSLFKMMKLKM-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4,5,6,21,23-octahydroporphyrin Chemical compound N1C(CC2N=C(C=C3NC(=C4)C=C3)C=C2)CCC1C=C1C=CC4=N1 OSBDSLFKMMKLKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- OEUSNWDYXDEXDR-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrrole-2,3-dicarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C=1C=CNC=1C(O)=O OEUSNWDYXDEXDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UJKDYMOBUGTJLZ-DFWYDOINSA-N 2-aminopentanedioic acid;(2s)-2-aminopentanedioic acid Chemical compound OC(=O)C(N)CCC(O)=O.OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O UJKDYMOBUGTJLZ-DFWYDOINSA-N 0.000 description 1
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YIJFIIXHVSHQEN-UHFFFAOYSA-N 3-Aminocaproic acid Chemical compound CCCC(N)CC(O)=O YIJFIIXHVSHQEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDKRLXBXYZKWRZ-UWJYYQICSA-N 3-[(21S,22S)-16-ethenyl-11-ethyl-4-hydroxy-12,17,21,26-tetramethyl-7,23,24,25-tetrazahexacyclo[18.2.1.15,8.110,13.115,18.02,6]hexacosa-1,4,6,8(26),9,11,13(25),14,16,18(24),19-undecaen-22-yl]propanoic acid Chemical compound CCC1=C(C2=NC1=CC3=C(C4=C(CC(=C5[C@H]([C@@H](C(=CC6=NC(=C2)C(=C6C)C=C)N5)C)CCC(=O)O)C4=N3)O)C)C FDKRLXBXYZKWRZ-UWJYYQICSA-N 0.000 description 1
- MOTVYDVWODTRDF-UHFFFAOYSA-N 3-[7,12,17-tris(2-carboxyethyl)-3,8,13,18-tetrakis(carboxymethyl)-21,22-dihydroporphyrin-2-yl]propanoic acid Chemical compound N1C(C=C2C(=C(CC(O)=O)C(=CC=3C(=C(CC(O)=O)C(=C4)N=3)CCC(O)=O)N2)CCC(O)=O)=C(CC(O)=O)C(CCC(O)=O)=C1C=C1C(CC(O)=O)=C(CCC(=O)O)C4=N1 MOTVYDVWODTRDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNBNKCLBGTWWSD-UHFFFAOYSA-N 3-[8,13,18-tris(2-carboxyethyl)-3,7,12,17-tetramethyl-21,24-dihydroporphyrin-2-yl]propanoic acid Chemical compound N1C(C=C2C(=C(C)C(=CC=3C(=C(CCC(O)=O)C(=C4)N=3)C)N2)CCC(O)=O)=C(CCC(O)=O)C(C)=C1C=C1C(CCC(O)=O)=C(C)C4=N1 XNBNKCLBGTWWSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GTTCAMKUPJFPEZ-UHFFFAOYSA-N 5-(carboxymethyl)-1h-pyrrole-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=C(C(O)=O)N1 GTTCAMKUPJFPEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VQLPWXPJUUHPPH-UHFFFAOYSA-N 6-(2-carboxyethyl)piperidine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)CCC1CCCC(C(O)=O)N1 VQLPWXPJUUHPPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 206010004593 Bile duct cancer Diseases 0.000 description 1
- 241000012429 Blackburnia viridis Species 0.000 description 1
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 241000167854 Bourreria succulenta Species 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 description 1
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 108010093488 His-His-His-His-His-His Proteins 0.000 description 1
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 1
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 208000005016 Intestinal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- OYIFNHCXNCRBQI-BYPYZUCNSA-N L-2-aminoadipic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCC(O)=O OYIFNHCXNCRBQI-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-UHNVWZDZSA-N L-allo-Isoleucine Chemical compound CC[C@@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHNVWZDZSA-N 0.000 description 1
- 125000000570 L-alpha-aspartyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[C@]([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- YEJSPQZHMWGIGP-YFKPBYRVSA-N L-glutamic acid, dimethyl ester Chemical compound COC(=O)CC[C@H](N)C(=O)OC YEJSPQZHMWGIGP-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- STECJAGHUSJQJN-USLFZFAMSA-N LSM-4015 Chemical compound C1([C@@H](CO)C(=O)OC2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-USLFZFAMSA-N 0.000 description 1
- 206010023825 Laryngeal cancer Diseases 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 240000003183 Manihot esculenta Species 0.000 description 1
- 235000016735 Manihot esculenta subsp esculenta Nutrition 0.000 description 1
- 244000246386 Mentha pulegium Species 0.000 description 1
- 235000016257 Mentha pulegium Nutrition 0.000 description 1
- 235000004357 Mentha x piperita Nutrition 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 1
- 241000238367 Mya arenaria Species 0.000 description 1
- 206010029098 Neoplasm skin Diseases 0.000 description 1
- KUGRPPRAQNPSQD-UHFFFAOYSA-N OOOOO Chemical compound OOOOO KUGRPPRAQNPSQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTAFLBZLAZYRDX-UHFFFAOYSA-N OOOOOO Chemical compound OOOOOO DTAFLBZLAZYRDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010034972 Photosensitivity reaction Diseases 0.000 description 1
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Chemical compound OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 1
- 235000011034 Rubus glaucus Nutrition 0.000 description 1
- 244000235659 Rubus idaeus Species 0.000 description 1
- 235000009122 Rubus idaeus Nutrition 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010040893 Skin necrosis Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 229910052770 Uranium Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 1
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001370 alpha-amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001371 alpha-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960005261 aspartic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000305 astragalus gummifer gum Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 208000026900 bile duct neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000003809 bile pigment Substances 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000001045 blue dye Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- XSZWYZUVMJWNBB-UDTOACJGSA-N chembl3109097 Chemical compound N1C(C=C2[C@H]([C@H](CCC(O)=O)C(=N2)C2=C3NC(=C4)C(C)=C3C(=O)[C@@H]2C(=O)OC)C)=C(C)C(C(C)=O)=C1C=C1[C@H](C)[C@@H](CC)C4=N1 XSZWYZUVMJWNBB-UDTOACJGSA-N 0.000 description 1
- 235000019693 cherries Nutrition 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 208000006990 cholangiocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 229910017052 cobalt Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010941 cobalt Substances 0.000 description 1
- GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N cobalt atom Chemical compound [Co] GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- BQAMWLOABQRMAO-INIZCTEOSA-N dibenzyl (2s)-2-aminobutanedioate Chemical compound C([C@H](N)C(=O)OCC=1C=CC=CC=1)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 BQAMWLOABQRMAO-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K dihydroxy(stearato)aluminium Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[Al](O)O UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- GXGAKHNRMVGRPK-UHFFFAOYSA-N dimagnesium;dioxido-bis[[oxido(oxo)silyl]oxy]silane Chemical compound [Mg+2].[Mg+2].[O-][Si](=O)O[Si]([O-])([O-])O[Si]([O-])=O GXGAKHNRMVGRPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OHWSXYNBDFAIHM-FHNDMYTFSA-N dimethyl (2s)-2-aminobutanedioate;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.COC(=O)C[C@H](N)C(=O)OC OHWSXYNBDFAIHM-FHNDMYTFSA-N 0.000 description 1
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 210000003608 fece Anatomy 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 230000004907 flux Effects 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960003569 hematoporphyrin Drugs 0.000 description 1
- 235000001050 hortel pimenta Nutrition 0.000 description 1
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000002313 intestinal cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001678 irradiating effect Effects 0.000 description 1
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 1
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010023841 laryngeal neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 210000002414 leg Anatomy 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- XMGQYMWWDOXHJM-UHFFFAOYSA-N limonene Chemical compound CC(=C)C1CCC(C)=CC1 XMGQYMWWDOXHJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 1
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 150000002680 magnesium Chemical class 0.000 description 1
- 239000000391 magnesium silicate Substances 0.000 description 1
- 229940099273 magnesium trisilicate Drugs 0.000 description 1
- 229910000386 magnesium trisilicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019793 magnesium trisilicate Nutrition 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 125000001434 methanylylidene group Chemical group [H]C#[*] 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 206010028320 muscle necrosis Diseases 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000037311 normal skin Effects 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000007968 orange flavor Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 210000004303 peritoneum Anatomy 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003742 phenol Drugs 0.000 description 1
- 230000036211 photosensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000003504 photosensitizing agent Substances 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- UHSGPDMIQQYNAX-UHFFFAOYSA-N protoporphyrinogen Chemical compound C1C(=C(C=2C=C)C)NC=2CC(=C(C=2CCC(O)=O)C)NC=2CC(N2)=C(CCC(O)=O)C(C)=C2CC2=C(C)C(C=C)=C1N2 UHSGPDMIQQYNAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- UQDJGEHQDNVPGU-UHFFFAOYSA-N serine phosphoethanolamine Chemical compound [NH3+]CCOP([O-])(=O)OCC([NH3+])C([O-])=O UQDJGEHQDNVPGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 235000020374 simple syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid group Chemical class S(O)(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940033663 thimerosal Drugs 0.000 description 1
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 1
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 1
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-O triethylammonium ion Chemical compound CC[NH+](CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JFALSRSLKYAFGM-UHFFFAOYSA-N uranium(0) Chemical compound [U] JFALSRSLKYAFGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 1
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K41/00—Medicinal preparations obtained by treating materials with wave energy or particle radiation ; Therapies using these preparations
- A61K41/0057—Photodynamic therapy with a photosensitizer, i.e. agent able to produce reactive oxygen species upon exposure to light or radiation, e.g. UV or visible light; photocleavage of nucleic acids with an agent
- A61K41/0071—PDT with porphyrins having exactly 20 ring atoms, i.e. based on the non-expanded tetrapyrrolic ring system, e.g. bacteriochlorin, chlorin-e6, or phthalocyanines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/001—Preparation for luminescence or biological staining
- A61K49/0013—Luminescence
- A61K49/0017—Fluorescence in vivo
- A61K49/0019—Fluorescence in vivo characterised by the fluorescent group, e.g. oligomeric, polymeric or dendritic molecules
- A61K49/0021—Fluorescence in vivo characterised by the fluorescent group, e.g. oligomeric, polymeric or dendritic molecules the fluorescent group being a small organic molecule
- A61K49/0036—Porphyrins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/001—Preparation for luminescence or biological staining
- A61K49/0013—Luminescence
- A61K49/0017—Fluorescence in vivo
- A61K49/005—Fluorescence in vivo characterised by the carrier molecule carrying the fluorescent agent
- A61K49/0052—Small organic molecules
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/795—Porphyrin- or corrin-ring-containing peptides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06104—Dipeptides with the first amino acid being acidic
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06104—Dipeptides with the first amino acid being acidic
- C07K5/06113—Asp- or Asn-amino acid
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/08—Tripeptides
- C07K5/0819—Tripeptides with the first amino acid being acidic
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/10—Tetrapeptides
- C07K5/1021—Tetrapeptides with the first amino acid being acidic
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Investigating Or Analysing Materials By The Use Of Chemical Reactions (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
- Rolls And Other Rotary Bodies (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
i DK 167768 B1
Denne opfindelse angår hidtil ukendte fluorescerende mono- eller polyamider af en aminodicarboxylsyre og en te-trapyrrolforbindelse indeholdende mindst én carboxylgrup-pe, hvilke forbindelser er nyttige ved fotodiagnose og 5 fototerapi, især ved detektering og behandling af tumorer og cancervæv i et menneskes eller dyrs krop. Opfindelsen angår også farmaceutiske præparater indeholdende disse forbindelser til detektion og/eller behandling af pattedyrtumorer.
10
Det er kendt efter indgivning af et hematoporphyrin-deri-vat at bestråle tumorer og cancervæv i den menneskelige krop med intensivt lys i bølgelængdeområdet 626 - 636 nm for at reducere og til tider ødelægge cancercellerne (se 15 den offentliggjorte internationale patentansøgning WO
83/00811). Det er også kendt, at porphyriner, især natriumsaltet af protoporphyriner, kan bevare eller fremme cellers normale funktioner og er nyttige til at forhindre opståelsen, væksten, metastasen eller tilbagefaldet af 20 maligne tumorer. Den japanske offentliggjorte patentansøgning nr. 125737/76 beskriver anvendelsen af porphyriner som tumor-inhiberende midler og giver eksemplerne etioporphyrin, mesoporphyrin, protoporphyrin, deuteropor-phyrin, hematoporphyrin, coproporphyrin og uroporphyrin.
25 I Tetrahedron Letters No. 23, side 2117-2020 (1978), er beskrevet et aminocarboxylsyre-additionsprodukt af pigmentet bonellin opnået ved ekstraktion af hovedsageligt kropsvæggen af den i havet levende echiuroide B. viridis.
30 Strukturen af disse additionsprodukter antages at være et amid dannet via enhver af de frie carboxylgrupper i bonellin og aminomonocarboxylsyren. Hydrolyse af additionsproduktet gav en blanding af valin, isoleucin, leucin og alloisoleucin. Ingen anvendelse for disse aminosyre-addi-35 tionsprodukter er beskrevet i denne reference.
DK 167768 B1 2 I. Lautsch et al. (1957), Chemische Berichte 90: 470-481 er beskrevet nogle med porphyrincarboxylsyrer N-acylerede aminosyrer. Specielt beskrives fremstillingen af mesopor-phyrin-bis-(L-glutaminsyre-dimethylester), og det angi-5 ves, hvordan denne ester kan hydrolyseres til den frie mesoporphyrin-bis-aminosyre. Imidlertid er der ikke i artiklen angivet nogen anvendelighed af de fremstillede forbindelser.
10 At tetrapyrrolerne frembringer intens fotosensitivitet hos dyr er velkendt og er blevet dokumenteret i talrige artikler i litteraturen, f.eks. J. Intr. Sci. Vitaminol, 27, 521-527 (1981); Agric. Biol. Chem., 46(9), 2183-2193 (1982); Chem. Abst. 98, 276 (1983) og 88, 69764m (1928).
15
Forbindelserne ifølge opfindelsen er fluorescerende monoeller polyamider af en aminodicarboxylsyre og en tetra-pyrrolforbindelse indeholdende mindst én carboxylgruppe, hvor tetrapyrrolforbindelsen er valgt blandt tetrapyrro-20 ler med formlen
Rl\ R2
i—v/H
25 R JS, evA /=r
NH HK
,—{ >=< R_. N 4 7 y 30 < ) E6 R5 og de tilsvarende dihydro- eller tetrahydro-tetrapyrro-35 ler, hvori 3 DK 167768 B1
er methyl, f-H (-OH
j eller \ (.-CH3 l;CH3'
5 R2 er H, vinyl, ethyl, -CHCHg, acetyl, i-H
OH ^-ethyl,
H
-C=0, -CHoCHoC0oH eller =CHCHO, 10 2 2 2
Rq er methyl, C-H eller C-CH„ U u 15
R4 er H, vinyl, ethyl, -CHCHg, -CH2CH2C02H, =CHCHO eller f-H OH
^-ethyl, 20
Rg er methyl,
Rg er H, CH2CH2C02H, CH2CH2C02R eller C02H,
25 Ry er CH2CH2C02H, CH2CH2C02R eller C-CH2CH2C02H
(-H
Rg er methyl eller Λ-CHg, og 30 >
cH
Rg er H, C02H, CH2C02H eller methyl, 35 DK Ί67768 B1 4 forudsat at når R^, R£, R^, R^, Ry og Rg repræsenterer to substituenter eller er divalente og knyttet til det samme carbonatom, er den respektive pyrrolring, hvortil de er knyttet, en dihydropyrrol, 5 R er lavere alkyl eller benzyl, eller R, og R0 tilsammen er -C=0 -C=0
6 9 I I
-CH0 eller -CHC0oCH„, 10 2 2 d idet mindst én af R^ - Rg inkluderer en fri carboxylgrup-pe, og salte deraf, undtagen forbindelsen diglutamyl-mesopor-phyrin IX.
De tetrapyrrolforbindelser, der indgår i disse forbindelser, er cycliske tetrapyrroler afledt ved forskellige procedurer fra naturligt forekommende tetrapyrroler. De 9Ω cycliske tetrapyrroler har som deres fælles udgangs-te-trapyrrol, uroporphyrinogen, og har den følgende ringstruktur 1 2 25 19 20 ,4 3 4 v/=f -- 12 ” 3
A,| v /==1J
£) NH HH t> 30 &( N ^ ?
_// \=I
14 13 £. IC 9 12 11 35 hvori positionerne i molekylet er nummereret 1-20, og ringene identificeret ved bogstaverne A, B, C og D, og 5 DK 167768 B1 som inkluderer perhydro-, f.eks. dihydro- og tetrahydro-, derivaterne af denne ringstruktur, f.eks. forbindelser, hvori én eller flere dobbeltbindinger mangler. Der er i ringsystemet fire pyrrolringe forbundet via a-positioner-5 ne i de respektive pyrrolringe ved hjælp af en methin-gruppe, dvs. -CH=. Forbindelserne ifølge opfindelsen betegnes i denne beskrivelse med krav af nemhedsgrunde som derivater af tetrapyrrolerne, og det vil forstås, at betegnelsen "tetrapyrrol" vil betegne forbindelser med den 10 karakteristiske ringstruktur, som er angivet ovenfor, såvel som de tilsvarende perhydro-derivater og de tilsvarende ikke-cycliske pyrroler, dvs. de lineære tetrapyrro-ler, der almindeligvis kendes som galdepigmenterne.
15 Tetrapyrrolerne, som indgår i forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse, er alle afledt ved forskellige midler og forskellige omdannelsesprocedurer fra naturlige tetrapyrroler. De naturligt forekommende tetrapyrroler har som deres fælles ophav uroporphyrinogen III, en hexa-20 hydroporphyrin reduceret i bropositionerne. F.eks. er syntetiske eller biosyntetiske derivater eller produkter af protoporphyriner IX eller protoporphyrinogen IV velkendte indenfor teknikken (se f.eks. Porphyriner and Metal loporphyrins, K. Smith Elsivier; The Porphyrins (Vols.
25 1-7) D. Dolphin, Academic Press; og Biosynthetic Path ways, Vol. Ill, kapitlet af B. Burnham, editor D.M.
Greenberg, Academic Press).
En yderligere karakteristisk egenskab ved de hidtil 30 ukendte forbindelser ifølge opfindelsen er tilstedeværelsen af mindst én amidbinding i en substituent ved enhver af de nummererede positioner i ringstrukturen. Disse er tilstede i de her omhandlede forbindelser sammen med andre substituenter som defineret i det følgende.
Således omfatter opfindelsen aminosyre- eller peptid-derivater af forbindelser, som indeholder en chromophor af 35 DK 167768 B1 6 porphyriner, chloriner eller bacteriochloriner såvel som beslægtede porphyrinforbindelser. Peptidbindingen involverer en carboxylgruppe i den chromophor-bærende forbindelse og aminogruppen i den specificerede aminosyre. De 5 her omhandlede hidtil ukendte forbindelser omfatter blandt andet derivater af tetrapyrrolerne, som indeholder en fri carboxylgruppe. Disse derivater inkluderer hovedklasserne af tetrapyrroler: carboxylgruppeholdige porphyriner, chloriner og bacteriochloriner, som er velkendte 10 for fagfolk.
Aminosyreme, som indgår i forbindelserne ifølge opfindelsen og danner den førnævnte peptidbinding, er valgt blandt aminodicarboxylsyrer, hvori aminogruppen selvføl-15 gelig er lokaliseret på et carbonatom i dicarboxylsyren.
Den bestemte position af aminosyren i carbonatomkæden er ikke kritisk, idet det eneste krav er, at aminogruppen er tilgængelig til dannelse af den nødvendige peptidbinding med carboxylgruppen i den valgte porphyrin. Således er en 20 række forskellige aminodicarboxylsyrer nyttige i præpara terne ifølge opfindelsen herunder a-aminoravsyre (aspara-ginsyre), a-aminoglutarsyre (glutaminsyre), Ø-aminoglu-tarsyre, 0-aminosebacinsyre, 2,6-piperidindicarboxylsyre, 2,5-pyrroldicarboxylsyre, 2-carboxypyrrol-5-eddikesyre, 25 2-carboxypiperidin-6-propionsyre, e-aminoadipinsyre, e- aminoazelainsyre, og lignende sådanne syrer. Disse aminosyrer kan være substitueret med angulære alkylgrupper, såsom methyl- og ethylgrupper, såvel som andre grupper, der ikke indvirker skadeligt på aminogruppens evne til at 30 danne peptidbindingen, f.eks. alkoxygrupper eller acyl- oxygrupper, og kan også indeholde yderligere aminogrup-per. De foretrukne aminosyrer er de naturligt forekommende a-aminosyrer, glutaminsyre og asparaginsyre, der er let tilgængelige og hidtil har givet de bedste resulta-35 ter.
7 DK 167768 B1
Eksempler på forbindelser af tetrapyrrolklasserne er angivet i tabel I, hvori de nummererede positioner i tetra-pyrrolringstrukturen er anvendt til at betegne positionen af den angivne substituent. Fraværet af dobbeltbindinger 5 i ringsystemet er angivet under overskriften "dihydro", hvor hvert sæt ringpositioner angiver fraværet af en dobbeltbinding mellem de angivne positioner.
10 15 20 25 30 35 DK 167768 B1 8 o % i j i i ^ j ^ ^ ^ p
S 1 1 1 I vo I O —I O O
Q -t ^ '-i ^ z! ,g> Cj O O _ o O o’ q Vj-^vj 'P *-< *< J-< M Mu Ujj u Ή O* O, CU O.CU ft C, r C. Pi cu —
^"VN_V
5 = = = a a a :f = = a ο™ —o —u—o
<N M i-1 i_| M 5-4 ^ S-lM
• ·—· (¾ &) (¾ Oift, O, —0~0 CU Ai —0=0
O
•H {J
-P
-H
O o o o (!) o o o o. 41 A ώ a ώ 2 Z Z 2 σ c Ή
^ S = S-D-S >0 HH HHHH
‘ · 9 Uo n 11 o o o 0 0=00 o o o ^ ^ Z = «>, ^ ^ _ CJ = = ^ 4J jjjj CU ~ CJ—o >> PI > s Η H > << Lr<0
^ S S S .OG) OG) O O O
41 ώ 41 ft -ft 2 «£· = Z Z Z
V/>J
X
H
H S X v -5 , S S
tj H X U co| ρς hx x. c c
T1 Cj JZ H Ό -Η -H
C ftl *H C Q, -Η M U _, •Η > Η 'r· m C X! O O ®l M = >1 U Q -H u «Η »—1 >,a= >i gi >i o sz sz ό H 2 f. p s· f.2 £ ·& 8¾ 5 H a SU S 8 & 8 5 5 g j ^clijo α α o .c ee jg W ~ O O -JJ O O OiQaWC] o,
£ ft H j 13 4J-U O O GC O
0 2 o, z, Pl p o οι μ So α < p o o o u jz o ^ £ .g E-< UUQZ ti ft 20, E-I irt 2 9
UIV e I
Ογ^-γ^γ^γ^γ^γ^ r- Γ"
f-4 *Ή <—( ·—1 *—! r—( r^ *—( Γ*"* Γ" ♦—H
“O ·* " " " * * ** -
O o O VO o O OO OO O VO
*—< *—< *—( <—t .—( «—1 <—( *—( .—( Ή o
r^_CJ__Cl__CJ__C/_jy_0__,£ _ Ο _ O
Q
_ ø ø 0 Li Lj Li Li Li ^ — CL — &< =^{0 = CL^CL“CX.^:CL “CL “ O,
« ij (N
<-< ο υ ο υ υ u ™ u a < a < < < a 0 — 0 < —u—b OJ “ " “ 23 ' —e ·—i cm οι oj cai — rj— n “cm c 8 8 8 « s 8 “u=° 8 ο a
•H
4J
*H
“ .00000000 0 η o £ s 2 a a 2 a a 2 σ c
•H
CC.
a ‘ w w w ω w w aw s w “W
VO 0 0 0 0 0 . 0 0 0 0 2 a s a s a a^a ajs a a w j j
<ai ^ . JJ. 4J4JU n U
> > w > w w < )£ < < .00 00 0 0 0 0 0 0 aaaaaaa a a
® I
Ό ffli 5 Λ L| •μ ό o <0 ^ -d -C vo ξ ω 8 8 c tø ^ C VO XL X, -rl 0 0 -H 0 04 a, Li m 00 000
W C _, O C 0 -Η H
"S' VO -ø G rH .0 .C 0 2 Z <D V U -r-i x: 0 04 0 0 H 5-- 0 0000 JJ 0 2 c -id °, 0.0 "0 0 -0 *-* fc -0 ·Η -τΐ «0 0 2 ø ø ø ω — øøøz:-øT3ø J3 0 tn ai^Qo^oo-ø o jj rj »rH^cnOcncnO 0 ø S & J= fj ocnø^ia >, c t* gou^Haam cl o DK 167768 B1 10 o (~t Γ"- Ό r^· —i i ^ O VD yo o *~i r~i
Q
3 CJ ' O
Q v/'s-Ny Vz-cxj ^ — O, 2 cl,
v-rvN^ V/v\J
3 o o ^ s < CM ~ *-< cm rr 8
o O
•H
-P
•H <-i cj Q) cn 1—1 2 2 o ^ Q.
σ c •h r- jj -jj C1 2 H 2 W ®
l/V\J Vrvo CL
0 2 0 CJl Q.
ω o.
vo α o <-i => ^ 2 2 2 2 t-ι ω 1 __ , r co ^ -r> cn o.
V/v^J ^ c tu ω ω o.
ω O D. CL f-i 3
CL -H O. D. >. U
Q. Q. D 3. CD CJl
^ ri (DrH
™ U y ppcncn^c>^ ^ ^ CT Q. —1 r-C ·Η 4-> <; —i '— >-. >s "o cd >. .C J= Ό ϋ -C -r> Ή -P ω Ctl r-i <y ø -p o c& ø __s— 2 2 ø Q —^ 5 3N N JP I Λ 0 0 0 8 ? n f\J II CM CN ro •nr* *r* rs *r* *r* »r« ??.???“ rr Λ ø
-P
0 "5Γ C
tn G> -ri .μ J-t ».
η -H >3 s ί] ·· ϋ o H
o a-s so,>H«y
—' Ή O
L_l 2 TJ -H
H O o
C -Η -H
►3 5-t 5-C J_( W 2 0 G f-1 ffl CL, JJ 4J 0 rf Cl O U Li S pac o ^ ti a a 2 DK 167768 B1 11 Særligt foretrukne forbindelser ifølge opfindelsen inkluderer:
Chlorinderivater 5
Mono- og diaspartyl-trans-mesochlorin IX Mono- og diglutamyl-trans-mesochlorin IX Mono-, di- og triaspartyl-chlorin eg Mono-, di- og triaspartyl-mesochlorin e^ 10 Mono-, di- og triglutamyl-chlorin eg
Mono-, di- og triglutamyl-mesochlorin eg Mono- og diaspartyl-chlorin e^
Mono- og diaspartyl-mesochlorin e^
Mono- og diaspartyl-isochlorin e^ 15 Mono- og diaspartyl-mesochlorin e^
Mono- og diglutamyl-chlorin e^
Mono- og diglutamyl-mesochlorin e^
Mono- og diglutamyl-isochlorin e^
Mono- og diglutamyl-mesoisochlorin e^ 20 Monoaspartyl-pyropheophorbid a
Monoglutamyl-pyropheophorbid a Monoaspartyl-pheophorbid a Monoglutamyl-pheophorbid a Mono- og diaspartyl-photoprotoporphyrin IX 25 Mono- og diglutamyl-photoprotoporphyrin IX
Mono- og di-L-a-aminoadipyl-trans-mesochlorin IX
Porphyrinderivater
30 Mono- og diaspartyl-mesoporphyrin IX
Monoglutamyl-mesoporphyrin IX Mono- og diaspartyl-protoporphyrin IX Mono- og diglutamyl-protoporphyrin IX Mono- og diaspartyl-deuteroporphyrin IX 35 Mono- og diglutamyl-deuteroporphyrin IX
Mono-, di-, tri- og tetraaspartyl-coproporphyrin III (isomerblanding) DK 167768 B1 12
Mono-, di-, tri- og tetraglutamyl-coporphyrin III Mono- og diaspartyl-hematoporphyrin IX Mono- og diglutamyl-hematoporphyrin IX
5 Bacteriochlorinderivater
Mono- og diaspartyl-bacteriochlorin e^
Mono- og diglutamyl-bacteriochlorin Mono- og diaspartyl-bacterioisochlorin e^ 10 Mono- og diglutamyl-bacterioisochlorin
Mono-, di- og triaspartyl-bacteriochlorin Mono-, di- og triglutamyl-bacteriochlorin eg Monoaspartyl-pyribacteriopheophorbid a Monoglutamyl-pyribacteriopheophorbid a 15 Monoaspartyl-bacteriopheophorbid a
Monoglutamyl-bacteriopheophorbid a
De førnævnte forbindelser danner salte med enten syrer eller baser. Saltene med syrer er særligt nyttige til 20 rensning og/eller separation af de endelige amidprodukter ligesom saltene dannet med baser. Basesaltene foretrækkes imidlertid især til den her beskrevne diagnostiske og terapeutiske anvendelse.
25 Syresaltene dannes med en række forskellige syrer, f.eks. mineralsyrer, såsom saltsyre, hydrogenbromidsyre, salpetersyre og svovlsyre, og organiske syrer, såsom toluen-sulfonsyre og benzensulfonsyre.
30 Basesaltene inkluderer f.eks. natrium-, kalium-, calcium-, magnesium-, ammonium-, triethylammonium-, tri-methylammonium-, morpholin- og piperidinsalte og lignende sådanne salte.
35 Syre- og basesaltene dannes ved den simple foranstaltning at opløse det udvalgte aminosyre-tetrapyrrol-amid i en vandig opløsning af syren eller basen og inddampe opløs- DK 167768 B1 13 ningen til tørhed. Anvendelsen af et med vand blandbart opløsningsmiddel for amidet kan hjælpe med til at opløse amidet.
5 De endelige amidprodukter kan også omdannes til metalkomplekser, f.eks. ved omsætning med metalsalte. Magnesiumkomplekserne kan være nyttige til det samme formål som additionsprodukterne. Andre metalkomplekser end magnesiumkomplekset, herunder f.eks. sådanne med jern og zink, 10 er nyttige til under forarbejdningen at udelukke forurening af additionsproduktet med metaller, såsom nikkel, cobalt og kobber, der er vanskelige at fjerne. Zink og magnesium fjernes let fra det endelige additionsprodukt, efter at forarbejdningen er fuldført.
15
Da mange af aminodicarboxylsyrerne eksisterer i både D-og L-formerne, og også anvendes i blandinger af disse former såvel som D,L-formen, vil valget af udgangs-amino-syren selvfølgelig resultere i produkter, hvori den re-20 spektive isomer eller blanding af isomere forekommer. Opfindelsen omfatter anvendelsen af alle sådanne isomere, men L-formen er særligt foretrukken.
De førnævnte forbindelser fremstilles ad de sædvanlige 25 peptidsynteseveje, som alment inkluderer enhver amiddannende reaktion mellem den valgte aminosyre og den bestemte tetrapyrrol. Således kan ethvert amiddannende derivat af tetrahydropyrrolcarboxylsyren, anvendes til at fremstille de hidtil ukendte peptider, f.eks. lavere alkyles-30 tere, anhydrider og blandede anhydrider.
Ved de foretrukne fremstillingsmetoder anvendes blandede anhydrider af carboxylsyren eller carbodiimider. Reaktanterne bringes blot i kontakt med hinanden i et egnet op-35 løsningsmiddel og får lov at reagere. Der kan anvendes temperaturer op til tilbagesvalingstemperaturen, hvorved de højere temperaturer blot reducerer reaktionstiden.
DK 167768 Bl 14
Overdrevent høje temperaturer bør sædvanligvis undgås for at undgå uønskede bireaktioner.
Procedurerne til dannelse af de her omhandlede peptider 5 er velkendte inden for faget og anføres udetaljeret i de efterfølgende eksempler.
Når den valgte tetrahydropyrrol indeholder mere end én carboxylgruppe, kan der dannes blandinger af produkter, 10 herunder isomere monopeptidprodukter og di- og endog tri-eller højere peptidprodukter, afhængigt af antallet af carboxylgrupper og afhængigt af den valgte støkiometri.
Hvis der således omsættes ækvimolære blandinger af aminosyre og tetrapyrrol, opnås ikke kun monopeptider, men 15 også dipeptider, selv om monopeptidet vil være overvejende.
Med højere molære forhold vil produkternes art variere på lignende måde. Det er almindeligvis muligt at adskille 20 monopeptiderne og højere peptider under anvendelse af kendt chromatografiteknik. Imidlertid er sådanne adskillelser ikke nødvendige, da de blandede peptider sædvanligvis er sammenlignelige med de adskilte produkter med hensyn til deres endelige anvendelse. Således kan der an-25 vendes blandinger af mono-, di- og tripeptider af den samme tetrapyrrol.
Sædvanligvis adskilles ureageret tetrapyrrol fra peptidprodukterne ifølge opfindelsen under rensningen, f.eks.
30 ved chromatografiteknik.
Opfindelsen omfatter desuden farmaceutiske præparater til detektion og/eller behandling af pattedyrtumorer, som er særegne ved, at de indeholder en forbindelse ifølge op-35 findelsen som defineret ovenfor og en farmaceutisk bærer for denne.
15 DK 167768 B1
Fotodiaqnose og Fototerapi
Præparaterne ifølge opfindelsen er nyttige til fotodiagnose og fototerapi af tumor-, cancer- og malignt væv (herefter 5 betegnet som "tumor").
Når et menneske eller et dyr med tumor behandles med doser af et præparat ifølge opfindelsen, og der påføres passende lysstråler eller elektromagnetiske bølger, 10 udsender forbindelsen lys, dvs. fluorescens. Derved kan eksistensen, positionen og størrelsen af tumoren detekteres, dvs. fotodiagnose.
Når tumorer bestråles med lys af passende bølgelængde 15 og intensitet, aktiveres forbindelsen til at udøve en celledræbende virkning overfor tumoren. Dette kaldes "fototerapi".
Forbindelser, som er beregnet til fotodiagnose og fototera-20 pi, bør ideelt have de følgende egenskaber: (a) ikke-toxiske ved normal terapeutisk dosering, med mindre og indtil de aktiveres af lys; (b) bør være selektivt fotoaktive; 25 (c) når lysstråler eller elektromagnetiske bølger påføres, bør de udsende karakteristisk og detekterbar fluorescens; (d) når de bestråles med lysstråler, eller der påføres elektromagnetiske bølger, skal de aktiveres en sådan 30 grad, at de udøver en celledræbende virkning overfor tumor; og (e) de skal metaboliseres eller udskilles let efter behandling.
35 16 DK 167768 B1 I overensstemmelse med den hidtidige afprøvning, har forbindelserne i de omhandlede hidtil ukendte terapeutiske præparater de førnævnte egenskaber og er også karakteriseret ved rimelig opløselighed i vand ved fysiologisk 5 pH.
De førnævnte forbindelser udviser større fluorescens i tumorer end de tilsvarende udgangs-tetrapyrroler, og selv peptider dannet med aminomonocarboxylsyrer, 10 f. eks. alanin og £ - aminocapronsyre. Deres anvendelse giver den bedste kontrast i tumorer sammenlignet med normalt væv omkring tumoren. De omhandlede forbindelser absorberer aktiverende energi til fototerapi i det hensigtsmæssige område 600 - 800 nm, idet de foretrukne forbindel-15 ser absorberer i området 620 - 760 nm, dvs. lys af længere bølgelængde, som lettere tillader indtrængen af energi i tumoren med fototerapeutisk formål.
Efter den nuværende erfaring fordeles de omhandlede 20 forbindelser mere ensartet igennem tumoren end udgangs-te-trapyrrolerne, hvilket muliggør anvendelsen af betydeligt lavere dosering (til omkring 1/10 af den krævede normale dosis af udgangs-tetrapyrrolen) hvilket letter om ikke eliminerer fotosensitivering hos værten. De har også 25 en mere vedvarende fluorescens, medens nogle af de tilsvarende tetrapyrroler ikke viser samme fluorescens altid, eller fluorescensen varierer fra dag til dag hos værten. 1 35
En særlig fordelagtig egenskab ved de her omhandlede forbindelser ligger i den lethed, hvormed de udskilles af værten. Almindeligvis er der 48 - 72 timer efter intravenøs eller intraperitonal indgivning kun små eller 17 DK 167768 B1 ingen detekterbare mængder i normalt muskelvæv. De omhandlede forbindelser, som udskilles med deres chromo-phor intakt, genfindes i værtens fæces indenfor 48 -72 timer fra injektion. Under ækvivalente omstændigheder 5 forbliver væsentlige mængder af de tilsvarende tetrapyr-roler sammenlignet med kun mindre mængder af peptider dannet med aminomonocarboxylsyrerne i værten, f. eks. op til omkring 20 %. Denne egenskab er yderst vigtig derved, at den medvirker til minimering af fotosensitive-10 ring hos værten.
De her omhandlede præparater kan anvendes til diagnose og terapeutisk behandling af et bredt område af tumorer. Eksempler på tumorer er mavecancer, tarmcancer, lungecan-15 cer, brystcancer, livmodercancer, spiserørscancer, ovarie-cancer, pancreascancer, strubecancer, sarcomer, levercancer, cancer i urinblæren, cancer i overkæben, cancer i galdegangen, cancer i tungen, hjernetumor, hudcancer, malignstruma, prostatacancer, cancer i ørespytkirtlen, 20 Hodgkin's sygdom, multiple myeloma, nyrecancer, leukæmi og malign lymphocytoma. Til diagnose er det eneste krav, at tumoren skal være i stand til at fluorescere selektivt, når den udsættes for det rette lys. Til behandling må tumoren være gennemtrængelig af aktiveringsenergien.
25 TU diagnose anvendes lys af kortere bølgelængde, medens der til terapeutiske formål anvendes lys af længere bølgelængde for at muliggøre let gennemtrængning af tumorvævet. Således kan der til diagnose anvendes lys på 360 - 760 nm og til behandling lys på 620 - 760 nm 30 afhængigt af tetrapyrrolens individuelle egenskaber. Absorptionsegenskaberne hos de omhandlede hidtil ukendte forbindelser er i det væsentlige de samme som hos den tetrapyrrol, hvorfra de afledes.
35 DK 167768 Bl 18
Det er nødvendigt, at lysstrålerne er så intense, at de får forbindelserne til at udsende fluorescens til diagnose og til at udøve en celledræbende virkning til terapi.
5
Bestrålingskilden til fotodiagnose og fototerapi er ikke begrænset, men laserstrålen foretrækkes, fordi der selektivt kan påføres intensive lysstråler i et ønsket bølgelængdeområde. For eksempel indgives præparat-10 et ifølge opfindelsen ved fotodiagnose en menneske- eller dyrekrop, og efter et vist tidsrum påføres lysstråler på den del, som skal undersøges. Når et endoskop kan anvendes til den påvirkede del, såsom lunger, spiserør, mavesæk, bughule, urinblære eller endetarm, bestråles 15 den under anvendelse af endoskopet, og tumorportionen udsender selektivt fluorescens. Denne del iagttages visuelt eller iagttages igennem et tilpasset fiberscop med øjet eller på en CRT-skærm.
20 Ved fototerapi udføres efter indgivning af doseringen bestråling med laserstråler fra spidsen af kvartsfibre.
Foruden bestrålingen af tumoroverfladen kan den indre del af tumoren bestråles ved indsætning af spidsen af kvartsfibre i tumoren. Bestrålingen kan iagttages visuelt 25 eller ved dannelse af billede på en CRT-skærm.
Til fotodiagnose er lys af bølgelængder mellem 360 og 760 nm egnet til aktivering af de omhandlede tetrapyr-rolforbindelser. Selvfølgelig har hver forbindelse en 30 specifik optimal aktiveringsbølgelængde. En langbølget ultravioletlampe er særlig egnet til fotodiagnose. Lignende metoder til betragtning af den behandlede tumor kan anvendes som allerede beskrevet for fototerapi.
i3»5 19 DK 167768 B1
Doseringerne af forbindelser med den omhandlede hidtil ukendte sammensætning vil variere afhængigt af den ønskede virkning, hvad enten det drejer sig om diagnose eller behandling. Til diagnose vil doser så små som 5 1 mg/kg være effektive, og der kan anvendes op til om kring 20 mg/kg. Til behandling vil dosen sædvanligvis ligge på omkring 0,5 mg/kg. Selvfølgelig kan doseringen til enten diagnose eller behandling varieres bredt i betragtning af de førnævnte fordelagtige egenskaber 10 ved de omhandlede forbindelser, f. eks. den lethed, hvormed de elimineres fra værten.
De omhandlede forbindelser er tilsyneladende ikke-toxiske i de doseringsniveauer, der anvendes til diagnose eller 15 behandling. Der er ikke blevet bemærket nogen dødelighed af prøvedyr p.g.a. de omhandlede forbindelser ved undersøgelser under anvendelse af doseringsniveauer op' til 20 mg/kg.
20 Til både diagnose og behandling kan de omhandlede forbindelser indgives ad oral, intravenøs eller intramuskulær vej. De kan sammensættes som lyophiliserede sterile pyrogenfrie forbindelser, fortrinsvis i form af basesalte, f. eks. natriumsalt. De foretrukne doseringsformer tilveje-25 bringes som injicerbare opløsninger (isotoniske).
Bestrålingskilden, der anvendes ved behandlingen af tumorer indeholdende forbindelser ifølge opfindelsen, er en filtreret, højintensitets, kontinuert eller pumpet-30 farvestof- eller anden laserlyskilde, som er i stand til at arbejde indenfor de følgende grænser: strålings-strømtathed 20 - 500 mtø/cm2 ved bølgelængder mellem 620 og 760 nm og en total udgangseffekt på mindst 500 m!/J. Flere for tiden kommercielt tilgangelige lasere 35 opfylder disse kriterier.
DK 167768 B1 20
Tetrapyrrolerne kan fremstilles ved forskellige syntesemetoder, som findes i litteraturen, f.eks.
Pheoporbider 5
Willstatter, R., Stoll, A.; Investigations on Chlorophyll, (Transi. Schertz, F.M., Merz, A.R.) side 249, Science Printing Press, Lancaster, Pennsylvania, 1928.
10 Pennington, F.C., Strain, H.H., Svec, W.A., Katz, J.J.; J. Arner. Chem. Soc., 86^, 1418 ( 1964).
Chlorin eΛ -£
Willstatter, R., Stoll, A.; Investigations on Chlorophyll, •L 5 (Trans., Schertz, F.M., Merz, A.R.) side 176, Science Printing Press, Lancaster, Pennsylvania, 1928.
Willstatter, R., Isler, M.; Ann. Chem., 390, 269 (1912).
20
Fischer, H., Baumler, R.; Ann. Chem., 474, 65 (1929).
Fischer, H., Siebel, H.; Ann. Chem., 499, 84 (1932).
Conant, J.B., Mayer, W.W.; J. Arner. Chem. Soc., 52, 25 3013 (1930).
Chlorin e^
Fischer, H., Heckmaier, J., Plotz, E.; Justus Leibigs 30 Ann. Chem., 500, 215 (1933).
Chlorin e^.,_e^, isochlorin e^, mesochlorin e^, bacterio- pheophorbid, bacteriochlorin 3^ Fischer und Orth, "Die Chemie des Pyrrols" Akademische 1/erlagsgesellschaft, Leipzig, 1940, Vol. II, Teil 2.
21 DK 167768 B1
Almen reference m.h.t. porphyriner "Porphyrins and Metalloporphyrins" ed. Kevin M. Smith,
Elsevier 1975 N.Y.
5
Præparaterne ifølge opfindelsen kan indgives værten i en række forskellige former tilpasset til den valgte indgivningsvej, dvs. oralt, intravenøst, intramuskulært eller subcutant.
10
Den aktive forbindelse kan indgives oralt, f. eks. med et inert fortyndingsmiddel eller ved en assimilerbar spiselig bærer, eller den kan indsluttes i en gelatinekapsel med hård eller blød skal, eller den kan komprime-15 res til tabletter, eller den inkorporeres direkte med kosten. Til oral terapeutisk indgivning kan den aktive forbindelse inkorporeres med excipienter og anvendes 1 form af nedsvælgelige tabletter, sugetabletter, tro-kisker, kapsler, eliksirer, suspensioner, siruper, oblater 20 og lignende. Sådanne præparater bør indeholde mindst 0,1 % aktiv forbindelse. Præparaternes procent kan selvfølgelig varieres og kan hensigtsmæssigt ligge mellem ca.
2 og ca. 60 vægt-% af enheden. Mængden af aktiv forbindelse i sådanne terapeutisk nyttige præparater er sådan, at 25 der vil opnås en egnet dosering. Foretrukne præparater ifølge opfindelsen fremstilles således, at en oral doseringsenhedsform indeholder for omkring 50 til omkring 300 mg aktiv forbindelse. 1 35 22 DK 167768 B1
Tabletterne, trokiskerne, pillerne, kapslerne og lignende kan også indeholde følgende: et bindemiddel, såsom traga-canthgummi, acaciagummi, majsstivelse eller gelatine; excipienter, såsom dicalciumphosphat; et nedbrydnings-g middel, såsom majsstivelse, kartoffelstivelse, alginsyre og lignende; et glittemiddel, såsom magnesiumstearat; et sødemiddel, såsom saccharose, lactose eller saccharin og/eller et aromamiddel, såsom pebermynte, vintergrøntolie eller kirsebæraroma. Når doseringsenhedsformen er en •^q kapsel, kan den foruden materialer af den ovennævnte type indeholde en flydende bærer. Forskellige andre materialer kan være tilstede som overtræk eller til på anden måde at modificere doseringsenhedens fysiske form. For eksempel kan tabletter, piller eller kapsler 2_g være overtrukket med shellac, sukker eller begge dele.
En sirup eller eliksir kan indeholde den aktive forbindelse, saccharose som sødemiddel, methyl- og propylparabener som konserveringsmidler, et farvestof og en aroma, såsom kirsebær- eller orange aroma. Selvfølgelig bør ethvert 20 materiale, som anvendes til fremstilling af enhver dose ringsenhedsform, være farmaceutisk rent og i det væsentlige ikke-toxisk i de anvendte mængder. Desuden kan' den aktive forbindelse inkorporeres i præparater og sammensætninger med forsinket afgivelse.
25
Den aktive forbindelse kan også indgives parenteralt eller intraperitonealt. Opløsninger af den aktive forbindelse som fri base eller farmakologisk acceptabelt salt kan fremstilles i vand, som passende er blandet med 20 et overfladeaktivt middel, såsom hydroxypropylcellulose.
Dispersioner kan også fremstilles i glycerol, flydende 35 DK 167768 Bl 23 polyethylenglycoller og blandinger deraf og i olier.
Under almindelige opbevarings- og anvendelsesbetingelser indeholder disse præparater et konserveringsmiddel for at forhindre væksten af mikroorganismer.
5 De farmaceutiske former, som er egnet til injektion, inkluderer sterile vandige opløsninger eller dispersioner og sterile pulvere til fremstilling af sterile injicer-bare opløsninger eller dispersioner på stedet. I alle tilfælde må formen være steril og må være flydende i 10 en sådan grad, at den let kan fyldes på sprøjte. Den må være stabil under fremstillings- og opbevaringsbetingelserne og må konserveres overfor den besmittende virkning af mikroorganismer, såsom bakterier og svampe. Bæreren kan være et opløsningsmiddel eller dispersionsme-15 dium indeholdende f. eks. vand, ethanol, polyol (f. eks.
glycerol, propylenglycol, flydende polyethyleng'lycol og lignende), egnede blandinger deraf og vegetabilske olier. Den passende flydeevne kan f. eks. opretholdes ved anvendelse af et overtræk, såsom lecithin, ved opret-20 holdelse af den krævede partikelstørrelse i tilfælde af dispersion og ved anvendelsen af overflade-aktive midler. Indvirkningen af mikroorganismer kan forhindres med forskellige antibakterielle og antifungale midler, f. eks. parabener, chlorbutanol, phenol, sorbinsyre, 25 thimerosal og lignende. I mange tilfælde vil man foretræk ke at inkludere isotoniske midler, f. eks. sukkerstoffer eller natriumchlorid. Forlænget absorption af de injicer-bare præparater kan frembringes ved anvendelse i præparaterne af midler, som forsinker absorption, f. eks. aluminium-30 monostearat og gelatine.
Sterile injicerbare opløsninger fremstilles ved at inkorporere den aktive forbindelse i den krævede mængde i det passende opløsningsmiddel med forskellige af de andre ovenfor opregnede ingredienser, efter behov, efterfulgt DK 167768 Bl 24 af filtreret sterilisering. Almindeligvis fremstilles dispersioner ved at inkorporere den på forskellig måde steriliserede aktive ingrediens i et sterilt medium, som indeholder det grundliggende dispersionsmedium og 5 de krævede andre ingredienser blandt dem, der er opreg net ovenfor. I tilfælde af sterile pulvere til fremstilling af sterile injicerbare opløsninger er de foretrukne fremstillingsmetoder vakuumtørring og frysetørringsteknikken, som giver et pulver af den aktive ingrediens 10 plus enhver yderligere ønsket ingrediens ud fra en i forvejen sterilfiltreret opløsning deraf.
De omhandlede hidtil ukendte forbindelser kan også påføres direkte på tumorer, hvad enten de befinder sig internt eller eksternt i værten, i topiske præparater. Eksempler 15 på topiske præparater inkluderer opløsninger af de hidtil ukendte forbindelser i opløsningsmidler, isar vandige opløsningsmidler, mest foretrukket vand. Alternativt kan de omhandlede forbindelser til topisk anvendelse, især på hudtumorer, dispergeres i de sædvanlige cream-20 eller salvesammensætninger, som almindeligvis anvendes til dette formål, eller de kan tilvejebringes i form af sprøjteopløsninger eller-suspensioner, som kan inkludere et drivmiddel, der sædvanligvis anvendes i aerosol-præparater.
25 I denne beskrivelse skal "farmaceutisk acceptabel bærer" inkludere ethvert opløsningsmiddel, dispersionsmedium, overtræk, antibakterielt og antifungalt middel, isotonisk og absorptionsforsinkende middel og lignende. Anvendelsen af sådanne medier og midler sammen med farmaceutisk 50 aktive stoffer er velkendte indenfor faget. Med undtagelse af det tilfælde, hvor et konventionelt medium eller middel er uforeneligt med den aktive ingrediens, er dets anvendelse i de terapeutiske præparativer omfattet DK 167768 B1 25 af opfindelsen. Supplerende aktive ingredienser kan også inkorporeres i præparaterne.
Det er særlig fordelagtigt at sammensætte udgangspræparater i doseringsenhedsform for at lette indgivning og 5 opnå ensartet dosering. "Doseringsenhedsform" skal her henføre til fysisk adskilte enheder, der er egnet som enhedsdoseringer for pattedyr, som skal behandles, hvor hver enhed indeholder en forud fastsat mængde aktivt materiale udregnet til at frembringe den ønskede terapeu-10 tiske virkning i forbindelse med den krævede farmaceutiske bærer. Specifikationen for de hidtil ukendte doseringsenhedsformer ifølge opfindelsen dikteres og er direkte afhængig af (a) det aktive materiales enestående egenskaber og den særlige terapeutiske virkning, som skal opnås, 15 og (b) de begrænsninger, som ligger i teknikken til at sammensætte et sådant aktivt materiale til behandling af tumorer i levende individer.
Opfindelsen belyses nærmere ved de efterfølgende eksempler. EKSEMPEL 1 20 Di-(D,L)-aspartyl-transmesochlorin IX (carbodiimidmetoden) 140 mg transmesochlorin og 200 mg (D,L)-asparaginsyre-di-methylester-hydrochlorid blev opløst i 30 ml dimethylformamid. Der tilsættes N,N1-dicyclohexy1-carbodiimid. Reaktionen fik. lov at foregå i en time, og derpå tilsattes endnu 25 300 mg carbodiimid. Denne procedure blev gentaget 2 gange, og derpå fik reaktionsblandingen lov til at stå natten over. Reaktionen kan kontrolleres ved tyndtlagschro-matografi på siliciumdioxid under anvendelse af et opløsningsmiddel bestående af benzen/methano1/88 % myresyre 30 i volumenforholdet 8,5:1,5:0,13.
DK 167768 B1 26
Den disubstituerede chlorin har den højeste R^-værdi, den usubstituerede chlorin har den laveste med de mono-substituerede isomere derimellem og uadskilte.
Efter henstand natten over viste reaktionsblandingen 5 sig at indeholde mindst 50 % af den disubstituerede chlorin. Opløsningsmidlet blev fjernet under vakuum, og det resterende faste stof opløst i 50 ml 3 N HC1.
Opløsningen fik lov at stå ved stuetemperatur i 48 timer for at hydrolysere estergrupperne, og derpå blev chlorin-10 blandingen udfældet ved pH 2,5 - 3 og opsamlet og vasket med vand på centrifugen.
Chlorinblandingen blev renset ved opløsning i 0,05 M NH^OH og påsætning på en revers-fase-(C-18 silica)kolonne 2,5 cm x 30 cm. Elueringsproceduren er en lineær gradient 15 fra 40 til 70 % methanol i 0,01 M KPO^-puffer pH 6,85 (1 liter totalvolumen).
Det ledende grønne bånd (di-D,L-aspartyl-transmesochlorin IX) blev opsamlet og lyninddampet for at fjerne methanolet, hvorpå opløsningen blev fældet ved pH 2,5 - 3, og produkt-20 et opsamlet og vasket tre gange på centrifugen med for tyndet eddikesyre. Produktet blev tørret under vakuum. Udbyttet var 67 mg di-(D,L)-aspartyl-transmesochlorin IX.
EKSEMPEL 2 25 Di- og Mono-(L)-qlutamyl-transmesochlorin IX (blandet anhydrid-metoden) 50 mg (0,000087 mol) transmesochlorin IX blev opløst i 100 ml tetrahydrofuran (THF). Der tilsattes 210^ul (0,002 mol) triethylamin under omrøring. Efter 10 minutter DK 167768 B1 27 tilsattes 195yul (0,00179 mol) ethylchlorformiat. Efter omrøring i 10 minutter sattes 50 ml (0,01 mol) 0,2 M Κ0Η indeholdende 250 mg (0,00169 mol) (L)-glutaminsyre dråbevis under omrøring til THF-opløsningen. Denne blanding 5 blev omrørt i 60 minutter ved stuetemperatur.
Det organiske opløsningsmiddel blev lynafdampet, og reaktionsblandingen blev undersøgt for produkt ved silica-TLC. Benzen/methanol/88 & myresyre i volumenforholdet 8,5:1,5:0,13 blev anvendt til at udvikle chromatogrammet.
10 Efter undersøgelse for produkt blev opløsningen indstillet til pH 7,5 - 8,0 og anbragt på en revers-fase-(C-18 silica) kolonne 2,5 x 30 cm. Reaktionsblandingen blev adskilt ved anvendelse af en linear gradient på 40 -80 % methanol i 0,01 M KPO^-puffer pH 6,85 (1 liter 15 totalvolumen).
Kolonneafløbet blev opsamlet via en fraktionsopsamler, og glassenes indhold blev hældt sammen efter de indidvi-duelle komponenter. Rækkefølgen af eluering var di-(L)-glutamyl-transmesochlorin IX, mono-(L)-glutamyl-transmeso-20 chlorin IX og usubstitueret transmesochlorin IX.
Methanolet blev lynafdampet, og materialet blev fældet ved pH 2,5 - 3,0. Bundfaldet blev vasket tre gange med fortyndet eddikesyre i vand. Produktet blev tørret under vakuum.
25 EKSEMPEL 3
Di- og mono-(D,L)-aspartyl-photoprotoporhyrin IX (blandet-anhydrid-metoden) 313,4 mg photoprotoporphyrin IX (isomerblanding) blev opløst i 100 ml tetrahydrofuran (THE). Der tilsattes DK 167768 Bl 28 210yul triethylamin under omrøring. Efter 10 minutter tilsattes 210yul ethylchlorformiat. Efter omrøring i 10 minutter sattes 50 ml 0,2 Μ KOH indeholdende 450 mg (D,L)-asparaginsyre til THF-opløsnignen. Denne blan-5 ding blev omrørt i en time ved stuetemperatur.
Det organiske opløsningsmiddel blev lynafdampet, og reaktionsblandingen blev undersøgt ved silica-TLC. Benzen/ mehanol/88 ?ό myresyre i volumen forholdet 8,5:1,5:0,13 anvendtes til at udvikle chromatogrammet.
10 Efter undersøgelse for produkt blev blandingens pH-værdi indstillet til 7,5 - 8,0, og opløsningen blev anbragt på en revers-fase-(C-18 silica) kolonne 2,5 x 30 cm. Reaktionsblandingen blev adskilt under anvendelse af en lineær gradient på 40 - 80 % methanol i 0,01 M KPO^-15 puffer pH 6,85 (1 liter.totalvolumen).
Kolonneafløbet blev opsamlet via en fraktionsopsamler, og glassenes indhold blev hældt sammen efter de individuelle komponenter.
Methanolet blev lynafdampet, og materialet udfsldet 20 ved pH 3,0 - 3,5. Bundfaldet blev vasket tre gange med fortyndet eddikesyre i vand. Produktet blev tørret under vakuum. Udbyttet af mono-(D,L)-asparty1-photoprotoporphy-rin IX var 54 mg. Udbyttet af di-(D,L)-aspartyl-photo-protoporphyrin IX var 227,8 mg.
EKSEMPEL 4
Di- og mono-(L)-aspartyl-protoporphyrin IX (blandet-anhy-drid-metoden) 100 mg protoporphyrin IX blev opløst i 100 ml p-dioxan.
DK 167768 B1 29
Der tilsattes 210^ul triethylamin. Efter omrøring i 10 minutter sattes 50^ul 0,2 Μ KOH indeholdende 500 mg (L)-asparaginsyre til dioxanopløsningen. Denne blanding blev omrørt i en time ved stuetemperatur.
5 Det organiske opløsningsmiddel blev afdampet, og reak tionsblandingen blev undersøgt ved silica-TLC for produkt. Benzen/methanol/88 % myresyre i volumenforholdet 8,5:1,5:0,13 blev anvendt til at udvikle chromatogrammet.
Efter undersøgelsen for produkt blev opløsningens pH-vardi 10 indstillet til 7,5 - 8,0, og den blev anbragt på en revers-fase-(C-18 silica) kolonne 2,5 x 30 cm. Reaktionsblandingen blev adskilt under anvendelse af en linear gradient på 40 - 70 % methanol i 0,01 M KPO^-puffer pH 6,85 (1 liter totalvolumen).
15 Kolonneafløbet blev opsamlet via en fraktionsopsamler, og glassenes indhold blev hsldt sammen efter de individuelle komponenter.
Methanolet blev afdampet, og materialet blev -faldet ved pH 2,5 - 3,0. Bundfaldet blev vasket tre gange med 20 fortyndet eddikesyre i vand. Produktet blev derefter tørret under vakuum. Udbyttet af mono-(L)-asparty1-proto-porphyrin IX var 12,3 mg, og udbyttet af di-(L)-asparty1-protoporphyrin IX var 54 mg.
EKSEMPEL 5
25 Di- og mono-(L)-asparty1-mesoporphyrin IX
(blandet-anhydrid-metoden) 200 mg mesoporphyrin IX blev opløst i 100 ml tetrahydrofuran (THF). Der sattes 210yUl triethylamin til THF-opløs-ningen. Efter 10 minutters omrøring tilsattes 210^ul 30 ethylchlorformiat, og der blev omrørt i 10 minutter.
DK 167768 B1 30
Der sattes 50 ml 0,2 Μ KOH indeholdende 500 mg (L)-as-paraginsyre til THF-opløsningen, og blandingen blev omrørt i en time ved stuetemperatur.
Det organiske opløsningsmiddel blev afdampet, og reaktions-5 blandingen blev undersøgt for produkt ved silica-TLC under anvendelse af benzen/methanol/88 % myresyre i volumenforholdet 8,5:1,5:0,13 til udvikling af chroma-togrammet.
Efter undersøgelsen for produkt blev blandingens pH-værdi indstillet til 7,5 - 8,0, og den blev anbragt på en revers-fase-(C-18 silica)kolonne på 2,5 x 30 cm. Reak-tionsblandinnen blev adskilt under anvendelse af en lineær gradient på 40 - 80 % methanol i 0,01 M KPO^-puffer pH 6,85 (1 liter totalvolumen).
15 Kolonneafløbet blev opsamlet via en fraktionsopsamler, og glassenes indhold blev hældt sammen efter de individuelle komponenter.
Methanolet blev afdampet, og materialet blev -fældet ved pH 3,0 - 3,5. Bundfaldet blev vasket tre gange med 20 fortyndet eddikesyre i vand. Produktet blev tørret under vakuum, hvilket gav et udbytte på 41,5 mg mono-(L)-aspar-ty1-mesoporphyrin og 175,1 mg di-(L)-aspartyl-mesoporphy-rin.
EKSEMPEL 6 25 Di- og mono-(L)-aspartyl-deuteroporphyrin IX (blandet-anhydrid-metoden) 100 mg deuteroporphyrin IX blev opløst i 50 ml p-dioxan.
Der tilsattes 210^ul triethylamin under omrøring. Efter 10 minutter tilsattes 210^ul isobutylchlorformiat. Efter DK 167768 B1 31 omrøring i 10 minutter sattes 50 ml 0,2 Μ KOH indeholdende 500 mg (L)-asparaginsyre til dioxanopløsningen.
Denne blanding blev omrørt i en time ved stuetemperatur .
5 Det organiske opløsningsmiddel blev afdampet, og reak tionsblandingen blev undersøgt for produkt ved silica-TLC under anvendelse af benzen/methanol/88 % myresyre i volumenforholdet 8,5:1,5:0,13 til udvikling af chromato-grammet.
10 Efter undersøgelsen for produkt blev blandingens pH-værdi indstillet til 7,5 - 8,0, og den blev anbragt på en revers-fase-(C-18 silica) kolonne på 2,5 x 30 cm. Reaktionsblandingen blev adskilt under anvendelse af en lineær gradient på 40 - 70 % methanol i 0,01 M KPO^-puffer 15 pH 6,85 (1 liter totalvolumen).
Kolonneafløbet blev opsamlet via en fraktionsopsamler, og glassenes indhold blev hældt sammen efter de individuelle komponenter.
Methanolet blev afdampet, og materialet blev fældet 20 ved pH 2,5 - 3,0. Bundfaldet blev vasket tre gange med fortyndet eddikesyre i vand. Produktet blev derefter tørret under vakuum. Udbyttet af mono-(L)-aspartyl-deutero-porphyrin IX var 10 mg.
EKSEMPEL 7 25 (L)-Aspartyl-pyropheophorbid a (blandet-anhydrid-metoden) 80 mg pyropheophorbid a blev opløst i 100 ml tetrahydrofu-ran (THF), og der sattes 210^υ1 triethylamin til THF-opløs-ningen. Efter 10 minutters omrøring tilsattes 210^ul ethylchlorformiat, og omrøringen fortsattes i 10 minutter.
DK 167768 81 32
Der sattes 50 ml 0,2 Μ KOH indeholdende 500 mg (L)-aspara-ginsyre til THF-opløsningen, og den blev omrørt i en time ved stuetemperatur.
Det organiske opløsningsmiddel blev afdampet, og reaktions-5 blandingen blev undersøgt for produkt ved silica-TLC under anvendelse af benzen/methanol/88 % myresyre i volumenforholdet 8,5:1,5:0,13 til udvikling af chromato-grammet.
Efter undersøgelsen for produkt blev blandingens pH-værdi 10 indstillet til 7,5 - 8,0, og den blev anbragt på en revers-fase-(C-18 silica) kolonne på 2,5 x 30 cm. Reaktionsblandingen blev adskilt under anvendelse af en linear gradient på 40 - 80 % methanol i 0,01 M KOH'-puffer pH 6,85 (1 liter totalvolumen).
15 Kolonneafløbet blev opsamlet via en fraktionsopsamler, og glassenes indhold blev hældt sammen efter de individuelle komponenter.
Methanolet blev afdampet, og materialet blev-fsldet ved pH 3,0 - 3,5. Bundfaldet blev vasket tre gange med 20 fortyndet eddikesyre i vand. Produktet blev tørret under vakuum, hvilket gav et udbytte på 62 mg (L)-aspartyl-pyro-pheophorbid a.
EKSEMPEL 8
Tetra-, tri- og di-(D,L)-asparty1-coproporphyrin III 25 (blandet-anhydrid-metoden) 150 mg coproporphyrin III blev opløst i 100 ml tetrahydro-furan (THF). Der tilsattes 210^ul triethylamin, og omrøringen fortsattes ved 20 °C i 10 minutter. Derpå tilsattes DK 167768 B1 33 210/Ul ethylchlorformiat, og omrøringen fortsattes i 10 minutter.
Der sattes 50 ml 0,2 Μ KOH indeholdende 250 mg (D,L)-aspa-raginsyre til THF-opløsningen. Denne blanding blev derpå 5 omrørt i en time.
Det organiske opløsningsmiddel blev afdampet, og reaktions-blandingen blev undersøgt for produkt ved silica-TLC under anvendelse af det følgende opløsningsmiddelsystem: benzen/methanol/88 % myresyre i volumen forholdet 8,5:4,0:0,2.
10 Denne blandings pH-værdi blev derpå indstillet til 7,5 - 8,0, og den blev chromatograferet på en revers-fase-(C-18 silica) kolonne på 2,5 x 30 cm. Reaktionsblandingen blev adskilt under anvendelse af en gradient på 5 -50 % methanol i 0,01 M KPO^-puffer pH 6,85 (1 liter 15 totalvolumen).
Kolonneafløbet blev opsamlet via en fraktionsopsamler, og glassenes indhold blev hældt sammen efter de individuelle komponenter. Methanolet blev afdampet, og.materialet blev fældet ved pH 3,0 - 3,5. Bundfaldet blev vasket 20 tre gange med fortyndet eddikesyre i vand. Produkterne blev tørret under vakuum, og udbytterne var som følger: tetra-(D,L)-aspartyl-coproporphyrin III 94 mg; tri-(D,L)-asparty1-coproporphyrin III 77,2 mg; di-(D,L)-asparty1-coproporphyrin III, 28,4 mg.
25 EKSEMPEL 9
Di- og mono-(DL)-aspartyl-deuteroporphyrin IX (blandet-anhydrid-metoden) 175 mg (0,00195 mol) deuteroporphyrin IX blev opløst i 200 ml tetrahydrofuran (ΤΗΓ). Der tilsattes 210yul 34 DK 167768 B1 (.0,002 mol) triethylamin under omrøring. Efter 10 minutter tilsattes 210^ul (0,0019 mol) ethylchlorformiat. Efter omrøring i 10 minutter sattes 50 ml (0,01 mol) 0,2 M Κ0Η indeholdende 200 mg (0,003 mol) (DL)-asparaginsyre 5 dråbevis under omrøring til THF-opløsningen. Denne blanding blev omrørt i 60 minutter ved stuetemperatur.
Det organiske opløsningsmiddel blev afdampet, og reaktions-blandingen blev undersøgt for produkt ved silica-TLC. Benzen/methanol/88 ?n myresyre i volumen forholdet 8,5:1,5:0,13 10 blev anvendt til at udvikle chromatogrammet.
Efter undersøgelsen for produkt blev opløsningens pH-værdi indstillet til 7,5 - 8,0, og den blev anbragt på en revers-fase-(C-18 silica) kolonne på 2,5 x 30 cm. Reaktionsblandingen blev adskilt under anvendelse af en 15 lineær gradient på 40 - 65 % methanol i 0,01 M KPO^-puffer pH 6,85 (1 liter totalvolumen).
Kolonneafløbet blev opsamlet via en fraktionsopsamler, . og glassenes indhold blev hældt sammen efter de individuelle komponenter. Rækkefølgen af eluering var di-(DL)-20 aspartyl-deuteroporphyrin IX, mono-(DL)-aspartyl-deutero- porphyrin IX og usubstitueret deuteroporphyrin IX.
Methanolet blev afdampet, og materialet blev fældet ved pH 2,5 - 3,0. Bundfaldet blev vasket tre gange med fortyndet eddikesyre i vand. Produktet blev tørret under 25 vakuum.
EKSEMPEL 10
Di- og mono-(DL)-aspartyl-hematoporphyrin IX (blandet-anhydrid-metoden) 400 mg (0,0059 mol) hematoporphyrin IX blev opløst i DK 167768 Bl 35 50 ml tetrahydrofuran (THF). Der tilsattes 360^ul (0,0034 mol) triethylamin under omrøring. Efter 10 minutter tilsattes 340^,ul (0,0031 mol) ethylchlorformiat. Efter omrøring i 10 minutter sattes 10 ml (0,01 mol) 1 Μ Κ0Η ^ indeholdende 600 mg (0,0045 mol) (DL)-asparaginsyre til THF-opløsningen. Denne blanding blev omrørt i 90 minutter ved stuetemperatur.
Det organiske opløsningsmiddel blev afdampet, og reaktions-blandingen blev undersøgt for produkt ved silica-TLC.
10 Benzen/methanol/88 % myresyre i volumenforholdet 8,5:1,5:0,13 blev anvendt til udvikling af chromatogrammet.
Efter undersøgelsen for produkt blev opløsningens pH-værdi indstillet til 7,5 - 8,0, og den blev anbragt på en revers-fase-(C-18 silica) kolonne på 2,5 x 30 cm. Reaktions-15 blandingen blev adskilt under anvendelse af en lineær gradient på 20 - 70 % methanol i 0,01 M KPO^-puffer pH 6,85 (1 liter totalvolumen).
Kolonneafløbet blev opsamlet via en fraktionsopsamler, og glassenes indhold blev hældt sammen efter de indivi-20 duelle komponenter. Rækkefølgen af eluering var di-(DL)- aspartyl-hematoporphyrin IX, mono-(DL)-asparty1-hematopor-phyrin IX og usubstitueret hematoporphyrin IX.
Methanolet blev afdampet, og materialet blev fældet ved pH 2,5 - 3,0. Bundfaldet blev vasket tre gange med 25 fortyndet eddikesyre i vand. Produktet blev tørret under vakuum.
EKSEMPEL 11
Di- og mono-(D,L)-aspartyl-protoporphyrin IX (blandet-anhydrid-metoden) 30 300 mg (0,00053 mol) protoporphyrin XI blev opløst i 36 UK 167768 bl 100 ml tetrahydrofuran (THF). Der tilsattes 210^ul (0,002 mol) triethylamin under omrøring. Efter 10 minutter tilsattes 210yul (0,0019 mol) ethylchlorformiat. Efter omrøring i 10 minutter sattes 50 ml (0,01 mol) 0,2 M 5 Κ0Η indeholdende 450 mg (0,0033 mol) (D,L)-asparaginsyre dråbevis under omrøring til THF-opløsningen. Denne blanding blev omrørt i 60 minutter ved stuetemperatur.
Det organiske opløsningsmiddel afdampet, og reaktionsblandingen blev undersøgt for produkt ved silica-TLC. Benzen/ 10 methanol/88 % myresyre i volumenforholdet 8,5:1,5:0,13 blev anvendt til udvikling af chromatogrammet.
Efter undersøgelsen for produkt blev opløsningens pH-værdi indstillet til 7,5 - 8,0, og den blev anbragt på en revers-fase-(C-18 silica) kolonne på 2,5 x 30 cm. Reak-15 tionsblandingen blev adskilt under anvendelse af en lineær gradient på 40 - 65 % methanol i 0,01 M KPO^-puffer pH 6,85 (1 liter totalvolumen).
Kolonneafløbet blev opsamlet via en fraktionsopsamler, og glassenes indhold blev hældt sammen efter de individu-20 elle komponenter. Rækkefølgen af eluering var di-(D,L)-as- partyl-protoporphyrin IX, mono-(D,L)-aspartyl-proto-porphy-rin IX og usubstitueret protoporphyrin IX.
Methanolet blev afdampet, og materialet blev fældet ved pH 2,5 - 3,0. Bundfaldet blev vasket tre gange med 25 fortyndet eddikesyre i vand. Produktet blev tørret under vakuum.
EKSEMPEL 12
Hono-(DL)-aspatyl-pyropheophorbid a (blandet anhydrid-metoden 100 mg (0,000187 mol) pyropheophorbid a blev opløst i 37 DK 167768 B1 100 ml tetrafuran (THF). Der tilsattes 210yul (0,002 mol) triethylamin under omrøring. Efter 10 minutte tilsattes 210^ul (0,019 mol) ethylchlorformiat. Efter omrøring i 10 minutter sattes 50 ml (0,01 mol) 0,2 Μ Κ0Η 5 indeholdende 200 mg (0,0015 mol) (DL)-asparaginsyre til THF-opløsningen. Denne blanding blev omrørt i 60 minutter ved stuetemperatur.
Det organiske opløsningsmiddel blev afdampet, og reaktions-blandingen blev undersøgt for produkt ved silica-TLC.
10 Benzen/methanol/88 % myresyre i volumenforholdet 8,5:1,5:0,13 blev anvendt til udvikling af chromatogrammet.
Efter undersøgelsen for produkt blev opløsningens pH-værdi indstillet til 7,5 - 8,0, og den blev anbragt på en revers-fase-(C-18 silica) kolonne på 2,5 x 30 cm. Reak-15 tionsblandingen blev adskilt under under anvendelse af en lineær gradient på 40 - 80 % methanol i 0,01 ΙΊ KPO^-puffer pH 6,85 (1 liter total volumen).
Kolonneafløbet blev opsamlet via en fraktionsopsamler, og glassenes indhold blev hældt sammen efter-de individu-20 elle komponenter. Rækkefølgen af eluering var mono-(DL)- asparty1-pyropheophorbid a og derpå usubstitueret pyro-pheophhorbid a.
Methanolet blev afdampet, og materialet blev fældet ved pH 2,5 - 3,0. Bundfaldet blev vasket tre gange med 25 fortyndet eddikesyre i vand. Produktet blev tørret under vakuum.
EKSEMPEL 13
Di- og mono-(L)-a-aminoadipyl-transmesoclorin IX (blandet-anhydrid-metoden) 30 500 mg (0,000087 mol) transmesochlorin IX blev opløst i 38 DK 167768 B1 100 mg tetrahydrofuran (THF). Der tilsattes 210yul (0,002 mol) triethylamin under omrøring. Efter 10 minutter tilsattes 210^ul (0,0019 mol) ethylchlorformiat. Efter omrøring i 10 minutter sattes 50 ml (0,01 mol) 0,2 M 5 Κ0Η indeholdende 250 mg (0,00155 mol) (L)-a-aminoadipin-syre dråbevis under omrøring til THF-opløsning'en. Denne blanding blev omrørt i 60 minutter ved stuetemperatur.
Det organiske opløsningsmiddel blev afdampet, og reaktions-blandingen blev undersøgt for produkt ved silica-TLC.
10 Benzen/methanol/88 ?ό myresyre i volumenforholdet 8,5:1,5:0,13 blev anvendt til udvikling af chromatogrammet.
Efter undersøgelsen for produkt blev opløsningens pH-værdi indstillet til 7,5 - 8,0, og den blev anbragt på en revers-fase-(C-18 silica) kolonne på 2,5 x 30 cm. Reaktions-15 blandingen blev adskilt under anvendelse af en lineær gradient på 40 - 80 % methanol i 0,01 M KPO^-puffer pH 6,85 (1 liter totalvolumen).
Kolonneafløbet blev opsamlet via en fraktionsopsamler, og glassenes indhold blev hældt sammen efter .de individu-20 elle komponenter. Rækkefølgen af eluering var d i — (L ) -tx-ami- noadipyl-transmesochlorin IX og usubstitueret transmeso-chlorin IX.
Methanolet blev afdampet, og materialet blev fældet ved pH 2,5 - 3,0. Bundfaldet blev vasket tre gange med 25 fortyndet eddikesyre i vand. Produktet blev tørret under vakuum.
EKSEMPLEL 14
Di- og mono-(D)-asparty1-mesoporphyrin IX (blandet-anhydrid-metoden) 30 200 mg (0,00035 mol) mesoporphyrin IX blev opløst i DK 167768 Bl 39
10-0 ml tetrahydr of uran (THF). Der tilsattes 210^,ul (0,0002 mol) triethylamin under omrøring. Efter 10 minutter tilsattes 210yul (0,0019 mol) ethylchlorformiat. Efter 1 omrøring i 10 minutter sattes 50 ml (0,01 mol) 0,2 M
5 Κ0Η indeholdende 500 mg (0,0038 mol) (D)-asparaginsyre dråbevis under omrøring med THF-opløsningen. Denne blanding blev omrørt i 60 minutter ved stuetemperatur.
Det organiske opløsningsmiddel blev afdampet, og reaktionsblandingen blev undersøgt for produkt ved silica-TLC.
10 Benzen/methanol/88 ?i myresyre i volumenforholdet 8,5:1,5:0,13 blev anvendt til udvikling af chromatogrammet.
Efter undersøgelsen for produkt blev opløsningens pH-værdi indstillet til 7,5 - 8,0, og den blev anbragt på en revers-fase-(C-18 silica) kolonne på 2,5 x 30 cm. Reaktions-15 blandingen blev adskilt under anvendelse af en 'lineær gradient på 40 - 48 % methanol i 0,01 M KPO^-puffer pH 6,85 (1 liter totalvolumen).
Kolonneafløbet blev opsamlet via en fraktionsopsamler, og glassenes indhold blev hældt sammen efter -de individu-20 elle komponenter. Rækkefølgen af eluering var di-(D)-aspar-ty1-mesoporphyrin IX, mono-(D)-aspartyl-mesoporphyrin IX og usubstitueret mesoporphyrin IX.
Methanolet blev afdampet, og materialet blev fældet ved pH 2,5 - 3,0. Bundfaldet blev vasket tre gange med 25 fortyndet eddikesyre i vand. Produktet blev tørret under vakuum.
EKSEMPEL 15
Di- og mono-(L)-glutamyl- mesoporphyrin IX (blandet-anhydrid-metoden) 30 400 mg (0,007 mol) mesoporphyrin IX blev opløst 40 DK 167768 B1 i-50 ml tetrahydrofuran (THF). Der tilsattes 360^ul (0,0035 mol) triethylamin under omrøring. Efter 10 minutter tilsattes 340 ^ul (0,0031 mol) ethylchlorformiat.
Efter omrøring i 10 minutter sattes 10 ml (0,01 mol) 5 1 Η Κ0Η indeholdende 543 mg (0,00369 mol) (L)-glutaminsyre til THF-opløsningen. Denne blanding blev omrørt i 60 minutter ved stuetemperatur.
Det organiske opløsningsmiddel blev afdampet, og reaktionsblandingen blev undersøgt for produkt ved silica-TLC.
10 Benzen/methanol/88 % myresyre i volumenforholdet 8,5:1,5:013 blev anvendt til udvikling af chromatogrammet.
Efter undersøgelsen for produkt blev opløsningens pH-værdi indstillet til 7,5 - 8,0, og den blev anbragt på en revers-fase-(C-18 silica) kolonne på 2,5 x 30 cm. Reak-15 tionsblandingen blev adskilt under anvendelse af en lineær gradient på 25 - 60 % methanol i 0,01 M KPO^-puffer pH 6,85 (1 liter totalvolumen).
Kolonneafløbet blev opsamlet via en fraktionsopsamler, og glassenes indhold blev hældt sammen efter -de individu-20 elle komponenter. Rækkefølgen af eluering var di-(L)-gluta-my1-mesoporphyrin IX, mono-(L)-glutamy1-mesoporphyrin IX og usubstitueret mesoporphyrin IX.
Methanolet blev afdampet, og materialet blev fældet ved pH 2,5 - 3,0. Bundfaldet blev vasket tre gange med 25 fortyndet eddikesyre i vand. Produktet blev tørret under vakuum.
EKSEMPEL 16
Di- og mono-(D)-asparty1-transmesochlorin IX (blandet-anhydrid-metode i 1,4-dioxan) 30 50 mg (0,000087 mol) transmesochlorin IX blev opløst 41 DK 167768 B1 i -50 ml 1,4-dioxan. Der tilsattes 210^,ul (0,002 mol) triethylamin under omrøring. Efter 10 minutter tilsattes 210yul (0,0019 mol) ethylchlorformiat. Efter omrøring i 10 minutter sattes 50 ml (0,01 mol) 0,2 Μ Κ0Η indeholden-5 de 500 mg (0,0038 mol) (D)-asparaginsyre dråbevis under omrøring til THF-opløsningen. Denne blanding blev om-rørt i 60 minutter ved stuetemperatur.
Det organiske opløsningsmiddel blev afdampet, og reaktions-blandingen blev undersøgt for produkt ved silica-TLC.
10 Benzen/methanol/88 % myresyre i volumen forholdet 8,5:1,5:0,13 blev anvendt til udvikling af chromatogrammet.
Efter undersøgelsen for produkt blev opløsningens pH-værdi indstillet til 7,5 - 8,0, og den blev anbragt på en revers-fase-(C-18 silica) kolonne på 2,5 x 30 cm. Reak-15 tionsblandingen blev adskilt under anvendelse af en lineær gradient på 40 - 80 % methanol i 0,01 M KPO^-puffer pH 6,85 (1 liter totalvolumen).
Kolonneafløbet blev opsamlet via en fraktionsopsamler, og glassenes indhold blev hældt sammen efter -de individu-20 elle komponenter. Rækkefølgen af eluering var di-(D)-aspar- tyl-transmesochlorin IX, mono-(D)-asparty1-transmesochlorin IX og usubstitueret transmesochlorin IX.
Methanolet blev afdampet, og materialet blev fældet ved pH 2,5 - 3,0. Bundfaldet blev vasket tre gange med 25 fortyndet eddikesyre i vand. Produktet blev tørret under vakuum.
EKSEMPEL 17
Di- og mono-(L)-asparty1-transmesochlorin iX (blandet-anhydrid-metode i tetrahydrofuran) 30 135 mg (0,00023 mol) transmesochlorin IX blev opløst 42 UK 16/768 Bl i.100 ml tetrahydrofuran (THF). Der tilsattes 210^ul (0,002 mol) triethylamin under omrøring. Efter 10 minutter tilsattes 210yUl (0,0019 mol) ethylchlorformiat. Efter omrøring i 10 minutter sattes 50 ml (0,015 mol) 0,3 5 Μ Κ0Η indeholdende 750 mg (0,0056 mol) (L)-asparaginsyre dråbevis under omrøring til THF-opløsningen. Denne blanding blev omrørt i 60 minutter ved stuetemperatur.
Det organiske opløsningsmiddel blev afdampet, og reaktionsblandingen blev undersøgt for produkt ved silica-TLC.
10 Benzen/methanol/88 % myresyre i volumenforholdet 8,5:1,5:0,13 blev anvendt til udvikling af chromatogrammet.
Efter undersøgelsen for produkt blev opløsningens pH-værdi indtillet til 7,5 - 8,0, og den blev anbragt på en revers-fase-(C-18 silica) kolonne på 2,5 x 30 cm. Reaktionsblan-15 dingen blev adskilt under anvendelse af en lineær gradient på 40 - 80 % methanol i 0,01 M KPO^-puffer pH 6,85 (1 liter totalvolumen).
Kolonneafløbet blev opsamlet via en fraktionsopsamler, og glassenes indhold blev hældt sammen efter-de indivi-20 duelle komponenter. Rækkefølgen af eluering var di-(L)- aspartyl-transmesochlorin IX, mono-(L)-aspartyl-trans-meso-chlorin IX og usubstitueret transmesochlorin IX.
Methanolet blev afdampet, og materialet blev fældet ved pH 2,5 - 3,0. Bundfaldet blev vasket tre gange med 25 fortyndet eddikesyre i vand. Produktet blev tørret under vakuum.
EKSEMPEL 18 (D,L)-Aspartylpheophorbid a (carbodiimid-metoden) 55 mg pheophorbid a blev opløst i 10 ml dimethylformamid, DK 167768 B1 43 09 der tilsattes 50 mg (D,L)-asparaginsyre-dimethylester-dihydrochlorid og derpå 100 mg N,N'-dicyclohexyl-carbodi-imid. Reaktionsblandingen fik lov at stå i mørke ved stuetemperatur i en time, og derpå tilsattes yderligere 5 50 mg carbodiimid. Efter henstand i en time til tilsattes yderligere 50 mg carbodiimid, og reaktionsblandingen fik lov at stå i mørke i 12 timer ved stuetemperatur.
Opløsningsmidlet blev fjernet under vakuum, og produktet opløst i 50 ml 1 % Κ0Η i methanol med 0,5 ml f^O og 10 blandingen fik lov at stå i mørket ved stuetemperatur.
Forløbet af hydrolysen følges ved tyndtlagschromatografi (C-18 plader med opløsningsmiddel bestående af methanol/0,01 M KPO^-puffer pH 6,85 i volumenforholdet 75:25).
Efter at hydrolysen af estergrupperne var i hovedsagen 15 fuldført, blev reaktionen standset ved tilsætning af nogle få dråber iseddike. Methanolet blev fjernet under vakuum, og produktet opløst i 20 ml 0,1 M NH^OH. Denne opløsning blev anbragt på en revers-fase(C-18 silica) kolonne på 1,5 cm x 30 cm. Elueringsproceduren var en 20 lineær gradient på 50 - 80 % methanol i 0,01-M KPO^-puffer pH 6,85 (500 ml totalvolumen).
Det ledende grågrønne bånd indeholdt (D,L )-aspartylpheo-phorbid a, som blev opsamlet, lyninddampet for at fjerne methanol og fældet ved pH 3. Bundfaldet blev opsamlet 25 og vasket tre gange på centrifugen med fortyndet eddikesyre.
Udbyttet af tørt produkt var 27 mg.
EKSEMPEL 19 (L)-Monoaspartyl-chlorin e(carbodiimid-metoden) 150 mg chlorin og 250 mg (L)-asparaginsyre-di-t.-butyl- 44 LUV ΙΟ / / OO Dl ester-hydrochlorid blev opløst i 20 ml dimethylformamid.
Der blev foretaget ialt tre tilsætninger af 100 mg N,N'-di-cyclohexy1-carbodiimid med en times intervaller. Efter 4 timer blev reaktionsblandingen fortyndet med 300 ml 5 ether, vasket to gange med 200 ml vand og derpå ekstraheret med 40 ml 1 Η Κ0Η. KOH-opløsningen fik lov at hydrolysere natten over og blev derpå opvarmet til 70 °C i 10 minutter.
Opløsningens pH-værdi blev indstillet til 7, og derefter blev al resterende ether fjernet ved inddampning i vakuum.
10 Opløsningen blev derefter sat på en revers-fase-(C-18 silica) kolonne på 1,5 cm x 30 cm. Produktet blev renset ved trinvis eluering med methanol/0,01 M KPO^-puffer pH 6,85. Der blev elueret med 5 % methanol, indtil uønskede polære pigmenter var fjernet. Monoasparty1-chlorin e^ 15 blev elueret ud med 6 - 8 % methanol, og ureageret chlorin e^ blev fjernet med 25 S methanol.
Produktet blev fældet ved pH 3 efter kortvarig inddampning i vakuum for at fjerne methanol og blev derpå vasket på centrifugen tre gange med fortyndet eddikesyre.
20 Produktet blev tørret under vakuum. Udbyttet af (L)-mono-aspartyl-chlorin e^ var 50 mg.
EK'SEMPEL 20 (L)-Glutamy1-chlorin e^ (carbodiimid-metoden) 110 mg chlorin e^ og 220 mg (L)-glutaminsyre-dimethylester-25 hydrochlorid blev opløst i 15 ml dimethylformamid. Der tilsattes 85 mg N,N'-dicyclohexyl-carbodiimid, og opløsningen blev omrørt i en time ved stuetemperatur. Der tilsattes 42 mg carbodiimid til, og derefter tilsattes 50 mg carbodiimid endnu to gange med en times intervaller.
DK 167768 B1 45 .Reaktionsblandingen fik derefter lov at stå i 12 timer, der foretoges endnu en tilsætning på 50 mg carbodiimid, og reaktionsblandingen fik lov at stå i tre timer. Reaktionens fremadskriden blev fulgt ved revers-fase-tyndtlags-5 chromatografi under anvendelse af 80 % methanol, 20 % KPO^-puffer (0,01 ΙΊ pH 6,85). En yderligere tilsætning af 50 mg carbodiimid med henstand viste ingen yderligere produktdannelse.
Der sattes 200 ml ether til reaktionsblandingen, og 10 etheropløsningen blev vasket fire gange med vand, ca.
100 ml pr. vaskning. Etheren blev derefter fjernet ved afdampning i vakuum, og produktet blev opløst i omkring 25 ml 3 N saltsyre. Efter 48 timer ved stuetemperatur blev opløsningens pH-værdi indstillet til 3 med NH^OH, 15 og bundfaldet blev opsamlet og vasket på centrifugen.
Produktet blev opløst i 20 % vandig methanolopløsnning med lidt NH^OH, og opløsningen blev sat på en revers-fase-(C-18 silica) kolonne på 1,5 x 30 cm. Elueringen fortsattes med 20 % methanol i KPO^-puffer (Ο',ΟΙ M pH 6,85). Dette 20 fjernede produktet, (L)-glutamy1-chlorin e^. Methanolkon- centrationen blev forøget for at fjerne det ureagerede chlorin e^.
Opløsningen blev inddampet i vakuum, indtil methanolet var i det væsentlige fjernet, og derpå blev produkterne 25 fældet ved tilsætningen af saltsyre til pH 3, opsamlet og vasket på centrifugen med fortyndet eddikesyre og tørret under vakuum. Udbyttet af mono-(L)-glutamy1-chlorin e^ var 21 mg. Udbyttet af genvundet chlorin e^ var 59 mg.
30 EKSEMPEL 21 (L)-Monoqlutamyl-chlorin e^ (carbodiimid-metoden) 130 mg chlorin e^ og 260 mg (L)-glutaminsyre-dimethylester- DK 167768 B1 46 hydrochloric! blev opløst i 18 ml dimethylformamid. Der tilsattes 100 mg N, N '-dicyclohexyl-carbodiimid, og reaktionsblandingen blev omrørt i en time. Derpå tilsattes 50 mg carbodiimid til. Efter en time viste reaktionsblan-5 dingen sig at indeholde 75 - 80 % af det monosubstituerede produkt ved revers-fase-TLC (C-18 plader med 70 % methanol, 30 % 0,01 M KPO^ pH 6,85). Der tilsattes 200 ml diethyl-ether, og blandingen blev vasket to gange med 100 ml vand og derpå ekstraheret med 30 ml 1 M KOH-opløsning.
10 Produktet fik lov til at hydrolysere i mørke i KOH-opløs-ningen i 12 timer, og blandingen blev derpå opvarmet til 70 °C i 10 minutter for at fuldføre hydrolysen af estergrupperne. Produktet blev derpå skilt fra ved chroma-tografi på en revers-fase-(C-18 silica) kolonne på 1,5 13 cm x 30 cm under anvendelse af trinvis gradienteluering med methanol i 0,01 M KPO^-puffer pH 6,85. 5 % Methanol fjernede polære urenheder. Monoglutamyl-chlorin blev elueret med 6 - 8 % methanol. Chlorin e. blev elueret
O
fra kolonnen med 25 ft methanol. Methanolet blev fjernet 20 ved afdampning i vakuum, og (L)-monoaspartyl-chlorin e^ blev fældet ved pH 3, opsamlet og vasket tre gange på centrifugen med fortyndet eddikesyre og tørret under vakuum. Udbytte 40 mg.
EKSEMPEL 22 25 Mono- og di-(L)-asparty1-chlorin e^ (carbodiimid-metoden) 400 mg chlorin e^ og 1 g (L)-asparaginsyre-dibenzylester-p-tosylat blev opløst i 75 ml dimethylformamid. Opløsningens temperatur holdtes ved 65 - 70 °C under omrøring, og der tilsattes 100 mg N,N'-dicyclohexyl-carbodiimid.
30 (Der foretoges ialt tre tilsætninger med 2 timers interval ler). Opløsningen blev omrørt ved dennet temperatur i DK 167768 B1 47 ialt 20 timer og blev derpå undersøgt ved TLC (revers-fase, C-18 silica-plade, 70 % methanol, 30 % 0,01 M KPO^-puffer pH 6,85). TLC'en viste mere end 50 % monosubstitution med nogen disubstitution.
5 Der tilsattes 150 ml ether, og blandingen blev omrørt med 100 ml vand og nogle dråber iseddike. Etherfasen blev skilt fra, og den vandige fase blev ekstraheret flere gange til med 100 ml ether. Etherekstrakterne blev kombineret og vasket med vand (100 ml) 4 gange 10 for at fjerne dimethylformamid.
Aspartyl-chlorin-e^-esterne blev derpå ekstraheret i 100 ml 1 M KOH-opløsning (4 ekstraktioner på hver 25 ml). KOH-opløsningen fik derefter lov at stå ved stuetemperatur i 24 timer for at hydrolysere. Komponent-15 erne blev skilt fra ved neutralisering af opløsningen til pH 7 og påsætning på en revers-fase-(C-18 silica) kolonne på 1,5 cm x 30 cm. Elueringen gennemførtes under anvendelse af en 1 liters gradient på 30 - 80 % methanol i 0,1 M KPO^-puffer pH 6,85. Fraktioner blev opsamlet 20 og karakteriseret ved TLC. Rækkefølgen af eluering var di-(L)-diaspartyl-chlorin e^, (L)-monoaspartyl-chlorin og chlorin e^. Methanolet blev fjernet ved afdampning i vakuum, og de individuelle komponenter fældet ved tilsætning af saltsyre til pH 3.
25 Produkterne blev opsamlet ved centrifugering, vasket flere gange med meget fortyndet eddikesyre og tørret under vakuum. Udbyttet var 23,8 mg.
Fysiske egenskaber for repræsentative forbindelser (relativ polaritet) er målt v.h.a et chromatografisk standard-30 system.
UIY ΙΌ/ /ΌΟ D I
48 - TLC-plade: Baker Si-C18, 20/jm par tiksi størrelse, 2G0 rum cvertrækstykkelse.
Opløsnings- middeJLsystem: 75¾ rothanol, 25% 0.01 M KPO^ -puffer pH 6,85.
Fdrbiridalse Derivat R.. Forbindelse Derivat R, i._______Γ
Trans-roso chlorin IX
Kesoporphyrin IX - 0,32 " roro(L)glutamyl 0,54 " mono (D, D aspartyl 0,53 " di (L) glutånyl 0,72 “ di (D,D aspartyl 0,67 deuteroporphyrin IX - 0,55 ” di (D) aspartyl 0,66 H rono(D,D aspartyl 0,75 " roro(Daspartyl 0,55 ” di(D,Daspartyl 0,85 ” di (Daspartyl 0,66 ” roro (L) aspartyl 0,75 n moro (D,D glutapyl 0^5 “ di (Daspartyl 0,84 " di(D,Dglutamyl 0,72 protoporphyrin IX - 0,33 " rono (Daspartyl 0,56
Trans-nesochlorin IX - 0,28 " di (D aspartyl 0,73 " rono (D) aspartyl 0,52 phctoprctopcrphyrin IX - 0,58 (Iso m er blanding) ” di(D)aspartyl 0,64 " rono (D, Daspartyl 0,78 “ mono (D aspartyl 0,53 “ di (D,D aspartyl 0,85 ” di (Daspartyl 0,64 " rono(D aspartyl 0,76
Hematcporphyrin IX - 0,78 " di (Daspartyl 0,85 ” rono(D,D aspartyl0^38 pyropheephorbid a — 0,07 " di (D, Daspartyl 0,89 " (C, Daspartyl · 0,22
Chlorin og - 0,66 " (Daspartyl 0,23
Nesoporphyxin IX - " rono (D aspartyl1 0,77 " di (D glutamyl 0,68 " di (L) aspartyl 0,84 " rono (L) glutamyl 0,55 " mono(Dglutstyl 0,79 protoporphyrin IX -
Chlorin c_. - 0,57 " di (D, De spartyl 0,70 “ rono (L)glutamyl 0,74 " rono (D,D aspartyl 0,57
Trans-itesochlorin XX - Coproporphyrin III 0,91 " di (D,D aspartyl 0,67 " rono (D, Daspartyl 0,92 " di (D, Daspartyl 0,93 " tri (D,D aspartyl 0,95 ” tetra(D,D aspartyl 0,97
Det synlige absorptionsspektre i pyridin for alle aminc-dicarboxylsyre-derivaterne er identisk med udgangsporphy-rinen, chlorinen eller bacteriochlorinen.
DK 167768 B1 49 i CD'
C
o •H x> e°
• ϋ CO
O 0 ·—! C Ή •η υ +i
u -P
(U (p £ o rMrooincocN'Cr-)
Ofe COCOCTiHCQLavDr'OCNr-IVD
^00 rHCOCO'H'HiHr-HrHi—li—Ιι-ΗΓ^ c Js: —
"O
c
oCO
n .p E ω n w ίο η n r~ O ·* ** »i r< ·% ri »i S-ι inoOfHCvicocomoacricNjiHcn O i—IOr—li—lOOCOCDCOCTiOOtn .c c/3 ^’'q'-^TO'nnronn^r'cn o Ή
-P
CL CO
w C
0 O
tø ·η jj e/> ¥ c o m U O r-l
ro C -H
•η υ +i
SC 4J -P
tø .H · “ ‘W 5 t" n „05 CTi “ Z 00 oDincor-omr-Gv *- n m « Q —' ηππ'ϊ'βιηιη'ΛΜ'τη'τ
CG
° c u 5 ro
-P y E
^ ° * -p α £ e ? ω 10 e
« c^-S
° ® -P
Ό 4J Jj tn '—* Qu*P ^
Jr a k o m m<?iD ίο lo lo „ 0_; O — ·.·«», ~ η ~ ® to £ cor'CocomnmnLOinnro
Ό H j C
tø Ή ^ LDVDLOLDLOVDVDVDWOVOVOr^ C ^ X X — •Η ω H H g c II h c c 2 o
01 m CO -H *H O
•H ro G k k
,-H Ό -H O O > C
,— ·Η -P 5-1 ip i—! ·Ρ -P
m ^ Λ O .C .C -G k S fe X k Ή O O G O „ ε ^ h ox:oo>r-c® E ω „ £ X ^ IS 10 M sz
CO C aHOopkuO
^ "qj b ^Sdp^-H^'å rp !q ^ -g 1? 'oa’k^-p-^c .p o s &.s ® £ 8 £ i- S S -a S -g.
E(U Q Ό k >, x: k & g< fx o, p
COCD QjcOOauQMiG-S (O O
II i HrsdRci-S
^ C— Oj M S·* «ju^ tu { "* O *Ή V-i
CD -H O Cj Ch O. i ITj J U O
5 £ £§8S3g~a8g28ii -o « £ h S i H 1 ø S §
LM\ ΙΟ / I OO D I
50
Fremstillingen af farmakologiske doseringsformer til indgivning af den aktive ingrediens, dvs. aminosyre-porphyrin-additionsprodukterne, som blev fremstillet i de ovenstående eksempler 1 - 22, er som følger: 5 EKSEMPEL 23
En tabletbasis blev fremstillet ved grundig blanding af de følgende ingredienser i de anførte vægtmængder:
Gram
Saccharose, USP 80,3
Tapiocastivelse 13,2
Magnesiumstearat 4,4 I denne base blev der iblandet tilstrækkeligt med amino-syre-porphyrin-additionsprodukter til at give tabletter, 10 som hver indeholdt 100 mg aktiv ingrediens.
EKSEMPEL 24
Der fremstilledes en blanding indeholdende de- følgende ingredienser:
Gram
Calciumphosphat 17,6
Dicalciumphosphat 18,8
Magnesiumtrisilicat, USP 5,2
Lactose, U.S.P . 5,2
Kartoffelstivelse 5,2
Magnesiumstearat A 0,8
Magnesiumstearat B 0,32
Porphyrin-aminosyre-additions-produkter 20 DK 167768 B1 51
Denne blanding blev opdelt og formet til kapsler, som hver indeholdt 25 mg aktiv ingrediens.
EKSEMPEL 25
Til en kommercielt forhandlet hindbæraromatiseret sukker-5 sirup sættes det, der svarer til 40 mg af aminosyre-por- phyrin-additionsproduktet pr. ml, og blandingen homogeniseres i en mekanisk indretning til dette formål. Denne blanding er særlig egnet til oral indgivning indeholdende 200 mg af den aktive ingrediens.
10 EKSEMPEL 26
Der fremstilles en steril opløsning med den følgende sammensætning: 200 mg af natriumsaltet af aminosyre-por-phyrin-additionsproduktet opløses i en 0,9 % NaCl-opløs-ning, således at den endelige koncentration er 20 mg/ml.
15 Denne opløsning er egnet til intravenøs og intramuskulær indgivning.
EKSEMPEL 27
Natriumsaltet af aminosyre-porphyrin-additionsproduktet opløses i 0,9 % NaCl-opløsning, således at den endelige 20 koncentration er 5 mg/ml. Denne opløsning anbringes i en aerosolforstøver med et carbonhydrid-drivmiddel.
Dette præparat er egnet til topisk påføring.
EKSEMPEL 28
Fremstilling af et metalsalt 25 Natriumsaltet af porphyrin-aminosyre-additionsproduktet fremstilledes ved opløsning af additionsproduktet i DK 16776b Bl 52 vand indeholdende en ækvimolær mængde natriumhydroxid og frysetørring af den resulterende blanding.
På denne måde fremstilles andre metalsalte, herunder kalium-, calcium- og lithium-salte.
5 Fremstilling af et syre-salt
Det i de forudgående eksempler beskrevne aminosyre-porphy-rin-additionsprodukt omdannes til salte med syrer, f. eks. hydrochloridet, ved opløsning i en vandig opløsning indeholdende en ækvivalent mængde syre, f. eks. saltsyre, 10 og inddampning af opløsningen til tørhed, hvorved man opnår det faste salt. Alternativt kan alkoholiske opløsninger af hydrogenchloridgas, f. eks. i ethanol, anvendes i stedet for den vandige syreopløsning, og syresaltet opnås ved afdampning af opløsningsmidlet eller ved krystal-15 lisation fra alkoholen, f. eks. ved tilsætning af et ikke-opløsningsmiddel.
De følgende forskrifter beskriver proceduren ved anvendelsen af disse hidtil ukendte præparater ifølge opfindelsen til behandling af rottetumorer.
20 EKSEMPEL 29
Forsøg med fotodynamisk terapi er blevet udført under anvendelse af forbindelsen mono-(L)-asparyl-chlorin e^. Der blev anvendt to transplanterbare tumorlinier i Buffalo-rotter, Morris Hepatoma 7777 og Morris Hepatoma 25 5123 tc. Tumorerne blev transplanteret subkutant på ydersiden af låret. Under behandlingen havde tumorerne en størrelse indenfor området mellem 1 og 2,5 cm i diameter .
Den almene behandlingsforskrift er som følger. Rotterne DK 167768 B1 53 blev injiceret med en opløsning af chlorinen fremstillet som følger: 20 mg af natriumsaltet af chlorinen blev opløst i 1 ml 0,9 % NaCl-opløsning. Chlorinopløsningen blev derpå injiceret intravenøst igennem den ydre halsvene, 5 medens rotten var anæstetiseret med ether. Det volumen af opløsningen, som skulle injiceres, blev udregnet på basis af dyrets vagt og doseringen, på vægt-til-vægt-basis, for det bestemte forsøg. Et specificeret tidsrum fik derefter lov at gå, før lysbehandlingen blev startet.
10 Lysbehandlingen af rotterne skete uden anæstesia. Rotterne blev spændt fast, håret blev fjernet i behandlingsområdet, og de blev behandlet med laserlys fra en Cooper Aurora argonpumpet, indstillelig farvestoflaser.
Laseren var udstyret med et fiberoptik-lysafgivningssystem 15 koblet til et mikrolinsesystem udviklet af Dr. Daniel
Doiron, D.R.D. Consulting, Santa Barbara, California, U.S.A.
Linsen spreder laserstrålen og giver en cirkulær fordeling af lys med homogen lysintensitet over hele området af 20 den indfaldende lysstråle. Lysets bølgelængde blev ind stillet under anvendelse af et "Hartridge reversion spectroscope". Lysintensiteten blev bestemt under anvendel-sé af et Yellow Springs Instrument, Model 65 A, radiometer.
Mikrolinsen blev anbragt i en sådan afstand fra dyrets 25 hud, at den gav en belysningsdiameter på 1,5 cm, og lysstrømmen blev varieret ved styring af laserudgangseffekten.
Efter belysningen blev dyret sat tilbage i dets bur, og 24 timer senere blev det behandlet intravenøst i 30 den ydre halsvene med 14 mg Evans Blue farvestof opløst 54 DK 167768 B1 i 250^υ1 0,9 % NaCl-opløsning. To timer efter injektionen blev rotten aflivet, og tumoren skåret op i tværsnit.
Graden af tumornecrose blev bedømt ved manglen på farve-optagelse (M.C. Berenbaum, Br. J. Cancer 4^5: 571(1982)), 5 og dybden af tumorens necrotiske tværsnit blev optegnet i millimeter.
Tabel II sammenfatter virkningerne af disse midler på tumorer og inkluderer et område af bølgelængder, doseringer, intensiteter og tidsintervaller for behandling.
Dette har været nødvendigt for at forsøge at fastslå 10 de optimale betingelser for fototerapi under anvendelse af disse hidtil ukendte midler. De beskrevne betingelser resulterer i målelig og signifikant skade på tumorerne.
I alle tilfælde, undtagen hvor det er anført, skete vævsbeskadigelse selektivt på tumorvævet som bedømt 15 ved Evans Blue metoden, selv om normal hud i næsten alle tilfælde lå henover tumoren, og behandlingsarealet overlappede væsentlige områder af normalt muskelvæv.
De fotodynamiske terapidata er angivet i tabelform.
Spalte 2 er den totale indgivne lysdosis angivet som 20 joule pr. kvadratcentimeter. Spalte 3 er den indgivne dosis af mono-(L)-aspartyl-chlorin e^ angivet som mg middel pr. kg rotte legemsvægt. Spalte 4 er tiden mellem indgivningen af midlet og behandlingen med laserlys.
Spalte 5 er behandlingslysets bølgelængde i nanometer.
25 Spalte 6 er behandlingslysets intensitet i milliwatt pr. kvadratcentimeter. I spalte 7 er x den gennemsnitlige dybde af necrose af tumorvævet i millimeter, dvs. afstanden fra den necrotiske top af tumoren nærmest huden til den necrotiske kant af tumoren fjernest fra huden.
30 S.D. er standardafvigelsen på x.
DK 167768 B1 55 (n) er antallet af tumorer eller ben, som er involveret i forsøget.
Spalte 8 er variationen af necrosedybde i millimeter indenfor gruppen.
56 DK 167768 B1
TABEL II
Tid i Dosis timer •af mellem Bølge- 2 midlet middel læne.. Intensitet _ Variation
Tumor 3/cm mg/kg og lys nm mW/cm2 >: s.d. (n) mm 7777 10 20 24 655 100 2,8 + 1,6 (10) 1-6 10 20 24 665 200 2,8 + 1,0 (3) 2-4 10 20 24 650 200 2,9 + 1,1 (5) 1,5-4,5 10 20 24 660 100 4,6 + 1,9 (7) 2,5-8 10 20 24 660 200 3,6 + 1,4 (6) 1-6 1° 20 24 665. 100 5,9 + 2,4 (7) 2,5-9 10 20 48 655 200 7,5 + 4,2 (2; 4,5-10,5 20 20 24 655 100 4,1 + 1,3 (17) 2-6 20 20 24 660 100 5,4 7 1,9 (8) 2-7,5 28.4 20. 24 655. 200 5,4 + 1,6 (29) 2,5-11 28.4 15 24 655. 200 4,0 (2) 56.8 15 24 655 200 4,5 + 0,7 (2) 4-5 56.8 20 24 655 200 4,5 _+ 0,7 (2) 4-5 113 15 24 - 655 200 Skade ikke specifik (3) 113 ' 20 24 655 200 4,0 +1,2 (4) 3-5 113 5 48. 655 200 3,8 + 1,2 (6) .2-5- 169 15 24 655 200 Skade ikke specifik (5) 169 . 20 24 655 200 5,0 (2) 169 5 48 655 200 4,8 + 0,8 (6) 3,5-6 5123tc 10 20 24 655 100 4,0 “ (1) 20 20 24 655 100 2,7 + 1,0 (7) 1-4 20 20 48 655 200 2,0 ” (2) 20 20 24 665 100 4,9 + 1,0 (8) 3,5-4 20 20 24 655 200 4,3 7 1,1- (8) 2,5-6 2/10* 28.4 20 24 655 100 4,1 7 1,3*(4) 3-6 1/5* 28.4 20 24 655 200 3,2 + 0,3 (3) 3-3,5 4/7* 30 20 24 655 100 4,471,0 (4) 3,5-5,5 56.8 20 24 655 200 3,0 (1) 56.8 5 48 655 200 Ingen virkning (9) 113 5 48 655 200 Ingen virkning (8)
Kontrolrotter: Ingen tumor Ingen virkning 1U 20 24 665 100 (10) 24 timers bedømmelse: 5 viste noget forøget farveoptagelse i huden ved behandlingspunktet.
20 20 24 665 100 (10) 24 timers bedømmelse: 6 viste noget forøget farveoptagelse i huden ved behand lingspunktet.
10 20 24 665 100 (10) 14 dages bedømmelse: ingen viste tegn på hud- eller tumornecrose, og håret var var vokset ud normalt.
20 20 24 665 100 (1°) 14 dages bedømmelse: ét ben på ét dyr viste noget tegn på muskelnecrose. Huden viste sig normal og håret voksede ud normalt på alle dyr.
EKSEMPEL 30 57 DK 167768 B1
Fotodynamiske terapiforsøq med mus og mono-(L)-asparty1-chlorin
Fotodynamisk terapi med tetranatriumsaltet af mono-(L)-as-5 party1-chlorin e, blev bedømt i et andet dyre/tumor-model- system.
Tumoren, SMT-F, blev transplanteret subkutant ind i skulder/ribbens-området (kun den ene side) på DBA/2Ha ROS D+ Ha mus. Behandlingsforskriften blev startet, 10 da tumorerne havde nået en dimension på omkring 1,5 - 2 cm lange, 1 cm brede og 0,7-1 cm dybe (omkring 7 - 8 dage efter transplantationen). Midlet blev indgivet via intraperitoneal injektion i en koncentration på 4 mg/ml. Specifikke parametre og resultater er anført 15 i den følgende tabel. Bedømmelsen blev udført 24 timer efter lysbehandling under anvendelse af den levende Evans Blue farvning ved en procedure mage til den, som blev anvendt til bedømmelse af tumornecrose hos Buffalo-rotterne, idet den eneste forskel var den int-raperitone-20 ale inejektion af farvestoffet i en dosis på 5 mg pr.
mus. Overskrifterne over hver spalte er de samme som ved rottesystemet.
Tid i Dosis timer af mellem Bølge-
2 midlet middel længde Intensitet X D
J/crn mq/kq og lys nm_mlfJ/cm2_(mm) S.D. (n) (mm) S.D.
40 40 24 665 100 6,6- 2,0 7 10,3± 3,2
Der blev ikke iagttaget noget tegn på necrose af normalt væv (muskel eller hud).
DK 167768 B1 58
Lignende resultater opnås, når forbindelserne fra eksempel 1-22 indgives til på lignende måde forbehandlede mus.
EKSEMPEL 31
Farmakodynamiske terapi-forsøg med rotter og mono-(L)-qlu-5 tamyl-chlorin e^
Buffalo-rotter med Morris Hepatoma 7777 transplanteret subcutant på ydersiden af hvert bagben blev underkastet fotodynamisk terapi under anvendelse af tetranatriumsaltet af mono-(L)-glutamy1-chlorin e^ som middel.
10 Forsøgsproceduren var den samme som blev anvendt til prøvning af mono-(L)-asparty1-chlorin e^. Specifikke parametre og resultater er anført i den nedenstående tabel.
Tid i Dosis timer af mellem Bølge-
2 midlet middel længde Intensitet % D
J/crn mq/kq og lys nm_mial/cm2_(mm) 5.D. (n) (mm) S.D.
20 20 24 665 100 3,4± 1,3 17 9,6- 3,6
Der blev ikke iagttaget nogen synlig beskadigelse, 15 bedømt ved Evans Blue metoden, på den overliggende hud eller det normale muskelvæv omkring tumoren. Selv om lysbehandlingsarealet på 1,5 cm i diameter overlappede normalt væv i flere tilfælde.
Lignende resultater opnås, når forbindelserne fra de 20 forudgående eksempler 1-22 indgives på lignende måde forbehandlede rotter.
EKSEMPEL 32 59 DK 167768 B1
Farmakodynamiske terapi-forsøg med mus og mono-(L)-asparty1 -chlorin SMT-F tumorer i DBA/2 Ha ROS D+ Ha muse-system anvendtes 5 til at bedømme den fotodynamiske virkning af tetranatrium- saltet af mono-(L)-glutamy1-chlorin e^. Forskriften er den samme som ved de forsøg, der involverede mono-(L)-aspartyl-chlorin e,, og spalteoverskrifterne er de samme
O
som dem, der blev anvendet i dette system og rottesystemet.
Tid i Dosis timer af mellem Bølge-
2 midlet middel længde Intensitet X D
J/cn) mq/kq og lys nm_mhl/cm2_(mm) S.D. (n)* (mm) 5.D.
40 40 24 665 100 7,9 - 2,9 8 13,9 - 3,5 * 10 En niende mus viste ingen reaktion og blev ikke inkluderet i den ovenstående statistiske analyse. Dette skyldes muligheden af, at midlet blev injiceret i tarmen i stedet for peritoneum.
EKSEMPEL 33 15 Humane celler (heLa, stamme D98/AH2) blev inkuberet i 25 cm2 plastikdyrkningskolber i 24 timer for at muliggøre fasthæftning. De blev derpå skyllet, inkuberet i 10 minutters perioder i Ham's F-12 medium indeholdende porphyriner, skyllet igen i Ham's F-12 medium uden porphy-20 riner i 5 minutter, derpå belyst i forskellige tidsrum og dyrket ved 37 °C i komplet medium i 24 timer. Celletællinger blev derefter foretaget på fraktionen af de overlevende celler under anvendelse af et fasekontrastmikroskop.
DK 167768 B1 60
Den anvendte bredbånds-glødelyskilde blev indstillet til at give en indfaldende lysintensitet på 5 x 10^ -2 -1 erg cm see . En positionsindretning gjorde det muligt at belyse hvert af fem områder i en kolbe i forskellige 5 tidsrum; et område blev ikke belyst og tjente som mørk kontrol. Dette gav en 4-lys-dosis-overlevelseskurve fra en enkelt kolbe; teknikken er således egnet til hurtig og økonomisk bedømmelse af store antal af potentielle fotosensitiverende midler. Resultaterne af dette forsøg 10 er vist i tabel III.
DK 167768 Bl 61 i
I x X
c cn 01 cd <j- c □ crt x ø
r X Ό CD X
r; øø ? > Ξ o_ -Ό
CD (D ra "O
" r-H 4J X
x -Ο ω h E
cd -1 æ “ j5 4.) T3 > cn
“ 0 C μ C
Ή D Jj Ή
o Ό -C C H
jc X CD CD
t. e χ x > ω æ o o o o o "1 cn cd μ x u C c ω x
ω ·Η P CD
P μ ω +j c
ω Ή □ CD
tj la O O O CM O O O O > f—I c CD
ON X CD X
.+ X O E C
S 'H ® 0 > O T> p C CD —C =3 m γλο cm o æ x la o o 0 x ^ ON ON 0 X X £ o D_ CD +j ή
Π μ CD CD ω TJ
ω lp, o o o cm co o o X H ω
0 _ρ „ ·> O OCOON ^ CD 0 E
° ^ ^ ° ^ 0.030 1 - CD ^ "c "e CD E IA O O O O CO O O o C - -HØ x r-~ α o ον o ωωχ· μ . H - i—i i—i *—i ac>x s 5 x ° 5 S, 5 ·Η ί - o - m ø “ S ω
i Ct_ co la M3 O NO O ΟΝ O O O μ μ 0 X C
UJ 0 CJDACIN CD -vT O ON O O O Ø OC-U> rn C ^ 1—1 1—I 1—I 1—I 1—1 1 * X ^ x < - I ° » » ~ 2 » E “
o x O o o ooooo cncjcAC
μ 0 O O o o OOOOO CE
n CD i—I i—i r-H i—I i—i f—I <—I 1—I tHD*‘H*J
O *rH 40
- 0 X 0 4-> X
NO μ B 0 rH 0 øx o ι-ΗΞχ-χε
t—i 0 ØD- Q- X 0 D
C C o CM E ø ·Η •HCXXØ X 0 > T3 i i μ -η χ -η > SI i cn 0 o μ i o μ χ x o u_c°øe cd o o i Γ-μχμμ > <t ·μα x cu cl ø o xx οοεχι«μΡ40 m c O 0 0 UQ.XXO0O-00- -Γ) 03 £ 0 μθ-Ο.0^ΉΕ>"σ = -π rH 0 t—I E i—I O O O 0 0 ·Η 0 ,H x E x xoøøcnøxxx·'^
= S r-H X O X X C r-H XX
CO μ r-H 0 X μ0Ο-Ω.ΧΒ<ίΧ0 0Χ
Cj CD X X E ØØOOC-* ECr-H
C η X X D 0 CL E Ph μ 0 C ØXX
,H Øi-HØ X X ØIXXH-HØCOØ-HCO
μ ø Q. CJ1XØXØXD.Ø.X - E
(D I C ØX IX X i—I I X I IQ.XXrHXØX
^ x-v ·Η CO HH /—·v Q1 /"-n -P i—IrHOCDCO COD'Ø
•Η X μ I x c i c x μ x x n O CX
_P ___ Xr-^CN-'-H <·Χ X '-- 0 X X 0 0 X 0 SI X
h ixxx i μ x μ i α. μ μ E > E ε ^ °® ø 0 cl — ih oo—o o ø ø ØEØ laøcl c c μ IX c x ixcøclcløxcnxi >μ 03 O O XX O X x x O X 0 ØØCL-ØC3XØ on s:xqxs:o o a si Q <c <·χοοχχχό EKSEMPEL 34 62 DK 167768 B1
Bedømmelse af porphyrin-fluorescens som funktion af molekylstruktur
Der anvendtes to transplanterbare tumorlinier i Buffalo-5 rotter, Morris Hepatoma 7777 og Morris Hepatoma 5123tc.
Tumorerne blev transplanteret intramuskulært på bagsiden af låret på rotterne. Efter 10 - 14 dage, da tumorerne havde nået den passende størrelse, indførtes 2 mg (0,5 ml) af en opløsning af aminosyre-porphyrin-additionsprodukt 10 intraperitonealt i rotterne. Opløsningen af aminosyre-por- phyrin-additionsproduktet blev fremstillet som følger: 4 mg af aminosyre-porphyrin-additionsproduktet blev opløst i 0,1 M NaOH-opløsning og indstillet til fysiologisk pH med 1 M saltsyre.
15 Rotterne blev dræbt 24 timer efter injektionen. Tumorerne blev skåret i to dele in situ. Porphyrin-fluorescensen blev bestemt under en UV-lyskilde med konstant intensitet.
Tabellerne IV, V, VI og VII angiver de afprøvede porphyrin-derivater. Forbindelserne er grupperet alfabetisk.
20 Værdierne i spalte A er et tal udregnet som følger: porphyrin-fluorescensen i tumoren blev bedømt visuelt af en person under en UV-lyskilde med konstant intensitet ifølge skalaen 0, +1/2, 1, 2, 3, 4. Dette tal blev derpå multipliceret med den procentdel af tumoren, som udviste 25 denne fluorescens, dvs. (+1/2) C80¾) + (+1) (10?ό) = 50.
I de fleste tilfælde repræsenterer A-værdien i tabellen gennemsnit opnået i flere rækker af separate forsøg gennemført til forskellige tider.
Værdierne i spalte C for hver tumor er "A-værdien" for DK 167768 B1 63 den tumor divideret med tumorens gennesnitsdiameter i cm.
En tidsundersøgelse på fra 12 til 72 timer blev også gennemført på nogle af tumorerne. Proceduren er den 5 samme som ovenfor, undtagen at der anvendtes 1 mg af aminosyre-porphyrin-additionsproduktet. Resultaterne er også angivet i IV.
Lslv I Ό / / DO D I
64 A A I—I >-i <}· ΙΛ1 co co o co m ο η co a r~~ CM A A CM CM CM -3- <1"
ON A ON r-1 A
•n r. *\ ·* *» «v m CM CM t—I CM CM CM Q\ NO -xj-
i—i i—1 A i—1 i—I i—I A A
CM A Γ" rH Γ~ OO
< f-x xt NO A CM CM Γ"~ ·—1
NO Γ"*· xt iH A A <T <T NO
CO
c
(D NO A A Γ''· A
CJ Λ Λ ~
CO O CO □ ON ON Ή A A
(D On COONCMAA CO ON A
f-4 O 3
Γ' o? i—I
r-~ u- Γ-'
CO C E rH Ή A
Ξ COCO -d" xj A O NO C- CM A CO
Q C *H r. e\ C\ Cn *s · *» *n
4-> C3 TO CM CM ·Η A CM CM CM .—t <—I
CO CL
rri <U H 0 s =: “ m “ r-1 Cl Γ~ CO CD MO i 1 'r CO CO C- O i—! f—I i—I <J* CM I-ICD NO no mo
η Ή O CO E CJ
> tP C 3 s
M m Cl < -P CO
S O n _i £ 2 ω
Ld " TO <J χ± vf *xl* “O CM CO NO
CO ·· -H J3 CM CM CM CMC Ή —ΙΑ <C £ CD I— 3
I- Ξ -H CO
I = 2 M CD H-·
Jr c -h cncncn cn cn cn cn “ O CO CJ E E E E ΕΞΕ E Ο Ξ 30 CMCMCM i—i —1 I—
III I III
o o o o o o o
i—It—I i—I i—I i—i *—I «—I
JC .C JC -C -C -C -C
ο ο ο α ο a o
III I III
.pi—I I—I «—I f—I I—I i—If—I
CO λ >. > >N >,>.>.
> E -P -P E -P -P -P
•P CO P P CO P P P
p -p CO CO 4-> CO COCO
(D 3 CL Q- >N CLCLCL
TOi-ICOCO IH CO CO CO
i cn co co cn co co co
C I I I I III
rl ^ ^
p _J I I —I I—I I —I —I —I
>, __ NO —' NO'—' MO O O W NO --- NO--- NO--- NO
_c ιω ι ω i cu p ρ i <d i co ι ω i cu CLO O Ο -P -P O o o o
Cl cc cccccccc cccccc
Ο Ο Ή Ο -Ρ Ο -Η Ο Ο Ο ·Η Ο -Ρ Ο Ή Ο -H
a. s: p ξιρξιρι^ϊ^ςρ s: ρ ξ: p s: p DK 167768 B1 65
i—I CM
ιλ
(Λ CN
<0 vt oo co
CM CM
rH ΓΛ
CM CO
CO CM
CD ON
CO CD
i/N 1"-
rH i—I
-P
CO
co -p
ρ \D NO
o
Cp D3
1—1 CO CM
-d Γ'
LP
OD
< P- cn co
E E
'—I '—i
I I
o o i—I i—!
.C JZ
0 o
1 I
-P -P
P ρ co co o. cl
CO CO
CO CO
I I
_l _J
^ NO
i co i ω o o c c c c
O -H O *H
s p s: p
UlV ID/ / OO D I
66 r-'r-'-mcnoininononr^nno
UlrHrvJmr-f-q-rHCMr-lrMm iH CM rH
i-ivDcrscn'a>cNimrHcncm.nvDi^co sClnintnninninc'cmca in n rH
u
r-l -QJ
® Jj vbCOOVDCTlOOOOOOOOCO iHCNlrHCJrHrHrJCNCNnfSCJOJfMiH
< 3 -P
p^ co Γ' Ή 0 P^ CD CD P- Ο ι-Ι Ό 0 C0 θ' ε o' s ο β ω τ' 1-1 Η COCHØ Ό Η Η Η Η ι—i 4-> ·Η i—I 4-*
Ω. Ό ij >ι >1 >ι >ι >ι k >ι >ι S-C
X Ο 3 0- MiinJidiiJJ+i-PEEracjjJcliii cd co #0<α4&&}-ιΜ3βπ3πίΡΜΡ(ΰ Η —lp |C0CDC0C0Cd<drH4J+>l CO (3 CD | :=> p ø ø l-ι JD ε *—1 I I I I CD CD I t—i tH p I CD lp _I O CO *H *- ~ (& (3 -—' tn tF* -- r-N. (3 -—* *-
PE-u+J -p P P P p p i i p i i p p i p Q
CD CO ·»·**·*·*» /-N **»-«* ^ ·»- ,—s.
< ·· > ^ IPPPPPPIPPIQPQI
H- 0 -H N -H O'-"'-''— O — o
Ή -p PCIllllIClIClllfi era ø O -Η -Η -Η -Η ·Η -Η o -Η -Η O -Η -Η -H O
•h >-1 o S'd'd'a'd'OOS'OfciE'OOPE
P ΕΞ O 3 E 3 h—
X X Η H
P P
-H -H
X X X W: k XXXXXXXXXXHHH >,>1 HHHHHHlHHHH ÆX3 P P P Ch Q,
PPPCPPPPPP -H -H-Hi-iM
•Η -Η -Η -Η -Η -Η -Η -Η -Η Ή Μ Μ Vj O O
c xixxrjcxi^jCxjÆjia.a.p+'-p
SHV-CJHiHiHtHiHJHiHJHOOOiHV-I >, OOOOOOOOOOG4CUD4PP
r ααα4ϋαα4&α&,α.οοοοο
a OOOOOOOOOO-U-U-y-U+J
u cocncnncDcncocDCDCDOOOOo o cicDCJøajcycycuoaJkMMx:^ CL· DK 167768 B1 67 ror-cN'^criH'^o-c’^r-ir'-omm ζ_)| I—I O-i C\ r—I r-l ιΗ iH r—li—i r^æHf\'cr\rr σσ>ι-)ποΗΐηηιη <| Π (1 N Η H nn<'(NPl'fN(N^ u r-H ω rai^ OCOrJ-cnOOC'JOCOOr-iOUJVOVØ
"£f ° rHrH ^oJC^HCNCNOli-iH H
<£ 3 4-> r- ω Γ' -H P- CO φ r- o cd -O r-l CD CD E σ> Dl o ε a 1-1 ... 4-i cn' T* T1 .
tnco^h iH-P
+1 Q. d) -Ρ-Ργ-Ι.Η>,}4·ΗΗ h dj (J Ό oxoc l·· 3 0.£1ιΜΜίβΜΜ*-Ι>ι γΗιΗτΗτΗ W (0 !l][lltlli(l,(SB!(5+J >-t >i >i >i
•Η —I 83 cditiCUDjWi OjDjD>H4->4->-U-PH
r= (-< (U (¾ i icocnra— mtncd>iViMS-tM>t
„o (jj .—. -—v ej dj i (-3 G Cj Dj *d g G G G *D
j ο ffl Ε t-ll-ll 1 — *>- I iC/IDDjCjQjDjM
ujx^j.h , - - — ^ D Q — ^GGwwmcoG
cd -t-ι -P QQf-^D)*' '— D h i H id β C n) Oj <.. > cd '—· — - Q i " ~ -— tn i i i i cn
i— ω -Η "φ > I iQQ'-'rtQCDlnS-— —- ^ G
•HP (N -H OO'-'·^' ! c ro u G G i i -p. -Mi i i —* " ^
•Η Ή CD/ O O ·Η -H U (I) "Η Ή Ή t-3 Q Ω Q G GI
i—i 3 o] g — (η ε o g ε -* 3 H- G cd nj 3
X X X X X X
HHHHHH (L) O O (1) (D
ti U ^ Ό id
G C G G G G X X X tf v-J -Η -Η -Η -H
-Η -Η -Η -Η -Γ-) -Η Η Η Η Λ Λ ΰ £l Λ
G G G G M G α G G G G G
^^^^.^^CCCTiOOOOO .g æ -g .g χ: .g -g -g -η -h .g .c .g .g .g f ftDjQ.D.aa^MiiajQ.aaa
“J GGGGGGOOOGOOOOO
Z OOOOOO'-l'-l^OCUCJCUCUD
Γ, aaQjaDjDj-^JGJGGJXlXdJGJGJG
? ooooooouuojaaDjDjDj -g ggggggooooooooo
Γ" DjCuaCL,Dj&rorocnG>iGGGG
n 000000<U<UCJJGM>J>1 >1>1 O. UUUUOOSSSGjGjPhGjCmGj
LMV ΙΌ/ /OO D I
68 ο n
U| n N
^0 r» <<! r~ \o
H
^ <u CD CO
ro ^ »H iH
-U O C E < .Π
4J
f'· to t~- ή ω I— 03 CD . Q CO Ό 03 ε σ O O’ s ^+j ε m • CO ^ ,
CO 0.04 03 iH iH
4J 03 TO
n n: n c f 5 0 0 3 M cc t<_ w 0— cd 4-3 ^ -π ω & si
r—1 (/5 1—I
> f-ι © <D f!J
0- Q E 1 I
j g: co .H —
LlI :+· 4-) 4-> i-3 hI
CD ·* CO 'T'
< 03 > S' > 1 I
I— -Ι-i -H CN ·Η Ο O
c4-* f-ι SC
•r) CO © OO
H-4 Q £ E
κ 3 ο ε E 3 s-* 1—
coj id! c 0) I G) I
‘2 « fi !r -η -η £ Μ Μ Q ο Ο * ? 2
ο -‘-i -C
CL U α DK 167768 B1 69 o cn co in m r-· cn σ -3< co co o co cn
Ul ΟΙ Η Μ Π H ri CN CN ri ri CO CN CN
cn ot co σ cn o m cn H o cn ·ο> r- ir» rfjl co co in co cn h co n* co co co ro
I CO
qE ri CN Cn CO 03 CO ri lO O CO Cn CO c o co r^- co -3- cn cn co co m in co cn co
V i—I -CO tn CD
ε u
CD CD •P H T> O
g r^r^r-Ni’·^ cn co in o in cn ri H -o· 4 3 r- cn <n o H ri cn r-~ cn r-^ co o m ^ co I— j ^ *s »v St ·- Λ ·. K ·* K *. «.
f--. c, O r-l r-l CN - I CN ri r| ri ri r-l CN CN CN t—I
c w CD .
CD
E
O
-P
CO u
Cl i—I 0 CD CD f-i
X 4JO o o ^ o o co o co cn co oo r~- CO
C E CN CN ri CN ri CN CN ri r-l ri ri
»—Η CO <C O
> -H -P H) u 5-i
_J P X
UJ o m x co < CO *. «- 1 ·" ri i—I r-| ω >i >t ’P i—I i—I .JJ -p i—I i—I i—I i—I —i C >1 >1 P P >1 >1 >i >1 *p -P -P ri Η ri D cd -Prir—i-p-P ^ ε 71 ΡΡ>ι>ι>ιαιΗ04ΗΡ>ι>ιΡΡ c« cd w cdcd-P-P+itncDWø cd-P+itdfd -p -p
2 04&fc}-lMtd-P<B-P04pMa4ft3D
= tncQididcdicoirawcdcdcQtnriri p_ ididDcQjCUr^-cDr^cDcdDcOjCdcd Cn Cn *“ ιίοιωω^^ρίηΐϋΐυιιι i i -—- -—- cd cd cd *- *- ^ r-» cd cd —- — /—. ,—, h) a I I I Q ^ Q-C Hl i i Kl »4 Hl Hl ™ ^ ^ r, 4J — -O - r, . ^ Z QOP1P1Q|<DIPGh1h3QI i i
, ^ OP OO'-'-— - - o O O
£ Iiiliccqciiiiq d c
" -P -P -P -P -P O <P O ° -H -P -P -P O O O
Q 'drdOrdrdE:5£e'3rdTdrdS g g
X
X X X X X H
Η Η Η Η H
X X X X X G
CdPCCH H HHH-P
-P -P -H -P -P P
pppppc d c £ c o
►P r-i X O-ι ri -P -P -P -P -P <—I CO ] CO 1 -ςτ I
c x χ x x x u u ρ ρ ρ æ o I α ! α •h GiOiGiOiaO o oooo
H PPPPPrl I—I i I i I <—I O £ C C
> O O O O o X X XXXP-P-P-H
x a, a, Οι P-, a, o o υ u υ ø q p p
Q 000 .0 00 o OOO-POOO
f-ι in cn cn tn cn cn cn in cn cn p ri ri ri O OGJQJOGJG) O O O O e X χ: LMv ΙΟ/ / OO o i 70 (Μ O M1 00 00 CD D-
ΟΙ Γ-H rH I—I t—l CM
•m* m ro oo r- in oo <<! CM CM CM 00 H ^ I CO I t-ι C , Ξ £ CO OO LO M* CTl CD ΟΛ
e' ^ jj, -Μΐ-ςτ^νο CM KO
Cl- CU
ε u
CO CU •Η i-i ^ Ό Q
O' g h O r) Ol O CD CD
r~ ,3-^ m co w > co in r~-C4JS .. - 05 O 1 ! CM 1—i {—{ CM 1—i i—i
CO c Ct- w ε O CO
0
Jj
CO
D. p • <U —1 QJ
CO C-i
h 4-) Ό CM CD O CO M* CD CD
,° “ C.E H CM H
Ci- -H <:3 ^ u 4->
U
1-1 ° -3 Σ tn tn i .. ε w —1 o o LU (U ~4 Zj
CD -Η Ή rH
< C r i— ή 77 7? i—1 kO f-i C-l .
+) s +J S
n Η H iH r-f 5-)4- 5-| <4- 1 >1 >. >1 >1 *0 Cd
= +J-PH-P4JQiCD&<U
P P >1 Μ p tn e ra e
cd «G -P cd cd ttj -h cd -H
øi a p o» Oi 1 -u i ,4J
, t n tn cd tn tn — 4J cdcdøiCdcd^tH hJ h co 1 1 tn 1 1 ·» > - - d ^ ^ ø C Qc
•H t-3 P 1 0 0 —' *H -W
U - - ^ I g Ig
ω Q Q P] Q Q -Η Θ -HO
Q ^ Γ rj-jx; X *
X H
C -H
'£ CO CO u X >1 tt
r- t) ti ί H
Dl _ _ Ή "Η Pi
(7 CO ® Λ J3 M C
O 5-1 5-c O *P
CL Tf *0 O O 01 5-) o -η -η jz .c o >1 c l λ 0 ft a 4J jz -H χ 0 5-) O O O Oi
u α O O O 0 0 U
^ ^x:x:x:x:a o -c XØ1Q1G1G1O øj
a x: O O O O -P O
u 4-> G 0 0 ø O tn ° ω .c .c >1 >1 æ o
s; di &. øi CU Oi S
DK 167768 B1 71 o (N οι m U3 c\ 'cf LonvDr\!0'=rcNin'=r o CJl CNCNiH H CN 00 H N ri rHCMr-l σ\ in co cn oo oo co r'H’OomrHooovD cn
<J| η N ri 0)00 ri Μ N N OJCMH
I CO
ρ c o ø ^ oo in ^ cn in in [''fococrioiniocnio -¾1
S? 3 ϋ 03 H* CM iH 00 ΙΟ cn OM ri co "i CO 00 CM CM
r-H CO
c»- ø E P ro cd -rl p
T3 O
Ε'ΤΓ' CO ^ ^ CO CO i—I CNCOr'-i—ΙΓ'-ϋΙΓ'Γ'Ο 'J' CJ *DE· tn rH (O H ^ ^ inr-llOCOCN'fl'OCMr—1 00 -P C 4-> 0 ^ „ - - - ^ r,rrrr.~r.r...
^ CO 'P' r-H .—I r-J ,—H ,—i ,—J rH iHr-irHrHrHiHCMHH H
CM C c*- ih co ro ΙΛ ro c o
J-> P
® \i ® o c co o æ co io cmococtiooocxicoiH oo
£ ® S HCMHCM H CM H CM Η η · H
Η I C E .
PH < ro ‘ > « § c p g
Ld P c
H rH
i >1 >1
,, rHrH-P-PtHiHiH rH tHrH
m rO rH P P rO rH rH rO rO
•H H rH rH -P -P Cd (d 4J4JH-)rHrH+J -PH
c rH rH P P Or Or P P P iH >1 P rHpCO
.H +) 4J 4J O Λ M 01 td id td -P -P Cd >1 <d -P
r-H pppftftcdcdp ft-ftPUPPaH-POr^
p cd cd cd ω ω i i ø cncocotdcdco>iPifl.H
o a ft o, ii li r. r^4J cdcdcdClrGrCd-Pcdid tn E MWWiipIpIco iiicotnipfti i ro (d Cd Cd -—- r—. P· pø -—· r-P r-> itj ld —' (d CO ri r~.
i— 4J iiihDPiQQiHpipJplllplfiiidpl pl CO PPP^^PtOl'— > P P Q Q Q I 1 H QQQQpqpcd^l i
•H -rP-'-r — — 00(d '-r — P-r — P-,^1^0 Q
p i i i i i C C O III II I — p C C
0 ·Η -Η -H *H -rl 0 O CO -Η -Η -Η -Η ·Η ·Η P Ω 0 0
ci TiOTiTiodHg-H dddd'd'C-p'g H
X ro ro
X X X X X H
Η H Η Η H "d Ό
XX XXXXXC-rl-H
£ C £ C β Η H HHHHH-HPP
-rl -H -rl *H “Η P P P
pppppcc cccccrnoo >. >i >1 >1 >1 -Η -Η Η Ή -Η -Η -H ,£ .£ -C ^ co c æj^xjxiæpp pppppccoraolol •η ΟιΟιΟτΟιατΟο ooooopoo P ppppprHiH r-HrHrHiHr-HOCjOC £ >- o o o o o .£ .c .£.£.£.£,£ Gr-nc-n -h -C OiDrClrQrOjUU UOCJOOOQ-QiP p
Q. o O O O O O O OOOOO-POOO O
p cocncotflcotocn cncocococooPPrHrH
o cj <u ø e <d cu ø ωΰααοΡ:-,?'!^ .£ cl •=r'^H^v-r«-<«s<-r. o. cron o
Claims (12)
1. Fluorescerende mono- eller polyamider af en aminodi- carboxylsyre og en tetrapyrrolforbindelse indeholdende mindst én carboxylgruppe, hvor tetrapyrrolforbindelsen er valgt blandt tetrapyrroler med formlen -*-0 r R Rl\- -/ 2 rA ,,/-=1 ''τΛ W’
15 N ' NH HR ϊζ ^ - N ^ 7 ^^v=l *9
20 J ~^ R6 R5 og de tilsvarende dihydro- eller tetrahydro-tetrapyrro-ler, hvori 25 er methyl, f-Η Γ-OH \ eller \ L"CH3 C"CH3'
30 H2 er H, vinyl, ethyl, -CHCH^, acetyl, f-H OH /-ethyl, 35 DK 167768 B1 H -C=0, -CH2CH2C02H eller =CHCHO, er methyl, C-H eller f-CHQ \^-0Η3 R4 er H, vinyl, ethyl, -CHCHg, -CH2CH2C02H, =CHCHO eller f-R OH 10 l et hyl, Rg er methyl, 15 Rg er H, CH2CH2C02H, CH2CH2C02R eller C02H, Ry er CH2CH2C02H, CHyCHyCOyR eller r-CHyCHyCOyH . (-H 20 Rg er methyl eller f-CHg, og (-H 25 Rg er H, C02H, CH2C02H eller methyl, forudsat at når R1, Ry, Rg, R4, Ry og Rg repræsenterer to substituenter eller er divalente og knyttet til det samme ^ carbonatom, er den respektive pyrrolring, hvortil de er knyttet, en dihydropyrrol, R er lavere alkyl eller benzyl, 35 eller R, og Rn tilsammen er -C=0 -C=0
6. I I -CH2 eller -CHC02CH3, UK 1b//bb b l idet mindst én af R, - RQ inkluderer en fri carboxylgrup-5 i y pe, og salte deraf, undtagen forbindelsen diglutamyl-mesopor-phyrin IX. 1 Π
2. Forbindelse ifølge krav 1, hvori tetrapyrrolen er en porphyrin.
3. Forbindelse ifølge krav 1, hvori tetrapyrrolen er en chlorin. 15
4. Forbindelse ifølge krav 1, hvori tetrapyrrolen er en bacteriochlorin.
5. Forbindelse ifølge krav 1, hvori aminosyren er en a- 20 aminodicarboxylsyre.
6. Forbindelse ifølge krav 5, hvori e-aminodicarboxylsy-ren er asparaginsyre. OK
7. Forbindelse ifølge krav 5, hvori a-aminodicarboxylsy-ren er glutaminsyre. 1 Forbindelse ifølge krav 1, som er valgt blandt mono-aspartyl-transmesochlorin IX, diaspartyl-transmesochlorin Of) IX, monoglutamyl-transmesochlorin IX, diglutamyl-trans-mesochlorin IX, monoaspartyl-chlorin eg, triaspartyl-chlorin eg, monoglutamyl-chlorin eg, diglutamyl-protoporphyrin IX, monoaspartyl-mesochlorin eg, monoglutamyl-pro-toporphyrin IX, monoaspartyl-mesoporphyrin IX, diaspar-35 tyl-mesoporphyrin IX, diaspartyl-protoporphyrin IX, mono-aspartyl-bacteriochlorin e^, diaspartyl-deuteroporphyrin DK 167768 B1 IX, monoaspartyl-deuteroporphyrin IX, monoglutamyl-bacte-rioisochlorin e^, diglutamy1-deuteroporphyrin IX, monoeller diaspartyl-photoprotoporphyrin IX, mono- eller di-glutamyl-photoprotoporphyrin IX, mono-, di-, tri- eller 5 tetraglutamyl-coproporphyrin III, mono- eller diaspartyl-hematoporphyrin IX, mono- eller diglutamyl-hematoporphy-rin IX, mono- eller diglutamyl-chlorin e^, mono- eller diglutamy1-mesochlorin e^, mono- eller diaspartyl-chlorin e^ og monoglutamyl-deuteroporphyrin IX. 10
9. Farmaceutisk præparat til detektion og/eller behandling af pattedyrtumorer, kendetegnet ved, at det indeholder en forbindelse ifølge ethvert af de forudgående krav og en farmaceutisk bærer for denne. 15 20 25 1 35
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US63192584 | 1984-07-18 | ||
US06/631,925 US4675338A (en) | 1984-07-18 | 1984-07-18 | Tetrapyrrole therapeutic agents |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DK326785D0 DK326785D0 (da) | 1985-07-18 |
DK326785A DK326785A (da) | 1986-01-19 |
DK167768B1 true DK167768B1 (da) | 1993-12-13 |
Family
ID=24533344
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DK326785A DK167768B1 (da) | 1984-07-18 | 1985-07-18 | Fluorescerende mono- eller polyamider af en aminodicarboxylsyre og en tetrapyrrolforbindelse indeholdende mindst en carboxylgruppe samt terapeutisk praeparat indeholdende disse forbindelser |
Country Status (11)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4675338A (da) |
EP (1) | EP0168832B1 (da) |
JP (2) | JPH0688902B2 (da) |
AT (1) | ATE94547T1 (da) |
AU (1) | AU579387B2 (da) |
CA (1) | CA1262862A (da) |
DE (1) | DE3587579T2 (da) |
DK (1) | DK167768B1 (da) |
HK (1) | HK135994A (da) |
NO (1) | NO169290C (da) |
SG (1) | SG103194G (da) |
Families Citing this family (99)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4649151A (en) * | 1982-09-27 | 1987-03-10 | Health Research, Inc. | Drugs comprising porphyrins |
US4675338A (en) * | 1984-07-18 | 1987-06-23 | Nippon Petrochemicals Co., Ltd. | Tetrapyrrole therapeutic agents |
JPS61186385A (ja) * | 1985-02-13 | 1986-08-20 | Sato Yakugaku Kenkyusho:Kk | デユウテロポルフイリン誘導体及びその塩 |
US5066274A (en) * | 1985-04-30 | 1991-11-19 | Nippon Petrochemicals Company, Ltd. | Tetrapyrrole therapeutic agents |
ATE91625T1 (de) * | 1985-04-30 | 1993-08-15 | Nippon Petrochemicals Co Ltd | Verwendung von porphyrinderivaten bei der entdeckung und behandlung von tumoren. |
JPS625986A (ja) * | 1985-04-30 | 1987-01-12 | Nippon Petrochem Co Ltd | 新規なテトラピロ−ル化合物 |
US4977177A (en) * | 1985-04-30 | 1990-12-11 | Nippon Petrochemicals Company, Ltd. | Tetrapyrrole polyaminomonocarboxylic acid therapeutic agents |
US4656186A (en) * | 1985-04-30 | 1987-04-07 | Nippon Petrochemicals Co., Ltd. | Tetrapyrrole therapeutic agents |
DE3687399T2 (de) * | 1985-10-23 | 1993-04-29 | Nihon Mediphysics Co Ltd | Porphyrinderivate, ihre herstellung und verwendung. |
US5216012A (en) * | 1986-01-02 | 1993-06-01 | University Of Toledo | Production and use of purpurins, chlorins and purpurin- and chlorin-containing compositions |
US5051415A (en) * | 1986-01-02 | 1991-09-24 | The University Of Toledo | Production and use of purpurins, chlorins and purpurin- and chlorin-containing compositions |
US5534506A (en) * | 1986-01-02 | 1996-07-09 | University Of Toledo | Use of purpurins, chlorins and purpurin- and chlorin-containing compositions |
US4772681A (en) * | 1986-01-17 | 1988-09-20 | Hamari Chemicals, Ltd. | Porphyrin derivatives |
US4877872A (en) * | 1986-06-24 | 1989-10-31 | The University Of Toledo | Production and use of dimers of hematoporophyrin, purpurins, chlorines and purpurin- and chlorin-complexes |
US5171749A (en) * | 1987-01-20 | 1992-12-15 | University Of British Columbia | Wavelength-specific cytotoxic agents |
US4883790A (en) * | 1987-01-20 | 1989-11-28 | University Of British Columbia | Wavelength-specific cytotoxic agents |
US5283255A (en) * | 1987-01-20 | 1994-02-01 | The University Of British Columbia | Wavelength-specific cytotoxic agents |
US4920143A (en) * | 1987-04-23 | 1990-04-24 | University Of British Columbia | Hydro-monobenzoporphyrin wavelength-specific cytotoxic agents |
US5095030A (en) * | 1987-01-20 | 1992-03-10 | University Of British Columbia | Wavelength-specific cytotoxic agents |
JPH0629196B2 (ja) * | 1987-12-01 | 1994-04-20 | 甲子郎 梅村 | 超音波による腫瘍治療用生理作用増強剤 |
US5004811A (en) * | 1987-12-24 | 1991-04-02 | Nippon Petrochemicals Company, Ltd. | Tetrapyrrole aminocarboxylic acids |
US5192788A (en) * | 1988-05-23 | 1993-03-09 | Georgia State University Foundation, Inc. | Porphyrin antiviral compositions |
US5109016A (en) * | 1988-05-23 | 1992-04-28 | Georgia State University Foundation, Inc. | Method for inhibiting infection or replication of human immunodeficiency virus with porphyrin and phthalocyanine antiviral compositions |
US4925736A (en) * | 1988-07-06 | 1990-05-15 | Long Island Jewish Medical Center | Topical hematoporphyrin |
DE3827940A1 (de) * | 1988-08-13 | 1990-03-01 | Schering Ag | 13,17-propionsaeure- und propionsaeurederivat- substituierte porphyrin-komplexverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische mittel |
US4959356A (en) * | 1989-05-26 | 1990-09-25 | The United States Of America As Represented By The United States Department Of Energy | Porphyrins for boron neutron capture therapy |
US4997639A (en) * | 1989-11-27 | 1991-03-05 | Nippon Petrochemicals Company, Limited | Method for detecting cholesterol deposited in bodies of mammals |
US5238940A (en) * | 1990-03-22 | 1993-08-24 | Quadra Logic Technologies Inc. | Compositions for photodynamic therapy |
US5053423A (en) * | 1990-03-22 | 1991-10-01 | Quadra Logic Technologies Inc. | Compositions for photodynamic therapy |
US5219878A (en) * | 1990-10-05 | 1993-06-15 | Queen's University | Tetrapyrrole hydroxyalkylamide photochemotherapeutic agents |
CA2093361C (en) * | 1990-10-05 | 2002-04-23 | Michel Ringuet | Porphyrin derivative |
JP3154742B2 (ja) * | 1991-04-30 | 2001-04-09 | 日本石油化学株式会社 | 哺乳類の動脈硬化症治療剤 |
US5330741A (en) * | 1992-02-24 | 1994-07-19 | The Regents Of The University Of California | Long-wavelength water soluble chlorin photosensitizers useful for photodynamic therapy and diagnosis of tumors |
US5658892A (en) * | 1993-01-15 | 1997-08-19 | The General Hospital Corporation | Compound delivery using high-pressure impulse transients |
US5614502A (en) * | 1993-01-15 | 1997-03-25 | The General Hospital Corporation | High-pressure impulse transient drug delivery for the treatment of proliferative diseases |
JP3565442B2 (ja) * | 1993-04-22 | 2004-09-15 | 新日本石油化学株式会社 | 哺乳類の関節炎の診断剤および/または治療剤 |
US5492924A (en) * | 1993-09-24 | 1996-02-20 | Fox Chase Cancer Center | Phorbine derivatives and their use in the diagnosis and therapy of cancer |
US5474910A (en) * | 1993-10-15 | 1995-12-12 | Alfano; Robert R. | Method and device for detecting biological molecules and/or microorganisms within a desired area or space |
US6334997B1 (en) * | 1994-03-25 | 2002-01-01 | Isotechnika, Inc. | Method of using deuterated calcium channel blockers |
KR100477070B1 (ko) * | 1994-03-25 | 2006-04-21 | 이소테크니카 인코포레이티드 | 중수소화작용에의한의약품의효능강화법 |
JP2961074B2 (ja) * | 1995-09-06 | 1999-10-12 | 明治製菓株式会社 | 光化学療法用の新生血管閉塞剤 |
CA2270558C (en) * | 1996-11-06 | 2006-08-15 | Meiji Seika Kaisha, Ltd. | Treatment of autoimmune diseases by photochemotherapy |
WO2000000204A1 (en) | 1997-02-14 | 2000-01-06 | Miravant Pharmaceuticals, Inc. | Indium photosensitizers for pdt |
US20020173523A1 (en) * | 1997-08-05 | 2002-11-21 | Yukari Kuroiwa | Immunosuppression by photochemotherapy |
ATE255583T1 (de) * | 1998-07-10 | 2003-12-15 | Meiji Seika Kaisha | Metallkomplexe von chlorinderivaten zum abschirmen von röntgenstrahlen |
US6454789B1 (en) * | 1999-01-15 | 2002-09-24 | Light Science Corporation | Patient portable device for photodynamic therapy |
WO2000041726A2 (en) * | 1999-01-15 | 2000-07-20 | Light Sciences Corporation | Noninvasive vascular therapy |
US6602274B1 (en) * | 1999-01-15 | 2003-08-05 | Light Sciences Corporation | Targeted transcutaneous cancer therapy |
US20030114434A1 (en) * | 1999-08-31 | 2003-06-19 | James Chen | Extended duration light activated cancer therapy |
US7897140B2 (en) | 1999-12-23 | 2011-03-01 | Health Research, Inc. | Multi DTPA conjugated tetrapyrollic compounds for phototherapeutic contrast agents |
WO2001060360A1 (fr) * | 2000-02-17 | 2001-08-23 | Meiji Seika Kaisha Ltd. | Therapie photodynamique destinee a traiter selectivement des neovaisseaux dans le tissu du fond de l'oeil |
EP1349865A2 (en) * | 2000-12-15 | 2003-10-08 | Mitokor | Cobalt-porphyrin complexes and use thereof as an anti-obesity agent |
WO2003061696A2 (en) * | 2002-01-23 | 2003-07-31 | Light Sciences Corporation | Systems and methods for photodynamic therapy |
AU2003248747A1 (en) | 2002-06-27 | 2004-01-19 | Health Research, Inc. | Fluorinated chlorin and bacteriochlorin photosensitizers for photodynamic therapy |
EP1606291A2 (en) | 2002-07-02 | 2005-12-21 | Health Research, Inc. | Efficient synthesis of pyropheophorbide a and its dervatives |
IL152900A0 (en) * | 2002-11-17 | 2003-06-24 | Yeda Res & Dev | Water-soluble bacteriochlorophyll derivatives and their pharmaceutical uses |
US20080269846A1 (en) * | 2003-03-14 | 2008-10-30 | Light Sciences Oncology, Inc. | Device for treatment of blood vessels using light |
US10376711B2 (en) * | 2003-03-14 | 2019-08-13 | Light Sciences Oncology Inc. | Light generating guide wire for intravascular use |
CN2885311Y (zh) | 2006-01-18 | 2007-04-04 | 郑成福 | 经尿道光动力疗法前列腺治疗仪 |
US20070224278A1 (en) * | 2003-11-12 | 2007-09-27 | Lyons Robert T | Low immunogenicity corticosteroid compositions |
US20060141049A1 (en) * | 2003-11-12 | 2006-06-29 | Allergan, Inc. | Triamcinolone compositions for intravitreal administration to treat ocular conditions |
US20050101582A1 (en) * | 2003-11-12 | 2005-05-12 | Allergan, Inc. | Compositions and methods for treating a posterior segment of an eye |
AU2005209201B2 (en) | 2004-01-20 | 2010-06-03 | Allergan, Inc. | Compositions for localized therapy of the eye, comprising preferably triamcinolone acetonide and hyaluronic acid |
US8119154B2 (en) | 2004-04-30 | 2012-02-21 | Allergan, Inc. | Sustained release intraocular implants and related methods |
US20050244478A1 (en) * | 2004-04-30 | 2005-11-03 | Allergan, Inc. | Anti-excititoxic sustained release intraocular implants and related methods |
US8673341B2 (en) * | 2004-04-30 | 2014-03-18 | Allergan, Inc. | Intraocular pressure reduction with intracameral bimatoprost implants |
US7771742B2 (en) | 2004-04-30 | 2010-08-10 | Allergan, Inc. | Sustained release intraocular implants containing tyrosine kinase inhibitors and related methods |
US20050244471A1 (en) * | 2004-04-30 | 2005-11-03 | Allergan, Inc. | Estradiol derivative and estratopone containing sustained release intraocular implants and related methods |
US20070059336A1 (en) * | 2004-04-30 | 2007-03-15 | Allergan, Inc. | Anti-angiogenic sustained release intraocular implants and related methods |
US8512738B2 (en) | 2004-04-30 | 2013-08-20 | Allergan, Inc. | Biodegradable intravitreal tyrosine kinase implants |
US20050244461A1 (en) * | 2004-04-30 | 2005-11-03 | Allergan, Inc. | Controlled release drug delivery systems and methods for treatment of an eye |
US9498457B2 (en) | 2004-04-30 | 2016-11-22 | Allergan, Inc. | Hypotensive prostamide-containing biodegradable intraocular implants and related implants |
US20050244462A1 (en) * | 2004-04-30 | 2005-11-03 | Allergan, Inc. | Devices and methods for treating a mammalian eye |
US20050244465A1 (en) * | 2004-04-30 | 2005-11-03 | Allergan, Inc. | Drug delivery systems and methods for treatment of an eye |
US20050244463A1 (en) * | 2004-04-30 | 2005-11-03 | Allergan, Inc. | Sustained release intraocular implants and methods for treating ocular vasculopathies |
WO2005110374A1 (en) * | 2004-04-30 | 2005-11-24 | Allergan, Inc. | Intraocular drug delivery systems containing a therapeutic component, a cyclodextrin, and a polymeric component |
US8147865B2 (en) * | 2004-04-30 | 2012-04-03 | Allergan, Inc. | Steroid-containing sustained release intraocular implants and related methods |
US8425929B2 (en) * | 2004-04-30 | 2013-04-23 | Allergan, Inc. | Sustained release intraocular implants and methods for preventing retinal dysfunction |
US8722097B2 (en) | 2004-04-30 | 2014-05-13 | Allergan, Inc. | Oil-in-water method for making polymeric implants containing a hypotensive lipid |
US8455656B2 (en) | 2004-04-30 | 2013-06-04 | Allergan, Inc. | Kinase inhibitors |
US20050244458A1 (en) * | 2004-04-30 | 2005-11-03 | Allergan, Inc. | Sustained release intraocular implants and methods for treating ocular neuropathies |
US7799336B2 (en) * | 2004-04-30 | 2010-09-21 | Allergan, Inc. | Hypotensive lipid-containing biodegradable intraocular implants and related methods |
US20050244500A1 (en) * | 2004-04-30 | 2005-11-03 | Allergan, Inc. | Intravitreal implants in conjuction with photodynamic therapy to improve vision |
US8591885B2 (en) * | 2004-04-30 | 2013-11-26 | Allergan, Inc. | Carbonic anhydrase inhibitor sustained release intraocular drug delivery systems |
US7993634B2 (en) | 2004-04-30 | 2011-08-09 | Allergan, Inc. | Oil-in-oil emulsified polymeric implants containing a hypotensive lipid and related methods |
BRPI0513243B8 (pt) * | 2004-07-12 | 2021-05-25 | Allergan Inc | composições oftálmicas e respectivos usos |
WO2006043965A1 (en) * | 2004-10-14 | 2006-04-27 | Allergan, Inc. | Therapeutic ophthalmic compositions containing retinal friendly excipients and related methods |
WO2007056498A2 (en) * | 2005-11-07 | 2007-05-18 | Light Sciences Oncology, Inc | Light delivery apparatus |
WO2007103427A2 (en) * | 2006-03-06 | 2007-09-13 | Wang Xiang H | Medical use of bilirubin and its structural analogues |
CN100369914C (zh) * | 2006-04-30 | 2008-02-20 | 中国人民解放军总医院 | 3-烯基-8-乙基-2,7,12,15,18-五甲基-13-羧酸-17-丙酸氨基酸酰胺、其合成方法及光动力治疗药物 |
CN100408581C (zh) * | 2006-04-30 | 2008-08-06 | 中国人民解放军总医院 | 3-(1-烷氧基乙基)-8-乙基-2,7,12,15,18-五甲基-13-羧酸-17-丙酸、其合成方法和光动力治疗药物 |
CN101490057B (zh) * | 2006-06-30 | 2013-02-27 | 光子科学肿瘤研究公司 | 制造光活性剂的组合物和方法 |
US8969415B2 (en) | 2006-12-01 | 2015-03-03 | Allergan, Inc. | Intraocular drug delivery systems |
FR2914302A1 (fr) * | 2007-03-30 | 2008-10-03 | Sanofi Pasteur Sa | Procede de preparation de derives de porphyrine, telle que la protoporphyrine (ix) et intermediaire de synthese |
US7911053B2 (en) * | 2007-04-19 | 2011-03-22 | Marvell World Trade Ltd. | Semiconductor packaging with internal wiring bus |
US8318794B2 (en) * | 2008-11-25 | 2012-11-27 | Science Group Pty. Ltd. | Method of use of porphyrins in preparing a medicament for sonodynamic therapy and a method of sonodynamic therapy using porphyrins |
KR101769637B1 (ko) | 2009-11-09 | 2017-08-18 | 알러간, 인코포레이티드 | 모발 성장을 촉진하기 위한 조성물 및 방법 |
WO2014071138A1 (en) | 2012-11-02 | 2014-05-08 | Lewis Thomas J | Disease detection and treatment through activation of compounds using external energy |
BR112015019546A2 (pt) | 2013-02-15 | 2017-07-18 | Allergan Inc | implante de distribuição de drogas prolongado |
Family Cites Families (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4393071A (en) * | 1975-03-17 | 1983-07-12 | Naoharu Fujii | Method of treating gastric, mammary, lung and uterus tumors |
JPS53112900A (en) * | 1977-03-14 | 1978-10-02 | Ajinomoto Co Inc | Porphyrin derivative |
JPS58201791A (ja) * | 1982-05-19 | 1983-11-24 | Katsuo Unno | ヘマトポルフイリン誘導体 |
ATE53204T1 (de) * | 1982-09-27 | 1990-06-15 | Photofrin Medical Inc | Gereinigte hematoporphyrinabkoemmlinge fuer diagnose und tumorbehandlung sowie verfahren. |
US4649151A (en) * | 1982-09-27 | 1987-03-10 | Health Research, Inc. | Drugs comprising porphyrins |
JPS60158687A (ja) * | 1984-01-27 | 1985-08-20 | Matsushita Electric Ind Co Ltd | 半導体レ−ザ |
JPS60158686A (ja) * | 1984-01-27 | 1985-08-20 | Matsushita Electric Ind Co Ltd | 半導体レ−ザ |
US4693885A (en) * | 1984-07-18 | 1987-09-15 | Nippon Petrochemicals Co., Ltd. | Tetrapyrrole therapeutic agents |
US4675338A (en) * | 1984-07-18 | 1987-06-23 | Nippon Petrochemicals Co., Ltd. | Tetrapyrrole therapeutic agents |
-
1984
- 1984-07-18 US US06/631,925 patent/US4675338A/en not_active Expired - Lifetime
-
1985
- 1985-07-18 AU AU45158/85A patent/AU579387B2/en not_active Expired
- 1985-07-18 EP EP85108987A patent/EP0168832B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-07-18 JP JP60158686A patent/JPH0688902B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1985-07-18 CA CA000487040A patent/CA1262862A/en not_active Expired
- 1985-07-18 DE DE85108987T patent/DE3587579T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1985-07-18 JP JP60158687A patent/JPH0689000B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1985-07-18 NO NO852871A patent/NO169290C/no not_active IP Right Cessation
- 1985-07-18 AT AT85108987T patent/ATE94547T1/de not_active IP Right Cessation
- 1985-07-18 DK DK326785A patent/DK167768B1/da not_active IP Right Cessation
-
1994
- 1994-07-26 SG SG103194A patent/SG103194G/en unknown
- 1994-12-01 HK HK135994A patent/HK135994A/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AU579387B2 (en) | 1988-11-24 |
DE3587579T2 (de) | 1994-02-17 |
CA1262862C (en) | 1989-11-14 |
EP0168832A2 (en) | 1986-01-22 |
JPH0688902B2 (ja) | 1994-11-09 |
JPS6183186A (ja) | 1986-04-26 |
CA1262862A (en) | 1989-11-14 |
NO169290C (no) | 1992-06-03 |
NO852871L (no) | 1986-01-20 |
ATE94547T1 (de) | 1993-10-15 |
EP0168832B1 (en) | 1993-09-15 |
NO169290B (no) | 1992-02-24 |
JPH0689000B2 (ja) | 1994-11-09 |
AU4515885A (en) | 1986-03-27 |
DE3587579D1 (de) | 1993-10-21 |
US4675338A (en) | 1987-06-23 |
SG103194G (en) | 1994-10-28 |
DK326785A (da) | 1986-01-19 |
HK135994A (en) | 1994-12-09 |
JPS61129163A (ja) | 1986-06-17 |
DK326785D0 (da) | 1985-07-18 |
EP0168832A3 (en) | 1988-05-04 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DK167768B1 (da) | Fluorescerende mono- eller polyamider af en aminodicarboxylsyre og en tetrapyrrolforbindelse indeholdende mindst en carboxylgruppe samt terapeutisk praeparat indeholdende disse forbindelser | |
DK167769B1 (da) | Fluorescerende mono-, di- eller polyamider af en aminodicarboxylsyre og en tetrapyrrolforbindelse indeholdende tre carboxylgrupper samt fremgangsmaade til fremstilling deraf | |
DK168296B1 (da) | Fluorescerende mono-, di- eller polyamider af en amino-monocarboxylsyre og en tetrapyrrolforbindelse samt anvendelse af disse til fremstilling af et farmaceutisk præparat til fotodiagnose og/eller fototerapi af tumorer | |
US4977177A (en) | Tetrapyrrole polyaminomonocarboxylic acid therapeutic agents | |
EP0322795B1 (en) | Novel tetrapyrrole aminocarboxylic acids | |
NO314264B1 (no) | Etylenglykolestere av monohydrobenzoporfyrinderivater, anvendelse derav samt farmasöytisk blanding | |
AU1729201A (en) | Chlorophyll and bacteriochlorophyll esters, their preparation and pharmaceutical compositions comprising them | |
EP0210351B1 (en) | Use of porphyrin derivatives in the detection and treatment of tumours | |
WO2018076526A1 (zh) | 一种新型二氢卟吩e6衍生物及其药学上可接受的盐、其制备方法和应用 | |
EP1279676A1 (en) | Porphyrin derivatives for photodynamic therapy | |
US5066274A (en) | Tetrapyrrole therapeutic agents | |
JPS625986A (ja) | 新規なテトラピロ−ル化合物 | |
EP0335539A2 (en) | Porphyrin derivatives |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
B1 | Patent granted (law 1993) | ||
PUP | Patent expired |