JPH0689000B2 - 新規なテトラピロ−ル化合物 - Google Patents

新規なテトラピロ−ル化合物

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JPH0689000B2
JPH0689000B2 JP60158687A JP15868785A JPH0689000B2 JP H0689000 B2 JPH0689000 B2 JP H0689000B2 JP 60158687 A JP60158687 A JP 60158687A JP 15868785 A JP15868785 A JP 15868785A JP H0689000 B2 JPH0689000 B2 JP H0689000B2
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Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、光線診断および光線治療、特に人間または動
物の腫瘍および癌組織の検出および治療に有用な新規な
化合物に関するものである。
［従来の技術］ ヘマトポルフィリン誘導体を投与した後に、波長範囲62
6〜636ナノメートルの強い光線を人間体内の腫瘍および
癌組織に照射して癌細胞を減少、時には破壊させること
は公知である（PCT発行明細書第W0 83/00811号を参
照）。また公知のように、ポルフィリン、特にプロトポ
ルフィリンのナトリウム塩は細胞の正常機能を維持また
は増進させ、悪性腫瘍の発生、成長、転移および再発を
防止するのに有用である。特開昭51-125757号には、腫
瘍抑制剤としてポルフィリンを使用することが述べられ
ており、例として、エチオポルフィリン、メソポルフィ
リン、プロトポルフィリン、ジューテロポルフィリン、
ヘマトポルフィリン、コプロポルフィリンおよびウロポ
ルフィリンが挙げられている。
テトラヘドロンレターズ（Tetrahedron Letters）23
号、1978年、2017〜2020頁においては、主にマリン・エ
クロイド・バチルス・ビリディス（marine echuroid B.
viridis）の体壁を抽出することにより得られた顔料ボ
ネリン（bonellin）のアミノモノカルボン酸アダクツの
ことが述べられている。これらのアダクツの構造は、ボ
ネリンの遊離カルボキシル基の一方とアミノモノカルボ
ン酸とから生成したアミドであると推測される。このア
ダクツを加水分解すると、バリン、イソロイシン、ロイ
シンおよびアロイソロイシンの混合物を生じる。この文
献においては、これらアミノ酸アダクツの用途について
は何も述べていない。
メソポルフィリンおよびメソヘミンのビスアミノ酸エス
テル並びにこれらに対応する酸については、ケミッシェ
・ベリヒテ(Chemische Berichte)、90巻、４号、1975
年、470〜481頁に述べられている。特定のビスアミノ酸
化合物としては、メソポルフィリンおよびメソヘミン
の、DL−バリン、DL−ロイシン、DL−フェニルアラニ
ン、DL−イソロイシンおよびＬ−グルタミン酸エステル
およびこれらに対応する遊離酸のビスアダクツがある。
しかしながら、これらの化合物の治療用途については何
も開示していない。
PCT特許出願第W0 84/01382号は、腫瘍の部位決定および
治療に有用なヘマトポルフィリンの新規な誘導体の用途
について述べている。
テトラピロールが動物体内において強い光感受性を誘発
させることは周知であり、このことは文献、例えば、J.
Intr.Sci.Vitaminol、27号、1981年、521〜527頁；アグ
リカルチュラル・アンド・バイオロジカル・ケミストリ
ー（Agric.Biol.Chem.）、46（９）号、1982年、2183〜
2193頁；ケミカル・アブストラクツ（Chem.Abst.）、98
巻、1983年、276頁および88巻、1928年、69764m頁にお
ける多数の論文に述べられている。
［問題点を解決するための手段］ 本発明が意図する新規な生成物は少なくとも３つのカル
ボキシル基を含む、テトラピロールのアミノジカルボン
酸アダクツである。この新規な化合物は、次の構造式を
有し、かつ少なくとも３つのカルボキシル基を含む、ア
ミノジカルボン酸とテトラピロールとのモノ−、ジ−ま
たはポリアミドである： 上記式においてＺはアミノジカルボン酸のアミノ基を除
外して表わされる置換基、Ｘは少なくとも３つのカルボ
キシル基を含むテトラピロール化合物から少なくとも１
つのカルボキシル基を除外して表わされるテトラピロー
ル化合物の残基、およびｎは１〜３までの整数である。
環状テトラピロールはそれらの共通の母体テトラピロー
ルとしてウロポルフィリノーゲンを有し、かつ次の環状
構造を有する。
上記式において分子の各位置には、１〜20の番号が付さ
れており、各環はＡ、Ｂ、Ｃ、およびＤによって示され
ており、これら環には、上記環構造のペルヒドロ−、例
えばジヒドロ−およびテトラヒドロ誘導体、例えば二重
結合が１つ以上欠けている化合物も含まれる。この環構
造には４つのピロール環が存在し、このピロール環はこ
の環のアルファ位置でメチン基、即ち−CH＝によって結
合されている。本発明の化合物は、この明細書において
便宜的にテトラピロールの誘導体として表されている
が、理解されるように「テトラピロール」という用語は
上記の特徴的な環状構造を有する化合物並びにそれに対
応するペルヒドロ誘導体を意味する。
本発明において用いられるテトラピロールはすべて公知
であり、種々の手段および種々の方法により天然のテト
ラピロールから誘導される。天然のテトラピロールは共
通の原種としてウロポルフィリノーゲンIII、即ち架橋
結合位置で還元したヘキサヒドロポルフィリンを含んで
いる。好ましいテトラピロールカルボン酸は、少なくと
も３つのカルボキシル基および／またはカルボン酸基が
ポルフィリン環に非対称に結合しているもの、例えばカ
ルボン酸基が分子の環ＡおよびＢ側に存在しているか、
または分子の環ＤおよびＣ側に存在しているものであ
る。
本発明の特に好ましいテトラピロール化合物は次の式に
よって表される化合物およびその薬学的に容認可能な塩
である： （上式において、Ｘは水素原子、ビニル基、エチル基、
アセチル基またはホルミル基;Yはメチル基またはホルミ
ル基;Eはエチル基；およびＹが結合する炭素原子および
Ｅが結合する炭素原子に、ＹおよびＥの他に同時に水素
原子が結合して両炭素原子間で単結合を形成するも
の）。
本発明の新規な化合物の他の特徴は、環状構造の番号を
付した任意の位置における置換基内に、少なくとも１つ
のアミド結合が存在することである。本発明の新規な化
合物において、上記のアミド結合は下記において述べる
他の置換基と共に存在する。
したがって、本発明は一定のクロリンおよびバクテリオ
クロリンの発色団を含む化合物のアミノ酸誘導体、並び
にこれらに関連するポルフィリン化合物を意図するもの
である。アミド結合は発色団を有する化合物のカルボキ
シル基および特定のアミノ酸のアミノ基を伴っている。
本発明の新規に化合物は３つのカルボキシル基を有する
テトラピロールの誘導体を包含している。これらの誘導
体としては、主な種類のテトラピロールのポルフィリン
即ち当業者にとって周知のクロリンおよびバクテリオク
ロリンがある。
上記アミド結合を形成するために本発明で用いられるア
ミノ酸はアミノジカルボン酸であり、この酸におけるア
ミノ基は当然ジカルボン酸の炭素原子鎖上に位置してい
る。炭素原子鎖中におけるアミノ基の特定位置は限定的
ではないが、唯一の要件は、所定のポルフィリンのカル
ボキシル基と共に必須のアミド結合を効果的に形成する
ことである。したがって本発明においては種々のアミノ
ジカルボン酸が有用であり、それらの例としては、α−
アミノコハク酸（アスパラギン酸）、α−アミノグルタ
ル酸（グルタミン酸）、β−アミノグルタル酸、β−ア
ミノセバシン酸、2,6−ピペリジンジカルボン酸、2,5−
ピロールジカルボン酸、２−カルボキシピロール−５−
酢酸、２−カルボキシピペリジン−６−プロピオン酸、
α−アミノアジピン酸、α−アミノアゼライン酸等があ
る。これらのアミノ酸はメチル基およびエチル基のよう
なアルキル基並びにアミド結合を形成するアミノ基の性
能に悪影響を及ぼすことのない他の基、例えばアルコキ
シ基またはアシルオキシ基で置換されていてもよく、さ
らにまた他のアミノ基を含んでいてもよい。好ましいア
ミノ酸は天然のα−アミノ酸、グルタミン酸およびアス
パラギン酸であり、これらは容易に入手することがで
き、かつ現時点では最良の結果を付与するものである。
テトラピロール類の化合物は第１表に例示されており、
この表においてはテトラピロール環構造の各位置の番号
が用いられ、記載されている各置換基の位置を明示して
いる。環内における二重結合の不在に関しては、表題
「ジヒドロ」の下に二重結合の不在箇所を示す各組の数
字（環の位置）で示されている。
本発明の特に好ましい化合物は次の通りである： クロリン誘導体 モノ−、ジ−およびトリアスパルチルクロリンe6、 モノ−、ジ−およびトリアスパルチルメソクロリンe6、 モノ−、ジ−およびトリグルタミルクロリンe6、 モノ−、ジ−およびトリグルタミルメソクロリンe6、 モノ−、ジ−およびトリアスパルチルアセチルクロリン
e6、 モノ−、ジ−およびトリアスパルチルロディンg7、 モノ−、ジ−およびトリアスパルチルホルミルクロリン
e6、 モノ−、ジ−およびトリグルタミルロディンg7、 モノ−、ジ−およびトリグルタミルアセチルクロリン
e6、 モノ−、ジ−およびトリグルタミルホルミルクロリン
e6、 モノ−、ジ−およびトリアスパルチルジューテロクロリ
ンe6、 モノ−、ジ−およびトリグルタミルジューテロクロリン
e6、 バクテリオクロリン誘導体 モノ−、ジ−およびトリアスパルチルバクテリオクロリ
ンe6、 モノ−、ジ−およびトリグルタミルバクテリオクロリン
e6、 本発明の新規な化合物は酸または塩基と塩を生成する。
酸性塩は、塩基との塩である最終アミド生成物の精製お
よび／または分離に特に有用なものである。さらに塩基
性塩もここで述べる診断および治療用に特に好ましいも
のである。
酸性塩は、種々の酸例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸およ
び硫酸のような鉱酸、並びにトルエンスルホン酸および
ベンゼンスルホン酸のような有機酸によって生成する。
塩基性塩としては、例えばナトリウム、カリウム、カル
シウム、マグネシウム、アンモニウム、トリエチルアン
モニウム、トリメチルアンモニウム、モルホリンおよび
ピペリジンの塩等がある。
酸性塩および塩基性塩は、酸または塩基の水溶液中に選
ばれたアミノ酸テトラピロールアミドを溶解し、この溶
液を蒸発乾固する簡単な方法によって生成する。アミド
に対して水混和性溶媒を使用すると、アミドを容易に溶
解することができる。
最終アミド生成物は、例えば金属塩との反応により金属
錯体に転化することもできる。マグネシウム錯体はアダ
クツ生成物と同じ目的のために有用なものである。マグ
ネシウム錯体並びに例えば鉄および亜鉛を含む他の金属
錯体は、アダクツ生成物の処理中に除去困難なニッケ
ル、コバルトおよび銅のような金属による汚染を防止す
るのに有用である。亜鉛およびマグネシウムは、製造後
最終アダクツ生成物から容易に除去することができる。
多くのアミノジカルボン酸はＤ−型およびＬ−型両方の
状態で存在する。また、D,L型はもちろん、これらの型
を混合して用いてもよい。出発アミノ酸を選ぶことによ
り、当然のこととして各異性体または異性体の混合物が
存在する生成物を製造することになる。本発明はそのよ
うなすべての異性体を包含するものであるが、Ｌ−型の
ものは特に好ましい。
本発明の新規な化合物は、選ばれたアミノ酸と特定のテ
トラピロールとのアミド生成反応を通常含む一般的なア
ミド合成方法により製造する。したがって、テトラピロ
ールカルボン酸などのようなアミド生成誘導体も、上記
の新規なアミドを生成する場合に使用することができ、
そのような誘導体の例としては低級アルキルエステル、
無水物および混合無水物がある。
好ましい生成方法においては、カルボン酸の混合無水物
またはカルボジイミドが使用される。各反応体は適切な
溶媒中において単に接触させることにより反応する。こ
の場合、還流温度までの温度が用いられ、高い温度は単
に反応時間を短縮するにすぎない。しかしながら極度に
高い温度は、望ましくない副反応を引き起こす恐れがあ
るので好ましくない。
上記アミドを生成する方法は、この技術分野において周
知であり、後述の実施例において詳細に説明する。
選ばれたテトラピロールが少なくとも３つのカルボキシ
ル基を含む場合には、カルボキシル基の数および選定し
た反応物の量によっても異なるが、モノアミド生成物異
性体並びにジ−およびトリ−またはそれ以上のアミド生
成物さえも含む混合生成物が生成する。したがって、ア
ミノ酸とテトラピロールとの等モル混合物を反応させる
と、モノアミドのみならずアミドも得られる。ただしこ
の場合、モノアミドの方が多量に生成する。モル比が高
い場合、生成物の性質はそれに応じて変化する。一般に
公知のクロマトグラフィー技術を用いてモノアミドをそ
れよりも高位のアミドから分離することは可能である。
しかしながらそのような分離は不必要である。なぜなら
ば最終用途において混合アミドは通常分離生成物と同等
であるからである。したがって、同じテトラピロールの
モノ−、ジ−およびトリ−アミドの混合物を使用するこ
とは可能である。
通常未反応のテトラピロールは、精製中に、例えばクロ
マトグラフィー技術によって本発明のアミド生成物から
分離する。
光線診断および光線治療 本発明の化合物は腫瘍、癌および悪性組織（以下「腫
瘍」と称する）の光線診断および光線療法に有用であ
る。
腫瘍のある人間または動物に本発明の化合物を投与し
て、適切な光線または電磁波を照射すると、この化合物
は光、即ち蛍光を発生する。これにより腫瘍の存在、位
置および大きさを測定できる。即ちこれが光線診断であ
る。
適切な波長および強度を有する光を腫瘍に照射すると、
上記化合物は活性化され、腫瘍に対して細胞死滅作用を
及ぼす。これを「光線治療」という。
光線診断および光線治療を意図する化合物は、理想的に
は次の性質を有していなければならない： （ａ） 光線によって活性化されない場合、および光線
によって活性化されるまでの間、正規の治療投与量にお
いて無害であること； （ｂ） 選択的に光線活性であること； （ｃ） 光線または電磁波を当てたとき、特異的な、か
つ測定可能な蛍光を発生すること； （ｄ） 光線または電磁波を当てたとき、腫瘍に対して
細胞死滅作用を及ぼす程度まで活性化すること；および （ｅ） 治療後、容易に代謝または排出されること。
これまでの試験によると、本発明の新規な化合物は上記
特性を有すると共に、更に生理的pHで整理食塩水中にお
いて適度な溶解性を特徴的に保有している。
本発明の新規な化合物は、アミノモノカルボン酸、例え
ばアラニンおよびイプシロンアミノカプロン酸によって
生成されたアミドおよび対応する塩基性テトラピロール
よりも腫瘍に対して強い蛍光を発生する。これらの化合
物を使用すると、腫瘍の周りの正常組織と比較して腫瘍
部分は最も対照的な差異を示す。本発明の化合物は600
〜800ナノメートルの好適な範囲内における光線治療用
活性エネルギーを吸収し、また好ましい化合物は620〜7
60ナノメートルの範囲内における光線、即ち光線治療目
的のために腫瘍にエネルギーをより容易に浸透させる長
い波長の光線を吸収する。
この実験において、本発明の化合物は、塩基性テトラピ
ロールよりも腫瘍全体にわたって均一に分布し、このた
め投与量をかなり少なくすることができる（塩基性テト
ラピロールの必要な正規投与量の約1/10まで）。投与量
を少なくできることは、もし上記化合物が排出されなく
ても、宿主（host）の光線感作を低下することになるの
で、意義のあることである。またこれら化合物はより安
定した蛍光を発生するが、対応するテトラピロールのい
くつかは、ばらつきのある蛍光特性を示し、または蛍光
が宿主内において日によって変化する。
本発明の化合物の特に有利な特性は、それらが宿主から
容易に排泄することができるという点である。一般的
に、静脈内投与または腹膜組織内投与から24〜72時間後
には、正常な筋肉組織内にほとんど存在せず、または検
出できないほどの量で存在するに過ぎない。本発明の化
合物の約50％までは、注射投与後24〜72時間以内に宿主
の便から回収されるが、同じような状況のもとにおいて
対応するテトラピロールおよびアミノモノカルボン酸に
よって生成されたアミドはほとんどの量が残存する。こ
のような性質は宿主の光線感作を減少させることができ
るので非常に重要である。
本発明の化合物は広範囲にわたる腫瘍の診断および治療
に使用することができる。腫瘍の例としては、胃癌、腸
癌、肺癌、乳癌、子宮癌、食道癌、卵巣癌、膵蔵癌、咽
頭癌、肉腫、肝臓癌、膀胱癌、上顎癌、胆管癌、舌癌、
大脳腫瘍、皮膚癌、悪性甲状腺腫、前立腺癌、耳下腺の
癌、ホジキン病、多発性骨髄腫、腎蔵癌、白血病および
悪性リンパ細胞腫がある。診断に対して唯一の要件は腫
瘍が適切な光線にさらされた時、選択的に蛍光を発する
ことができることである。治療のためには、活性エネル
ギーが腫瘍に浸透しなければならない。診断の場合、短
い波長の光線が用いられるが、治療目的の場合、腫瘍組
織への浸透を容易にするために長い波長の光線が使用さ
れる。従って、テトラピロールの各特性によるけれど
も、診断のためには360〜760ナノメートルの光線が使用
され、治療のためには620〜760ナノメートルの光線が用
いられる。本発明の新気な化合物の吸収特性は原料たる
テトラピロールと本質的に同じである。
光線は化合物が診断用蛍光を発生し、かつ治療用の細胞
死滅作用を及ぼすほど強いことが必要である。
光線診断用および光線治療用の照射源については限定し
ないが、レーザービームが好ましい。なぜならば、所望
の波長範囲内において強い光線を選択的に当てることが
できるからである。例えば光線診断の場合、本発明の化
合物は人間または動物の体内に投与され、一定の時間後
に検査すべき部位に光線を当てる。肺、咽頭食道、胃、
子宮、膀胱または直腸のような照射部位に内視鏡が用い
られると、その内視鏡を用いて照射が行われ、腫瘍部分
は選択的に蛍光を発生する。この部分は視覚によって観
察され、あるいはファイバースコープを通して目によっ
て観察され、もしくは、CRTスクリーン上に映し出され
る。
光線治療の場合、化合物の投与後、レーザービームを石
英繊維の先端から照射する。腫瘍の表面を照射すると共
に、石英繊維の先端を腫瘍内に挿入して腫瘍の内部にも
照射することができる。照射状態は視覚により観察さ
れ、またはCRTスクリーン上に映し出される。
光線診断のためには、360から760nm間の波長の光線が本
発明のテトラピロール化合物を活性化するのに望まし
い。当然のことながら、各化合物には特定の最適活性化
波長がある。光線診断のためには長い波長の光線を放出
する紫外線ランプが特に望ましい。処置を施した腫瘍
は、光線治療のところですでに述べた方法と同様にして
観察することができる。
本発明の新気な化合物の投与量は、所望の効果、即ち診
断のためか、または治療のためかによって異る。診断の
ためには1mg/kgのわずかな量で効果的であり、約7.5mg/
kgまでの投与量が用いられる。治療のための投与量は通
常約0.5mg/kgである。当然のことながら、診断または治
療に対する投与量は、本発明化合物の上記の有利な特
性、例えばその１つとして宿主から化合物を容易に排出
することからみても広い範囲にわたっている。
本発明の化合物は診断または治療に用いられる投与量に
おいては明らかに無毒である。20mg/kgまでの投与量を
用いた実験において、実験動物は本発明の化合物によっ
て死亡するようなことはなかった。
診断および治療の療法に対して、本発明の化合物は経口
的に、あるいは静脈内または筋肉内を経て投与すること
ができる。これらは好ましくは塩基性塩、例えばナトリ
ウム塩の形で凍結乾燥した無菌の、発熱物質を含まない
化合物として製剤することができる。好ましい製剤形態
は注射可能な（等張性のある）溶液である。
本発明の化合物を含む腫瘍の治療に用いられる照射源と
しては、フィルターを通した強力な連続光源、励起した
色素または他のレーザーおよび送光システムがある。上
記照射源は次の制限内において実施することができる： ポルフィリンおよびクロリンに対して620〜680nmの波長
において、バクテリオクロリンに対して700〜760nmの波
長において、照射強度が20〜500mW/cm2であり、かつ全
出力が少なくとも500mW以上であること。現在市販のい
くつかのレーザーはこれらの基準を満足するものであ
る。
テトラピロールは文献にみられる種々の合成方法により
製造することができる。例えば、 クロリンe6 ウィルスタッター，アール．（Willstatter,R.）および
ストール，エー．（Stoll,a.）共著；インベスティゲイ
ションズ・オン・クロロフィル（Investigations on Ch
lorophyll:クロロフィルの研究）、〔訳者：シェルツ，
エフ．エム．（Schertz,F.M.）およびメルツ，エー．ア
ール．（Merz,A.R.）〕、サイエンス・プリンティング
・プレス（Science Printing Press）、ペンシルバニア
州ランカスター、1928年、176頁。
ウィルスタッター，アール．（Willstatter,R.）および
アイスラー．エム．（Isler,M.）共著；アナレン・デル
・ヘミー（Ann.Chem.）、390号、1912年、269頁。
フィッシャー，エッチ．（Fisher,H.）およびバウムラ
ー，アール．（Baumler.R.）共著；アナレン・デル・ヘ
ミー（Ann.Chem.）、474号、1929年、65頁。
フィッシャー，エッチ．（Fisher,H.）およびシーベ
ル，エッチ．（Siebel,H.）共著；アナレン・デル・ヘ
ミー（Ann.Chem.）、499号、1932年、84頁。
コナント，ジェー．ビー．（Conant,J.B.）およびメイ
ヤー，ダブリュ．ダブリュ．（Mayer,W.W.）共著；ジャ
ーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサエティー
（J.Amer.Chem.Soc.）、52号、1930年、3013頁。
クロリンe6、e4、メソクロリンe6、バクテリオクロリンe
6 フィッシャー（Fisher）およびオース（Orth）共著、
「デス・ヘミー・デス・ピロール」（Des Chemiedes Py
rrole:ピロールの化学）、アカデミッシェ・フェルラツ
ゲゼルシャフト（Akademische Verlazsgesellschaf
t）、ライプチヒ（Leipzig）、II巻、２部、1940。
ポルフィリンについての一般的な参考文献 「ポルフィリンズ・アンド・メタロポルフィリンズ」
（Porphyrins and Metalloporphyrins:ポルフィリンと
メタロポルフィリン）、ケビン・エム．スミス（Kevin
M.Smith）著、エルザビア（Elsevier）1975、ニューヨ
ーク。
本発明の化合物は選ばれた投与経路、即ち経口、静脈、
筋肉または皮下の経路から、種々の形で宿主に投与する
ことができる。
活性化合物は例えば不活性な希釈剤と共に、または同化
性可食担体と共に経口投与してもよく、または硬質もし
くは軟質外被のゼラチンカプセルに封入してもよく、ま
たは錠剤状に圧縮してもよく、または食品に直接混入し
てもよい。経口治療投与の場合、活性化合物は賦形剤に
混入することができ、かつ消化吸収可能な錠剤、口腔
錠、トローチ剤、カプセル剤、甘味チンキ剤、懸濁剤、
シロップ、ウエファー等の形で使用することもできる。
そのような組成物および製剤は少なくとも0.1％の活性
化合物を含んでいなければならない。組成物および製剤
の含有割合は当然変化し、好都合な割合は単位重量の約
２〜約60％の範囲内にある。そのような治療学的に有用
な組成物中における活性化合物の量は、所望の投与量を
服用させるような量である。本発明の好ましい組成物ま
たは製剤は、経口投与型単位製剤が約50〜300mgの活性
化合物を含むように調製する。
錠剤、トローチ剤、丸薬、カプセル剤等はさらに次のも
のを含むことができる。トラガカントゴム、アラビアゴ
ム、トウモロコシデンプンまたはゼラチンのような結合
剤；リン酸二カルシウムのような賦形剤；トウモロコシ
デンプン、ジャガイモデンプン、アルギン酸等のような
崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤；お
よび蔗糖、ラクトースまたはサッカリンのような甘味料
を加えることができ、またはペパーミント、冬緑油また
はサクランボ香料のような香料も加えることができる。
投与製剤の単位形態がカプセルである時、それは上記原
料の外に液体担体を含むことができる。剤皮物質（コー
ティング剤）として、または投与製剤の物理的な単位形
態を変更するために、種々の他の原料を用いることがで
きる。例えば、錠剤、丸薬またはカプセルはシェラッ
ク、糖またはこれらの両方で被覆することができる。シ
ロップまたは甘味チンキ剤は活性化合物、甘味料として
蔗糖、防腐剤としてメチルおよびプロピルパラベン、染
料およびサクランボまたはオレンジ香料のような香料を
含むことができる。当然のことながら、投与単位製剤を
製造する際に用いられる原料はいずれも薬学的に純粋で
あり、使用量において実質的に無毒でなければならな
い。さらに活性化合物は持効性製剤および配合物に混入
することもできる。
また、活性化合物は非経口的にまたは腹腔内に投与する
こともできる。遊離の塩基または薬学的に容認可能な塩
としての活性化合物の溶液は、水中においてヒドロキシ
プロピルセルロースのような界面活性剤と混合すること
により調製することができる。分散剤もまたグリセロー
ル、液体ポリエチレングリコールおよびこれらの混合物
並びにオイル中において調製することができる。貯蔵お
よび使用の際の一般的な条件の下にあっては、これら製
剤は微生物の成長を防止するために防腐剤を含んでい
る。
注射用の望ましい薬学的形態としては、無菌の水溶液ま
たは分散剤および無菌の注射可能溶液または分散剤の即
席用無菌散剤がある。あらゆる場合、製剤は無菌状態で
なければならず、また注射器に容易に適用できる程度ま
で流動性がなければならない。製剤は製造および貯蔵の
条件の下で安定でなければならず、かつ細菌およびカビ
のような微生物の汚染から保護しなければならない。担
体は、例えば水、エタノール、ポリオール（例えばグリ
セロール、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレ
ングリコール等）、それらの望ましい混合物および植物
油を含む溶媒または分散媒である。適切な流動性は、例
えばレシチンのような剤皮物質を使用することによっ
て、分散剤の場合には所望の粒度を保持することによっ
て、および界面活性剤を使用することによって維持する
ことができる。微生物の作用は種々の抗菌剤および防カ
ビ剤、例えばパラベンス、クロロブタノール、フェノー
ル、ソルビン酸、チメロサール等によって防止すること
ができる。多くの場合、等張剤、例えば糖または塩化ナ
トリウムを含むことが好ましい。注射可能組成物の吸収
は組成物中において吸収を遅らせる薬剤、例えばモノス
テアリン酸アルミニウムおよびゼラチンを使用すること
により長引かせることができる。
無菌の注射可能溶液は適当な溶媒中に上記のような種々
の他の成分と共に所定量の活性成分を混入し、さらに必
要があれば過殺菌を行うことにより調製する。一般的
に、分散剤は塩基性分散媒および上記成分のうちの必要
なものを含む無菌ビヒクルに種々の殺菌した活性成分を
混入することにより調製する。無菌の注射可能溶液を調
製するために用いる無菌散剤の好ましい調製方法は、あ
らかじめ無菌過した溶液から活性成分およびその他の
望ましい成分の粉末を生成する減圧乾燥および凍結乾燥
技術である。
本発明の新規な化合物は、宿主の腫瘍に対して、それが
内部に生じたものあるいは外部に生じたもののいずれで
も、局所性組成物として直接適用することができる。例
示的な組成物としては、溶媒、特に水性溶媒、さらに好
ましくは水を用いた新規化合物の溶液がある。別な態様
として、局所性組成物を特に皮膚の腫瘍に用いる場合、
本発明の新規な化合物は、この目的のために一般的に使
用される通常のクリームまたは軟膏の形態に分散し、ま
たはエアロゾルの製造において一般的に使用される噴射
剤を含むスプレー溶液または懸濁液の形で使用できる。
本発明において用いられている「薬学的に容認可能な担
体」としては、すべての溶媒、分散媒、剤皮物質、抗菌
剤、防カビ剤、等張剤、吸収遅延剤等がある。薬学的活
性物質用のそのような媒質および薬剤の使用は、この技
術分野において周知である。従来のどんな媒質または薬
剤でも、活性成分と配合禁忌である場合を除けば、上記
治療組成物中において使用するこが可能である。補助活
性成分もまた組成物に混入することができる。
容易にかつ均一に投与することができる形に非経口組成
物を調剤することは特に有益である。ここに用いられて
いる投与単位形態という用語は、治療すべき哺乳動物に
対する単位投与量としてふさわしい物理的に別々の単位
製剤を指称する。各単位製剤は所望の治療効果をもたら
すように計算された所定量の活性成分を必要な薬学的担
体と共に含んでいるものである。本発明の新規な化合物
の投与単位製剤の形態は、 （ａ） 活性成分の独特な特徴および達成すべき特別な
治療効果、および （ｂ） 生物体の腫瘍を治療するための活性成分を配合
する技術に固有の限定要件などによって定まり、かつそ
れらにより直接左右されるものである。
実施例１ モノ（Ｌ）−アスパルチルクロリンe6（カルボジイミド
法） 150mgのクロリンe6および250mgのＬアスパラギン酸ジ−
tert−ブチルエステルハイドロクロライドを20mlのジメ
チルホルムアミドに溶解した。１時間毎に合計３〜100m
gのN,N′−ジシクロヘキシルカルボジイミドを加えた。
４時間後、反応混合物を300mlのエーテルで希釈し、200
mlの水で２回洗浄し、40mlの1M KOHで抽出した。このKO
H溶液を一晩加水分解し、70℃で10分間加熱した。
溶液のphを７に調節し、フラッシュ蒸発により残留エー
テルを除去した。次に溶液を逆相（C-18シリカ）カラム
（1.5cm×30cm）に導入した。生成物をメタノールおよ
びpH6.85の0.01M KPO4の緩衝液で段階的に溶離生成し
た。望ましくない極性色素を除去するまで、５％メタノ
ールで溶離を行ない、次にモノアスパルチルクロリンe6
を６〜８％メタノールで溶離し、未反応のクロリンe6を
25％メタノールで溶離した。
簡単にフラッシュ蒸発を行なってメタノールを除去した
後、pH3で生成物を沈澱させ、その後遠心機において希
酢酸で３回洗浄した。
減圧下で生成物を乾燥した。モノ（Ｌ）−アスパルチル
クロリンe6の収量は50mgであった。
実施例２ モノ（Ｌ）−グルタミルクロリンe6（カルボジイミド
法） 130mgのクロリンe6および260mgのＬグルタミン酸ジメチ
ルエステルハイドロクロライドを18mlのジメチルホルム
アミドに溶解した。100mgのN,N′−ジシクロヘキシルカ
ルボジイミドを加え、反応混合物を１時間攪拌した。次
に、さらに50mgのカルボジイミドを加えた。１時間後、
逆相TLC（70％のMeOHおよび30％の0.01M KPO4、pH6.85
を含むC-18プレート）により、反応混合物は75〜80％の
モノ置換生成物を含んでいることが解った。200mlのジ
エチルエーテルを加え、100mlの水で２回洗浄し、その
後30mlの1M KOHで抽出した。
生成物を暗所においてKOH溶液中で12時間加水分解し、
その後70℃で10分間加熱してエステル基の加水分解を完
結させた。次に生成物を逆相カラムクロマトグラフィー
（C-18逆相シリカ、1.5cm×30cm）により、段階的勾配
溶離法を用いてpH6.85の0.01M KPO4緩衝液中のメタノー
ルで分離した。さらに５％メタノールで極性不純物を除
去した。その後６〜８％のメタノールでモノグルタミル
クロリンe6を溶離した。25％メタノールでクロリンe6を
カラムから溶離した。フラッシュ蒸発によりメタノール
を除去し、pH3でモノ（Ｌ）−グルタミルクロリンe6を
沈澱させ、収集し、さらに遠心分離機において希酢酸で
３回洗浄し、その後減圧の下で乾燥した。収量は40mgで
あった。
実施例３ モノおよびジ（Ｌ）アスパルチルクロリンe6（カルボジ
イミド法） 400mgのクロリンe6および1gのＬ−アスパラギン酸ベン
ジルエステルｐ−トシレートを75mgのジメチルホルムア
ミドに溶解した。溶液の温度は攪拌しながら65〜70℃に
保持し、100mgのN,N′−ジシクロヘキシルカルボジイミ
ドを加えた（２時間おきに全部で３回添加した）。溶液
をこの温度で合計20時間攪拌し、その後70％のメタノー
ルおよび30％の0.01M KPO4を含むpH6.85の緩衝液を含有
するTLC（逆相）の（C-18シリカ）プレートにより検査
した。TLCにより、50％を越える一置換化合物および少
量の二置換化合物が存在することが解った。
次に150mgのエーテルを加え、さらに100mlの水および数
滴の氷酢酸を添加し攪拌した。その後エーテル相を分離
し、水相を100mlのエーテルで数回抽出した。各エーテ
ル抽出物を混合し、水（100ml）で４回洗浄しジメチル
ホルムアミドを除去した。
次にアスパルチルクロリン6エステルを100mlの1M KOH中
に抽出した（25mlずつ４回抽出）。さらにKOH溶液を室
温で24時間放置し加水分解した。溶液をpH7に中和し、
次に逆相（C-18シリカ）カラム（1.5cm×30cm）に導入
して、各成分を分離した。メタノールを30％〜80％の勾
配で含むpH6.85の0.001M KPO4緩衝液１を用いて溶離
を行った。各留分を収集し、TLCにより特性を調べた。
溶離順序はジ（Ｌ）アスパルチルクロリンe6、モノ
（Ｌ）アスパルチルクロリンe6およびクロリンe6であっ
た。メタノールをフラッシュ蒸発で除去し、HClを用い
てpH3で各成分を沈澱させた。
生成物を遠心分離により収集し、次に非常に希薄な酢酸
で数回洗浄し、さらに減圧の下で乾燥した。収量は二置
換生成物が23.8mg、一置換クロリンe6が112mgであっ
た。
実施例４ ジ（D,L）アスパルチルロディンg7（カルボジイミド
法） 140mgのロディンg7および200mgの（DL）アスパラギン酸
ジメチルエステルハイドロクロライドを30mlのジメチル
ホルムアミドに溶解した。さらに300mgのN,N′−ジシク
ロヘキシル−カルボジイミドを加えた。１時間反応さ
せ、その後さらに300mgのカルボジイミドを加えた。こ
の操作を２回繰返し、次に反応混合物を一晩放置した。
ベンゼン：メタノール:88％ギ酸の容量比が8.5:1.5:0.1
3の溶媒を用いて、シリカの薄層クロマトグラフィーに
より反応を監視した。
二置換ロディンg7は最も高いRf値を有しており、未置換
ロディンg7は最も低いRf値を有し、さらに一置換異性体
はこれらの中間の値を有し、分離しなかった。
一晩放置した後、反応混合物は少なくとも50％の二置換
ロディンg7を含んでいることが解った。減圧下で溶媒を
除去し、さらに残りの固体を50mlの3N HCl中に溶解し
た。
溶液を室温で48時間放置してエステル基を加水分解し、
次にクロリン混合物をpH2.5〜３で沈澱させ、それを収
集し、その後遠心分離機において水で洗浄した。
ロディンg7混合物を0.05 M NH4OH中に溶解し、次に逆相
（C-18シリカ）カラム2.5cm×30cmに導入した。溶離は4
0から70％のメタノールを含む0.01 M KPO4のpH6.85緩衝
液（全量 １）を用いて直線勾配法により行なった。
主なロディンg7バンドを収集し、さらにフラッシュ蒸発
してメチルアルコールを除去した。次にpH2.5〜３で溶
液を沈澱させ、収集し、その後遠心分離機によって希酢
酸で３回洗浄した。次に生成物を減圧下で乾燥した。
実施例５ ジおよびモノ（Ｌ）グルタミルロディンg7（混合無水物
法） 50mg（0.000087モル）のロディンg7を100mlのテトラヒ
ドロフラン（THF）中に溶解した。さらに0.210ml（0.00
2モル）のトリエチルアミンを攪拌しながら加えた。さ
らに10分後195μｌ（0.00179モル）のクロロギ酸エチル
を加えた。10分間攪拌後、250mg（0.00169モル）の
（Ｌ）グルタミン酸を含む50ml（0.01モル）の0.2 M KO
Hを攪拌しながらTHF溶液に滴下した。次にこの混合物を
室温で60分間攪拌した。
有機溶媒をフラッシュ蒸発させ、次に反応混合物をシリ
カTLCに掛け生成物を調べた。ベンゼン、メタノールお
よび88％ギ酸（8.5:1.5:0.13）の混合溶媒を用いてクロ
マトグラムを展開させた。
生成物を分析した後、溶液のpHを7.5〜8.0に調節し、逆
相（C-18シリカ）カラム2.5×30cmにかけた。pH6.85の
0.01 M KPO4緩衝液中における40〜80％メタノールの直
線勾配を用いて（全容量１）反応混合物を分離した。
カラム流出液をフラクションコレクターによって収集
し、管内容物を各成分ごとに貯蔵した。溶離順序はジ
（Ｌ）グルタミルロディンg7、モノ（Ｌ）グルタミルロ
ディンg7および未置換ロディンg7であった。
メタノールをフラッシュ蒸発して除去し、pH2.5〜3.0で
生成物を沈澱させた。沈澱物を希酢酸水溶液で３回洗浄
し、減圧下で生成物を乾燥した。
上記実施例の方法を用いて、次のアミドを生成した： モノ−およびジ−Ｌ−アスパルチル−２−アセチルクロ
リンe6、 モノ−およびジ−Ｌ−アスパルチル−２−フォルミルク
ロリンe6、 モノ−およびジ−Ｌ−アスパルチルメソクロリンe6、 モノ−およびジ−Ｌ−アスパルチル−２−ジューテロク
ロリンe6、 モノ−およびジ−Ｌ−グルタミルメソクロリンe6、 モノ−およびジ−Ｌ−グルタミル−２−ジューテロクロ
リンe6、 モノ−およびジ−Ｌ−グルタミルバクテリオクロリン
e6、 モノ−およびジ−Ｌ−アスパルチルバクテリオクロリン
e6。
各化合物の物理的特性（相対極性）は標準クロマトグラ
フシステムによって測定した。
TLCプレート：ベーカーSi-C18 粒度20μｍ コーティングの厚さ 200μｍ 溶媒システム:75％のメタノール、25％の0.01 M KPO4緩衝液、pH6.85 すべてのアミノジカルボン酸誘導体に対するピリジン中
の可視吸収スペクトルは、母体のポルフィリン、クロリ
ンまたはバクテリオクロリンと一致した。
活性成分、すなわち上記実施例１〜５において生成した
アミノ酸ポルフィリンアダクツを投与するための医薬製
剤は次の通り調製した： 実施例６ 次の成分を下記の重量割合で配合し、錠剤を製造した。
グラム 蔗糖、USP（米国薬局法） 80.3 タピオカデンプン 13.2 ステアリン酸マグネシウム 4.4 この基剤に、充分なアミノ酸ポルフィリンアダクツを配
合し、それぞれ100mgの活性成分を含む錠剤を製造し
た。
実施例７ 次の成分を配合した： グラム リン酸カルシウム 17.6 リン酸二カルシウム 18.8 三ケイ酸マグネシウム、USP 5.2 ラクトース、USP 5.2 ジャガイモデンプン 5.2 ステアリン酸マグネシウムＡ 0.8 ステアリン酸マグネシウムＢ 0.32 ポルフィリンアミノ酸アダクツ 20 この配合物を分割し、カプセル状に成形した。各カプセ
ルは25mgの活性成分を含んでいた。
実施例８ 市販のキイチゴの香料を添加した糖シロップに1ml当り
アミノ酸ポルフィリンアダクツ40mg相当量を加え、得ら
れた混合物をホモジナイザーにより均質化した。この混
合物は200mgの活性成分を含んでおり、特に経口投与に
適したものであった。
実施例９ 次の組成物の無菌溶液を調製した。200mgのアミノ酸ポ
ルフィリンアダクツのナトリウム塩を、最終濃度が20mg
/mlになるように0.9％ NaCl中に溶解した。
この溶液は静脈内投与および筋肉内投与に望ましいもの
であった。
実施例10 アミノ酸ポルフィリンアダクツのナトリウム塩を、最終
濃度が5mg/mlとなるように0.9％のMaCl溶液中に溶解し
た。炭化水素噴霧剤を入れたエアロゾルディスペンサー
に上記溶液を入れた。この生成物は局所性用途にふさわ
しいものである。
実施例11 金属塩の調製 等モルの水酸化ナトリウムを含有する水にポルフィリン
のアミノ酸アダクツを添加し、得られた混合物を凍結乾
燥することにより上記アダクツのナトリウム塩を調製し
た。
このようにして、カリウム塩、カルシウム塩、およびリ
チウム塩などの他の金属塩も調製した。
酸性塩の調製 上記実施例において述べたアミノ酸ポルフィリンアダク
ツを、同当量の酸、例えば塩酸を含む水溶液中に溶解す
ることにより酸性塩たとえば塩酸塩に転化し、この溶液
を蒸発乾固して固体の塩を得た。別な態様において、酸
性水溶液の代りに、エタノール中に溶解した塩化水素ガ
ス、すなわちアルコール溶液を使用することができ、溶
媒を蒸発するか、あるいは例えば非溶媒の添加によりア
ルコールから結晶化することによって酸性塩を得る。
次に、ラットの腫瘍を治療する場合における本発明のこ
れら新規の化合物の利用方法について述べる。
実施例12 モノ−（Ｌ）−アスパルチルクロリンe6を用いて、光線
力学的治療実験を行なった。バッファロー（Buffalo）
ラットにおける２種の移植可能な腫瘍ライン、モリス・
ヘパトーマ（Morris Hepatoma）7777およびモリス・ヘ
パトーマ5123tcを用いた。腫瘍を大腿の外側皮下に移植
した。治療中、腫瘍の大きさは直径１〜2.5cmの範囲で
あった。
一般的な治療方法は次の通りである。次のように生成し
たクロリンの溶液をラットに注射する:20mgのクロリン
のナトリウム塩を1mlの0.9％ NaCl中に溶解した。次に
ラットをエーテル麻酔している間に、外側頸部を通して
クロリン溶液を静脈注射した。注射した溶液の容量はラ
ットの体重に基づいて計算し、投与量はこの特別の実験
の場合、重量対重量に基づいて算出した。所定期間の経
過後、光線治療を行なった。
ラットの光線治療は麻酔せずに行なった。ラットを押え
つけて治療部位の毛を除去し、クーパー・オーロラ（Co
oper Aurora）アルゴン励起波長可変色素レーザーから
のレーザー光線により治療した。
上記レーザーには、カリフォルニア州サンタ・バーバラ
（Santa Barbara）、D.R.D.コンサルティング（Consult
ing）のダニエルドイロン博士（Dr.Daniel Doiron）に
よって開発されたマイクロレンズに連結した光学繊維光
線電送システムが備えられていた。
上記レンズは、レーザービームを分散させ、入射光束領
域全体にわたって光度の均一な光線を環状に分布させ
る。光線の波長はハートリッジ（Hartridge）反転分光
器を用いて調節した。光度はイエロー・スプリングス・
インストルメント（Yellow Springs Instrument）のモ
デル65Aの線量計を用いて測定した。
上記マイクロレンズは照射直径が1.5cmになるようにラ
ットの皮膚から離して配置し、光束はレーザーの出力を
制御することにより変化させた。
照射後ラットを檻にもどし24時間後に250μｌの0.9％
NaClに溶解した14mgのエバンス・ブルー（Evans Blue）
色素を外側頚静脈内に投与した。注射して２時間後に、
ラットを殺し、腫瘍を横断切開した。腫瘍壊死の範囲は
色素の取り込み［M.C.Berenbaum、ブリティッシュ・ジ
ャーナル・オブ・キャンサー（Br.J.Cander）、45巻、1
982年、571頁］がないことにより決定し、腫瘍の壊死横
断面の深さはミリメートルの単位で記録した。
第II表は腫瘍に対するこれら薬剤の効果が要約されてお
り、かつ波長の範囲、投与量、光度および治療時間が記
載されている。この治療時間は上記新規な薬剤を用いて
光線治療を行なう最適条件を確定するために必要なもの
であった。第II表に記載されている条件の下で、腫瘍に
対して、測定可能なかなりの抑制効果が得られた。
注釈された事例を除く全ての場合、エバンス・ブルー法
の効力検定によれば、組織の損傷は腫瘍組織に対して選
択的に起り、正常な皮膚が腫瘍の上にかぶさっている場
合、および治療領域が正常な筋肉組織のかなりの領域ま
で広がっている場合など、ほとんど全ての場合におい
て、組織の損傷が選択的に行なわれた。
第II表には光線力学的治療のデータが示されている。第
２欄には、１cm2当りのジュールに換算した光線全投与
量が示されている。第３欄には、ラットの体重1kg当り
のミリグラムに換算したモノ（Ｌ）アスパルチルクロリ
ンe6の投与量が示されている。第４欄には薬剤投与とレ
ーザー光線による治療との間の経過時間が示されてい
る。第５欄には治療光線の波長がナノメートルの単位で
示されている。第６欄には治療光線の光度が１cm2当り
のミリワットの単位で示されている。第７欄には、腫瘍
組織の壊死の平均的深さ、即ち皮膚に隣接している腫
瘍の壊死先端部より皮膚から最も離れた腫瘍の壊死端縁
部までの距離がミリメートルの単位で示されている。
s.d.はの標準偏差である。
（ｎ）はこの実験に関与した腫瘍すなわち脚部の数であ
る。
第８欄には各群ごとの壊死の深さの範囲がミリメートル
の単位で示されている。
実施例13 マウスおよびモノ−Ｌ−アスパルチルクロリンe6に関す
る光線治療実験 モノ−Ｌ−アスパルチルクロリンe6四ナトリウム塩によ
る光線力学治療（PDT）を他の動物および腫瘍の関連に
おいて評価した。
DBA/2 Ha ROS D＋Haマウスの肩および肋骨部分（片側の
み）に腫瘍SMT−Ｆを皮下に移植した。腫瘍が長さ約1.5
〜2cm、幅1cmおよび深さ0.7〜1cmの大きさに達した時
（移植してから約７〜８日後）治療を開始した。薬剤を
4mg/mlの濃度で腹膜組織内に注射し投与した。特定のパ
ラメータおよび結果は次の表に示されている。評価は、
光線治療の後24時間目に生体染料エバンス・ブルー（Ev
ans Blue）を用いて行ない、この評価方法はマウス１匹
当り5mgの投与量で染料を腹膜組織内に注入したことの
みを除いて、上記バッファローラットの腫瘍壊死の評価
と同様の手順で進めた。各欄の表題は上記ラットの場合
と同様である。
正常組織（筋肉または皮膚）の壊死はみられなかった。
同様にあらかじめ処置したマウスに実施例１〜５の化合
物を投与した時、同様の結果が得られた。
実施例14 ラットおよびモノ−Ｌ−グルタミルクロリンe6による光
線治療実験 薬剤としてモノ−Ｌ−グルタミルクロリンe6四ナトリウ
ム塩を用いて、各後脚部の外側皮下にモリス・ヘパトー
マ7777を移植したバッファローラットに光線力学治療を
施した。
実験方法は上記モノ−Ｌ−アスパルチルクロリンe6の試
験に用いた方法と同じである。特定のパラメータおよび
結果を次の表に示す。
この実験のいくつかの症例において、直径1.5cmの光線
治療部位が正常組織上に拡がったが、エバンスブルー法
の評価によれば、腫瘍を覆っている皮膚または腫瘍を取
り巻く正常筋肉組織に対する損傷は視覚上観察されなか
った。
次の表の第１欄においては、１平方センチメートル当り
のジュールに換算した光線の全投与量を示す。第２欄に
は、ラットの体重１キログラム当りのミリグラムに換算
した薬剤クロリンの投与量を示す。第３欄には薬剤の投
与とレーザー光線による治療との間との経過時間を示
す。
第４欄には治療光線の波長をナノメートルの単位で示
す。第５欄には平方センチメートル当りの治療光線の光
強度をミリワットの単位で示す。第６欄には、腫瘍組織
の壊死の平均的深さ、即ち皮膚に隣接してる腫瘍の壊
死先端部より皮膚から最も離れた腫瘍の壊死端縁部まで
の距離をミリメートルの単位で示す。s.d.はの標準偏
差であり、（ｎ）は本実験に関与した腫瘍または脚部の
数である。Ｄは腫瘍壊死の平均直径であり、その次に記
載されているs.d.は上記Ｄに対する標準偏差である。
同様に処置したラットに上記実施例１〜５の化合物を投
与した場合にも同様の結果が得られた。
実施例15 マウスおよびモノ−Ｌ−グルタミルクロリンe6の光線力
学治療実験 マウスDBA/2 Ha ROS D＋Haに腫瘍SMT−Ｆを移植し、モ
ノ−Ｌ−グルタミルクロリンe6四ナトリウム塩の光線力
学治療効果について試験を行った。
試験法はモノ−Ｌ−アスパルチルクロリンe6についての
実験と同様であり、表の見出しはラットについての実験
の場合と同様である。
実施例16 人間の細胞（HeLa,D98/AH2株）を25cm2のプラスチック
製培養フラスコ中で24時間培養し付着させた。次にそれ
らを洗浄し、ポルフィリンを含有するハムF-12培養基
（Ham′s F-12 medium）中で10分間培養し、ポルフィリ
ンを含まないハムF-12培養基中で５分間再度洗浄し、次
に種々の時間照射し、完全媒体中で37℃で24時間培養し
た。生存細胞の一部を採り、位相差顕微鏡で細胞数を測
定した。使用した広帯域白熱光源を、照射光量が５ Ｘ
105エルグcm-1sec-1になるように調製した。位置調製
装置によって、異なる時間に各フラスコの５つの部分を
照射するようにした。１つの部分は照射せずに未照射の
対照とした。すなわち、１つのフラスコから４種の照射
に対する生存曲線が得られる。従ってこの方法によれ
ば、多数の光感作剤を迅速かつ経済的にスクリーニング
することができる。この実験の結果を第III表に示す。
実施例17 分子構造上の機能としてのポルフィリンの蛍光のスクリ
ーニング バッファローラットの２種類の移植可能な腫瘍ライン、
モリスヘパトーマ7777およびモリスヘパトーマ5123tcを
使用した。腫瘍をラットの大腿部後部の筋肉内に移植し
た。10から14日後に腫瘍が適当な大きさになったとき、
2mg（0.5ml）のアミノ酸ポルフィリンアダクツ溶液をラ
ットの腹膜内に注射した。アミノ酸ポルフィリンアダク
ツ溶液は次のようにして調製した:4mgのアミノ酸ポルフ
ィリンを0.1 M NaOHに溶解し、1 M HClで生理学的pHに
調整した。
注射後24時間目にラットを殺し、腫瘍をそのまま切開し
た。一定強度の紫外線光源下でポルフィリンの蛍光を測
定した。
第IV表および第Ｖ表に試験したポルフィリン誘導体を示
す。
「時間」の欄の次に試験した腫瘍の総数を示す。「Ａ」
欄は次のようにして計算した:1人の検査者により一定強
度の紫外線光源下で、０、＋1/2、１、２、３、４の段
階で、腫瘍内のポルフィリンの蛍光を肉眼で評定した。
この数値に、蛍光を発生している腫瘍の百分率を掛け
た。例えば、 （＋1/2）（80％）＋（＋１）（10％）＝50 表のＡの値は、大抵は別途に行った一連の実験の平均値
を示している。
各腫瘍に対する「Ｃ」の値は「Ａ」の値を腫瘍の平均直
径（cm）で割った数値である。
腫瘍のいくつかのものについては12〜72時間の時間に対
する検討も行った。1mgのアミノ酸アダクツを使用した
こと以外は上記と同様の方法で行った。その結果をやは
り第IV表に示す。

Claims (20)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】炭素数が４〜10のアミノジカルボン酸のア
    ミノ基と次の式で表わされるテトラピロールのカルボキ
    シル基の少なくとも１つとの間にアミド結合を形成して
    なる蛍光性モノ−、ジ−またはポリアミドからなるテト
    ラピロール化合物およびその塩、 （上式において、Ｘは水素原子、ビニル基、エチル基、
    アセチル基またはホルミル基;Yはメチル基またはホルミ
    ル基;Eはエチル基；およびＹが結合する炭素原子および
    Ｅが結合する炭素原子に、ＹおよびＥの他に同時に水素
    原子が結合して両炭素原子が単結合を形成するもの）。
  2. 【請求項２】前記アミドがモノアミドまたはジアミドで
    ある特許請求の範囲第１項記載の化合物。
  3. 【請求項３】モノ−またはジ−Ｌ−アスパルチルクロリ
    ンe6からなる特許請求の範囲第１項記載の化合物。
  4. 【請求項４】モノ−またはジ−Ｌ−グルタミルクロリン
    e6からなる特許請求の範囲第１項記載の化合物。
  5. 【請求項５】モノ−またはジ−Ｌ−アスパルチルバクテ
    リオクロリンe6からなる特許請求の範囲第１項記載の化
    合物。
  6. 【請求項６】モノ−またはジ−Ｌ−グルタミルバクテリ
    オクロリンe6からなる特許請求の範囲第１項記載の化合
    物。
  7. 【請求項７】モノ−またはジ−Ｌ−アスパルチルロディ
    ン（rhodin）g7からなる特許請求の範囲第１項記載の化
    合物。
  8. 【請求項８】モノ−またはジ−Ｌ−グルタミルロディン
    g7からなる特許請求の範囲第１項記載の化合物。
  9. 【請求項９】モノ−またはジ−Ｌ−グルタミルメソクロ
    リンe6からなる特許請求の範囲第１項記載の化合物。
  10. 【請求項１０】モノ−またはジ−Ｌ−アスパルチルメソ
    クロリンe6からなる特許請求の範囲第１項記載の化合
    物。
  11. 【請求項１１】炭素数が４〜10のアミノジカルボン酸と
    次の式で表わされるテトラピロールとを適当な溶媒の存
    在下に反応させ、かつ、該アミノジカルボン酸のアミノ
    基と該テトラピロールのカルボキシル基の少なくとも１
    つとの間にアミド結合を形成してなる蛍光性モノ−、ジ
    −またはポリアミドの製造方法、 （上式において、Ｘは水素原子、ビニル基、エチル基、
    アセチル基またはホルミル基;Yはメチル基またはホルミ
    ル基;Eはエチル基；およびＹが結合する炭素原子および
    Ｅが結合する炭素原子に、ＹおよびＥの他に同時に水素
    原子が結合して両炭素原子が単結合を形成するもの）。
  12. 【請求項１２】前記アミドがモノ−またはジアミドであ
    る特許請求の範囲第11項記載の製造方法。
  13. 【請求項１３】前記アミドがモノ−またはジ−Ｌ−アス
    パルチルクロリンe6からなる特許請求の範囲第11項記載
    の製造方法。
  14. 【請求項１４】前記アミドがモノ−またはジ−Ｌ−グル
    タミルクロリンe6からなる特許請求の範囲第11項記載の
    製造方法。
  15. 【請求項１５】前記アミドがモノ−またはジ−Ｌ−アス
    パルチルバクテリオクロリンe6からなる特許請求の範囲
    第11項記載の製造方法。
  16. 【請求項１６】前記アミドがモノ−またはジ−Ｌ−グル
    タミルバクテリオクロリンe6からなる特許請求の範囲第
    11項記載の製造方法。
  17. 【請求項１７】前記アミドがモノ−またはジ−Ｌ−アス
    パルチルロディン（rhodin）g7からなる特許請求の範囲
    第11項記載の製造方法。
  18. 【請求項１８】前記アミドがモノ−またはジ−Ｌ−グル
    タミルロディンg7からなる特許請求の範囲第11項記載の
    製造方法。
  19. 【請求項１９】前記アミドがモノ−またはジ−Ｌ−グル
    タミルメソクロリンe6からなる特許請求の範囲第11項記
    載の製造方法。
  20. 【請求項２０】前記アミドがモノ−またはジ−Ｌ−アス
    パルチルメソクロリンe6からなる特許請求の範囲第11項
    記載の製造方法。
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