JP2003146989A - ピロフェオホルビド類および光力学療法におけるそれらの使用 - Google Patents
ピロフェオホルビド類および光力学療法におけるそれらの使用Info
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 光力学療法に現在用いられている薬物と比較
して、改良された結果が得られる薬物を提供すること。 【解決手段】 ピロフェオホルビド化合物、それらの化
合物を含有する薬剤組成物、およびそれらの化合物を光
力学療法に用いて行われる治療法を提供する。ピロフェ
オホルビド化合物を宿主に注射すると、周囲の正常組織
より高度に腫瘍組織に蓄積する。これらのピロフェオホ
ルビド化合物を特定の波長の光で照射すると、これらの
化合物は細胞毒性となり、正常組織の不可逆的な損傷を
生じることなく腫瘍または罹患組織を破壊する。ピロフ
ェオホルビド化合物は光力学療法に現在用いられている
薬物と比較して、改良された結果を示した。また、それ
らはさらに深い赤色の光をも吸収し、光力学療法に用い
られる他の薬物と比較して組織透過が最適であり、かつ
皮膚に保有される期間が短い。
して、改良された結果が得られる薬物を提供すること。 【解決手段】 ピロフェオホルビド化合物、それらの化
合物を含有する薬剤組成物、およびそれらの化合物を光
力学療法に用いて行われる治療法を提供する。ピロフェ
オホルビド化合物を宿主に注射すると、周囲の正常組織
より高度に腫瘍組織に蓄積する。これらのピロフェオホ
ルビド化合物を特定の波長の光で照射すると、これらの
化合物は細胞毒性となり、正常組織の不可逆的な損傷を
生じることなく腫瘍または罹患組織を破壊する。ピロフ
ェオホルビド化合物は光力学療法に現在用いられている
薬物と比較して、改良された結果を示した。また、それ
らはさらに深い赤色の光をも吸収し、光力学療法に用い
られる他の薬物と比較して組織透過が最適であり、かつ
皮膚に保有される期間が短い。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】相互参照出願
本出願は本出願人が先に出願した米国特許出願第07/59
7,786号(1990年10月15日出願)の部分継続出願であり、
この出願は米国特許出願第07/221,804号(1988年7月20日
出願、現在は米国特許第5,002,962号、1991年3月26日交
付)の部分継続出願であり、これら両者を本明細書に参
考として引用し、それに対して35 USC §120の下での優
先権を主張する。
7,786号(1990年10月15日出願)の部分継続出願であり、
この出願は米国特許出願第07/221,804号(1988年7月20日
出願、現在は米国特許第5,002,962号、1991年3月26日交
付)の部分継続出願であり、これら両者を本明細書に参
考として引用し、それに対して35 USC §120の下での優
先権を主張する。
【０００２】発明の分野
本発明は、一般に感光性の療法用化合物および光力学療
法(PDT)に関するものである。より詳細には、本発明は
ピロフェオホルビド(pyropheophorbide)類、それらを含
有する配合物、およびそれらを癌の治療に用いることに
関するものである。
法(PDT)に関するものである。より詳細には、本発明は
ピロフェオホルビド(pyropheophorbide)類、それらを含
有する配合物、およびそれらを癌の治療に用いることに
関するものである。
【０００３】
【従来の技術】発明の背景
米国特許第5,002,962号明細書に記載されるように、ポ
ルフィリン関連化合物は正常組織と比較して腫瘍組織の
方に高い濃度で蓄積し、これらの化合物を適切な波長の
光で照射すると活性化された形態となり、これは減衰す
る際に細胞毒性を生じる。ポルフィリンまたは関連化合
物を励起させると、実際に毒性物質である一重項酸素が
形成されると考えられる。しかし投与された化合物は見
掛け上はこの過程で分解しない。
ルフィリン関連化合物は正常組織と比較して腫瘍組織の
方に高い濃度で蓄積し、これらの化合物を適切な波長の
光で照射すると活性化された形態となり、これは減衰す
る際に細胞毒性を生じる。ポルフィリンまたは関連化合
物を励起させると、実際に毒性物質である一重項酸素が
形成されると考えられる。しかし投与された化合物は見
掛け上はこの過程で分解しない。
【０００４】“ヘマトポルフィリン誘導体”(HPD)の使
用に関する文献に、ヘマトポルフィリンジクロリドをリ
プソン(Lipson,R.L)ら、J.Nationa1 Cancer Inst (196
1) 26 1-8の方法で処理した際に得られた調製物を用い
るこの方法が記載されている。より最近になって、この
ヘマトポルフィリン誘導体を適切なpHで処理すると凝集
が起こり、混合物中の有効物質をサイズ分離した凝集物
として粗製形態で調製しうることが示されている(たと
えば米国特許第4,649,151号、明細書、本明細書中に参
考として引用する)。この調製物は、商標フォトフリン
(Photofrin)で市販されている。
用に関する文献に、ヘマトポルフィリンジクロリドをリ
プソン(Lipson,R.L)ら、J.Nationa1 Cancer Inst (196
1) 26 1-8の方法で処理した際に得られた調製物を用い
るこの方法が記載されている。より最近になって、この
ヘマトポルフィリン誘導体を適切なpHで処理すると凝集
が起こり、混合物中の有効物質をサイズ分離した凝集物
として粗製形態で調製しうることが示されている(たと
えば米国特許第4,649,151号、明細書、本明細書中に参
考として引用する)。この調製物は、商標フォトフリン
(Photofrin)で市販されている。
【０００５】フォトフリン組成物として市販されている
調製物は混合物である。この混合物はエーテル結合で結
合したポルフィリンを含有し(ドウエルティー(Doughert
y,T.J.)ら、Adv Exp Med Bio(1983)160:3-13)、より最
近ではカッセル(Kassel, D)ら、Photochem Photobiol(1
987)46:463‐568がこの混合物にはエステル結合したポ
ルフィリンも含有されることを示した。スカウリズ(Sco
urides,P.A.)ら、CancerRes(1987)47:3439‐3445は、ヘ
マトポルフィリンジメチルエステルから出発してエーテ
ル結合ポルフィリンのオリゴマー混合物を合成した。こ
の混合物はPDTにおいて有効であったが、フォトフリン
調製物と同様に複雑な混合物であった。エステル結合に
より結合したヘマトポルフィリン2量体もパンデイ(Pand
ey,P.K.)ら、Cancer Res (印刷中)により調製され、調
製された2量体はフォトフリン組成物中に存在せず、か
つインビトロアッセイにおいて不活性であることが示さ
れた。
調製物は混合物である。この混合物はエーテル結合で結
合したポルフィリンを含有し(ドウエルティー(Doughert
y,T.J.)ら、Adv Exp Med Bio(1983)160:3-13)、より最
近ではカッセル(Kassel, D)ら、Photochem Photobiol(1
987)46:463‐568がこの混合物にはエステル結合したポ
ルフィリンも含有されることを示した。スカウリズ(Sco
urides,P.A.)ら、CancerRes(1987)47:3439‐3445は、ヘ
マトポルフィリンジメチルエステルから出発してエーテ
ル結合ポルフィリンのオリゴマー混合物を合成した。こ
の混合物はPDTにおいて有効であったが、フォトフリン
調製物と同様に複雑な混合物であった。エステル結合に
より結合したヘマトポルフィリン2量体もパンデイ(Pand
ey,P.K.)ら、Cancer Res (印刷中)により調製され、調
製された2量体はフォトフリン組成物中に存在せず、か
つインビトロアッセイにおいて不活性であることが示さ
れた。
【０００６】このように当技術分野では、HPDを凝集さ
せ、そして比較的高分子量の成分に分離させた場合に、
調製された混合物の幾つかの要素が光力学療法において
有効であることが知られている。先に本発明者らは、米
国特許第5,002,962号明細書に開示されるようにPDTに有
用な単一化合物組成物を調製した。米国特許第5,002,96
2号明細書に開示される精製および確認された組成物
は、米国特許第4,920,143および4,883,790号明細書に開
示される化合物および方法と同様に光力学療法に有用で
ある。
せ、そして比較的高分子量の成分に分離させた場合に、
調製された混合物の幾つかの要素が光力学療法において
有効であることが知られている。先に本発明者らは、米
国特許第5,002,962号明細書に開示されるようにPDTに有
用な単一化合物組成物を調製した。米国特許第5,002,96
2号明細書に開示される精製および確認された組成物
は、米国特許第4,920,143および4,883,790号明細書に開
示される化合物および方法と同様に光力学療法に有用で
ある。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題および手段】発明の概要
ピロフェオホルビド化合物、それらの化合物を含有する
薬剤組成物を光力学療法に用いることができる。ピロフ
ェオホルビド類は下記一般構造式IまたはIIに包含され
る。
薬剤組成物を光力学療法に用いることができる。ピロフ
ェオホルビド類は下記一般構造式IまたはIIに包含され
る。
【化１】
【０００８】式中のR1はCH2OR2であり、ここでR2は1-20
個の炭素を含む第一または第二アルキルであり;R3は-CH
2CH2CO2R4であり、ここでR4はH、または1-20個の炭素を
含むアルキルである。本発明の他の化合物は下記の式II
に包含される:
個の炭素を含む第一または第二アルキルであり;R3は-CH
2CH2CO2R4であり、ここでR4はH、または1-20個の炭素を
含むアルキルである。本発明の他の化合物は下記の式II
に包含される:
【化２】
式中のR5は-OR6であり、ここでR6は1-20個の炭素を含む
第一または第二アルキルであり、R7は-CH2CH2CO2R8であ
り、ここでR8はH、または1-20個の炭素を含むアルキル
である。特に好ましい化合物は、R5が-O-ヘキシルであ
り、かつR7が-CH2CH2CO2Hまたは-CH2CH2CO2CH3のもので
ある。本発明のピロフェオホルビド類を賦形剤と混和し
て、光力学療法に用いるのに適した薬剤学的に許容しう
る配合物が提供される。本発明は、式IおよびIIの化合
物の合成法をも包含する。
第一または第二アルキルであり、R7は-CH2CH2CO2R8であ
り、ここでR8はH、または1-20個の炭素を含むアルキル
である。特に好ましい化合物は、R5が-O-ヘキシルであ
り、かつR7が-CH2CH2CO2Hまたは-CH2CH2CO2CH3のもので
ある。本発明のピロフェオホルビド類を賦形剤と混和し
て、光力学療法に用いるのに適した薬剤学的に許容しう
る配合物が提供される。本発明は、式IおよびIIの化合
物の合成法をも包含する。
【０００９】本発明は、本発明のピロフェオホルビド化
合物を有効成分として含有する注射用薬剤組成物、なら
びに本発明の化合物および組成物を用いて光力学療法を
実施する方法をも包含する。
合物を有効成分として含有する注射用薬剤組成物、なら
びに本発明の化合物および組成物を用いて光力学療法を
実施する方法をも包含する。
【００１０】本発明は、特異的レセプター(たとえば細
胞性レセプター)に結合しうるリガンドもしくは特定の
抗原に結合しうる抗体に結合した本発明のピロフェオホ
ルビド化合物、およびこれらの結合体を含有する組成
物、ならびにこれらの結合体およびそれらの組成物を用
いて光力学療法を実施する方法をも包含する。
胞性レセプター)に結合しうるリガンドもしくは特定の
抗原に結合しうる抗体に結合した本発明のピロフェオホ
ルビド化合物、およびこれらの結合体を含有する組成
物、ならびにこれらの結合体およびそれらの組成物を用
いて光力学療法を実施する方法をも包含する。
【００１１】本発明の主目的は、ピロフェオホルビド化
合物、それらの化合物を含有する薬剤組成物、およびそ
れらの化合物を光力学療法に用いて行われる治療法を提
供することである。
合物、それらの化合物を含有する薬剤組成物、およびそ
れらの化合物を光力学療法に用いて行われる治療法を提
供することである。
【００１２】他の目的は、異常に速やかに複製する腫瘍
細胞を有するヒトの治療法、アテローム性動脈硬化症の
治療法、または細菌もしくはウイルス感染の不活化法を
提供することである。
細胞を有するヒトの治療法、アテローム性動脈硬化症の
治療法、または細菌もしくはウイルス感染の不活化法を
提供することである。
【００１３】本発明の特色は、本発明のピロフェオホル
ビド化合物が光力学療法に用いられる通常の化合物と比
較してスペクトルのさらに深く赤色部に及ぶ光をも吸収
することである。
ビド化合物が光力学療法に用いられる通常の化合物と比
較してスペクトルのさらに深く赤色部に及ぶ光をも吸収
することである。
【００１４】本発明の利点は、本発明のピロフェオホル
ビド化合物および薬剤組成物は組織透過が最適であり、
光力学療法に用いられる他の化合物と比べて皮膚に保有
される期間が比較的短いことである。
ビド化合物および薬剤組成物は組織透過が最適であり、
光力学療法に用いられる他の化合物と比べて皮膚に保有
される期間が比較的短いことである。
【００１５】本発明の他の利点は、本発明のピロフェオ
ホルビド化合物が光力学療法に用いられる通常の化合物
の毒性と比較して、腫瘍細胞および罹患組織に対してよ
り大きな毒性をもつことである。
ホルビド化合物が光力学療法に用いられる通常の化合物
の毒性と比較して、腫瘍細胞および罹患組織に対してよ
り大きな毒性をもつことである。
【００１６】本発明の他の利点は、ピロフェオホルビド
を遊離酸(たとえば式IまたはIIにおいてR3またはR7が-C
H2CH2CO2Hである場合)として合成することができ、リポ
ソームまたは界面活性剤の必要なしに容易に配合しうる
ことである。
を遊離酸(たとえば式IまたはIIにおいてR3またはR7が-C
H2CH2CO2Hである場合)として合成することができ、リポ
ソームまたは界面活性剤の必要なしに容易に配合しうる
ことである。
【００１７】本発明の他の利点は、本発明のピロフェオ
ホルビド化合物が光力学療法に用いられる通常の光増感
剤と比較して、著しく低い用量の注射材料で有効である
ことである。
ホルビド化合物が光力学療法に用いられる通常の光増感
剤と比較して、著しく低い用量の注射材料で有効である
ことである。
【００１８】本発明のこれらおよび他の目的、利点およ
び特色は、以下に本明細書の一部をなす付随する構造式
を参照しながらより十分に説明される構造、合成および
使用の詳細を読むことによって当業者に明らかになるで
あろう。本明細書全体を通じて構造式中の同様な記号は
同様な分子部分を表す。
び特色は、以下に本明細書の一部をなす付随する構造式
を参照しながらより十分に説明される構造、合成および
使用の詳細を読むことによって当業者に明らかになるで
あろう。本明細書全体を通じて構造式中の同様な記号は
同様な分子部分を表す。
【００１９】図面の簡単な説明
第1図は式II(a)の化合物のFAB質量スペクトルである。
【００２０】
【発明の実施の形態】本発明の好ましい形態の詳細な説
明 本発明のピロフェオホルビド化合物、それらの化合物の
薬剤組成物、合成法および使用法を開示する前に、本明
細書に記載される特定の化合物、組成物、使用法または
合成法はもちろん変更しうるので、本発明がこれらに限
定されないことを理解すべきである。本発明の範囲は請
求の範囲によってのみ限定されるのであるから、本明細
書で用いる名称は特定の形態を記述するためのものにす
ぎず、限定のためのものではないことも理解すべきであ
る。
明 本発明のピロフェオホルビド化合物、それらの化合物の
薬剤組成物、合成法および使用法を開示する前に、本明
細書に記載される特定の化合物、組成物、使用法または
合成法はもちろん変更しうるので、本発明がこれらに限
定されないことを理解すべきである。本発明の範囲は請
求の範囲によってのみ限定されるのであるから、本明細
書で用いる名称は特定の形態を記述するためのものにす
ぎず、限定のためのものではないことも理解すべきであ
る。
【００２１】本明細書および請求の範囲で用いる単数形
(“a”、“an”および“the”)は、前後関係から明らか
にそうでないことが示されない限り複数の意味を含み、
たとえば“ピロフェオホルビド”にはそれらのピロフェ
オホルビドの混合物が含まれ、“抗体”に言及した場合
これにはそれらの抗体の混合物が含まれ、“治療方法”
に言及した場合これには本明細書を読むことによって当
業者に明らかになる同様な方法の言及が含まれる。
(“a”、“an”および“the”)は、前後関係から明らか
にそうでないことが示されない限り複数の意味を含み、
たとえば“ピロフェオホルビド”にはそれらのピロフェ
オホルビドの混合物が含まれ、“抗体”に言及した場合
これにはそれらの抗体の混合物が含まれ、“治療方法”
に言及した場合これには本明細書を読むことによって当
業者に明らかになる同様な方法の言及が含まれる。
【００２２】特に指示しない限り、本明細書で用いるす
べての技術用語および科学用語は光力学療法の分野の当
業者が一般に理解しているものと同じ意味をもつ。本発
明の実施および試験に際しては、本明細書に記載したも
のと同様または均等な方法をいずれも採用しうるが、以
下に好ましい方法および物質を記載することを試みた。
べての技術用語および科学用語は光力学療法の分野の当
業者が一般に理解しているものと同じ意味をもつ。本発
明の実施および試験に際しては、本明細書に記載したも
のと同様または均等な方法をいずれも採用しうるが、以
下に好ましい方法および物質を記載することを試みた。
【００２３】本発明の本質は、光力学療法と関連づけて
用いた場合に癌の治療に極めて有効であることが見出さ
れた新規化合物、およびそれらの化合物を含有する薬剤
組成物の開示である。より詳細には、これらの化合物は
下記一般構造式IおよびIIに包含されるピロフェオホル
ビド化合物である。
用いた場合に癌の治療に極めて有効であることが見出さ
れた新規化合物、およびそれらの化合物を含有する薬剤
組成物の開示である。より詳細には、これらの化合物は
下記一般構造式IおよびIIに包含されるピロフェオホル
ビド化合物である。
【化３】
【００２４】式中のR1はCH2OR2であり、ここでR2は1-20
個(好ましくは5-20個)の炭素を含む第一または第二アル
キルであり;R3は-CH2CH2CO2R4であり、ここでR4は、Hま
たは1-20個の炭素を含むアルキルである。好ましい化合
物は、R1が-CH2O-ヘキシルであり、かつR3が-CH2CH2CO2
CH3または-CH2CH2CO2Hであるものである。本発明の他の
化合物は下記の式IIに包含される:
個(好ましくは5-20個)の炭素を含む第一または第二アル
キルであり;R3は-CH2CH2CO2R4であり、ここでR4は、Hま
たは1-20個の炭素を含むアルキルである。好ましい化合
物は、R1が-CH2O-ヘキシルであり、かつR3が-CH2CH2CO2
CH3または-CH2CH2CO2Hであるものである。本発明の他の
化合物は下記の式IIに包含される:
【化４】
式中のR5は-OR6であり、ここでR6は1-20個(好ましくは5
-20個)の炭素を含む第一または第二アルキルであり、R7
は-CH2CH2CO2R8であり、ここでR8はH、または1-20個の
炭素を含むアルキルである。特に好ましい化合物は、R5
が-O-ヘキシルであり、かつR7が-CH2CH2CO2Hまたは-CH2
CH2CO2CH3のものである。
-20個)の炭素を含む第一または第二アルキルであり、R7
は-CH2CH2CO2R8であり、ここでR8はH、または1-20個の
炭素を含むアルキルである。特に好ましい化合物は、R5
が-O-ヘキシルであり、かつR7が-CH2CH2CO2Hまたは-CH2
CH2CO2CH3のものである。
【００２５】構造式IおよびIIのピロフェオホルビド化
合物を薬剤組成物として配合し、癌を治療するために療
法上有効な量で患者に投与することができる。
合物を薬剤組成物として配合し、癌を治療するために療
法上有効な量で患者に投与することができる。
【００２６】本発明は構造式IおよびIIの化合物をすべ
て包含するが、構造式IIaの化合物が光力学療法と関連
づけて用いた場合に癌の治療に特に有効であることが見
出された。構造式IIaを下記に示す:
て包含するが、構造式IIaの化合物が光力学療法と関連
づけて用いた場合に癌の治療に特に有効であることが見
出された。構造式IIaを下記に示す:
【化５】
【００２７】構造式IIaの化合物を合成するための一般
的な反応経路を下記に示す:
的な反応経路を下記に示す:
【化６】
【００２８】出発原料
赤色光を吸収する上記化合物の製造に用いられる出発原
料はメチル フェオホルビド−aであり、これはスピル
リナ・デストリドラターダ(Spirulina destridratada)
からスミスおよびゴフの方法(D.Goff，P h. D.学位論
文，カリフォルニア大学，95616カリフォルニア州デイ
ビス，1984，本明細書に参考として引用する)により単
離される。要約すると、500gの乾燥スピルリナを大容量
のアセトン中にスラリー化し、次いで液体窒素を添加し
て凍結スラッシを調製した。このスラッシを5リットル
の3ロ丸底フラスコに移し、窒素下に撹絆しながら2時
間、加熱還流した。この混合物をブフナーろうと上でワ
ットマン濾紙により濾過し、アセトンで十分に洗浄し
た。この抽出および濾過工程をさらに2回反復した;固体
から緑色をすべて取り出すことはできなかった。
料はメチル フェオホルビド−aであり、これはスピル
リナ・デストリドラターダ(Spirulina destridratada)
からスミスおよびゴフの方法(D.Goff，P h. D.学位論
文，カリフォルニア大学，95616カリフォルニア州デイ
ビス，1984，本明細書に参考として引用する)により単
離される。要約すると、500gの乾燥スピルリナを大容量
のアセトン中にスラリー化し、次いで液体窒素を添加し
て凍結スラッシを調製した。このスラッシを5リットル
の3ロ丸底フラスコに移し、窒素下に撹絆しながら2時
間、加熱還流した。この混合物をブフナーろうと上でワ
ットマン濾紙により濾過し、アセトンで十分に洗浄し
た。この抽出および濾過工程をさらに2回反復した;固体
から緑色をすべて取り出すことはできなかった。
【００２９】緑色の濾液を蒸発させ、グレードVの中性
アルミナ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより、
まずn‐ヘキサンで溶離して速やかに移動する黄色のバ
ンドを除去し、次いでジクロロメタンで溶離してフェオ
フィチン-aを含有する主要な青色/灰色のピークを得
た。フェオフィチン-aをメタノール中の硫酸500mlで12
時間、室温で暗所において窒素下に処理したのち、ジク
ロロメタンで希釈した。反応混合物を水、次いで10%重
炭酸ナトリウム水溶液ですすぎ、有機層を乾燥させ、蒸
発させ、残渣をジクロロメタン/メタノールから再結晶
して、1.8gのメチルフェオホルビド-aを得た。メチル
フェオホルビド-aはインビボ殺腫瘍活性アッセイにおい
て、5mg/kgの用量で注射した場合に不活性であると思わ
れる。
アルミナ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより、
まずn‐ヘキサンで溶離して速やかに移動する黄色のバ
ンドを除去し、次いでジクロロメタンで溶離してフェオ
フィチン-aを含有する主要な青色/灰色のピークを得
た。フェオフィチン-aをメタノール中の硫酸500mlで12
時間、室温で暗所において窒素下に処理したのち、ジク
ロロメタンで希釈した。反応混合物を水、次いで10%重
炭酸ナトリウム水溶液ですすぎ、有機層を乾燥させ、蒸
発させ、残渣をジクロロメタン/メタノールから再結晶
して、1.8gのメチルフェオホルビド-aを得た。メチル
フェオホルビド-aはインビボ殺腫瘍活性アッセイにおい
て、5mg/kgの用量で注射した場合に不活性であると思わ
れる。
【００３０】結合体および標識ピロフェオホルビド類
本質的に上記の化合物または調製物を有効成分として含
む組成物を用いるほか、特異的な標的設定メカニズムを
付与するために誘導体の形態を用いることができる。一
般に用いられる標的特異性成分には、モノクローナル抗
体、および細胞性レセプターに結合するリガンドが含ま
れる。組成物を適宜標識することもできる。
む組成物を用いるほか、特異的な標的設定メカニズムを
付与するために誘導体の形態を用いることができる。一
般に用いられる標的特異性成分には、モノクローナル抗
体、および細胞性レセプターに結合するリガンドが含ま
れる。組成物を適宜標識することもできる。
【００３１】その場合、標的特異性成分はたとえば免疫
グロブリンもしくはその一部、または特定のレセプター
に対して特異的なリガンドである。免疫グロブリン成分
は多様な物質のいずれであってもよい。それはポリクロ
ーナルまたはモノクローナル抗体調製物に由来するもの
であってもよく、全抗体、またこれらの抗体の免疫反応
性フラグメント、たとえばF(ab')2、FAB、もしくはFAB'
フラグメントも含まれる。これらの免疫反応性フラグメ
ントを全抗体の代替として用いることは当技術分野で周
知である。たとえばスピーゲルバーグ(Spiegelberg, H.
L.)、"Immunoassays in the Clinica1 Laboratory" (19
78)3: 1-23を参照されたい。これを本明細書に参考とし
て引用する。
グロブリンもしくはその一部、または特定のレセプター
に対して特異的なリガンドである。免疫グロブリン成分
は多様な物質のいずれであってもよい。それはポリクロ
ーナルまたはモノクローナル抗体調製物に由来するもの
であってもよく、全抗体、またこれらの抗体の免疫反応
性フラグメント、たとえばF(ab')2、FAB、もしくはFAB'
フラグメントも含まれる。これらの免疫反応性フラグメ
ントを全抗体の代替として用いることは当技術分野で周
知である。たとえばスピーゲルバーグ(Spiegelberg, H.
L.)、"Immunoassays in the Clinica1 Laboratory" (19
78)3: 1-23を参照されたい。これを本明細書に参考とし
て引用する。
【００３２】ポリクローナル抗血清は常法により、それ
に対する抗体が望まれている抗原を適切な哺乳動物に注
射し、この抗原に対する血清中の抗体水準をアッセイ
し、力価が高い時点で抗血清を調製することにより調製
される。モノクローナル抗体調製物も常法により、たと
えばケーラーおよびミルスタインの方法により、免疫処
置した動物から得た末梢血リンパ球または脾臓細胞を使
用し、これらの細胞をウイルス感染、骨髄腫細胞との融
合、または他の常法によって不死化し、そして単離した
コロニーによる目的抗体の産生につきスクリーニングす
ることによって調製しうる。モノクローナルまたはポリ
クローナル抗体からのフラグメントの調製は常法によ
り、スピーゲルバーグ(Spiegelberg, H.L.)(前掲)の記
載に従って行うことができる。
に対する抗体が望まれている抗原を適切な哺乳動物に注
射し、この抗原に対する血清中の抗体水準をアッセイ
し、力価が高い時点で抗血清を調製することにより調製
される。モノクローナル抗体調製物も常法により、たと
えばケーラーおよびミルスタインの方法により、免疫処
置した動物から得た末梢血リンパ球または脾臓細胞を使
用し、これらの細胞をウイルス感染、骨髄腫細胞との融
合、または他の常法によって不死化し、そして単離した
コロニーによる目的抗体の産生につきスクリーニングす
ることによって調製しうる。モノクローナルまたはポリ
クローナル抗体からのフラグメントの調製は常法によ
り、スピーゲルバーグ(Spiegelberg, H.L.)(前掲)の記
載に従って行うことができる。
【００３３】特に有用な抗体には下記のものが含まれ
る: モノクローナル抗体調製物CAMAL1、これはマルコー
ム(Malcolm, A.)ら、Ex Hematol (1984)12:539‐547の
記載に従って調製しうる; ポリクローナルまたはモノク
ローナル抗M1抗体調製物、ニュー(New, D.)ら、J Immun
o1 (1983)130:1473-1477(前掲)の記載による;ならびにB
16G抗体、これはマイヤー(Maier, T.)ら、J Immunol (1
983)131:1843;スチール(Steel J.K.)ら、Cell Immunol
(1984)90:303の記載に従って調製される;これらの出版
物すべてを本明細書に参考として引用する。
る: モノクローナル抗体調製物CAMAL1、これはマルコー
ム(Malcolm, A.)ら、Ex Hematol (1984)12:539‐547の
記載に従って調製しうる; ポリクローナルまたはモノク
ローナル抗M1抗体調製物、ニュー(New, D.)ら、J Immun
o1 (1983)130:1473-1477(前掲)の記載による;ならびにB
16G抗体、これはマイヤー(Maier, T.)ら、J Immunol (1
983)131:1843;スチール(Steel J.K.)ら、Cell Immunol
(1984)90:303の記載に従って調製される;これらの出版
物すべてを本明細書に参考として引用する。
【００３４】上記のリストは例示であって、もちろん限
定ではない;標的組織が分かると、この組織に対して特
異的な抗体を常法により調製することができる。従って
本発明は、目的とするいがなる標的に対しても毒性を及
ぼすために適用することができる。
定ではない;標的組織が分かると、この組織に対して特
異的な抗体を常法により調製することができる。従って
本発明は、目的とするいがなる標的に対しても毒性を及
ぼすために適用することができる。
【００３５】レセプターに対して特異的なリガンドと
は、細胞表面のレセプターに結合し、従ってレセプター
のものに相補的な外形(contour)および電荷パターンを
もつ部分を意味する。多様な細胞タイプがホルモン、成
長因子または神経伝達物質を結合すべく設計された特異
的レセプターをもつことは十分に理解されている。ただ
しレセプターに対して特異的なこれらの形態のリガンド
が知られており、かつ理解されているが、本明細書中で
用いる“レセプターに対して特異的なリガ ンド”とい
う句は、レセプターに特異的に結合する天然または合成
の物質をいずれも意味する。
は、細胞表面のレセプターに結合し、従ってレセプター
のものに相補的な外形(contour)および電荷パターンを
もつ部分を意味する。多様な細胞タイプがホルモン、成
長因子または神経伝達物質を結合すべく設計された特異
的レセプターをもつことは十分に理解されている。ただ
しレセプターに対して特異的なこれらの形態のリガンド
が知られており、かつ理解されているが、本明細書中で
用いる“レセプターに対して特異的なリガ ンド”とい
う句は、レセプターに特異的に結合する天然または合成
の物質をいずれも意味する。
【００３６】これらのリガンドの例には、ステロイドホ
ルモン、たとえばプロゲステロン、エストロゲン、アン
ドロゲン、副腎皮質ホルモン;成長因子、たとえば上皮
増殖因子、神経成長因子、繊維芽細胞増殖因子など;他
の蛋白質系ホルモン、たとえばヒト成長因子、副甲状腺
ホルモンなど;ならびに神経伝達物質、たとえばアセチ
ルコリン、セロトニンおよびドーパミンが含まれる。
レセプターに結合しうる、これらの物質の類似体はいず
れも含まれる。
ルモン、たとえばプロゲステロン、エストロゲン、アン
ドロゲン、副腎皮質ホルモン;成長因子、たとえば上皮
増殖因子、神経成長因子、繊維芽細胞増殖因子など;他
の蛋白質系ホルモン、たとえばヒト成長因子、副甲状腺
ホルモンなど;ならびに神経伝達物質、たとえばアセチ
ルコリン、セロトニンおよびドーパミンが含まれる。
レセプターに結合しうる、これらの物質の類似体はいず
れも含まれる。
【００３７】本発明化合物への標的細胞特異性成分の結
合は、いずれか適宜な手段によって行うことができる。
蛋白質、たとえばIgおよびある種のレセプターリガンド
については、これらの部分間の直接共有結合は、たとえ
ばカルボジイミドなどの脱水剤を用いて行うことができ
る。本発明の化合物を免疫グロブリン部分に共有結合さ
せるための特に好ましい方法は、本質的にジメチルスル
ホキシド(DMSO)からなる反応媒質の存在下に1-エチル-3
-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(EDCI)で
処理することである。
合は、いずれか適宜な手段によって行うことができる。
蛋白質、たとえばIgおよびある種のレセプターリガンド
については、これらの部分間の直接共有結合は、たとえ
ばカルボジイミドなどの脱水剤を用いて行うことができ
る。本発明の化合物を免疫グロブリン部分に共有結合さ
せるための特に好ましい方法は、本質的にジメチルスル
ホキシド(DMSO)からなる反応媒質の存在下に1-エチル-3
-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(EDCI)で
処理することである。
【００３８】もちろん他の脱水剤、たとえばジシクロヘ
キシルカルボジイミドまたはジエチルカルボジイミド
も、通常の水性媒質および部分水性媒質と共に用いるこ
とができる。
キシルカルボジイミドまたはジエチルカルボジイミド
も、通常の水性媒質および部分水性媒質と共に用いるこ
とができる。
【００３９】非蛋白質系のレセプターリガンドをそれら
の関連官能基に従って当技術分野で知られている手段に
より結合させて、2量体および3量体となすことができ
る。
の関連官能基に従って当技術分野で知られている手段に
より結合させて、2量体および3量体となすことができ
る。
【００４０】結合体の有効部分は、2官能性であって2個
の有効成分それぞれに共有結合しうるリンカー化合物を
介して結合させることもできる。多様なこれらのリンカ
ーが市販されており、一般的なリストには、たとえばパ
ース・ケミカル社の力夕ログ中に見られるものが含まれ
る。これらのリンカーはホモ-またはヘテロ-2官能性部
分であり、ジスルフィド、アミド、ヒドラゾンおよび他
の多様な結合を形成しうる官能基を包含する。
の有効成分それぞれに共有結合しうるリンカー化合物を
介して結合させることもできる。多様なこれらのリンカ
ーが市販されており、一般的なリストには、たとえばパ
ース・ケミカル社の力夕ログ中に見られるものが含まれ
る。これらのリンカーはホモ-またはヘテロ-2官能性部
分であり、ジスルフィド、アミド、ヒドラゾンおよび他
の多様な結合を形成しうる官能基を包含する。
【００４１】他のリンカーには、ポリマー、たとえばポ
リアミン、ポリエーテル、ポリアミシアルコールケトン
を、酸、アルデヒド、イソシアネートまたは他の多様な
基により上記成分に誘導したものが含まれる。
リアミン、ポリエーテル、ポリアミシアルコールケトン
を、酸、アルデヒド、イソシアネートまたは他の多様な
基により上記成分に誘導したものが含まれる。
【００４２】結合体の有効部分を標的細胞特異性成分に
結合させる際に用いられる方法には標準的手段がいずれ
も含まれ、結合方法は本発明の一部を構成しない。従っ
てこれらの結合体を調製するための当技術分野で知られ
ている有効な方法はいずれも本発明の範囲に含まれ、よ
っておおまかにリンカー部分は共有結合であるか、また
は当技術分野で入手しうるいずれかのリンカー部分もし
くはそれから標準的方法で誘導しうるものであるとのみ
定義される。
結合させる際に用いられる方法には標準的手段がいずれ
も含まれ、結合方法は本発明の一部を構成しない。従っ
てこれらの結合体を調製するための当技術分野で知られ
ている有効な方法はいずれも本発明の範囲に含まれ、よ
っておおまかにリンカー部分は共有結合であるか、また
は当技術分野で入手しうるいずれかのリンカー部分もし
くはそれから標準的方法で誘導しうるものであるとのみ
定義される。
【００４３】本発明の化合物自体または結合体はさら
に、薬物を標識した化合物またはイオンに誘導すること
ができる。多様な標識部分を用いることができ、これに
は放射性同位体および蛍光性標識が含まれる。放射性同
位体標識はインビボで容易に検出しうるので好ましい。
に、薬物を標識した化合物またはイオンに誘導すること
ができる。多様な標識部分を用いることができ、これに
は放射性同位体および蛍光性標識が含まれる。放射性同
位体標識はインビボで容易に検出しうるので好ましい。
【００４４】単独であるか、または特異的結合物質との
結合体である化合物を、適切な放射性カチオンをポルフ
ィリン系内に配位させることにより放射性同位体で標識
することができる。有用なカチオンにはテクネチウムお
よびインジウムが含まれる。結合体の場合、特異的結合
物質を標識に結合させることもできる。
結合体である化合物を、適切な放射性カチオンをポルフ
ィリン系内に配位させることにより放射性同位体で標識
することができる。有用なカチオンにはテクネチウムお
よびインジウムが含まれる。結合体の場合、特異的結合
物質を標識に結合させることもできる。
【００４５】投与および使用
一般に本発明のピロフェオホルビド化合物は、癌に罹患
している宿主、たとえばヒトに、療法上有効な量でいず
れか適切な手段、たとえば注射(静脈内または筋肉内)に
より投与するか、または経皮投与することができる。本
発明のピロフェオホルビド化合物は、周囲の正常組織中
に蓄積するよりはるかに高度に腫瘍細胞中に蓄積する。
腫瘍組織に蓄積するのに十分な期間を置いたのち、ピロ
フェオホルビド化合物を細胞毒性にする特定の波長の光
を化合物に照射し、これによりピロフェオホルビド化合
物が蓄積している腫瘍または罹患組織を破壊する。ピロ
フェオホルビド化合物が蓄積していない周囲の正常な組
織に不可逆的な損傷を起こさずに、これが達成される。
している宿主、たとえばヒトに、療法上有効な量でいず
れか適切な手段、たとえば注射(静脈内または筋肉内)に
より投与するか、または経皮投与することができる。本
発明のピロフェオホルビド化合物は、周囲の正常組織中
に蓄積するよりはるかに高度に腫瘍細胞中に蓄積する。
腫瘍組織に蓄積するのに十分な期間を置いたのち、ピロ
フェオホルビド化合物を細胞毒性にする特定の波長の光
を化合物に照射し、これによりピロフェオホルビド化合
物が蓄積している腫瘍または罹患組織を破壊する。ピロ
フェオホルビド化合物が蓄積していない周囲の正常な組
織に不可逆的な損傷を起こさずに、これが達成される。
【００４６】本発明化合物およびそれらと標的細胞特異
性物質との結合体は、一般にヘマトポルフィリン誘導体
およびフォトフリンIIの組成物に関して当技術分野で知
られている様式で用いられる。これらの組成物は、可視
光線を用いる照射による破壊に対して新生細胞または他
の異常な組織を増感するのに有用である−−光活性化に
際して、これらの組成物は直接作用をもたず、それらが
何らかの生物学的事象に関与することもない;しかし光
活性化のエネルギーが内在性酸素に伝達されて、それを
一重項酸素に変換すると思われる。この一重項酸素が細
胞毒性効果に関与すると考えられる。さらに、蛍光を発
する光活性化された形態のポルフィリン蛍光体は腫瘍の
位置を示すのに役立つ。このように本発明の2量体およ
び3量体化合物は、それらの生物学的効果を発揮する際
に消費されず、または変化しない。
性物質との結合体は、一般にヘマトポルフィリン誘導体
およびフォトフリンIIの組成物に関して当技術分野で知
られている様式で用いられる。これらの組成物は、可視
光線を用いる照射による破壊に対して新生細胞または他
の異常な組織を増感するのに有用である−−光活性化に
際して、これらの組成物は直接作用をもたず、それらが
何らかの生物学的事象に関与することもない;しかし光
活性化のエネルギーが内在性酸素に伝達されて、それを
一重項酸素に変換すると思われる。この一重項酸素が細
胞毒性効果に関与すると考えられる。さらに、蛍光を発
する光活性化された形態のポルフィリン蛍光体は腫瘍の
位置を示すのに役立つ。このように本発明の2量体およ
び3量体化合物は、それらの生物学的効果を発揮する際
に消費されず、または変化しない。
【００４７】当技術分野で知られている一般的な適応症
には、充実性腫瘍の腫瘍組織の破壊、血管内の粥腫(pla
que)の溶解(たとえば米国特許第4,512,762号明細書参
照);局所状態、たとえばアクネ、みずむし、いぼ、乳頭
腫および乾癬の治療、ならびに感染主(infectious agen
t)に関する生物製剤(たとえば輸血用血液)の処理が含ま
れる。これらの感染主に膜が存在することにより薬物の
蓄積が促進されるからである。他の用途には、アテロー
ム性動脈硬化症に罹患したヒトの治療、および細菌また
はウイルス感染の不活性化が含まれる。
には、充実性腫瘍の腫瘍組織の破壊、血管内の粥腫(pla
que)の溶解(たとえば米国特許第4,512,762号明細書参
照);局所状態、たとえばアクネ、みずむし、いぼ、乳頭
腫および乾癬の治療、ならびに感染主(infectious agen
t)に関する生物製剤(たとえば輸血用血液)の処理が含ま
れる。これらの感染主に膜が存在することにより薬物の
蓄積が促進されるからである。他の用途には、アテロー
ム性動脈硬化症に罹患したヒトの治療、および細菌また
はウイルス感染の不活性化が含まれる。
【００４８】組成物は当技術分野で一般に知られている
方法で対象に投与するか、またはインビトロ標的に適用
するための、薬剤組成物として配合される。これらの薬
剤組成物の要約は、たとえばRemington's Pharmaceutic
a1 Science、マック・パブリシング社、ペンシルバニア
州イーストン、最新版に見られる。標識された、または
標識されていない組成物を全身に、特に注射により投与
するか、または局所的に用いることができる。
方法で対象に投与するか、またはインビトロ標的に適用
するための、薬剤組成物として配合される。これらの薬
剤組成物の要約は、たとえばRemington's Pharmaceutic
a1 Science、マック・パブリシング社、ペンシルバニア
州イーストン、最新版に見られる。標識された、または
標識されていない組成物を全身に、特に注射により投与
するか、または局所的に用いることができる。
【００４９】注射は静脈内、皮下、筋肉内、または腹腔
内であってもよい。注射用製剤は通常の形態で、液状の
液剤もしくは懸濁剤として、または注射前に液状となす
のに適した固形剤として、または乳剤として調製するこ
とができる。適切な賦形剤は、たとえば水、食塩液、デ
キストラン、グリセリンなどである。もちろんこれらの
組成物は少量の無毒性肋剤、たとえば湿潤剤または乳化
剤、pH緩衝剤などを含有しうる。
内であってもよい。注射用製剤は通常の形態で、液状の
液剤もしくは懸濁剤として、または注射前に液状となす
のに適した固形剤として、または乳剤として調製するこ
とができる。適切な賦形剤は、たとえば水、食塩液、デ
キストラン、グリセリンなどである。もちろんこれらの
組成物は少量の無毒性肋剤、たとえば湿潤剤または乳化
剤、pH緩衝剤などを含有しうる。
【００５０】全身投与は、徐放性もしくは持続放出性の
系を埋め込むことにより、坐剤により、または適切に配
合されている場合は経口的に行うこともできる。これら
の投与様式に用いられる配合物は当技術分野で周知であ
り、これらの方法の要約は、たとえばRemington's Phar
maceutical Science (前掲)に見られる。
系を埋め込むことにより、坐剤により、または適切に配
合されている場合は経口的に行うこともできる。これら
の投与様式に用いられる配合物は当技術分野で周知であ
り、これらの方法の要約は、たとえばRemington's Phar
maceutical Science (前掲)に見られる。
【００５１】治療を局所的に行う場合、たとえば表在性
腫瘍または皮膚障害の治療のためには、組成物をローシ
ョン剤、懸濁剤またはパスタ剤を含めた標準的な局所用
組成物により局所投与することができる。
腫瘍または皮膚障害の治療のためには、組成物をローシ
ョン剤、懸濁剤またはパスタ剤を含めた標準的な局所用
組成物により局所投与することができる。
【００５２】化合物の投与量は、有効成分の選択、治療
すべき状態、、投与様式、個々の対象、および開業医の
判定に依存する。製剤の特異性に応じて、少量または多
量の投与量が必要であろう。標的組織に対する特異性が
高い組成物、たとえば特異性の高いモノクローナル免疫
グロブリン調製物または特異的レセプターとの結合体に
ついては、0.05-1mg/kgの用量が推奨される。標的組織
に対する特異性がより低い組成物については、より高
い、最高1-10mg/kgの用量が必要である。個々の治療方
式に関する変数の数は多く、これらの推奨値からのかな
りの逸脱が予想されるので、上記の範囲は推奨にすぎな
い。さらに本発明のある種の化合物は水にわずかに溶解
しうるので、直接に食塩液または5%グルコース溶液中に
おいて投与し、従って界面活性剤または他の可溶化剤の
混入を避けることができる。
すべき状態、、投与様式、個々の対象、および開業医の
判定に依存する。製剤の特異性に応じて、少量または多
量の投与量が必要であろう。標的組織に対する特異性が
高い組成物、たとえば特異性の高いモノクローナル免疫
グロブリン調製物または特異的レセプターとの結合体に
ついては、0.05-1mg/kgの用量が推奨される。標的組織
に対する特異性がより低い組成物については、より高
い、最高1-10mg/kgの用量が必要である。個々の治療方
式に関する変数の数は多く、これらの推奨値からのかな
りの逸脱が予想されるので、上記の範囲は推奨にすぎな
い。さらに本発明のある種の化合物は水にわずかに溶解
しうるので、直接に食塩液または5%グルコース溶液中に
おいて投与し、従って界面活性剤または他の可溶化剤の
混入を避けることができる。
【００５３】光力学療法および本発明に関連する化合物
の分野の当業者は、多数の因子を考慮して、適量および
全般的な投与方式をより良く決定することができるであ
ろう。たとえば患者の体格、体重および状態を、その療
法に対する患者および彼らの疾患の反応性と同様に考慮
しなければならない。比較的少量を1回投与した場合で
すら有益な効果があると考えられる。さらに、著しく大
量の投与量はもちろん有毒となる可能性がある。従って
投与量および投与間隔に関して詳細な情報を提供するよ
りむしろ、本発明のピロフェオホルビド化合物が光力学
療法に関して一般に用いられる通常の化合物より腫瘍細
胞に対して高度の毒性をもち、従ってより少量投与しう
ることを考慮しながら、これらの投与に際して採用され
る一般的な因子に注意を払うべきである。
の分野の当業者は、多数の因子を考慮して、適量および
全般的な投与方式をより良く決定することができるであ
ろう。たとえば患者の体格、体重および状態を、その療
法に対する患者および彼らの疾患の反応性と同様に考慮
しなければならない。比較的少量を1回投与した場合で
すら有益な効果があると考えられる。さらに、著しく大
量の投与量はもちろん有毒となる可能性がある。従って
投与量および投与間隔に関して詳細な情報を提供するよ
りむしろ、本発明のピロフェオホルビド化合物が光力学
療法に関して一般に用いられる通常の化合物より腫瘍細
胞に対して高度の毒性をもち、従ってより少量投与しう
ることを考慮しながら、これらの投与に際して採用され
る一般的な因子に注意を払うべきである。
【００５４】
【実施例】実施例
以下の実施例は、当業者に本発明のピロフェオホルビド
化合物および薬剤組成物の調製法の十分な説明および記
述を提供するためのものであって、本発明者らが本発明
であるとみなすものの範囲を限定するためのものではな
い。用いた数値(たとえば量、温度など)に関しては精度
を保証する努力を行ったが、若干の実験誤差および偏差
を考慮すべきである。特に指示しない限り、部は重量部
であり温度は℃であり、圧力は大気圧またはその付近で
ある。
化合物および薬剤組成物の調製法の十分な説明および記
述を提供するためのものであって、本発明者らが本発明
であるとみなすものの範囲を限定するためのものではな
い。用いた数値(たとえば量、温度など)に関しては精度
を保証する努力を行ったが、若干の実験誤差および偏差
を考慮すべきである。特に指示しない限り、部は重量部
であり温度は℃であり、圧力は大気圧またはその付近で
ある。
【００５５】実施例1
メチル ピロフェオホルビド-a(2):メチル フェオホル
ビド-a(1, 1.0g)は藻類スピルリナ・デストリドラター
ダから、スミス、ゴフおよびシンプソン(K.M.Smith, D.
A.Goff, D.J.Simpson) J.Am.Chem.Soc., 1985, 107, 49
41-4954; ならびにパンデイ、ベルニール、スミスおよ
びドールティー(R.K.Pandey, D.A.Bellnier, K.M.Smit
h, T.J.Dougherty), Photochem.Photobiol., 1991 53,
65‐72に記載の方法に従って得られた。これら両者を本
明細書に参考として引用する。メチル フェオホルビド
-aをコリジン(100ml)中で90分間、窒素流を徐々に導通
しなから加熱還流した。参照:ケンナー、マッコンビー
およびスミス(G.W.Kenner,S.W.McCombie, K.M.Smith)
J.Chem.Soc.Perkin Trans. 1973, 1, 2517-2523; 本明
細書に参考として引用する。溶液を蒸発させ(0.1mmH
g)、残渣をジクロロメタン/メタノールから再結晶し
た。収率820mg; 91%、融点217-219℃、文献220-225℃;
フィッシャーおよびステルン(H.Fisher, A. Stern), Di
e Chemie des Pyrrole, vol II, Part 2, p.64および7
4、アカデミッシェ出版社、ライプツィッヒ;本明細書に
参考として引用する。
ビド-a(1, 1.0g)は藻類スピルリナ・デストリドラター
ダから、スミス、ゴフおよびシンプソン(K.M.Smith, D.
A.Goff, D.J.Simpson) J.Am.Chem.Soc., 1985, 107, 49
41-4954; ならびにパンデイ、ベルニール、スミスおよ
びドールティー(R.K.Pandey, D.A.Bellnier, K.M.Smit
h, T.J.Dougherty), Photochem.Photobiol., 1991 53,
65‐72に記載の方法に従って得られた。これら両者を本
明細書に参考として引用する。メチル フェオホルビド
-aをコリジン(100ml)中で90分間、窒素流を徐々に導通
しなから加熱還流した。参照:ケンナー、マッコンビー
およびスミス(G.W.Kenner,S.W.McCombie, K.M.Smith)
J.Chem.Soc.Perkin Trans. 1973, 1, 2517-2523; 本明
細書に参考として引用する。溶液を蒸発させ(0.1mmH
g)、残渣をジクロロメタン/メタノールから再結晶し
た。収率820mg; 91%、融点217-219℃、文献220-225℃;
フィッシャーおよびステルン(H.Fisher, A. Stern), Di
e Chemie des Pyrrole, vol II, Part 2, p.64および7
4、アカデミッシェ出版社、ライプツィッヒ;本明細書に
参考として引用する。
【化７】
【００５６】ピロフェオホルビド-a(3):メチル ピロフ
ェオホルビド-a(2,250mg)を蒸留テトラヒドロフラン(50
ml)に溶解し、4N HC1(125ml)を一度に添加した。反応混
合物を窒素雰囲気下に室温で4時間撹拝した。反応は分
析用tlc(シリカプレート)により、10%メタノール/ジク
ロロメタンを移動相として用いて監視された。次いで反
応混合物を氷水に注入し、ジクロロメタンで抽出した。
ジクロロメタン相を水で数回洗浄した(200mlで3回)。有
機相を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶剤
を蒸発させることにより残渣が得られ、これをジクロロ
メタン/ヘキサンから結晶化した。収量225mg。化合物の
純度をtlcにより確認し、NMRスペクトル分析により構造
を確認した。NMRデータは、プロピオン酸エステル(-CH2
CH2CO2CH3)の-OCH3プロトンに関する共鳴が失われた点
以外は、2に関して記載したものと同様であった。
ェオホルビド-a(2,250mg)を蒸留テトラヒドロフラン(50
ml)に溶解し、4N HC1(125ml)を一度に添加した。反応混
合物を窒素雰囲気下に室温で4時間撹拝した。反応は分
析用tlc(シリカプレート)により、10%メタノール/ジク
ロロメタンを移動相として用いて監視された。次いで反
応混合物を氷水に注入し、ジクロロメタンで抽出した。
ジクロロメタン相を水で数回洗浄した(200mlで3回)。有
機相を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶剤
を蒸発させることにより残渣が得られ、これをジクロロ
メタン/ヘキサンから結晶化した。収量225mg。化合物の
純度をtlcにより確認し、NMRスペクトル分析により構造
を確認した。NMRデータは、プロピオン酸エステル(-CH2
CH2CO2CH3)の-OCH3プロトンに関する共鳴が失われた点
以外は、2に関して記載したものと同様であった。
【００５７】メチル-2-{1-(O-ヘキシル)エチル}デビニ
ルピロフェオホルビド(4): ピロフェオホルビド-a(2, 2
00mg)を30%HBr/酢酸(5.0m1)に溶解し、ガラス栓をした
フラスコ(ゴム膜を用いてもよい)内で反応混合物を室温
で2.5時間撹拝した。溶剤を高真空下に(1mmHg)除去し、
得られた1-ブロモエチル誘導体を直ちにn-ヘキサノール
(3.0m1)で窒素雰囲気下に処理した。反応混合物を室温
で45分間撹絆し、ジクロロメタン(100m1)で希釈した。
ジクロロメタン相を水相が中性になるまで水で洗浄し(2
00m1で3回)、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。
溶剤の蒸発により残渣が得られ、これをグレードIIIア
ルミナ(6%水/中性アルミナ)上でジクロロメタンにより
溶離してクロマトグラフィー処理した。最初の画分は出
発原料と目的生成物(副量)の混合物であった。さらに同
一溶剤で溶離して、目的生成物を得た。適宜な溶出液を
混和した。溶剤を蒸発させると、粘稠な固体が得られ、
これはジクロロメタン/ヘキサンから結晶化させること
ができた。収率70%。(反応経路1を参照されたい)
ルピロフェオホルビド(4): ピロフェオホルビド-a(2, 2
00mg)を30%HBr/酢酸(5.0m1)に溶解し、ガラス栓をした
フラスコ(ゴム膜を用いてもよい)内で反応混合物を室温
で2.5時間撹拝した。溶剤を高真空下に(1mmHg)除去し、
得られた1-ブロモエチル誘導体を直ちにn-ヘキサノール
(3.0m1)で窒素雰囲気下に処理した。反応混合物を室温
で45分間撹絆し、ジクロロメタン(100m1)で希釈した。
ジクロロメタン相を水相が中性になるまで水で洗浄し(2
00m1で3回)、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。
溶剤の蒸発により残渣が得られ、これをグレードIIIア
ルミナ(6%水/中性アルミナ)上でジクロロメタンにより
溶離してクロマトグラフィー処理した。最初の画分は出
発原料と目的生成物(副量)の混合物であった。さらに同
一溶剤で溶離して、目的生成物を得た。適宜な溶出液を
混和した。溶剤を蒸発させると、粘稠な固体が得られ、
これはジクロロメタン/ヘキサンから結晶化させること
ができた。収率70%。(反応経路1を参照されたい)
【化８】
【００５８】2-{1-(O-ヘキシル)エチル}デビニルピロフ
ェオホルビド-a(5): ピロフェオホルビド-a(3,200mg)を
4につき述べた方法に従って30%HBr/酢酸と反応させ、次
いでn-ヘキサノールと反応させて、目的生成物を60-65%
の収率で得た。構造はNMRスペクトル分析により確認さ
れた。
ェオホルビド-a(5): ピロフェオホルビド-a(3,200mg)を
4につき述べた方法に従って30%HBr/酢酸と反応させ、次
いでn-ヘキサノールと反応させて、目的生成物を60-65%
の収率で得た。構造はNMRスペクトル分析により確認さ
れた。
【００５９】実施例2
腫瘍の治療
【００６０】上記により合成した2-[1-(O-ヘキシル)エ
チル}デビニルピロフェオホルビド-a-反応経路1の構造
式(5): S-RO- ここでR=(CH2)5CH3およびm=H、(式IIa)
(5.0 mg)をツイーン８０(0.1ml)に溶解し、そして10ml
のハンクス平衡塩類溶液(HBSS)と混合すると、0.22μM
ミリポアフィルターにより濾過したのち、0.1%ツイーン
80中の約0.5mg/ml溶液が得られる。腋窩に直経0.4-0.5m
mの皮下SMT-F腫瘍を有するDBA/2マウス10匹、0.3mg/kg
(体重)の上記溶液を(マウス当たりの注射容量が約0.2ml
となるようにHBSSに希釈したのち)静脈内注射する。約2
4時間後に腫瘍領域(腫瘍移植前に毛を剃り、脱毛されて
いる)を660-670nmのレーザー光線で30分開、75mW/cm2の
電力で照射して、135ジュール/cm2を付与する。あるい
は670nm付近の比較的広いバンド幅および約283ジュール
/cm2を放出するようにフィルター処理したキセノンアー
ク灯を用いることができる。
チル}デビニルピロフェオホルビド-a-反応経路1の構造
式(5): S-RO- ここでR=(CH2)5CH3およびm=H、(式IIa)
(5.0 mg)をツイーン８０(0.1ml)に溶解し、そして10ml
のハンクス平衡塩類溶液(HBSS)と混合すると、0.22μM
ミリポアフィルターにより濾過したのち、0.1%ツイーン
80中の約0.5mg/ml溶液が得られる。腋窩に直経0.4-0.5m
mの皮下SMT-F腫瘍を有するDBA/2マウス10匹、0.3mg/kg
(体重)の上記溶液を(マウス当たりの注射容量が約0.2ml
となるようにHBSSに希釈したのち)静脈内注射する。約2
4時間後に腫瘍領域(腫瘍移植前に毛を剃り、脱毛されて
いる)を660-670nmのレーザー光線で30分開、75mW/cm2の
電力で照射して、135ジュール/cm2を付与する。あるい
は670nm付近の比較的広いバンド幅および約283ジュール
/cm2を放出するようにフィルター処理したキセノンアー
ク灯を用いることができる。
【００６１】光処理の翌日、すべての腫瘍は平坦に見え
(触診不可能)、その領域上にわずかな皮膚の蒼白化が認
められる。これはその後数日間にわたって進行して、明
白な腫瘍壊死となる。処理後7日目には、すべての腫瘍
は依然として触診不可能であり、壊死性である。処理後
30日目には10例中7例の腫瘍は依然として触診不可能で
あり、1例は処理後90日目まで腫瘍を有しないままであ
る。
(触診不可能)、その領域上にわずかな皮膚の蒼白化が認
められる。これはその後数日間にわたって進行して、明
白な腫瘍壊死となる。処理後7日目には、すべての腫瘍
は依然として触診不可能であり、壊死性である。処理後
30日目には10例中7例の腫瘍は依然として触診不可能で
あり、1例は処理後90日目まで腫瘍を有しないままであ
る。
【００６２】実施例3
皮膚クリアランス
【００６３】白子スイスマウス(HaICR)に実施例1に従っ
て調製した式IIaの化合物0.1mg/kg(体重)を静脈内注射
する。約24時間後に動物の後足を上記と同一線量の660-
670nmのレーザー光線(135ジュール/cm2)またはキセノン
アーク灯(283ジュール/cm2)で照射する。足の反応をそ
の後数日間にわたって損傷に関して採点し、最大作用を
判定する。これはこの場合、わずかな浮腫に相当する数
値0.3である。注射と光処理の間隔を約48時間に延長す
ると、足の反応はゼロとなり(損傷を受けない)、これは
増感剤のクリアランスまたは代謝を示す。
て調製した式IIaの化合物0.1mg/kg(体重)を静脈内注射
する。約24時間後に動物の後足を上記と同一線量の660-
670nmのレーザー光線(135ジュール/cm2)またはキセノン
アーク灯(283ジュール/cm2)で照射する。足の反応をそ
の後数日間にわたって損傷に関して採点し、最大作用を
判定する。これはこの場合、わずかな浮腫に相当する数
値0.3である。注射と光処理の間隔を約48時間に延長す
ると、足の反応はゼロとなり(損傷を受けない)、これは
増感剤のクリアランスまたは代謝を示す。
【００６４】実施した実験の結果として得られたデータ
を下記の第1表に示す。
を下記の第1表に示す。
【化９】
1DBA/2マウスにおけるSMT-F腫瘍; 75mW/cm2のレーザー
光線からの光135J/cm2。2 光処理後の指示された日における触診不可能な腫瘍の
数/処理された腫瘍の数。3 白子スイスマウス; 腫瘍の治療と同じ条件を用いて足
を照射。採点0.3-わずかな浮腫; 0-反応なし。
光線からの光135J/cm2。2 光処理後の指示された日における触診不可能な腫瘍の
数/処理された腫瘍の数。3 白子スイスマウス; 腫瘍の治療と同じ条件を用いて足
を照射。採点0.3-わずかな浮腫; 0-反応なし。
【００６５】第1表に示したデータは、本発明のピロフ
ェオホルビド化合物が約660nmの波長の光で活性化され
ることを明らかに証明する。さらにこれらの化合物を注
射により投与し、約660nmの波長の光で照射すると、こ
の処理は7日程度の短い期間で腫瘍の大きさを縮小する
ことに関して効果が高いことが認められた。
ェオホルビド化合物が約660nmの波長の光で活性化され
ることを明らかに証明する。さらにこれらの化合物を注
射により投与し、約660nmの波長の光で照射すると、こ
の処理は7日程度の短い期間で腫瘍の大きさを縮小する
ことに関して効果が高いことが認められた。
【００６６】さらに第1表のデータは、本発明の化合物
が投与後24-48時間で皮膚から清掃されることを示す。
これは、患者が長期間にわたる皮膚の光感受性をもたな
いという点で望ましい特色である。また第1表のデータ
は、光力学療法式に用いた場合に腫瘍の増殖に影響を及
ぼすことに関して、式IIのヘキシルエーテルの方がメチ
ルエーテルより好ましいことも示す。
が投与後24-48時間で皮膚から清掃されることを示す。
これは、患者が長期間にわたる皮膚の光感受性をもたな
いという点で望ましい特色である。また第1表のデータ
は、光力学療法式に用いた場合に腫瘍の増殖に影響を及
ぼすことに関して、式IIのヘキシルエーテルの方がメチ
ルエーテルより好ましいことも示す。
【００６７】本発明を特定の化合物、配合物および方法
に関して記載したが、本発明の真の精神および範囲から
逸脱することなく種々の変更をなしうること、および均
等物と置換しうることは、当業者には理解されるであろ
う。さらに、その個体、投与法、合成法などに合わせて
本発明の範囲内で多様な修正をなすことができる。これ
らの修正は以下に示す請求の範囲に含まれるものとす
る。
に関して記載したが、本発明の真の精神および範囲から
逸脱することなく種々の変更をなしうること、および均
等物と置換しうることは、当業者には理解されるであろ
う。さらに、その個体、投与法、合成法などに合わせて
本発明の範囲内で多様な修正をなすことができる。これ
らの修正は以下に示す請求の範囲に含まれるものとす
る。
【図１】 図１は式II(a)の化合物のFAB質量スペクトル
である。
である。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考）
Ａ６１Ｐ 31/04 Ａ６１Ｐ 31/04
31/10 31/10
31/12 31/12
35/00 35/00
(72)発明者 ラヴィンドラ・ケイ・パンディ
アメリカ合衆国ニューヨーク州14221，ウ
ィリアムスヴィル，レメイ・コート 75
(72)発明者 トーマス・ジェイ・ダガーティ
アメリカ合衆国ニューヨーク州14072，グ
ランド・アイランド，ウエスト・オークフ
ィールド 2306
Ｆターム(参考） 4C050 PA02
4C086 AA01 AA02 AA03 CB04 MA01
MA04 NA14 ZA45 ZA89 ZB26
ZB33 ZB35 ZC06
Claims (8)
- 【請求項１】 式Ｉの化合物 （式中のＲ１はＣＨ２ＯＲ２であり、ここでＲ２は１−
２０個の炭素を含む第一または第二アルキルであり；Ｒ
３は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｒ４であり、ここでＲ ４は
Ｈ、または１−２０個の炭素を含むアルキルである）。 - 【請求項２】 Ｒ１がＣＨ２−Ｏ−ヘキシルであり；Ｒ
３が−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ３である、請求の範囲第
１項に記載の化合物。 - 【請求項３】 標的であるウイルス、細胞または組織の
インビトロでの破壊を行う方法であって：該標的を有効
量の請求の範囲第１項に記載の化合物と接触させ；そし
て該化合物により吸収される光で照射することよりなる
方法。 - 【請求項４】 有効量の請求の範囲第１項に記載の化合
物を薬剤学的に許容しうる賦形剤と混和したものからな
る、標的であるウイルス、細胞または組織の処置のため
の薬剤組成物。 - 【請求項５】 本質的に、免疫グロブリンおよびレセプ
ターリガンドよりなる群から選ばれる標的特異性成分に
共有結合した請求の範囲第１項に記載の化合物からなる
結合体。 - 【請求項６】 標識と結合した請求の範囲第１項に記載
の化合物からなる、悪性組織の標識のための薬剤組成
物。 - 【請求項７】 異常に高い速度で複製する異常な細胞の
処置に使用するときの、請求の範囲第１項に記載の化合
物。 - 【請求項８】 異常に高い速度で複製する異常な細胞の
処置のための薬剤の調製のための請求の範囲第１項に記
載の化合物の使用。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/822,409 US5198460A (en) | 1988-07-20 | 1992-01-17 | Pyropheophorbides and their use in photodynamic therapy |
| US822,409 | 1992-01-17 |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP51253193A Division JP3421991B2 (ja) | 1992-01-17 | 1993-01-07 | ピロフェオホルビド類および光力学療法におけるそれらの使用 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2003146989A true JP2003146989A (ja) | 2003-05-21 |
Family
ID=25235954
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP51253193A Expired - Fee Related JP3421991B2 (ja) | 1992-01-17 | 1993-01-07 | ピロフェオホルビド類および光力学療法におけるそれらの使用 |
| JP2002335247A Pending JP2003146989A (ja) | 1992-01-17 | 2002-11-19 | ピロフェオホルビド類および光力学療法におけるそれらの使用 |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP51253193A Expired - Fee Related JP3421991B2 (ja) | 1992-01-17 | 1993-01-07 | ピロフェオホルビド類および光力学療法におけるそれらの使用 |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5198460A (ja) |
| EP (2) | EP1146046A3 (ja) |
| JP (2) | JP3421991B2 (ja) |
| CA (1) | CA2125189C (ja) |
| FI (1) | FI942878A0 (ja) |
| NO (1) | NO302173B1 (ja) |
| SK (1) | SK279590B6 (ja) |
| TW (1) | TW267169B (ja) |
| WO (1) | WO1993013769A1 (ja) |
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| US7820143B2 (en) | 2002-06-27 | 2010-10-26 | Health Research, Inc. | Water soluble tetrapyrollic photosensitizers for photodynamic therapy |
| US7897140B2 (en) | 1999-12-23 | 2011-03-01 | Health Research, Inc. | Multi DTPA conjugated tetrapyrollic compounds for phototherapeutic contrast agents |
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|---|---|---|---|---|
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| USRE39094E1 (en) | 1988-07-20 | 2006-05-09 | Health Research, Inc. | Pyropheophorbides and their use in photodynamic therapy |
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