SK279590B6 - Pyrofeoforbidové zlúčeniny,farmaceutický prípravok - Google Patents

Pyrofeoforbidové zlúčeniny,farmaceutický prípravok Download PDF

Info

Publication number
SK279590B6
SK279590B6 SK768-94A SK76894A SK279590B6 SK 279590 B6 SK279590 B6 SK 279590B6 SK 76894 A SK76894 A SK 76894A SK 279590 B6 SK279590 B6 SK 279590B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
compounds
pyropheophorbide
tissue
compound
tumor
Prior art date
Application number
SK768-94A
Other languages
English (en)
Other versions
SK76894A3 (en
Inventor
Ravindra K. Pandey
Thomas J. Dougherty
Original Assignee
Health Research Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Health Research Inc. filed Critical Health Research Inc.
Publication of SK76894A3 publication Critical patent/SK76894A3/sk
Publication of SK279590B6 publication Critical patent/SK279590B6/sk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A61K51/0474—Organic compounds complexes or complex-forming compounds, i.e. wherein a radioactive metal (e.g. 111In3+) is complexed or chelated by, e.g. a N2S2, N3S, NS3, N4 chelating group
    • A61K51/0485—Porphyrins, texaphyrins wherein the nitrogen atoms forming the central ring system complex the radioactive metal
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K41/00—Medicinal preparations obtained by treating materials with wave energy or particle radiation ; Therapies using these preparations
    • A61K41/0057—Photodynamic therapy with a photosensitizer, i.e. agent able to produce reactive oxygen species upon exposure to light or radiation, e.g. UV or visible light; photocleavage of nucleic acids with an agent
    • A61K41/0071—PDT with porphyrins having exactly 20 ring atoms, i.e. based on the non-expanded tetrapyrrolic ring system, e.g. bacteriochlorin, chlorin-e6, or phthalocyanines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/12—Keratolytics, e.g. wart or anti-corn preparations
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/22—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains four or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2123/00—Preparations for testing in vivo

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Optics & Photonics (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Radiation-Therapy Devices (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Oblasť techniky
Tento vynález sa týka fotosenzitívnych terapeutických zlúčenín a fotodynamickej terapie (PTD). Konkrétne sa vynález týka pyrofeoforbidov, farmaceutických prípravkov, ktoré ich obsahujú a konjugátu pyrofeoforbidov a ich účinnosti pri liečbe rakoviny.
Doterajší stav techniky
Ako je opísané v US patente č. 5002962, zlúčeniny odvodené od porfyrínu sa akumulujú vo vyšších koncentráciách v nádorovom tkanive v porovnaní s normálnym tkanivom a že ožarovanie týchto zlúčenín s použitím svetla vhodnej vlnovej dĺžky vedie k ich forme s vyššou energickou hladinou, ktorá pri rozklade vedie k cytoxicite. Predpokladá sa, že exitácia porfyrínu alebo príbuzných látok má za následok tvorbu singletu kyslíku, ktorý je v skutočnosti toxickým činidlom. Ale zlúčeniny, ktoré sú podávané, sa zjavne týmto postupom nedegradujú.
Literatúra týkajúca sa použitia „hematoporfyrinových derivátov (HPD) opisuje tento postup, využívajúci prípravok získaný ošetrením hematoporfyrin-dichloridu s použitím postupu podľa Lipsona R. L., a spol., J. National Cancer Inst (1961) 26:1 -8. Neskôr sa ukázalo, že ak sa hematoporfyrinový derivát spracuje pri vhodnom pH, dôjde k agregácii a účinná látka môže byť v zmesi pripravená v surovej forme ako agregát segregovanej veľkosti (pozri napr. US patent 4649151, zahrnutý tu ako referencia). Tento prípravok je komerčne dostupný pod ochrannou známkou Photofrin.
Prípravok dostupný na trhu ako Phortofrin je zmes. Zmes obsahuje porfyríny spojené éterovými väzbami (Dougherty T. J., a spol., Adv. Exp. Med. Bio. (1983) 160:3-13 a neskôr Kessel D., a spol. Photochem Photobiol (1987) 46:463-568), že esterovo spojené porfyríny sú tiež obsiahnuté v tejto zmesi. Scourides P. A., a spol., Cancer Res (1987) 47:3439-3445 syntetizovali oligomemú zmes éterovo spojených porfyrínov tak, že vychádzajú z hemetoporfyrínových dimetylesterov. Zmes bola aktívna v PDT, ale jednalo sa o komplexnú zmes ako pri Photofrinovom prípravku. Diméry hematoporfyrínu spojené esterovými spojeniami boli tiež pripravené Pandeyem R. K., a spol., Cancer Res (v tlači) a pripravené diméry boli nájdené ako neprítomné v zmesi v Photofrinovom prípravku, taktiež i ako neaktívne pri skúške in vitro.
Je teda v odbore známe, že niektoré prvky zmesi pripravené pri HPD agregácii a segregácii na zložky s vyššou molekulárnou hmotnosťou, sú aktívne vo fotodynamickej terapii. Neskôr bol pripravený prípravok jedinej zlúčeniny, použiteľný v PDT ako je opísané v US patente 5002962. Čistené a definované prípravky opísané v US patente 5002962 sú použiteľné vo fotodynamickej terapii ako zlúčeniny a metódy, ako sú zlúčeniny a metódy opísané v US patentoch 4920143 a 4883790.
Podstata vynálezu
Pyrofeoforbidové zlúčeniny a farmaceutické prípravky obsahujúce také zlúčeniny, môžu byť použité v metódach fotodynamickej terapie. Pyrofeoforbidy prináležia pod nasledujúci všeobecný štruktúrny vzorec (I),
kde R, je -CH2OR2 alebo -OR2, kde R2 je primárny alebo sekundárny alkyl obsahujúci 1 až 20 atómov uhlíka a R3 je -CO2R4, kde R4 je H alebo alkyl obsahujúci 1 až 20 atómov uhlíka. Preferované sú tie zlúčeniny, kde Rt je -CH2-O-hexyl a R3 je -CO2CH3 a zvlášť preferované sú tie, kde Rt je -OR2 a -OR2 je -O-hexyl alebo -O-(CH2)5CH3 a R, je -CO2CH3 alebo -CO2H.
Pyrofeoforbidy podľa vynálezu sú kombinované s prísadami na poskytnutie farmaceutický prijateľných prípravkov vhodných na použitie vo fotodynamickej terapii.
Vynález tiež zahŕňa metódy prípravy zlúčenín vzorca (1).
Vynález zahŕňa injektovateľné farmaceutické prípravky obsahujúce pyrofeoforbidové zlúčeniny podľa vynálezu ako aktívne zložky a spôsoby uskutočňovania fotodynamickej terapie s použitím zlúčenín a prípravkov podľa vynálezu.
Vynález taktiež zahŕňa pyrofeoforbidové zlúčeniny podľa vynálezu konjugované k ligandu, ktorý je schopný väzby špecifického receptora, ako je bunkový receptor alebo protilátky, ktorá je schopná väzby k jednotlivému antigénu a prípravky obsahujúce tieto konjugáty a metódy uskutočňovania fotodynamickej terapie s použitím konjugátov a ich prípravkov.
Primárnym objektom vynálezu je poskytnutie pyrofeoforbidových zlúčenín a farmaceutických prípravkov obsahujúcich takéto zlúčeniny.
Tieto možno použiť na liečbu ľudí s nádorovými bunkami, ktoré sa replikujú abnormálne rýchlo, liečbu aterosklerózy alebo inaktiváciu bakteriálnych alebo vírusových infekcií.
Črtou predloženého vynálezu je, že pyrofeoforbidové zlúčeniny podľa vynález absorbujú svetlo viac v červenej oblasti spektra v porovnaní s konvenčnými zlúčeninami používanými vo fotodynamickej terapii.
Výhodou predloženého vynálezu je, že pyrofeoforbidové zlúčeniny a farmaceutické prípravky podľa vynálezu optimalizujú tkanivovú penetráciu a sú zadržané v koži po relatívne krátke časové obdobia v porovnaní s inými zlúčeninami používanými vo fotodynamickej terapii.
Inou výhodou predloženého vynálezu je, že pyrofeoforbidové zlúčeniny podľa vynálezu majú väčšiu toxicídu vzhľadom na nádorové bunky a chorému tkanivu v porovnaní s toxicitou konvenčných zlúčenín použitých vo fotodynamickej terapii.
Inou výhodou vynálezu je, že pyrofeoforbidy môžu byť syntetizované ako voľné kyseliny (napr. vo vzorci (I), keď R3 je -CO2H), čo má za následok ľahké spracovanie do prípravkov, bez potreby lipozómov alebo detergenov.
Ďalšou výhodou vynálezu je, že pyrofeoforbidy podľa vynálezu sú aktívne vo veľmi nízkych dávkach injektovaného materiálu v porovnaní s konvekčnými fotosenzibilizátormi používanými vo fotodynamickej terapii.
Tieto a iné objekty, výhody a rysy predloženého vynálezu budú odborníkom v odbore zrejmé po prečítaní detailov štruktúry, syntézy a použitia, ako je ďalej uvedené. Odkazy vyhotovené na pripojené štruktúrne vzorce sú vyhotovené tak, že podobné symboly sa týkajú podobných molekulových skupín.
SK 279590 Β6
Prehľad obrázkov na výkresoch
Na obrázku je FAB hmotnostné spektrum zlúčeniny vzorca (I) (a).
Pred tým, ako budú opísané pyrofeoforbidové zlúčeniny, farmaceutické prípravky, metódy prípravy a použitie týchto zlúčenín, je treba podotknúť, že tento vynález nie je obmedzený na jednotlivé zlúčeniny, prípravky, metódy použitia alebo syntézy, ktoré sa môžu samozrejme meniť. Taktiež je treba podotknúť, že použitá terminológia slúži len na účely opisu jednotlivých uskutočnení a nie je myslená ako obmedzujúca, pretože rozsah predloženého vynálezu je obmedzený len pripojenými nárokmi.
Ďalej je treba podotknúť, že v opise a pripojených nárokoch jednotné číslo znamená i číslo množné, pokiaľ zo súvislosti celkom zrejme nevyplýva niečo iné, napríklad odkaz na „pyrofeoforbidy“ zahŕňa zmesi takých pyrofeoforbidov, odkaz na „protilátku“ zahŕňa zmesi takých protilátok, ktoré budú zrejmé odborníkom v odbore po prečítaní tohto opisu.
Pokiaľ nie je uvedené inak, všetky použité technické a vedecké výrazy majú význam, ktorý je pre ne obvyklý, pre odborníka v odbore fotodynamickej terapie. I keď môžu byť pri praktickom uskutočnení alebo testovaní predloženého vynálezu použité akékoľvek metódy a materiály podobné alebo ekvivalentné tým, ktoré sú tu opísané, sú ďalej opísané výhodné metódy a materiály.
Základom vynálezu je opis nových zlúčenín a farmaceutických prípravkov, obsahujúcich také zlúčeniny, o ktorých bolo zistené, že sú vysoko účinné pri liečbe rakoviny, ak sú použité v spojení s fotodynamickou terapiou. Špecifickejšie, tieto zlúčeniny sú pyrofeoforbidové zlúčeniny, ktoré patria do nasledujúceho všeobecného štruktúrneho vzorca (I),
kde R, je -CH2OR2 alebo -OR2, kde R2 je primárny alebo sekundárny alkyl, obsahujúci 1 až 20, výhodne 5 až 20 atómov uhlíka a R3 je -CO2R4, kde R4 je H alebo alkyl, obsahujúci 1 až 20 atómov uhlíka. Preferované sú tie zlúčeniny, kde Rj je -CH2-O-hexyl a R3 je -CO2CH3 alebo -CO2H. Obzvlášť preferované sú tie zlúčeniny, kde R] je -OR2 a -OR2 je -O-hexyl alebo -O-(CH2)5CH3 a R3 je -CO2CH3 alebo -CO2H.
Pyrofeoforbidové zlúčeniny štruktúrneho vzorca (I) môžu byť formulované do farmaceutických prípravkov a podávané pacientom v terapeuticky účinných množstvách s cieľom liečby rakoviny.
I keď vynález zahŕňa všetky zlúčeniny štruktúrneho vzorca (I), bolo zistené, že zlúčenina štruktúrneho vzorca (la) je zvlášť účinná pri liečbe rakoviny, ak sa použije v spojení s fotodynamickou terapiou. Štruktúrny vzorec (la) je nasledujúci:
Zovšeobecnená reakčná schéma na syntézu zlúčeniny štruktúrneho vzorca (la) je uvedená ďalej:
Schéma 1
3. R = -CH=CH2
5. R = -CH(O-hexyl)CHj = la
Východiskové látky
Východiskový materiál na prípravu červené svetlo absorbujúcej zlúčeniny je metylfeoforbid (y), ktorý sa izoluje zo Spirulina destridratada metódou podľa Smitha a Goffa (D. Goff, Ph. D. Thesis, Univ. of Calif., Davis, CA 95616, tu zahrnutý ako referencia). Stručne, 500 g sušeného materiálu Spirulina sa rozmieša vo veľkom objeme acetónu a potom sa pridá kvapalný dusík za vzniku zmrazenej kaše. Kaša sa prenesie do trojhrdlovej, päťlitrovej banky s guľatým dnom a zahrieva sa pod refluxom pod dusíkom za miešania 2 hodiny. Zmes sa sfiltruje cez Whatmanpapier na Búchnerovom lieviku s intenzívnym premývaním acetónom. Extrakčný a filtračný proces sa opakuje dvakrát, všetka zelená farba nemôže byť z pevnej látky odstránená.
Zelený filtrát sa odparí apurifikuje sa rýchlou chromatografiou na neutrálnom oxide hlinitom stupňa V za elúcie najprv n-hexánom na odstránenie rýchlo prechádzajúceho žltého pásu a potom dichlórmetánom za získania hlavného modro/sivého piku, obsahujúceho feofytin(y). Spracovanie feofytínu(ov) s 500 ml kyseliny sírovej v metanole počas 12 hodín pri teplote miestnosti v tme pod dusíkom s nasledujúcim zriedením dichlórmetánom. Reakčná zmes sa premyje vodou a potom 10 % vodným hydrogenuhličitanom sodným a organická vrstva sa suší, odparí a zvyšok sa rekryštalizuje z dichlórmetánu/metanolu a získa sa 1,8 g metylfeoforbidu. Metylfeoforbid(y) sa javia ako inaktivne v skúške in vivo tumorcidálnej aktivity, ak sú injikované v dávke 5 mg/kg.
Konjugáty a značené pyrofeoforbidy
Naviac je k použitiu prípravkov, ktoré obsahujú v podstate definované zlúčeniny alebo prípravky ako účinnú zložku, možno použiť derivatizované formy s cieľom poskytnúť špecifický cielený mechanizmus. Obvykle používané cielené - špecifické komponenty zahŕňajú monoklonálne protilátky a Ugandy, ktoré sa viažu k bunko-
vým receptorom. Prípravky môžu byť výhodne rádioaktívne značené.
Cielene špecifickým komponentom môže potom byť napríklad imuloglobulín alebo jeho časť alebo ligand špecifický pre jednotlivý receptor. Imunoglobulínovou zložkou môže byť akýkoľvek z rôznych materiálov. Môže byť odvodený od polyklonálnych alebo monoklonálnych prípravkov a môže obsahovať celé protilátky alebo imunologický reaktívne fragmenty týchto protilátok, ako je F (ab)2, FAB alebo FAB fragmenty. Použitie takýchto imunologický reaktívnych fragmentov ako substituentov pre celé protilátky je v odbore dobre známe. Pozri napr. Spielberg H. L., v „Immunoassays in the Clinical Laboratory“ (1978) 3:1-23, zahrnuté tu ako referencia.
Polyklonálne antiséra sú pripravené obvyklými spôsobmi injektovaním vhodného cicavca antigénom, ku ktorému je požadovaná protilátka, skúšaním hladiny protilátky v sére proti antigénu a prípravou antiséra, keď sú titre vysoké. Prípravky monoklonálnych protilátok môžu byť tiež pripravené konvenčné, ako metódou Koehlera a Milsteina, používajúcich lymfocyty periférnej krvi alebo slezinné bunky z imunizovaných živočíchov a imortalizáciou týchto buniek buď vírusovou infekciou, fúziou s myclómami alebo inými obvyklými postupmi a sereeningom produkcie požadovaných protilátok izolovanými kolóniami. Formácia fragmentov tak z monoklonálnych, ako i polyklonálnych prípravkov sa uskutočňuje konvenčnými prostriedkami, ako opísal Spielberg H. L., supra.
Polyklonálne antiséra sa pripravia obvyklými spôsobmi injektovaním vhodného cicavca antigénom, proti ktorému je požadovaná protilátka, skúšaním hladiny protilátky v sére proti antigénu a prípravou antiséra, keď sú titre vysoké. Prípravky monoklonálnej protilátky môžu byť tiež pripravené konvenčné, ako metódou Koehlera a Milsteina používajúcich lymfocyty periférnej krvi alebo slezinné bunky z imunizovaných živočíchov a imortalizáciou týchto buniek buď vírusovou infekciou, fúziou s myelómami alebo inými obvyklými postupmi a sereeningom produkcie požadovaných protilátok izolovanými kolóniami.
Tvorba fragmentov tak z monoklonálnych, ako i polyklonálnych prípravkov sa uskutočňuje obvyklými prostriedkami, ako je opísané Spielbergom H. L., supra.
Zvlášť vhodné protilátky zahŕňajú monoklonálny protilátkový prípravok CAMAL 1, ktorý môže byť pripravený ako je opísané Malcolmom A. a spol., Ex Hematol (1984) 12:539-547; polyklonálne alebo monoklonálne prípravky anti-Ml protilátky ako ich opísal New D. a spol., J. Immunol (1983) 130:1473-1477 (supra) a BI 6G protilátku, ktorá sa pripraví ako opísal Maier T. a spol., J. Immunol (1983) 131:1843; Steele J. K., a spol., Celí Immunol (1984) 90:303, všetky tieto publikácie sú tu uvádzané ako referencie.
Predchádzajúci zoznam je zoznam príkladov a neznamená akékoľvek obmedzenie; pokiaľ je známe cieľové tkanivo, môže byť pripravená protilátka špecifická na toto tkanivo obvyklými spôsobmi. Preto je vynález aplikovaný vzhľadom na akýkoľvek žiaduci cieľ.
Ligand špecifický pre receptor označuje skupinu, ktorá viaže receptor na povrchoch buniek, a tak obsahuje kontúry a charakteristiky, ktoré sú komplementárne k charakteristikám receptora. Je dobre známe, že veľmi veľa bunkových typov má špecifické receptory určené na väzbu hormónov, rastových faktorov alebo neurotransmitérov. Ale, i keď sú tieto uskutočnenia ligandov špecifických pre receptory známe, fráza „ligand špecifický pre receptor“, ako je tu použitá, označuj akúkoľvek substanciu, prirodzenú alebo syntetickú, ktorá sa špecificky viaže k receptoru.
Príklady takýchto ligandov zahŕňajú stereoidné hormóny, ako je progesterón, estrogény, androgény a adrenálne kortikálne hormóny; rastové faktory, ako je epidermálny rastový faktor, nervový rastový faktor, fibroblastový rastový faktor a tak pod.; iné proteínové hormóny, ako je ľudský rastový hormón, paratyroidný hormón a ďalšie; a neurotransmitéry, ako je acetylcholín, serotonín adopasymín. Akýkoľvek analóg týchto substancií, ktorý je úspešný vo väzbe k receptoru, je tiež zahrnutý do tohto výpočtu.
Konjugácia cieľovo-bunkovo-špecifickej zložky ku zlúčeninám podľa vynálezu môže byť uskutočnená akýmikoľvek obvyklými prostriedkami. Pri proteínoch, ako je lg a určité receptorové ligandy, môže byť uskutočnená priama kovalentná väzba medzi týmito skupinami, napríklad použitím dehydratačného činidla, ako je karbodiimid. Zvlášť preferovanou metódou kovalentnej väzby zlúčenín podľa vynálezu k imunoglobulinovej skupine je spracovanie s 1-etyl-3-(3-dimetylaminopropyl) karbodiimidom (EDCI) za prítomnosti reakčného média, obsahujúceho v podstate dimetylsulfoxid (DMSO).
Samozrejme, iné dehydratačné činidlá, ako je dicyklohexylkarbodiimid alebo dietylkarbodiimid môžu byť tiež použité rovnako ako konvenčné vodné a čiastočne vodné média.
Neproteínové receptorové ligandy môžu byť konjugované na diméry a triméry podľa ich relevantných funkčných skupín prostriedkami známymi v odbore.
Aktívne skupiny konjugátov môžu byť tiež konjugované cez linkerové zlúčeniny, ktoré sú bifúnkčné a sú schopné kovalentne sa viazať k dvom aktívnym zložkám. Veľké množstvo týchto linkerov je komerčne dostupné a typický zoznam by mohol byť nájdený v katalógu Pierce Chemical Co. Tieto linkery sú buď homo- alebo heterobifunkčné skupiny a zahŕňajú funkčné skupiny schopné tvorby disulfidov, amidov, hydrazonov a veľké množstvo iných spojení.
Iné linkery zahrnujú polyméry, ako sú polyamíny, polyétery, polyamínové alkoholy, derivatizované ku zložkám pomocou ketónov, kyselín, aldehydov, izokyanátov alebo mnohých iných skupín.
Techniky použité v konjugácii aktívnych skupín konjugátu k cielenej - špecifickej komponente zahrnujú akékoľvek štandardné prostriedky a metódy na konjugáciu netvoria časť vynálezu. Preto, akékoľvek účinné techniky známe v odbore na prípravu takýchto konjugátov patria do rozsahu vynálezu a linkerová skupina je v súlade s tým široko definovaná len ako majúca buď kovalentnú väzbu alebo akúkoľvek linkerovú skupinu využiteľnú v odbore alebo odvoditeľnú z takejto skupiny použitím štandardných techník.
Zlúčeniny podľa vynálezu per se alebo konjugáty môžu byť ďalej derivatizované k zlúčenine alebo iónu, ktorý označuje liečivo. Môže byť použitých mnoho značiacich skupín vrátane rádioizotopov a fluorescenčného značenia. Preferované je značenie rádioizotopové, pretože je ľahko odčítateľné in vivo.
Zlúčeniny, ktoré sú samotné alebo sú konjugáty so špecificky viažucou substanciou môžu byť značené rádioizotopmi koordináciou vhodného rádioaktívneho katiónu v porfynovom systéme. V konjugátoch môže byť tiež špecifická viažuca substancia pripojená k značeniu.
Podanie a použitie
Všeobecne sa pyrofeoforbidové zlúčeniny podľa vynálezu podávajú hostiteľovi, ako je človek postihnutý rakovinou, v terapeuticky účinných množstvách akýmikoľvek vhodnými prostriedkami, ako je injekcia, ktorá môže byť IV alebo IM alebo môžu byť podávané transdermálne. Pyreofrbidové zlúčeniny sa podľa vynálezu akumulujú do ná
SK 279590 Β6 dorových buniek v takom vysokom stupni, že potom akumulujú aj v okolitých normálnych tkanivách. Po poskytnutí dostačujúceho času na akumuláciu v nádorovom tkanive sa pyrofeoforbidové zlúčeniny vystavia určitej vlnovej dĺžke svetla, ktoré spôsobí, že sa zlúčeniny stanú toxickými, rozložia tak tumor alebo chorobné tkanivo, v ktorom boli pyrofeidové zlúčeniny akumulované. Toto sa uskutoční bez vyvolania nevratného poškodenia okolia normálneho tkaniva, kde prišlo k akumulácii pyrofeoforbidových zlúčenín.
Zlúčeniny a ich konjugáty s cielene špecifickými substanciami podľa vynálezu sú všeobecne použiteľné spôsobom známym v odbore pre hematoporfyrínové deriváty a pre Photofrin II prípravky. Tieto prípravky sú vhodné pri senzibilizácii neoplastických buniek alebo iného abnormálneho tkaniva na deštrukciu pri ožarovaní s použitím viditeľného svetla - počas fotoaktivizácie prípravky nepôsobia priamo, ani nevstupujú do akéhokoľvek biologického vzťahu; predsa sa predpokladá, že energia fotoaktivizácie je prenášaná k endogénnemu kyslíku na jeho prevedenie na kyslíkový singlet. Tento kyslíkový singlet je považovaný za zodpovedný za cytotoxický efekt. Ďalej fotoaktivované formy porfyrínu sú fluorescentné a táto fluorescencia môže napomôcť lokalizácii nádoru. Diméme a triméme zlúčeniny podľa vynálezu nie sú spotrebúvané alebo menené pri výkone svojich biologických efektov.
Typické indikácie známe v odbore zahŕňajú deštrukciu nádorového tkaniva v pevných nádoroch, disolúciu plakov v cievach (pozri napr. US patent 4512762), ošetrenie topických stavov, ako je akné, atlétova noha, bradavice, papilloma a lupienky a ošetrenie biologických produktov, (ako je krv na transfúziu) proti infekčným činidlám, pretože prítomnosť membrány v takýchto činidlách promótuje akumuláciu liečiva. Iné použitie zahŕňa liečbu ľudí postihnutých aterosklerózou a inaktiváciu bakteriálnych alebo vírusových infekcií.
Kompozície sú formulované do farmaceutických prípravkov na podanie subjektom alebo aplikovaných k in vitro cieľu s použitím techník v odbore všeobecne známych. Súhrn takýchto farmaceutických prípravkov môže byť napríklad nájdený v Remington’s Pharmaceutical Sciences. Mack Publishing Co., Easton, Pensylvánia, posledné vydanie. Prípravky značené alebo neznačené, môžu byť podávané systémovo, predovšetkým injekciou, alebo môžu byť použité topicky.
Injekcia môže byť intravenózna, subkutánna, intramuskuláma alebo aj intraperitoneálna. Injikované látky môžu byť pripravené v konvenčných formách, buď ako kvapalné roztoky alebo suspenzia, v pevnej forme vhodnej na roztok alebo suspenziu v kvapaline pred injikovaním, alebo ako emulzia. Vhodnými prísadami sú napríklad voda, salinický roztok, dextróza, glycerol a podobne. Samozrejme tieto prípravky môžu tiež obsahovať malé množstvá netoxických pomocných substancií, ako sú zmáčacie alebo emulgačné činidlá, činidlá pufrujúce pH a tak ďalej.
Systémové podanie môže byť taktiež uskutočnené implantáciou pomaly uvoľňujúceho alebo udržovanie uvoľňujúceho systému, čipku alebo pri správnej formulácii orálne. Prípravky na tieto spôsoby sú v odbore dobre známe a súhrn takýchto metód je možné nájsť napríklad v Remington’s Pharmaceutical Sciences (supra).
Ak má byť liečba lokalizovaná, ako pri liečbe superficiálnych tumorov alebo kožných porúch, môžu byť prípravky topicky podávané s použitím štandardných topických prípravkov, zahŕňajúcich lotiony, suspenzie alebo pasty.
Množstvo podávaných zlúčenín závisí od voľby aktívnej zložky, liečeného stavu, spôsobu podania, jednotlivého subjektu a zhodnotenia lekára. Podľa špecifičnosti príprav ku je treba menšiu alebo väčšiu dávku. Pri prípravkoch, ktoré sú vysoko špecifické k cielenému tkanivu, ako sú prípravky, ktoré obsahujú konjugáty s vysoko špecifickým imunoglobulinovým preparátom alebo špecifickým receptorovým ligandom, sú doporučované dávky v rozsahu 0,05 až 1 mg/kg. Pri prípravkoch, ktoré sú menej špecifické k cieľovému tkanivu sú potrebné väčšie dávky, až do 1 až 10 mg/kg. Uvedené rozmedzia sú skôr mienené ako doporučenie, pretože je možných mnoho variácií vzhľadom na individuálny liečebný režim a sú možné odchýlky od uvedených doporučených hodnôt. Navyše vzhľadom na slabú rozpustnosť vo vode môžu byť niektoré zlúčeniny podľa vynálezu podávané priamo v salinickom alebo 5 % glukózovom roztoku, čím sa vylúčia komplikácie s detergentami alebo inými solubilizačnými činidlami.
Odborníci v odbore fotodynamickej terapie a zlúčenín, týkajúcich sa predloženého vynálezu, budú skôr schopní stanoviť vhodné dávky a všeobecne dávkový režim, ak zoberú do úvahy veľa takýchto faktorov. Napríklad veľkosť, hmotnosť a stav pacienta musí byť zhodnotený ako pacient a jeho choroba reagujúca na určitú terapiu. Očakáva sa, že i relatívne malé dávky podávané jedenkrát, môžu mať užitočný účinok. Ďalej extrémne veľké dávky by samozrejme mohli byť toxické. V súlade s tým by skôr než na poskytnutie špecifickej informácie o množstve dávky a intervaloch medzi dávkami, mala byť pozornosť venovaná konvenčným faktorom použitým pri stanovení takého dávkovania s prihliadnutím na to, že pyrofeoforbidové zlúčeniny podľa vynálezu majú väčší stupeň toxicity s ohľadom na nádorové bunky, a preto môžu byť všeobecne podávané v menších množstvách ako konvenčné zlúčeniny použité v súvislosti s fotodynamickou terapiou.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Nasledujúce príklady sa uvádzajú preto, aby poskytli odborníkom v odbore kompletný opis, ako pripraviť pyrofeoforbidové zlúčeniny a farmaceutické prípravky podľa vynálezu a nie mienené ako obmedzenie rozsahu vynálezu. Bolo vynaložené veľké úsilie na dosiahnutie presnosti použitých hodnôt (napr. množstvo, teplota atď.), ale je treba počítať s určitými experimentálnymi chybami a odchýlkami. Pokiaľ nie je uvedené inak, diely sú hmotnostné diely, teplota je v stupňoch Celzia a tlak sa rovná alebo je blízky atmosférickému tlaku.
Príklad 1
Metylpyrofeoforbid(y) (2):
Metylfeoforbid(y) (1, 1,0 g) sa získa z rias Spirulina destridratada postupom, ktorý opísal K. M. Smith, D. A. Goff a D. J. Simpson, J. Am. Chem. Soc., 1985, 107, 4941-4954 a R. K. Pandey, D. A. Bellnier, K. M. Smith a T. J. Dougherty, Pchotochem. Photobiol., 1991, 53, 65-72, obidve práce sú tu zahrnuté ako referencie. Metylfeoforbid(y) sa zahrieva pod refluxom v kolidine (100 ml) 90 minút pri slabom prechode prúdu dusíka. Pozri G. W. Kenner. S. W. McCombie a K. M. Smith, J. Chem. Soc. Prkin Trans. 1973, 1, 2517-2523, práca je tu zahrnutá ako referencia. Roztok sa odparí (0,1 mm Hg) a zvyšok sa rekryštalizuje z dichlórmetánu/metanolu. Výťažok 820 mg, 91 %, 1.1. 217-219 C, lit. 220-225 C; H. Fisher a A. Stem, Die Chemie des Pyrole, zv. II, časť 2. Str. 64 a 74, Akademische Verlag, Lipsko - zahrnuté ako referencia. Vis: (max) 410 (112 000), 508 (11 000), 536 (9 600), 610 (8 200), 666 (45 000), NMR, ppm, 9,50, 9,38, 8,52, (každý s, 3H, 3 meso H),
SK 279590 Β6
7,95 - 8,05 (m, IH, CH=CH2), 6,30 a 6,15 (každý s, IH, CH-CH2), 5,27 až 5,12 (q, 2H, 10-CH2), 4,50 (m, 8-HO), 4,28 (m, 7-H), 3,70 (q, 2H, CH2CH3), 3,68 (s, 3H, CHCHCO2CH3), 3,62, 3,40, 3,22 (každý s, 3H, 3CH3), 2,70 (7a-H), 2,31 (7a°-H), 2,56 (7b-H), 2,29 (7b°-H), 1,82 (d, 3H, 8-CHj), 1,70 (t, 2H, CH2CH3); -1,70 (s, 2H, 2NH).
Pyrofeoforbid(y) (3):
Metylpyrofeoforbidy(y) (2, 250 mg) sa rozpustí v destilovanom tetrahydrofuráne (50 ml) a k tomuto roztoku sa naraz pridá 4N HCI (125 ml). Reakčná zmes sa mieša pod dusíkom pri teplote miestnosti 4 hodiny. Reakcia sa sleduje analytickou tlc (silikagélové doštičky) s použitím 10 % metanolu/dichlórmetánu ako mobilnej fázy. Reakčná zmes sa potom naleje do ľadovej vody a extrahuje sa dichlórmetánom. Dichlórmetánová vrstva sa niekoľkokrát premyje vodou (3 x 200 ml). Organická vrstva sa oddelí a suší sa nad bezvodým síranom sodným. Odparením rozpúšťadla sa získa zvyšok, ktorý kryštalizuje z dichlórmetánu/hexánu. Výťažok 225 mg. Čistota zlúčeniny sa hodnotí pomocou tlc a štruktúra je potvrdená NMR spektroskopiou. NMR hodnoty sú podobné hodnotám opísaným pre 2, s výnimkou rezonancie pre -OCH3 protóny esteru kyseliny propiónovej (-CH2CH2CO2CH3), ktoré nie sú prítomné.
Metyl-2-{l(0-hexyl)etyl}-devinylpyrofeoforbid (4):
Pyrofeoforbid(y) (2, 200 mg) sa rozpustí v 30 % HBr/kyseline octovej (5,0 ml) a reakčná zmes sa udržiava za miešania v sklom uzavretej banke, (dá sa tiež použiť kaučuková zátka) pri teplote miestnosti 2,5 hodiny. Rozpúšťadlo sa odstráni za vysokého vákua (133 Pa) a výsledný 1-brómetylderivát sa ihneď spracuje s n-hexanolom (3,0 ml) pod atmosférou dusíka. Reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti 45 minút, zriedi sa dichlórmetánom (100 ml). Dichlórmetánová vrstva sa premyje vodou (3 x 200 ml) až je vodná fáza neutrálna a potom sa suší nad bezvodným síranom sodným. Odparením rozpúšťadla sa získa zvyšok, ktorý sa chromatografuje na oxide hlinitom stupňa III (6 % vody/neutrálny oxid hlinitý) a eluuje sa dichlórmetánom. Prvá frakcia je zmes východiskového materiálu a požadovaného produktu (malé množstvo). Ďalšou elúciou rovnakým rozpúšťadlom sa získa požadovaný produkt. Vhodné eluáty sa spoja. Odparením rozpúšťadla sa získa lepkavá pevná látka, ktorá sa môže kryštalizovať z dichlórmetánu/hexánu. Výťažok 70 % (pozri schéma 1). Vis. (max); 408 (90 000), 471 (3 200), 506 (8 600), 536 (8 500), 604 (7 250), 660 (41 500), NMR, ppm, 9,79, 9,51, 8,53 (každý s, IH, meso H), 5,90 (q, 2H, -CH(O-hexyl)CH3; 5,08 - 5,30 (q, 2H, 10-CH,), 4,47 (m, 8H,), 4,29 (m, 7-HO), 3,75 (q, 2H, CH2CH3), 3,67 (s, 3H, CH2CH2CO2CH3), 3,67 (s, 6H, 2 X CH3), 3,38 a 3,27 (každý s, CH3), 2,68 (7a-H), 2,28 (7a°-H), 2,55 (7b-Hý 2,20 (7b°-H), 1,80 (d, 3H, CH2CH3), -1,70 (s, 2H, 2NH), pre hexylovú skupinu, 3,72 (t, 2H, O-CH2CH2), 1,73 (2H, CH2), 1,25 [bs, spojený, 6H, (CH2)3j; 0,78 (t, 3H, CH3). (Pozri obrázok)
2- {1 -(O-hexyl)etyl} devinyl-pyrofeoforbid(y) (5):
Pyrofeoforbid(y) (3, 200 mg) reaguje s 30 % HBr/kyselinou octovou a potom s n-hexanolom podľa metódy opísanej pre 4 a požadovaný produkt sa izoluje v 60 až 65 % výťažku. Štruktúra je potvrdená NMR spektroskopiou.
Príklad 2
Liečba nádoru
2-[l-(O-hexyl)etyl]devinylpyrofeoforbid(y) štruktúry 5 v schéme 1: S-RO-, kde R = (CH2)5CH3 a m = H (vzorec (Ila) syntetizovaný, ako je uvedené (5,0 mg) sa rozpustí v Tweene 80 (0,1 ml) a zmieša sa 10 ml Hanksovho vyváženého soľného roztoku (Hanks Balanccd Sált Solution (HBSS)) a po filtrácii cez 0,22 TM Milliporte folter sa získa roztok približne 0,5 mg/ml v 0,1 % Tweenu 80. Desať DBA/2 myší s nádormi SMT-F s priemerom 0,4 až 0,5 mm (subkutánny) v axile sa injikuje intravenózne uvedeným roztokom v dávke 0,3 mg/kg telesnej hmotnosti (po riedení v HBSS je objem injikovaný myši približne 0,2 ml). Asi o 24 hodín neskôr sa povrch nádoru (po oholení a zbavení ochlpenia pred implantáciou nádoru) vystaví laserovému svetlu 660 - 670 nm na 30 minút s intenzitou 75 mW/cm2 pre dávku 135 Joulov/cm2. Alternatívne môže byť použitá xenónová oblúková lampa filtrovaná tak, aby emitovala širší pás blízky 670 nm a približne 283 loulov/cm2.
O deň neskôr boli všetky nádory ošetrené svetlom ploché (nenahmatateľné) a bolo zaznamenané slabé zosvetlenie kože v porovnaní s okolitým povrchom. Toto pokračovalo až do úplnej nekrózy tumoru počas niekoľkých ďalších dní. 7 dní po ošetrení sú všetky nádory nehmatateľné a nekrotické. O 30 dní neskôr zostáva šesť z 10 tumorov nenahmatateľných a jeden zostáva prostý nádoru 90 dní po ošetrení.
Príklad 3
Klearancia kože
Šesť albínskych Swiss myší (HalCR) sa injektuje intravenózne dávkou 0,1 mg/kg telesnej hmotnosti zlúčeniny vzorca (Iia) pripravenej ako v príklade 1. Po približne 24 hodinách sa zadná noha zvieraťa vystaví rovnakej dávke buď laserového svetla 660 - 670 nm (135 Joulov/cm2) alebo xenónovej oblúkovej lampe (283 Joulov/cm2), ako je uvedené. Reakcia na nohe sa hodnotí na poškodenie počas niekoľkých dní na stanovenie maxima účinku, ktorým je v tomto prípade hodnota 0,3 ekvivalentná slabému edému. Ak sa interval medzi injekciou a ošetrením svetlom zvýši približne na 48 hodín, je reakcia nohy nulová (nie je žiadne poškodenie), indikujúca buď klearenciu alebo metabolizmus senzibilizátora.
Hodnoty získané ako výsledky pokusu sú uvedené ďalej v tabuľke.
Hodnoty z tabuľky jasne ukazujú, že pyrofeoforbidové zlúčeniny podľa vynálezu sú aktivované svetlom s vlnovou dĺžkou asi 660 nm. Ďalej, ak bola zlúčenina podávaná injekciou a vystavená svetlu s vlnovou dĺžkou asi 660 nm, bolo ošetrenie zistené ako vysoko účinné na redukciu veľkosti nádoru v takom krátkom čase, ako je sedem dní.
Ďalej, údaje z tabuľky ukazujú, že zlúčeniny podľa vynálezu prestupujú kožou počas periódy 24 až 48 hodín po podaní. Toto je žiaducim rysom v tom, že pacient nie je podrobený prolongovanej kutánnej fotosenzitivite. Hodnoty z tabuľky tiež ukazujú, že hexylétery vzorca (I) sú prefero6
Tab. In vivo nádorová fotosenzibilizujúca aktivita pyrofeoforbidových éterov1
Injikovaná dávka (mg/kg) Vzorec I R4 = -O-(CH2)5CH3 r3 = -CO2H Časový interval Vlnová dĺžka Odozva nádoru2 Normálna odozva nohy3
(h) deň 1 deň 7 deň 30 deň 90 Časový interval (h) Maximálna odozva
0,05 24 659 0/40 - - -
0,1 24 659 6/6 6/6 1/6 1/6 24 0,3
0,3 24 659 5/5 4/5 0/5 - 48-72 0
0,3 24 655 0/10 - - - -
0,3 24 665 10/10 10/10 2/10 0/10 -
0,3 24 670 10/10 10/10 6/10 1/10 -
0,3 24 680 8/10 0/10 - - -
Vzorec I R! = -O-(CH2)5CH3 R, = -CO2CH3
0,3 24 660 6/6 6/6 3/6 3/6 - -
0,1 24 660 5/5 3,5 0/5 - - -
Vzorec I R, = -O-CHj R3 = -CO2CH3
0,1 24 660 0/6 - - - - -
0,5 3 660 0/6 - - - - -
Vzorec I R, = - CH2O(CH2)5CH3 r3 = -CO2CH3
0,3 24 660 6/6 2/6 0/6 - - -
’SMT-F nádor DBA/2 myší, 135 J/cm2 svetla laseru o 75 W/cm2 2počet nenahmataných nádorov/počet ošetrených tumorov po ošetrení svetlom v uvedený deň 3biela albínska Swiss myš, noha vystavená rovnakým podmienkam ako pri nádorovej liečbe, 0,3 - slabý edém, 0 - žiadna reakcia vane proti metyléterom vzhľadom na vplyv na rast tumoru pri použití fotodynamickej terapie.
Aj keď predložený vynález bol opísaný s odkazmi na špecifické zlúčeniny, prípravky a metódy, odborníkmi v danej oblasti musí byť zrejmé, že je možné uskutočniť mnohé zmeny a ekvivalentné náhrady bez toho, aby bol prekročený rámec myšlienky a rozsahu vynálezu. Ďalej môže byť veľa modifikácií upravených na jednotlivú metódu podania, spôsob syntézy atď., ktoré sú v rozsahu tohto vynálezu. Všetky tieto modifikácie spadajú do rozsahu pripojených nárokov.

Claims (6)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Pyrofeoforbidová zlúčenina všeobecného vzorca (I)
  2. 2. Zlúčenina podľa nároku 1, kde R] je -CH2-O-hexyl a R3 je -CO2CH3.
  3. 3. Zlúčenina podľa nároku 1, kde Rj je-OR2 a-OR2 je -O-hexyl alebo -O-(CH2)5CH3 a R3 je -CO2CH3 alebo -CO2H.
  4. 4. Farmaceutický prípravok použiteľný na ošetrenie cieľového vírusu, buniek alebo tkaniva, vyznačujúci sa tým, že obsahuje účinné množstvo zlúčeniny podľa nároku 1 v zmesi s farmaceutický prijateľnou prísadou.
  5. 5. Konjugát, ktorý tvorí v podstate zlúčenina podľa nároku 1 kovalentné naviazaná k cieleno špecifickej zložke vybranej zo skupiny zahŕňajúcej imonoglobulin a receptorový ligand.
  6. 6. Farmaceutický prípravok použiteľný na značenie malígneho tkaniva, vyznačujúci sa tým, že obsahuje zlúčeninu podľa nároku 1 spojenú so značením.
    1 výkres kde R( je -CH2OR2 alebo -OR2, kde R2 je primárny alebo sekundárny alkyl obsahujúci 1 až 20 atómov uhlíka a R3 je -CO2R4, kde R4 je vodík alebo alkyl obsahujúci 1 až 20 atómov uhlíka.
SK768-94A 1992-01-17 1993-01-07 Pyrofeoforbidové zlúčeniny,farmaceutický prípravok SK279590B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US07/822,409 US5198460A (en) 1988-07-20 1992-01-17 Pyropheophorbides and their use in photodynamic therapy
PCT/US1993/000060 WO1993013769A1 (en) 1992-01-17 1993-01-07 Pyropheophorbides and their use in photodynamic therapy

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK76894A3 SK76894A3 (en) 1995-04-12
SK279590B6 true SK279590B6 (sk) 1999-01-11

Family

ID=25235954

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK768-94A SK279590B6 (sk) 1992-01-17 1993-01-07 Pyrofeoforbidové zlúčeniny,farmaceutický prípravok

Country Status (9)

Country Link
US (1) US5198460A (sk)
EP (2) EP1146046A3 (sk)
JP (2) JP3421991B2 (sk)
CA (1) CA2125189C (sk)
FI (1) FI942878A (sk)
NO (1) NO302173B1 (sk)
SK (1) SK279590B6 (sk)
TW (1) TW267169B (sk)
WO (1) WO1993013769A1 (sk)

Families Citing this family (85)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
USRE38994E1 (en) 1988-07-20 2006-02-28 Health Research, Inc. Pyropheophorbides conjugates and their use in photodynamic therapy
USRE39094E1 (en) 1988-07-20 2006-05-09 Health Research, Inc. Pyropheophorbides and their use in photodynamic therapy
US5002962A (en) * 1988-07-20 1991-03-26 Health Research, Inc. Photosensitizing agents
US5492924A (en) * 1993-09-24 1996-02-20 Fox Chase Cancer Center Phorbine derivatives and their use in the diagnosis and therapy of cancer
ES2141818T3 (es) * 1994-02-03 2000-04-01 Procter & Gamble Composiciones de limpieza de caracter acido.
US5591847A (en) * 1994-05-23 1997-01-07 Health Research, Inc. Long wavelength absorbing photosensitizers related to purpurin-18, bacteriopurpurin-18 and related compounds with imide linkages
US5599831A (en) * 1994-05-27 1997-02-04 Poretz; Ronald D. Method of preparation of pharmaceutical compositions
US5660181A (en) * 1994-12-12 1997-08-26 Physical Optics Corporation Hybrid neural network and multiple fiber probe for in-depth 3-D mapping
WO1996031237A2 (en) 1995-04-04 1996-10-10 Wound Healing Of Oklahoma Cancer treatment by photodynamic therapy, in combination with an immunoadjuvant
US6316007B1 (en) 1995-04-04 2001-11-13 Wound Healing Of Oklahoma Combined physical and immunotherapy for cancer
US5912257A (en) * 1995-09-06 1999-06-15 The Research Foundation Of State University Of New York Two-photon upconverting dyes and applications
US6444194B1 (en) * 1997-02-14 2002-09-03 Miravant Pharmaceuticals, Inc. Indium photosensitizers for PDT
US6103751A (en) * 1998-06-22 2000-08-15 Health Research, Inc. Carotene analogs of porphyrins, chlorins and bacteriochlorins as therapeutic and diagnostic agents
US5973141A (en) * 1998-11-27 1999-10-26 Miravant Pharmaceuticals, Inc. Method for the demethoxycarbonylation of porphyrinic compounds such as pheophorbides
US6283956B1 (en) 1998-11-30 2001-09-04 David H. McDaniels Reduction, elimination, or stimulation of hair growth
US6887260B1 (en) 1998-11-30 2005-05-03 Light Bioscience, Llc Method and apparatus for acne treatment
US20060212025A1 (en) 1998-11-30 2006-09-21 Light Bioscience, Llc Method and apparatus for acne treatment
US9192780B2 (en) 1998-11-30 2015-11-24 L'oreal Low intensity light therapy for treatment of retinal, macular, and visual pathway disorders
US6344050B1 (en) 1998-12-21 2002-02-05 Light Sciences Corporation Use of pegylated photosensitizer conjugated with an antibody for treating abnormal tissue
US6376483B1 (en) 1999-05-27 2002-04-23 Miravant Pharmaceuticals, Inc. Bacteriochlorins and bacteriopurpurins useful as photoselective compounds for photodynamic therapy and a process for their production
US7097826B2 (en) 1999-12-23 2006-08-29 Health Research, Inc. Chlorin and bacteriochlorin-based difunctional aminophenyl DTPA and N2S2 conjugates for MR contrast media and radiopharmaceuticals
US6534040B2 (en) 1999-12-23 2003-03-18 Health Research, Inc. Chlorin and bacteriochlorin-based aminophenyl DTPA and N2S2 conjugates for MR contrast media and radiopharmaceuticals
US7078014B2 (en) * 1999-12-23 2006-07-18 Health Research, Inc. Method for using chlorin and bacteriochlorin-based aminophenyl DTPA and N2S2 conjugates for MR contrast media and radiopharmaceuticals
US7897140B2 (en) * 1999-12-23 2011-03-01 Health Research, Inc. Multi DTPA conjugated tetrapyrollic compounds for phototherapeutic contrast agents
US6794505B1 (en) * 2000-03-30 2004-09-21 Miravant Pharmaceuticals, Inc. Chlorins possessing fused ring systems useful as photoselective compounds for photodynamic therapy
US6624187B1 (en) 2000-06-12 2003-09-23 Health Research, Inc. Long wave length absorbing bacteriochlorin alkyl ether analogs
US6462192B2 (en) 2001-01-23 2002-10-08 Miravant Pharmaceuticals, Inc. Processes for large scale production of tetrapyrroles
WO2002062385A2 (en) * 2001-02-06 2002-08-15 Qlt, Inc. Method to prevent vision loss
KR20040048888A (ko) * 2001-08-22 2004-06-10 라이트 바이오사이언스 인코포레이티드 여드름의 치료방법 및 치료용 장치
DE60328496D1 (en) 2002-06-27 2009-09-03 Health Research Inc Fluorinierte chlorin und bacteriochlorin photosensitizer für fotodynamische therapie
AU2003249742A1 (en) 2002-07-02 2004-01-23 Health Research, Inc. Efficient synthesis of pyropheophorbide a and its derivatives
CA2531099A1 (en) 2003-04-10 2004-10-28 Light Bioscience, Llc Photomodulation methods and devices for regulating cell proliferation and gene expression
JP2004359645A (ja) * 2003-06-09 2004-12-24 Hitoshi Ito 抗動脈硬化剤
US7057100B2 (en) * 2003-06-26 2006-06-06 The J.C. Robinson Seed Co. Inbred corn line W23129
CN101247768A (zh) 2003-07-31 2008-08-20 莱特生物科学有限公司 用于光动力学治疗烧伤、创伤和相关皮肤病的系统和方法
US20050101582A1 (en) * 2003-11-12 2005-05-12 Allergan, Inc. Compositions and methods for treating a posterior segment of an eye
US20070224278A1 (en) 2003-11-12 2007-09-27 Lyons Robert T Low immunogenicity corticosteroid compositions
US20060141049A1 (en) * 2003-11-12 2006-06-29 Allergan, Inc. Triamcinolone compositions for intravitreal administration to treat ocular conditions
US20050250737A1 (en) * 2003-11-12 2005-11-10 Allergan, Inc. Therapeutic ophthalmic compositions containing retinal friendly excipients and related methods
EP1706095B1 (en) 2004-01-20 2008-12-24 Allergan, Inc. Compositions for localized therapy of the eye, comprising preferably triamcinolone acetonide and hyaluronic acid
US8722097B2 (en) 2004-04-30 2014-05-13 Allergan, Inc. Oil-in-water method for making polymeric implants containing a hypotensive lipid
US9498457B2 (en) 2004-04-30 2016-11-22 Allergan, Inc. Hypotensive prostamide-containing biodegradable intraocular implants and related implants
US8455656B2 (en) 2004-04-30 2013-06-04 Allergan, Inc. Kinase inhibitors
US20050244472A1 (en) * 2004-04-30 2005-11-03 Allergan, Inc. Intraocular drug delivery systems containing excipients with reduced toxicity and related methods
US7993634B2 (en) * 2004-04-30 2011-08-09 Allergan, Inc. Oil-in-oil emulsified polymeric implants containing a hypotensive lipid and related methods
US20050244466A1 (en) * 2004-04-30 2005-11-03 Allergan, Inc. Photodynamic therapy in conjunction with intraocular implants
BRPI0510485A (pt) 2004-04-30 2007-11-13 Allergan Inc implantes inibidores de tirosina cinase intravìtreos biodegradáveis
US8673341B2 (en) 2004-04-30 2014-03-18 Allergan, Inc. Intraocular pressure reduction with intracameral bimatoprost implants
US20050244465A1 (en) * 2004-04-30 2005-11-03 Allergan, Inc. Drug delivery systems and methods for treatment of an eye
US20050244463A1 (en) * 2004-04-30 2005-11-03 Allergan, Inc. Sustained release intraocular implants and methods for treating ocular vasculopathies
US8591885B2 (en) * 2004-04-30 2013-11-26 Allergan, Inc. Carbonic anhydrase inhibitor sustained release intraocular drug delivery systems
US20050244462A1 (en) * 2004-04-30 2005-11-03 Allergan, Inc. Devices and methods for treating a mammalian eye
US20050244478A1 (en) * 2004-04-30 2005-11-03 Allergan, Inc. Anti-excititoxic sustained release intraocular implants and related methods
US20050244471A1 (en) * 2004-04-30 2005-11-03 Allergan, Inc. Estradiol derivative and estratopone containing sustained release intraocular implants and related methods
US20070059336A1 (en) * 2004-04-30 2007-03-15 Allergan, Inc. Anti-angiogenic sustained release intraocular implants and related methods
US8425929B2 (en) * 2004-04-30 2013-04-23 Allergan, Inc. Sustained release intraocular implants and methods for preventing retinal dysfunction
US8147865B2 (en) * 2004-04-30 2012-04-03 Allergan, Inc. Steroid-containing sustained release intraocular implants and related methods
US20050244458A1 (en) * 2004-04-30 2005-11-03 Allergan, Inc. Sustained release intraocular implants and methods for treating ocular neuropathies
US20050244500A1 (en) * 2004-04-30 2005-11-03 Allergan, Inc. Intravitreal implants in conjuction with photodynamic therapy to improve vision
US7771742B2 (en) 2004-04-30 2010-08-10 Allergan, Inc. Sustained release intraocular implants containing tyrosine kinase inhibitors and related methods
US20050244461A1 (en) * 2004-04-30 2005-11-03 Allergan, Inc. Controlled release drug delivery systems and methods for treatment of an eye
US8119154B2 (en) * 2004-04-30 2012-02-21 Allergan, Inc. Sustained release intraocular implants and related methods
US7799336B2 (en) 2004-04-30 2010-09-21 Allergan, Inc. Hypotensive lipid-containing biodegradable intraocular implants and related methods
AU2005271700B2 (en) * 2004-07-12 2010-11-11 Allergan, Inc. Opthalmic compositions and methods for treating ophthalmic conditions
AU2005275220B2 (en) * 2004-07-16 2012-02-02 Health Research, Inc. Adduct of fluorescent dye and tumor avid tetrapyrrole
US20060052286A1 (en) * 2004-08-13 2006-03-09 Yale University Factor VII conjugates for selectively treating neovascularization disorders
US20060223750A1 (en) * 2005-04-01 2006-10-05 Allergan, Inc. Agents and methods for enhancing photodynamic therapy
WO2008054341A2 (en) * 2005-06-20 2008-05-08 The Research Foundation Of State University Of New York Method of bioimaging using nanocrystals of fluorescent dyes
US8969415B2 (en) 2006-12-01 2015-03-03 Allergan, Inc. Intraocular drug delivery systems
KR20090108068A (ko) * 2007-01-09 2009-10-14 헬스 리서치 인코포레이티드 Ｐｄｔ를 위한 치료적 ｈｐｐｈ 투여량
US20100144820A1 (en) * 2007-01-09 2010-06-10 Health Research, Inc. Therapeutic hpph dosage for pdt
US7911053B2 (en) * 2007-04-19 2011-03-22 Marvell World Trade Ltd. Semiconductor packaging with internal wiring bus
US20110223102A1 (en) * 2007-09-14 2011-09-15 Health Research, Inc. Multimodality agents for tumor imaging and therapy
US20100056983A1 (en) * 2007-09-27 2010-03-04 Health Research, Inc. Treatment of cancer using photodynamic therapy
WO2011009020A2 (en) 2009-07-16 2011-01-20 Mallinckrodt Inc. Compounds and compositions for use in phototherapy and in treatment of ocular neovascular disease and cancers
NZ628266A (en) 2009-11-09 2016-02-26 Allergan Inc Compositions and methods for stimulating hair growth
US8609837B2 (en) 2010-07-06 2013-12-17 Health Research, Inc. Metallation enhancements in tumor-imaging and PDT therapy
CN103242324B (zh) 2012-02-07 2016-07-06 浙江海正药业股份有限公司 2-((1′-正己氧基)乙基)-2-二乙烯基-焦脱镁叶绿酸-a的晶型及其制备方法
CN103705532B (zh) * 2012-10-08 2016-09-14 浙江海正药业股份有限公司 靶向胸苷激酶光敏剂及其药物组合物与治疗癌症的用途
AU2014216112B2 (en) 2013-02-15 2019-02-21 Allergan, Inc. Sustained drug delivery implant
CN104193753A (zh) * 2014-08-26 2014-12-10 江苏红豆杉药业有限公司 一种由红豆杉枝叶提取物制备光敏剂hpph的方法
US10035806B2 (en) 2015-10-06 2018-07-31 California Institute Of Technology Derivatized corroles and metallocorroles and their use as imaging and therapeutic agents
WO2018048577A1 (en) * 2016-09-06 2018-03-15 Exxonmobil Research And Engineering Company Natural antioxidants derived from lignin
CN110520152A (zh) 2017-03-14 2019-11-29 俄亥俄州创新基金会 与靶向组织因子的igg3免疫缀合物有关的方法和组合物
CN108586468B (zh) * 2018-01-10 2020-06-23 浙江海正药业股份有限公司 一种hpph的纯化方法

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4649151A (en) * 1982-09-27 1987-03-10 Health Research, Inc. Drugs comprising porphyrins
CA1311239C (en) * 1985-10-23 1992-12-08 Isao Sakata Porphyrin derivatives, and their production and use
US4949151A (en) * 1986-09-24 1990-08-14 Hitachi, Ltd. Bipolar transistor having side wall base and collector contacts
US4920143A (en) * 1987-04-23 1990-04-24 University Of British Columbia Hydro-monobenzoporphyrin wavelength-specific cytotoxic agents
US4883790A (en) * 1987-01-20 1989-11-28 University Of British Columbia Wavelength-specific cytotoxic agents
US5002962A (en) * 1988-07-20 1991-03-26 Health Research, Inc. Photosensitizing agents

Also Published As

Publication number Publication date
FI942878A0 (fi) 1994-06-16
FI942878A (fi) 1994-06-16
NO942283D0 (no) 1994-06-16
NO302173B1 (no) 1998-02-02
EP0623020A1 (en) 1994-11-09
EP1146046A2 (en) 2001-10-17
JP2003146989A (ja) 2003-05-21
WO1993013769A1 (en) 1993-07-22
TW267169B (sk) 1996-01-01
SK76894A3 (en) 1995-04-12
AU3433793A (en) 1993-08-03
AU669876B2 (en) 1996-06-27
CA2125189A1 (en) 1993-07-22
JPH07505614A (ja) 1995-06-22
JP3421991B2 (ja) 2003-06-30
EP1146046A3 (en) 2003-02-26
CA2125189C (en) 2005-03-22
NO942283L (no) 1994-06-16
US5198460A (en) 1993-03-30
EP0623020A4 (en) 1995-01-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK279590B6 (sk) Pyrofeoforbidové zlúčeniny,farmaceutický prípravok
US5314905A (en) Pyropheophorbides conjugates and their use in photodynamic therapy
EP0423195B1 (en) Purified hematoporphyrin trimers useful in photodynamic therapy
US5190966A (en) Purified hematoporphyrin dimers and trimers useful in photodynamic therapy
US5093349A (en) Photosensitizing agents
JP3108438B2 (ja) 波長特異的感光性ポルファシアニン、拡大されたポルフィリン様化合物及び調製のための方法とその使用
JPS6183186A (ja) 新規なテトラピロ−ル医薬用組成物
US5424305A (en) Production and use of imines of porphyrins, of porphyrin derivatives and of related compounds, and of compositions containing such imines
US5308608A (en) Photosensitizing Diels-Alder porphyrin derivatives
US5149708A (en) Photosensitizing Diels-Alder porphyrin derivatives
KR100358273B1 (ko) 광감작제
US4961920A (en) Phototherapeutic monovinyl and divinyl ether-linked dimers
US5610175A (en) 9-Substituted porphycenes
USRE39094E1 (en) Pyropheophorbides and their use in photodynamic therapy
USRE38994E1 (en) Pyropheophorbides conjugates and their use in photodynamic therapy
US5637608A (en) 9-substituted porphycenes
EP0322198B1 (en) Pheophorbide derivatives
AU669876C (en) Pyropheophorbides and their use in photodynamic therapy