KR20090108071A

KR20090108071A - 광역학 치료를 이용한 식도의 고 등급 형성이상증의 치료

Info

Publication number: KR20090108071A
Application number: KR1020097016434A
Authority: KR
Inventors: 토마스 제이. 도허티; 라빈드라 케이. 판디이; 데이비드 에이. 벨니어; 헥터 알. 나바
Original assignee: 헬스 리서치 인코포레이티드
Priority date: 2007-01-09
Filing date: 2007-09-27
Publication date: 2009-10-14
Also published as: US20100137396A1; CN101219137A; WO2008085214A3; WO2008085214A2; KR20090108068A

Abstract

본 발명은 고 등급 형성이상증(high grade dysplasia)를 치료하는 방법으로서, 3 내지 5 mg/m² 체표면적의 투여량을 제공하기 위해 고 등급 식도 형성이상증을 갖는 환자에게 생리적으로 적합한 매질(physiologically compatible medium) 중의 HPPH를 주사하는 단계, HPPH의 고 등급 형성이상 조직으로의 우선적(preferential) 흡수를 가능하게 하기 위해 24 내지 60시간 동안 대기하는 단계, 및 상기 식도의 고 등급 형성이상 조직을 약 75 내지 약 200 주울/cm의 에너지에서 약 670 ± 5 nm 의 파장에서 광에 노출시키는 단계를 포함하는 것인 방법에 관한 것이다.

광역학 치료법(PDT), 식도암, HPPH.

Description

광역학 치료를 이용한 식도의 고 등급 형성이상증의 치료{Treatment of esophageal high grade dysplasia using photodynamic therapy}

관련 특허 출원에 대한 교차 참조

본 출원은 2007년 1월 9일에 출원된 미국 임시 출원 제60/879,435호에 기초하여 우선권을 주장한다.

연방정부에 의해 후원된 연구에 대한 진술

본 발명은 미국 보건원(National Institute of Health) 허여 번호 NIH(1R21 CA109914-01 및 CA 55792)로부터의 자금지원을 받았다. 미국 정부는 본 발명에서 일정한 권리를 가질 수 있다.

바렛 식도(Barrett's esophagus)와 종종 연관된, 고 등급 형성이상증(high grade dysplasia)은 식도암을 발병할 크게 증가된 위험의 마커로 간주된다(Overholt et al., Gastrointestinal Endoscopy, volume 62, 488-498, 2005). 바렛 식도 및 관련된 고 등급 형성이상증을 갖는 환자들은 50%보다 높은 식도암을 발병할 증가된 위험을 가지며, 고 위험 수술(high risk surgery)과 같은 공격적 치료법을 필요로 한다. 식도암은 자극, 통증, 삼키기 어려움 및 식도의 부분적이고, 때로는 완전한 폐쇄를 유발하는, 허약성이고(debilitating), 종종 치명적인 암이다. "고 등급 형성이상증(high grade dysplasia)"은 침습성 암(invasive cancer)의 발병 전에 종종 일어나는 세포 형태의 상당한 변화를 특징으로 한다.

지난 수년간, 포르피린-기반 화합물이 광역학 치료(PDT)에 의한 암의 치료를 위해 이용되었다. 특정한 포르피린 및 관련된 테트라피롤릭 시스템의 농도는 대부분의 정상조직에서보다 악성 종양에서 더 높고 이 분자들을 감광제로서 이용하는 주요 이유 중 하나였다. 일부 테트라피롤-기반 화합물은 피부, 폐, 방광, 두경부(head and neck) 및 식도와 같은 다른 과증식성 조직을 포함한 광범위한 악성 종양에서 효과적이었다. 그러나, 피부 광독성(phototoxicity), 정상 조직 손상, 불충분한 투과 깊이 및 식도 협착(esophageal stricture)의 높은 비율을 포함한, 그들의 이용과 연관된 문제들이 있다. PDT의 정확한 메카니즘(들)은 알려지지 않았다; 그러나, 인 비보 동물 데이터는 직접적인 세포 사멸(direct cell killing) 및 종양 혈관 기능(tumor vascular funciton)의 상실이 중요한 역할을 수행하다는 것을 시사한다.

신규한 잘 테스트된 테트라피롤릭 화합물은 피로페오포르비드-a의 2-(1-헥실옥시)-2-에틸-유도체(2-(l-hexyloxy)-2-ethyl-derivative of pyropheophorbide-a)(HPPH)이다. 본 명세서에서 사용된 HPPH는 그의 유리 염 및 에스테르 및 염의 형태인 피로페오포르비드-a의 2-(1-헥실옥시)-2-에틸-유도체를 의미한다. 이 화합물은 종양-결합성(tumor-avid)이고 뉴욕, 버팔로의 Roswell Park Cancer Institute에서 I/II 상 인간 임상 시험을 수행하였다.

광역학 치료(Photodynamic therapy, PDT)는 광역학 과정에 의해 발생한 국소 화된 산화적 손상의 생물학적 결과를 이용하는 것으로 사료된다. 최초의 광역학 과정이 일어나기 위해 요구되는 3개의 결정적인 요소들은 감광제(photosensitizer), 감광제-특이적 흡수 주파수 또는 파장의 광, 및 산소이다. 요구되는 파장의 광이 단일항 산소(singlet oxygen)가 그들이 농축된 조직을 파괴하도록 유발하는 것으로 사료된다.

상품명 PHOTOFRIN™ 하에 판매되는, 포르피머 소디움(porfimer sodium)과 같은, 테트라피롤릭 화합물은 고 등급 형성이상증 및 식도암의 광역학적 치료에서 효과적인 것으로 확인되었다(Overholt et al., Gastrointestinal Endoscopy, volume 62, 488- 498, 2005).

유감스럽게도, 고 등급 형성이상증을 치료하기 위한 PHOTOFRIN™의 이용은 광, 특히 일광에 대한 장기적인 피부 민감성, 및 식도 협착(esophageal stricture)과 같은, 주변 정상 조직에 대한 손상을 포함한 다수의 심각한 부작용을 갖는다.

발표 및 비-발표 출처, 예를 들면, 반드시 본 발명에 대한 선행 기술인 것은 아닌 Bellnier et al., Cancer Chemotherapeutic Pharmacology (2005) 57: 40-45의 검토는 2 mg/kg의 치료 농도에서 포르피머 소디움의 이용은 심각한 광독성(phototoxicity)을 유발할 수 있다는 것을 보여준다. 그럼에도 불구하고, 2 mg/kg 체중의 최적화된 투여량 및 630 nm의 우선적(preferential) 광 흡수 파장에서의 활성화 및 최적화된 광 노출로 PHOTOFRIN™은 약 32 퍼센트의 1회 치료의 완전한 치료율, 약 58 퍼센트의 2회 치료의 완전한 치료율(cure rate) 및 약 77 퍼센트의 3회 치료의 완전한 치료율을 가져온다. 유감스럽게도, 상기 치료는 주변 정상 조직에 대한 상당한 손상을 초래한다. PHOTOFRIN™에 대한 정상 조직 손상은 단 1회 치료에서 협착의 퍼센트로 측정된 경우, 약 12%이고, PHOTOFRIN™ 처리에 대한 다른 보고된 데이터를 이용하는 경우, 홍반, 부종 및 괴사의 존재에 의해 결정된 독성에 근거하여 20%보다 높았다.

폐쇄성 식도암의 치료를 위한 HPPH의 이용이 개시되었다(Optical Methods for tumor Treatment and Detection: Mechanisms and Techniques in Photodynamic Therapy IX, Thomas Dougherty, Editor, Proceedings of SPIE Vol. 3909 (2000)). 이 문헌은 치료를 위한 HPPH의 고 투여량, 즉, 6 mg/m² 이상에서 식도암에 대한 효과를 개시한다.

발명의 간단한 설명

본 발명에 따라, 본 발명자들은 3 내지 5 mg/m² (0.5 내지 0.13 mg/kg) 체표면적의 투여량에서 HPPH의 바람직한 흡수 파장(670 ± 5 nm)의 광에 대한 그와 같은 조직의 노출 시 훨씬 더 낮은 투여량에서 고 등급 형성이상증에 대해 효과적이고, PHOTOFRIN™보다 더 적은 부작용으로 고 등급 형성이상증에 대해 더 효과적이라는 것을 발견하였다.

HPPH, 즉, 피로페오포르비드-a의 2-(1-헥실옥시)-2-에틸-유도체는 하기 식을 가지며:

그의 염을 포함하고, 참조에 의해 본 명세서에 포함된, 각각 RE39094 및 RE38994로 재발행된 미국특허 제5,198,460호 및 제5,314,905호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있다.

본 발명의 방법은

3 내지 5 mg/m² 체표면적, 바람직하게는 3 내지 4 mg/m² 체표면적의 투여량을 제공하기 위해 고 등급 식도 형성이상증을 갖는 환자에게 생리적으로 적합한 매질(physiologically compatible medium) 중의 HPPH를 주사하는 단계,

HPPH의 고 등급 식도 형성이상증 조직으로의 우선적 흡수를 가능하게 하기 위해 24 내지 60시간 동안 대기하는 단계, 및

상기 식도의 고 등급 형성이상 조직을 약 75 내지 약 200 주울/cm, 바람직하게는 75 내지 약 150 주울/cm의 에너지로 약 670 ± 5 nm 의 파장에서 광에 노출시키는 단계를 포함한다.

발명의 상세한 설명

HHPH의 주사는 바람직하게는 생리적으로 적합한 매질 중에서 통상적으로 0.75 내지 3시간의 기간에 걸쳐 정맥내로 수행된다. 기간은 바람직한 주입(infusion) 속도 및 투여량 수준에 기능적으로 의존한다. 농도는 바람직하게는 매질 중 0.5 내지 1.5 mg/ml이고, 상기 매질은 바람직하게는 정상 염수(normal saline) 중 0.1% 폴리소르베이트 80, 2% 에틸 알코올 및 5% 글루코오스이다.

노출은 레이저에 의해 방출된 레이저 광을 운반하는 광섬유를 이용하여 수행된다. 레이저는 원하는 파장의 광 및 에너지를 방출하는 적합한 레이저, 예를 들면, 염료 레이저, 또는 다이오드 레이저(diode laser)일 수 있다. 노출은 노출 시간의 길이 및/또는 광 강도의 조정에 의해 조정될 수 있다.

전술된 파라미터, HPPH를 이용한 I/II 상 임상 시험 및 미국 식품의약국(FDA)에 의해 승인된 PHOTOFRIN™을 이용한 III상 임상 시험을 이용하여, 고 등급 형성이상증의 반응에 대한 하기의 결과를 수득하였고, CR은 고 등급 형성이상증의 완전한 제거(complete ablation)으로 정의된다.

제1 처리 후 반응
PHOTOFRIN™	HPPH
32% CR	49% CR
제1 처리 정상 조직 손상
12% 협착	3% 협착
제2 처리 후 반응
58% 치료율 (관찰됨)	입수가능하지 않음
54%의 예상된 치료율(나머지 치료되지 않은 68%의 32% 기준)	74%의 예상된 치료율(나머지 치료되지 않은 51%의 49% 기준)
제3 처리 후 반응
77% 치료율 (관찰됨)	입수가능하지 않음
71%의 예상된 치료율(나머지 치료되지 않은 42%의 32% 기준)	87%의 예상된 치료율(나머지 치료되지 않은 26%의 49% 기준)

Claims

고 등급 형성이상증(high grade dysplasia)을 치료하는 방법으로서,

3 내지 5 mg/m² 체표면적의 투여량을 제공하기 위해 고 등급 식도 형성이상증을 갖는 환자에게 생리적으로 적합한 매질(physiologically compatible medium) 중의 HPPH를 주사하는 단계,

HPPH의 고 등급 형성이상 조직으로의 우선적(preferential) 흡수를 가능하게 하기 위해 24 내지 60시간 동안 대기하는 단계, 및

상기 식도의 고 등급 형성이상 조직을 약 75 내지 약 200 주울/cm의 에너지에서 약 670 ± 5 nm 의 파장에서 광에 노출시키는 단계를 포함하는 것인 방법.
제1항에 있어서, 상기 HPPH의 투여량 수준은 3-4 mg/m² 인 것인 방법.
제1항에 있어서, 상기 에너지는 약 75 내지 약 150 주울인 것인 방법.
제1항에 있어서, 상기 대기 시간은 약 24 내지 약 60 시간인 것인 방법.
제1항에 있어서, 상기 HPPH는 생리적으로 적합한 매질 중 약 0.5 내지 약 1.5 mg/ml의 농도로 주사되는 것인 방법.
제5항에 있어서, 상기 주사를 위한 주입 시간은 약 0.75 내지 약 3시간 인 것인 방법.