CN101490057B - 制造光活性剂的组合物和方法 - Google Patents
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Abstract
制备单-L-天冬氨酰基二氢卟酚e6的改进的两阶段反应过程。在第一阶段中，二氢卟酚e6和碳二亚胺之间的活化反应在活化反应产物中产生此前未知的酸酐。将这一反应产物纯化以除去显著比例的二-L-天冬氨酰基二氢卟酚e6的前体。该经纯化的活化反应产物包含更高浓度的该此前未知的酸酐。将这一经纯化的反应产物用于第二阶段：该经纯化的活化反应产物与天冬氨酸的偶合反应。该偶合反应产生具有显著降低的二-L-天冬氨酰基二氢卟酚e6浓度的偶合反应产物。这种降低的二-L-天冬氨酰基二氢卟酚e6浓度促进从该偶合反应混合物中提纯单-L-天冬氨酰基二氢卟酚e6。
Description
相关申请的交叉引用
本申请根据35 U.S.C.§119(e)要求于2006年6月30日提交的美国临时专利申请No.60/817,769的利益，该临时申请在此整体引入作为参考。
背景
技术领域
本公开内容总体上涉及生物影响和身体治疗组合物的领域，更具体地说，总体上涉及可用于检测、预防和/或治疗例如，癌变组织的光活性化合物、组合物和方法。
相关技术描述
单-L-天冬氨酰基二氢卟酚e6(Mono-L-aspartyl chlorin e6)四钠盐通常称为他拉泊芬钠(Talaporfin Sodium)，并且已知是光活性化学物质或药物。例如，美国专利No.RE 37,180涉及单-L-天冬氨酰基二氢卟酚e6的使用方法，该方法广泛地包括将该药物为病人静脉内给药并将合适波长的光施加到包含该药物的组织上，以将该药物光活化。一旦活化，该药物使新的血管闭塞。因此，该药物可用于治疗其中血管闭塞预期具有积极效果的疾病。
他拉泊芬钠通常由植物原材料制备。在该同时包括萃取和反应步骤的过程期间，产生副产物。这些副产物之一是二-L-天冬氨酰基二氢卟酚e6(di-L-aspartyl chlorin e6)。虽然二天冬氨酰基二氢卟酚e6以较低含量(在良好控制的过程中，通常约5％)作为反应副产物存在，但是需要严格的去除加工以将该他拉泊芬钠产物纯化成可接受的标准样品。例如，纯化粗他拉泊芬钠反应产物和/或除去各种杂质(例如，二天冬氨酰基二氢卟酚e6)通常要求使反应产物经历多个HPLC(高效液相色谱)步骤以达到可接受的他拉泊芬钠纯度水平。这种纯化程序是昂贵和耗时的，并且还可能导致他拉泊芬钠(与除去的杂质一起)的相当大的损失，高达约50％。
因此，开发没有昂贵的重复提纯步骤或具有更少加工步骤的制备他拉泊芬钠产物的方法是合乎需要的。此外，在不损失大部分他拉泊芬钠的情况下纯化反应产物，和/或维持或提高他拉泊芬钠产物相对于每一质量原材料输入的产率是合乎需要的。
他拉泊芬钠的商业接受性取决于各种因素，例如制造成本、保存限期、储存期间的稳定性、制造的容易性、功效、生物利用度、药代动力学性能等。因此，具有显著降低制造成本的制造他拉泊芬钠的新途径是合乎需要的。具有产生更纯的他拉泊芬钠剂型的新组合物也是合乎需要的。
本公开内容旨在克服上面所述缺点中一种或多种，并且进一步提供相关的优点。
概要
在一个方面中，本公开内容涉及二氢卟酚e6和碳二亚胺的化学反应产物。在一些实施方案中，该化学反应产物包含以下形式的二氢卟酚e6酸酐：
和二天冬氨酰基二氢卟酚e6的前体。在一些实施方案中，该二天冬氨酰基二氢卟酚e6的前体占不到约5mol％，基于该化学反应产物内存在的二氢卟酚物质的总量。
在另一个方面，本公开内容涉及组合物，其以基本上纯的形式包含下式I的化合物或其药学上可接受的盐：
在另一个方面，本公开内容涉及二氢卟酚e6酸酐或其药学上可接受的盐的制备方法。该方法包括将二氢卟酚e6与羧基活化剂结合以获得包含具有下式的二氢卟酚e6酸酐或其盐的混合物
该方法还可以包括将该二氢卟酚e6酸酐或其盐纯化。
在另一个方面，本公开内容涉及中间体的制备方法。该方法包括用羧基活化剂活化二氢卟酚e6以获得包括中间体的混合物，当使用质子核磁共振(1H-NMR)波谱在500MHz下使用包含d6-丙酮和d6-二甲亚砜的溶剂分析时，该中间体显示的谱图包括在约1.63(t，3H)，1.72/2.05(m，2H)，1.78(d，3H)，2.50/2.65(m，2H)，3.14(s，3H)，3.42(s，3H)，3.68(br.q，2H)，3.69(s，3H)，4.63(br.q，1H)，4.67(br.d，1H)，5.59/5.56(d，2H)，6.37/6.16(d，1H)，8.07(dd，1H)，8.86(s，1H)，9.35(s，1H)和9.67(s，1H)的以ppm为单位的化学位移。该方法还包括离析该中间体。
在另一个方面，本公开内容涉及他拉泊芬钠或其药学上可接受的盐的制备方法。该方法包括将pH值为约10-约12的天冬氨酸盐组合物与根据权利要求1的化学反应产物在有机溶剂存在下结合而形成反应混合物。该方法还可以包括使该反应混合物呈碱性。该方法还可以包括使他拉泊芬或其药学上可接受的盐从该碱性反应混合物中沉淀。
在另一个方面，本公开内容涉及他拉泊芬钠的制备方法。该方法包括在反应中使用纯化的中间体反应混合物来制备他拉泊芬钠，该纯化的中间体反应混合物是从包含二氢卟酚e6、二氢卟酚e6酸酐和二天冬氨酰基二氢卟酚e6的前体的粗反应混合物获得的，该粗反应混合物中已经除去了显著比例的二天冬氨酰基二氢卟酚e6的前体。
在另一个方面，本公开内容涉及包含第一反应体积和第二反应体积之间的偶合反应产物的反应产物，该第一反应体积包含下式的二氢卟酚e6酸酐
和小于约5mol％二天冬氨酰基二氢卟酚e6的前体，基于该反应产物内的总二氢卟酚物质；该第二反应体积包含L-天冬氨酸或其酯。在一些实施方案中，该反应产物包含单-L-天冬氨酰基二氢卟酚e6或其药学上可接受的盐，和二天冬氨酰基二氢卟酚e6。二氢卟酚物质的实例包括二氢卟酚e6、二氢卟酚e6酸酐和二天冬氨酰基二氢卟酚e6的前体等，以及包含二氢卟酚发色团的化合物。
在另一个方面，本公开内容涉及单-L-天冬氨酰基二氢卟酚e6或其药学上可接受的盐的制备方法，该方法包括将二氢卟酚e6与羧基活化剂结合以获得包含式I中间体或其盐的混合物：
该方法还包括离析该式I中间体或其盐。在一些实施方案中，该方法还包括将该经离析的式I中间体或其盐与含胺的试剂结合以形成他拉泊芬钠或其药学上可接受的盐。
在另一个方面，本公开内容涉及光活性剂或其药学上可接受的盐的制备方法。该方法包括将包含下式化合物
或其药学上可接受的盐，有机溶剂和一种或多种二天冬氨酰基二氢卟酚e6前体的组合物与碱性含水天冬氨酸钠组合物结合以形成粗单-L-天冬氨酰基二氢卟酚e6反应混合物。在一些实施方案中，该粗反应混合物包含小于约2mol％二天冬氨酰基二氢卟酚e6，基于该粗反应混合物内存在的二氢卟酚物质的总量。该方法还包括使该反应混合物呈碱性。在一些实施方案中，方法还包括使相当大量的该单-L-天冬氨酰基二氢卟酚e6从该反应混合物中沉淀。
在另一个方面，本公开内容涉及二氢卟酚e6和脱水剂的化学反应产物，该化学反应产物包含以下形式的二氢卟酚e6酸酐：
和二天冬氨酰基二氢卟酚e6的前体。在一些实施方案中，该二天冬氨酰基二氢卟酚e6的前体占不到约5mol％，基于该化学反应产物内存在的二氢卟酚物质的总量。
在另一个方面，本公开内容涉及包括二氢卟酚e6的反应产物的混合物。该混合物包括此前未知的二氢卟酚e6酸酐，和/或它的衍生物。该二氢卟酚e6酸酐具有下式：
该混合物含有显著降低浓度的二天冬氨酰基二氢卟酚e6的前体及其它不需要的物质，基于存在的总二氢卟酚物质，通常小于5％。
该混合物可以是二氢卟酚e6与碳二亚胺的活化反应的纯化反应产物。该碳二亚胺可以是N-乙基-N′-(3-二甲基氨基丙基)-碳二亚胺盐酸盐(EDC)或N，N′-二环己基-碳二亚胺(DCC)。
在一些实施方案中，上式的二氢卟酚e6酸酐可以在含至多约5％二天冬氨酰基二氢卟酚e6的前体的混合物中，基于该反应混合物中的总二氢卟酚物质。在另一个实施方案中，该二氢卟酚e6酸酐可能在包含至多3％二天冬氨酰基二氢卟酚e6的前体的混合物中，基于该反应混合物中的总二氢卟酚物质。
在另一个方面，本公开内容涉及他拉泊芬钠的制备方法，该方法包括以下步骤：制备包括二氢卟酚e6、它的酸酐和二天冬氨酰基二氢卟酚e6的前体的中间体反应混合物；通过从该混合物中除去显著比例的二天冬氨酰基二氢卟酚e6的前体将该混合物纯化；和在反应中使用该经纯化的混合物以制备他拉泊芬钠。
在一些实施方案中，该中间体反应混合物可以包括二甲亚砜。在一些实施方案中，该中间体反应混合物可以包括(EDC)和二甲基甲酰胺(DMF)。该纯化步骤可以包括滤过活性二氧化硅的床。
该纯化步骤还可以包括添加设计用来抑制前体形成为二-L-天冬氨酰基二氢卟酚e6和形成其它不需要的物质的试剂。该纯化步骤可以包括将二天冬氨酰基二氢卟酚e6前体除去到小于约5％或小于约3％的浓度，基于该中间体反应混合物中存在的总二氢卟酚物质。
该使用步骤可以包括在二甲亚砜中在高pH值下与L-天冬氨酸或其衍生物或酯偶合。该使用还可以包括在碱性水溶液中与L-天冬氨酸或其衍生物或酯偶合。
在另一个方面，本公开内容涉及反应产物，它包括：第一反应体积和第二反应体积间的偶合反应产物，该第一反应体积包含小于约5％(基于存在的总二氢卟酚物质)二天冬氨酰基二氢卟酚e6的前体，该第一反应体积包含下式的二氢卟酚e6酸酐：
和该第二反应物包含L-天冬氨酸，或其衍生物或酯。
该反应产物可以包括至多约1％二天冬氨酰基二氢卟酚e6，基于存在的总二氢卟酚物质。该第一反应体积可以包括二甲亚砜。该第一反应体积可以通过适合的分离过程，例如滤过活性二氧化硅的床等被纯化而除去二天冬氨酰基二氢卟酚e6的前体及其它不需要的反应产物。
在又一个方面中，本公开内容涉及经纯化的二氢卟酚e6酸酐作为中间体在化合物的制备中的用途，该化合物包含经由肽键与其它化学结构部分连接的二氢卟酚e6。
附图简述
当与附图协同考虑时，通过参照详细描述和权利要求可以更完全地了解本公开内容，在附图中，同样的参考数字在整个附图中是指类似的元素。
图1是根据一个说明性实施方案从二氢卟酚e6合成他拉泊芬钠的两阶段方法(活化接着偶合)的示意图。
图2A是根据一个说明性实施方案的纯化二氢卟酚e6酸酐组合物的相对强度对质荷比(m/z)质谱分析图。
图2B是根据一个说明性实施方案的二氢卟酚e6酸酐组合物的在410nm的吸光率(AU)对时间(min)HPLC(高压液相色谱)图。标记为596.8和578.8的峰分别是二氢卟酚e6和二氢卟酚e6酸酐。
图3是根据一个说明性实施方案的二-L-天冬氨酰基二氢卟酚e6的一种异构体的结构式的示意图。
图4是根据一个说明性实施方案的经离析的二氢卟酚e6酸酐转化成他拉泊芬钠的示意图。
图5是根据一个说明性实施方案由活化反应产生的反应混合物在用活性二氧化硅处理之后的相对强度对质荷比(m/z)质谱分析图，说明该混合物中的主要物质是二氢卟酚e6酸酐。
图6是根据一个说明性实施方案使用UV检测的在410nm处的吸光率(AU)对时间(min)HPLC图，指示纯化反应产物中存在的二氢卟酚物质的相对百分率。
图7是根据一个说明性实施方案在500MHz下取得的二氢卟酚e6酸酐在d6-丙酮/d6-二甲亚砜中的质子核磁共振(1H-NMR)波谱。
图8是根据一个说明性实施方案在500MHz下取得的二氢卟酚e6酸酐在d6-丙酮/d6-二甲亚砜中的1H-NMR波谱的选取区域和二氢卟酚e6在d6-丙酮/d6-二甲亚砜中的1H-NMR波谱的选取区域的对比。
详细描述
在以下描述中，某些特定细节经包括提供对各种公开的实施方案的全面了解。然而，相关领域技术人员将认识到可以在不采用这些特定细节中的一个或多个的情况下，或采用其它方法、组分、材料等实践实施方案。在其它情况下，与萃取、分离、色谱和/或纯化系统有关的熟知结构(包括但不限于分离柱、过滤床等)没有详细地显示或描述以避免不必要地使所述实施方案的描述模糊。
除非上下文另有要求，在整个说明书和随后的权利要求中，单词“包含(comprise)”和其变型，例如“包含(comprises)”和“包含(comprising)”应按开放、涵盖性意义解释，即解释为“包括但不限于”。
在整个说明书中，所谓的“一个(one)实施方案”或“一个(an)实施方案”或“在另一个实施方案中”或“在一些实施方案中”是指连同所述实施方案描述的具体指示特征、结构或特性包括在至少一个实施方案中。因此，在整个说明书中的各种地方出现的句子“在一个(one)实施方案中”或“在一个(an)实施方案中”或“在另一个实施方案中”或“在一些实施方案中”不一定都涉及同一个实施方案。另外，具体的特征、结构或特性可以在一个或多个实施方案中按任何适合的方式结合。
应当指出，当用于本说明书和所附权利要求书时，单数形式“a”、“an”和“the”包括复数指示，除非内容另有清楚地指示。因此，例如，所谓的二氢卟酚e6酸酐中间体与含胺的试剂的化学反应包括单一含胺的试剂，或两种或更多种含胺的试剂。还应当指出，术语“或”通常以其包括“和/或”的意义采用，除非内容另有清楚地规定。
以下详细描述性质上仅是说明性的并且没有打算限制本公开内容或本公开内容的应用和用途。另外，不希望受上述技术领域、背景、概要或以下详细描述中提出的任何明示或默示的理论束缚。
当在此和权利要求中使用时，术语“脱水剂”或“羧基活化剂”泛指在亲核进攻方面能够活化羧酸的化合物、分子或物质。在一些实施方案中，当进攻性亲核试剂是胺或醇时，脱水剂或羧基活化剂能够活化羧酸，导致酰胺或酯的形成。
此类脱水剂的非限制性实例包括碳二亚胺(例如，N，N′-二环己基碳二亚胺(DCC)、N，N′-二异丙基碳二亚胺、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐等)、氨腈。
脱水剂的其它实例包括氯甲酸烷基酯(参见例如，Kim，Lee，Kim J.Org.Chem.1985，50，560)，它们通常与叔胺如三乙基胺一起使用，与三苯基膦一起的偶氮二羧酸二乙酯(DEAD)(参见例如Camp；Jenkins J.Org.Chem.1989，54，3045，3049(the MitsunobuReaction))、各种氯硅烷(参见例如，Nakao；Oka；Fukumoto Bull.Chem.Soc.Jpn.1981，54，1267；还参见例如Brook；Chan，Synthesis1983，201)、氯代磺酰基异氰酸酯(参见例如，Dhar，MurthySynthesis 1988，437-450)和N，N′-羰基二咪唑(参见例如，Morton，Mangroo，Gerber Can.J.Chem.1988，66，1701)。在一些实施方案中，该脱水剂是碳二亚胺。在一些实施方案中，该碳二亚胺是N-乙基-N′-(3-二甲基氨基丙基)-碳二亚胺盐酸盐或N，N′-二环己基-碳二亚胺。
在一些实施方案中，反应物的脱水可以包括羧酸与胺的反应，不管它们是否属于氨基酸。在一些实施方案中，可以采用为反应物脱水的更常规方法以获得所需的偶合反应(参见例如，Beckwith’smonograph，pp.73-185，The Chemistry of Amides)。例如，一种常规方法是胺与酰氯的反应。在一些实施方案中，用氯甲酸酯与伯胺一起处理反应物，因为如果该胺为一些目的需要，则这可以稍后逆转(参见例如，Zabicky，A.A.，Ed.；Wiley：New York，1970；Raucher；JonesSynth.Commun.1985，15，1025)。当在此和在权利要求中使用时，术语“含胺的试剂”泛指包含伯或仲胺基团的化合物、分子或物质，或氨。此类含胺的试剂的非限制性实例包括氨基酸(例如，L-天冬氨酸)、天冬氨酸等，或它们的酯或衍生物。
他拉泊芬钠一般称为单-L-天冬氨酰基-二氢卟酚e6、NPe6、MACE、Taporfin、ME2906、Ace6、AC6和LS11。其化学文摘服务登记号是220201-34-3并且其化学名称是(+)-四钠(2S，3S)-18-羧合-20-[N-(S)-1，2-二羧合乙基]-氨基甲酰基甲基-13-乙基-3，7，12，17-四甲基-8-乙烯基二氢卟酚-2-丙酸盐。
他拉泊芬钠是通常用于光活化药物疗法中的光敏剂。在光活化之后，他拉泊芬钠形成扩展的高能量电子态，这种电子态促进单重态氧的形成，而导致单重态氧介导的细胞死亡。在一些实施方案中，当与癌细胞相互作用和感光时，他拉泊芬钠可以杀死或破坏癌细胞。
如图1所示，从二氢卟酚e6制备他拉泊芬或其药学上可接受的盐通常要求两阶段过程。在一些实施方案中，在第一阶段中，通过脱水剂活化二氢卟酚e6，在第二阶段中，活化混合物与含胺的试剂反应而形成他拉泊芬钠。
此前，活化步骤的反应产物认为是不稳定、高能量、短寿命的物质，因此不能加以离析或纯化。然而，申请人已经鉴定这一反应的重要组分为二氢卟酚e6酸酐并且出人意料地发现这一中间体是稳定物质。在一些实施方案中，当离析或纯化时，该中间体与L-天冬氨酸反应而形成比没有进行二氢卟酚e6酸酐的离析或纯化的情况更纯的他拉泊芬钠。
在一些实施方案中，他拉泊芬或其药学上可接受的盐的制备方法可以包括将二氢卟酚e6与羧基活化剂结合而包含式I中间体或其盐的活化反应混合物
该方法还可以包括使用一种或多种分离从反应混合物中离析式I中间体或其盐。从该混合物中萃取、离析、分离和/或纯化式I中间体或其盐的适合的技术和/或方法包括萃取、分离、色谱和/或纯化技术例如液相色谱(例如HPLC)、柱色谱、薄层色谱、平面色谱等。在一些实施方案中，可以让该混合物通过活性二氧化硅床，并通过质谱分析所得的二氧化硅处理的反应产物。图5示出了二氢卟酚e6在通过脱水剂的活化反应之后二氧化硅处理过的反应产物的质谱。在Agilent 1100序列LC/MSD上记录该谱线，该仪器使用电喷雾电离并且具有在正性上的极性设置。
如图5所示，二氢卟酚e6酸酐的峰此刻与反应副产物的那些相比成比例地高得多。最强峰是二氢卟酚e6酸酐的峰。
当允许二氧化硅处理或纯化的活化反应产物(此刻包含更高浓度的二氢卟酚e6酸酐)与L-天冬氨酸在碱性水溶液(使用氢氧化钠来产生碱性条件)中反应时，与现有技术相比，产生含纯得多的他拉泊芬钠的反应产物。偶合反应产物的HPLC分析在图6中示出。它显示约95％偶合反应产物(基于存在的总二氢卟酚物质)是他拉泊芬钠，仅含约5％其它反应产物。与具有低得多比例的他拉泊芬钠的现有技术中的反应产物相比，将进一步这一偶合反应产物纯化成96％他拉泊芬钠简单得多且没有那么昂贵。在一些实施方案中，所得的他拉泊芬钠具有约90％-约99％或更高的纯度。
偶合反应产物的纯化要求一系列用HPLC的处理以除去杂质。因此，在一些实施方案中，用具有更高他拉泊芬钠浓度(和降低浓度的其它(不需要的)活化反应产物，例如二天冬氨酰基二氢卟酚e6的前体)的反应产物开始纯化过程还提供消除对HPLC纯化过程的需要的可能性。因此，一些实施方案提供更高他拉泊芬钠产率，以及更高他拉泊芬钠纯度的可能性。
在一些实施方案中，首先将由活化反应产生的活化反应混合物纯化以产生经纯化的活化反应混合物，它具有提高浓度的二氢卟酚e6酸酐和降低浓度的其它(不需要的)活化反应产物，例如二天冬氨酰基二氢卟酚e6的前体(二天冬氨酰基二氢卟酚e6的一种异构体的绘图在图3中示出)。二-L-天冬氨酰基二氢卟酚e6通常占总产物混合物的3-4％。通常，通过反相HPLC步骤的多个串联阶段除去二天冬氨酰基二氢卟酚e6。然而，采用的HPLC方法既昂贵又耗时。此外，多阶段HPLC分离导致他拉泊芬钠产物损失，从而降低产物产率多达50％。
现已发现，活化混合物中存在以前未为人知的“活化中间体”，具有下式I结构：
这一式I二氢卟酚e6酸酐可以称为“二氢卟酚e6环状酸酐”或“酸酐”。当允许这一从活化混合物提纯的二氢卟酚e6酸酐在偶合反应中与L-天冬氨酰基二氢卟酚e6反应时，如图4所示，显著地减少二天冬氨酰基二氢卟酚e6的产生。
在一些实施方案中，该方法还可以包括将该经离析的式I中间体或其盐与含胺的试剂结合以形成他拉泊芬钠或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，将二氢卟酚e6与羧基活化剂结合包括使二氢卟酚e6与碳二亚胺反应。在一些实施方案中，该碳二亚胺是DCC或EDC。
在一些实施方案中，将该二氢卟酚e6与羧基活化剂结合包括使该二氢卟酚e6与碳二亚胺在二甲亚砜或二甲基甲酰胺存在下结合。在一些实施方案中，将该二氢卟酚e6与羧基活化剂结合包括将该二氢卟酚e6与EDC或DCC结合。
在一些实施方案中，离析式I中间体或其盐包括通过使用活性二氧化硅从该混合物中分离式I中间体或其盐以产生基本上纯的式I中间体或其盐。
在一些实施方案中，将该经离析的式I中间体或其盐与含胺的试剂结合包括将该经离析的式I中间体或其盐与天冬氨酸钠结合以形成他拉泊芬钠。
在一些实施方案中，将该经离析的式I中间体或其盐与含胺的试剂结合包括将该经离析的式I中间体或其盐与L-天冬氨酸或其酯在二甲亚砜存在下结合以形成他拉泊芬钠。
在一些实施方案中，将该经离析的式I中间体或其盐与含胺的试剂结合包括在碱性水溶液中将该二氢卟酚e6酸酐与L-天冬氨酸或其酯偶合以形成单-L-天冬氨酰基二氢卟酚e6的四-钠盐。
本公开内容的某些实施方案涉及二氢卟酚e6酸酐或其药学上可接受的盐的制备方法。该方法包括将二氢卟酚e6与羧基活化剂结合以获得包含具有下式的二氢卟酚e6酸酐或其盐的混合物
在一些实施方案中，羧基活化剂是DCC或EDC。
该方法还可以包括将该二氢卟酚e6酸酐或其盐纯化。在一些实施方案中，将该二氢卟酚e6酸酐或其盐纯化包括使用一种或多种萃取、分离、色谱和/或纯化技术从该混合物中离析该二氢卟酚e6酸酐或其盐。
图7示出了根据一个说明性实施方案的二氢卟酚e6酸酐在丙酮d6中的1H NMR波谱。参照表1，如下式I二氢卟酚e6酸酐所示根据相应的原子将位置指认编号。
表1：1H NMR峰指认
| 位置 | δ(ppm) | M | J(Hz) |
| 指认 | 化学位移(ppm) | 多重性 | J(Hz) |
| 2 | 4.67 | br d | 10.7/2.0 |
| 3 | 4.63 | br q | 7.3 |
| 5 | 9.35 | s | |
| 10 | 8.86 | s | |
| 15 | 9.67 | s | |
| 21 | 1.72/2.05 | m | |
| 22 | 2.50/2.65 | m | |
| 24 | 1.78 | d | 7.3 |
| 25 | 3.42 | s | |
| 26 | 8.07 | dd | 17.9/11.5 |
| 27 | 6.37/6.16 | d | 17.9/11.5 |
| 28 | 3.14 | s | |
| 29 | 3.68 | br q | 7.7 |
| 30 | 1.63 | t | 7.7 |
| 31 | 3.69 | s | |
| 33 | 5.59/5.56 | d | 13.7 |
图8示出了图7中的NMR波谱的4-6ppm的放大部分，以及在相似条件下取得的二氢卟酚e6的NMR波谱的4-6ppm的放大部分。绘图证明二氢卟酚e6和该酸酐之间的一些结构差异。
本公开内容的某些实施方案涉及中间体的制备方法。该方法包括用羧基活化剂活化二氢卟酚e6以获得包括中间体的混合物，当使用质子核磁共振(1H-NMR)波谱在500MHz下使用d6-丙酮/d6-二甲亚砜作为溶剂分析时，该中间体的谱图包括在约1.63(t，3H)，1.72/2.05(m，2H)，1.78(d，3H)，2.50/2.65(m，2H)，3.14(s，3H)，3.42(s，3H)，3.68(br.q，2H)，3.69(s，3H)，4.63(br.q，1H)，4.67(br.d，1H)，5.59/5.56(d，2H)，6.37/6.16(d，1H)，8.07(dd，1H)，8.86(s，1H)，9.35(s，1H)和9.67(s，1H)处的化学位移(ppm)。
该方法还包括离析该中间体。在一些实施方案中，离析该中间体包括使用一种或多种萃取、分离、色谱和/或纯化技术从该混合物中分离该中间体。在一些实施方案中，该一种或多种萃取、分离、色谱和/或纯化技术包括使该混合物与活性二氧化硅接触。
该方法还可以包括在真空存在下干燥经离析的中间体。
本公开内容的某些实施方案涉及他拉泊芬，或其盐的制备方法。该方法包括将中间体(通过二氢卟酚e6与羧基活化剂结合以获得包含具有下式的二氢卟酚e6酸酐或其盐的混合物
并纯化该二氢卟酚e6酸酐或其盐而制备)与含胺的试剂结合以形成单氨基酸二氢卟酚e6或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，该含胺的试剂是L-天冬氨酸或其酯。
本公开内容的某些实施方案涉及反应产物。该反应包括第一反应体积和第二反应体积之间的偶合反应产物的产物，该第一反应体积包含下式的二氢卟酚e6酸酐
和小于约5mol％二天冬氨酰基二氢卟酚e6的前体，基于该第一反应体积中存在的总二氢卟酚物质；该第二反应体积包含L-天冬氨酸或其酯。在一些实施方案中，单位mol％和％AUC(在曲线下的面积)可互换地使用。％AUC定义为曲线下的百分率面积并且通过HPLC-UV吸收分析测定，该分析使用波长为约400nm或约410nm的检测信号。％AUC如下计算：用所考虑的峰的曲线下的面积除以色谱中所有峰的曲线下的面积。在一些实施方案中，％AUC预期与该混合物中二氢卟酚物质的浓度成正比，因为它们共用相同的发色团。因此，通过测量HPLC色谱中经分离的物质的％AUC，有可能测定反应混合物中存在的物质的相对浓度和/或mol％。在一些实施方案中，相应HPLC绘图峰的相对AUC可以用来确定反应混合物中存在的物质的相对浓度和/或mol％。
在一些实施方案中，该反应产物包含单-L-天冬氨酰基二氢卟酚e6或其药学上可接受的盐，和二天冬氨酰基二氢卟酚e6。在一些实施方案中，该反应产物包含小于约2mol％二天冬氨酰基二氢卟酚e6，基于该反应产物中存在的总二氢卟酚物质。在一些实施方案中，该反应产物包含小于约1mol％二天冬氨酰基二氢卟酚e6，基于该反应产物中存在的总二氢卟酚物质。在一些实施方案中，该第一反应体积还包含二甲亚砜或二甲基甲酰胺。
可以通过分离过程纯化该第一反应体积以除去二天冬氨酰基二氢卟酚e6的前体。在一些实施方案中，该分离过程是活性二氧化硅色谱。在一些实施方案中，将所得的活化混合物与L-天冬氨酸在碱性水溶液中结合(如图4所示)而产生他拉泊芬钠以及其它副产物。
本公开内容的某些实施方案涉及二氢卟酚e6和碳二亚胺的化学反应产物，该化学反应产物包含以下形式的二氢卟酚e6酸酐：
和二天冬氨酰基二氢卟酚e6的前体。在一些实施方案中，该二天冬氨酰基二氢卟酚e6的前体占该化学反应产物内存在的总二氢卟酚物质的不到约5mol％。在一些其它实施方案中，该二天冬氨酰基二氢卟酚e6的前体占该化学反应产物内存在的总二氢卟酚物质的不到约3mol％。在一些实施方案中，二氢卟酚e6酸酐占该化学反应产物内存在的总二氢卟酚物质的至少约85mol％。
在一些实施方案中，该碳二亚胺是EDC或DCC。
本公开内容的某些实施方案涉及以基本上纯的形式包含式I的化合物
或其药学上可接受的盐的组合物。
在一些实施方案中，式I化合物或其药学上可接受的盐的总含量是该组合物内总二氢卟酚物质的大于约85mol％。在一些实施方案中，式I化合物或其药学上可接受的盐的总含量是该组合物内总二氢卟酚物质的大于约90mol％。在一些实施方案中，式I化合物或其药学上可接受的盐的总含量是该组合物内总二氢卟酚物质的大于约95mol％。
在一些实施方案中，式I化合物或其药学上可接受的盐的总含量大于该组合物的约85wt％。在一些实施方案中，式I化合物或其药学上可接受的盐的总含量大于该组合物的约90wt％。在一些实施方案中，式I化合物或其药学上可接受的盐的总含量大于该组合物的约95wt％。
本公开内容的某些实施方案涉及以基本上纯的形式包含式I的化合物
或其药学上可接受的盐的化学反应产物。
在一些实施方案中，式I化合物的总含量大于约85mol％，基于该化学反应产物内存在的二氢卟酚物质的总量。在一些实施方案中，式I化合物的总含量大于约90mol％，基于该化学反应产物内存在的二氢卟酚物质的总量。在一些实施方案中，式I化合物的总含量大于约95mol％，基于该化学反应产物内存在的二氢卟酚物质的总量。
本公开内容的某些实施方案涉及他拉泊芬钠或其药学上可接受的盐的制备方法。该方法包括将pH值为约8-约12的天冬氨酸盐组合物与二氢卟酚e6和碳二亚胺的化学反应产物在有机溶剂的存在下结合以形成反应混合物。在一些实施方案中，该有机溶剂选自二甲基甲酰胺、二甲亚砜、四氢呋喃、乙酸乙酯、二氯甲烷或它们的混合物。
一些实施方案中，该化学反应产物包含以下形式的二氢卟酚e6酸酐：
和二天冬氨酰基二氢卟酚e6的前体。在一些实施方案中，该二天冬氨酰基二氢卟酚e6的前体占不到约5mol％，基于该化学反应产物内存在的二氢卟酚物质的总量。
该方法还可以包括使该反应混合物呈碱性。在一些实施方案中，使该反应混合物呈碱性包括添加氢氧化物以维持该反应混合物的pH值在约8-约12。
在一些实施方案中，该方法还可以包括使他拉泊芬或其药学上可接受的盐从该碱性反应混合物中沉淀。在一些实施方案中，使该他拉泊芬或其药学上可接受的盐沉淀包括将适合的沉淀溶剂添加到该碱性反应混合物中。
该方法还可以包括通过过滤、离心分离和/或色谱从该碱性反应混合物中分离他拉泊芬(或其药学上可接受的盐)沉淀。
本公开内容的某些实施方案涉及他拉泊芬钠的制备方法。该方法包括在反应中使用纯化的中间体反应混合物来制备他拉泊芬钠，该纯化的中间体反应混合物是从包含二氢卟酚e6、二氢卟酚e6酸酐和二天冬氨酰基二氢卟酚e6的前体的粗反应混合物获得的，该粗反应混合物中已经除去了显著比例的二天冬氨酰基二氢卟酚e6的前体。
在一些实施方案中，该纯化的中间体反应混合物包含小于约5％二天冬氨酰基二氢卟酚e6的前体，基于总二氢卟酚物质。在一些实施方案中，该纯化的中间体反应混合物包含小于约3mol％二天冬氨酰基二氢卟酚e6的前体，基于总二氢卟酚物质。
在一些实施方案中，该二氢卟酚e6环状酸酐是式I的二氢卟酚e6环状酸酐或其盐
在一些实施方案中，该纯化的中间体反应混合物还包含二甲亚砜。在一些实施方案中，该纯化的中间体反应混合物还包含EDC或DCC和二甲基甲酰胺。在一些实施方案中，通过使用活性二氧化硅除去了显著比例的二天冬氨酰基二氢卟酚e6的前体。
本公开内容的某些实施方案涉及光活性剂或其药学上可接受的盐的制备方法。该方法包括将包含下式化合物
或其药学上可接受的盐，有机溶剂和一种或多种二天冬氨酰基二氢卟酚e6前体的组合物与碱性含水天冬氨酸钠组合物结合以形成粗单-L-天冬氨酰基二氢卟酚e6反应混合物，该粗反应混合物包含小于约2摩尔二天冬氨酰基二氢卟酚e6，基于该粗反应混合物内存在的总二氢卟酚物质。
该方法还可以包括使该反应混合物呈碱性。该方法还可以包括使相当大量该单-L-天冬氨酰基二氢卟酚e6从该反应混合物中沉淀。在一些实施方案中，使相当大量单-L-天冬氨酰基二氢卟酚e6从该反应混合物中沉淀包括提供足够量的有机溶剂以引起该反应混合物中存在的单-L-天冬氨酰基二氢卟酚e6的多于约50mol％沉淀。
在一些实施方案中，使该反应混合物呈碱性包括为该反应混合物提供足够量的碱性剂以维持pH值为约8-约12。在一些实施方案中，使该反应混合物呈碱性包括为该反应混合物提供足够量的碱性剂以维持pH值为约10-约12。
在一些实施方案中，该至少一种二天冬氨酰基二氢卟酚e6前体占该反应混合物中存在的总二氢卟酚物质的小于约1mol％至约2mol％。
本公开内容的某些实施方案涉及包含以下形式的二氢卟酚e6酸酐
和二天冬氨酰基二氢卟酚e6的前体的反应产物；其中该二天冬氨酰基二氢卟酚e6的前体占存在的总二氢卟酚物质的小于约1至2mol％。
实施例1
二氢卟酚e6酸酐合成
将二氢卟酚e6(2.0g，3.3mmol)(Frontier Scientific)溶于10mLDMF。将EDC(0.61g，3.2mmol)添加到该混合物中并允许反应1.5h。将该反应混合物装到硅胶(Sigma-Aldrich)床上并用丙酮洗脱。收集着色部分并在真空中浓缩。进一步在真空存在下干燥该酸酐。
实施例2
他拉泊芬钠合成
通过将10M NaOH添加到在10mL水中的天冬氨酸(～1.3g，10mmol)中直到达到pH值11而制备天冬氨酸钠溶液。将实施例1的二氢卟酚e6酸酐溶于DMF并缓慢地添加到该天冬氨酸钠溶液中。用10MNaOH使该混合物呈碱性。将过量DMF添加到该暗色悬浮液中以使产物沉淀。通过过滤收集产物并用丙酮洗涤。将该材料再悬浮在丙酮中并通过过滤收集。在真空存在下干燥所得的粗他拉泊芬钠。
虽然上述详细描述中已经给出了至少一个实施例实施方案，但是不言而喻的是，存在许多变型。还不言而喻的是，在此描述的实施例实施方案没有以任何方式限制本公开内容的范围、适用性或配置的意图。相反，上述详细描述将为本领域技术人员提供执行所述实施方案的适宜的路线图。应当理解，在不脱离所附权利要求书和其合法等效物所给出的公开范围的情况下可以在元素的职能和安排方面作出各种改变。
Claims (41)
1.二氢卟酚e6和碳二亚胺的化学反应产物，该化学反应产物包含以下形式的二氢卟酚e6酸酐：
和二天冬氨酰基二氢卟酚e6的前体；其中该二天冬氨酰基二氢卟酚e6的前体占不到5mol％，基于该化学反应产物内存在的二氢卟酚物质的总量。
2.权利要求1的化学反应产物，其中该二天冬氨酰基二氢卟酚e6的前体占不到3mol％，基于该化学反应产物内存在的二氢卟酚物质的总量。
3.权利要求1的化学反应产物，其中该二氢卟酚e6酸酐占该化学反应产物的至少85mol％。
4.权利要求1的化学反应产物，其中该碳二亚胺是N-乙基-N′-(3-二甲基氨基丙基)-碳二亚胺盐酸盐或N，N′-二环己基-碳二亚胺。
5.组合物，以基本上纯的形式包含下式I化合物或其药学上可接受的盐
6.权利要求5的组合物，其中式I化合物或其药学上可接受的盐的总含量大于该组合物的85wt％。
7.权利要求5的组合物，其中式I化合物或其药学上可接受的盐的总含量大于该组合物的90wt％。
8.权利要求5的组合物，其中式I化合物或其药学上可接受的盐的总含量大于该组合物的95wt％。
9.二氢卟酚e6酸酐或其药学上可接受的盐的制备方法，该方法包括将二氢卟酚e6与碳二亚胺结合而获得包含具有下式的二氢卟酚e6酸酐或其药学上可接受的盐的混合物
并且将该二氢卟酚e6酸酐或其药学上可接受的盐纯化。
10.权利要求9的方法，其中该碳二亚胺是N，N′-二环己基-碳二亚胺或N-乙基-N′-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐。
11.权利要求9的方法，其中将该二氢卟酚e6酸酐或其盐纯化包括使用一种或多种纯化技术从该混合物中离析该二氢卟酚e6酸酐或其盐。
12.权利要求9的方法，其中将该二氢卟酚e6酸酐或其盐纯化包括使用一种或多种分离技术从该混合物中离析该二氢卟酚e6酸酐或其盐。
13.权利要求9的方法，其中将该二氢卟酚e6酸酐或其盐纯化包括使用一种或多种萃取技术从该混合物中离析该二氢卟酚e6酸酐或其盐。
14.权利要求9的方法，其中将该二氢卟酚e6酸酐或其盐纯化包括使用一种或多种色谱技术从该混合物中离析该二氢卟酚e6酸酐或其盐。
15.他拉泊芬的制备方法，该方法包括将根据权利要求9制备的中间体与L-天冬氨酸或其酯结合以形成单氨基酸二氢卟酚e6或其药学上可接受的盐。
16.他拉泊芬的药学上可接受的盐的制备方法，该方法包括：
在有机溶剂存在下将pH值为10-12的天冬氨酸盐组合物与根据权利要求1的化学反应产物结合以形成反应混合物；
使该反应混合物呈碱性；和
使他拉泊芬的药学上可接受的盐从该碱性反应混合物中沉淀。
17.权利要求16的方法，其中该有机溶剂是二甲基甲酰胺、二甲亚砜、四氢呋喃、乙酸乙酯、二氯甲烷或它们的混合物。
18.权利要求16的方法，其中使该反应混合物呈碱性包括添加氢氧化物以维持该反应混合物的pH值在8-12的范围内。
19.权利要求16的方法，其中使他拉泊芬的药学上可接受的盐沉淀包括将适合的沉淀溶剂添加到该碱性反应混合物中。
20.权利要求16的方法，还包括通过过滤和/或色谱从该碱性反应混合物中分离他拉泊芬的药学上可接受的盐的沉淀。
21.他拉泊芬钠的制备方法，该方法包括在反应中使用纯化的中间体反应混合物制备他拉泊芬钠，该纯化的中间体反应混合物是通过纯化包含二氢卟酚e6、二氢卟酚e6酸酐和二天冬氨酰基二氢卟酚e6的前体的粗反应混合物获得的，该粗反应混合物中已经除去了显著比例的二天冬氨酰基二氢卟酚e6的前体，其中该二氢卟酚e6酸酐是式I的二氢卟酚e6环状酸酐或其盐
22.权利要求21的方法，其中该纯化的中间体反应混合物包含小于5mol％二天冬氨酰基二氢卟酚e6的前体，基于该纯化的中间体反应混合物内存在的二氢卟酚物质的总量。
23.权利要求21的方法，其中该纯化的中间体反应混合物包含小于3mol％二天冬氨酰基二氢卟酚e6的前体，基于该纯化的中间体反应混合物内存在的二氢卟酚物质的总量。
24.权利要求21的方法，其中该纯化的中间体反应混合物还包含二甲亚砜。
25.权利要求21的方法，其中该纯化的中间体反应混合物还包含N-乙基-N′-(3-二甲基氨基丙基)-碳二亚胺盐酸盐、N，N′-二环己基-碳二亚胺或二甲基甲酰胺，或它们的结合物。
26.权利要求21的方法，其中已经通过使用活性二氧化硅除去了显著比例的二天冬氨酰基二氢卟酚e6的前体。
27.单-L-天冬氨酰基二氢卟酚e6或其药学上可接受的盐的制备方法，该方法包括：
将二氢卟酚e6与碳二亚胺结合而获得包含式I中间体或其盐的混合物；
离析该式I中间体或其盐；和
将该经离析的式I中间体或其盐与L-天冬氨酸或其酯结合以形成他拉泊芬钠或其药学上可接受的盐。
28.权利要求27的方法，其中该碳二亚胺是N，N′-二环己基-碳二亚胺、N-乙基-N′-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐、N，N′-二环己基-碳二亚胺或它们的混合物。
29.权利要求27的方法，其中将该二氢卟酚e6与碳二亚胺结合包括使该二氢卟酚e6与碳二亚胺在二甲亚砜或二甲基甲酰胺存在下反应。
30.权利要求27的方法，其中使该二氢卟酚e6与碳二亚胺反应包括使该二氢卟酚e6与N-乙基-N′-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐或N，N′-二环己基-碳二亚胺反应。
31.权利要求27的方法，其中离析式I中间体或其盐包括通过使用活性二氧化硅从该混合物中分离式I中间体或其盐以产生基本上纯的式I中间体或其盐。
32.权利要求27的方法，其中将该经离析的式I中间体或其盐与L-天冬氨酸或其酯结合包括在二甲亚砜存在下将该经离析的式I中间体或其盐与L-天冬氨酸或其酯结合以形成他拉泊芬钠。
33.权利要求27的方法，其中将该经离析的式I中间体或其盐与L-天冬氨酸或其酯结合包括在碱性水溶液中将该二氢卟酚e6酸酐与L-天冬氨酸或其酯偶合以形成单-L-天冬氨酰基二氢卟酚e6的四钠盐。
34.光活性剂或其药学上可接受的盐的制备方法，该方法包括：
将包含下式化合物
或其药学上可接受的盐，有机溶剂和一种或多种二天冬氨酰基二氢卟酚e6前体的组合物与碱性含水天冬氨酸钠组合物结合以形成粗单-L-天冬氨酰基二氢卟酚e6反应混合物，该粗反应混合物包含小于2mol％二天冬氨酰基二氢卟酚e6，基于该组合物内的总二氢卟酚物质；
使该反应混合物呈碱性；和
使相当大量该单-L-天冬氨酰基二氢卟酚e6从该反应混合物中沉淀。
35.权利要求34的方法，其中该至少一种二天冬氨酰基二氢卟酚e6前体占小于5mol％，基于该组合物内的总二氢卟酚物质。
36.权利要求34的方法，其中该至少一种二天冬氨酰基二氢卟酚e6前体占小于3mol％，基于该组合物内的总二氢卟酚物质。
37.权利要求34的方法，其中使该反应混合物呈碱性包括为该反应混合物提供足够量的碱性剂以维持pH值为8-12。
38.权利要求34的方法，其中使相当大量单-L-天冬氨酰基二氢卟酚e6从该反应混合物中沉淀包括提供足够量的有机溶剂以引起该反应混合物中存在的多于50mol％单-L-天冬氨酰基二氢卟酚e6沉淀。
39.权利要求5的组合物，其中式I化合物的总含量大于85mol％，基于该组合物内存在的二氢卟酚物质的总量。
40.权利要求5的组合物，其中式I化合物的总含量大于90mol％，基于该组合物内存在的二氢卟酚物质的总量。
41.权利要求5的组合物，其中式I化合物的总含量大于95mol％，基于该组合物内存在的二氢卟酚物质的总量。
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