KR20030077185A - 개선된 락톤화 반응에 의한 심바스타틴의 제조방법 및이의 정제방법 - Google Patents

Abstract

본 발명은 개선된 락톤화 반응단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 심바스타틴의 제조방법 및 이의 정제방법에 관한 것이다.

본 발명은 가혹한 반응조건을 피하면서, 제거가 곤란한 불순물의 발생을 최소화하여 수율, 순도 및 반응 공정의 용이성 등의 조건들을 만족시키면서 효율적으로 심바스타틴을 제조 및 정제할 수 있다.

Description

개선된 락톤화 반응에 의한 심바스타틴의 제조방법 및 이의 정제방법{The preparation method of simvastatin by improved process of lactonization and its purification process}

본 발명은 하기 화학식 2로 표시되는 화합물을 출발물질로 하여, 개선된 락톤화 반응을 통해 하기 화학식 1로 표시되는 화합물인 심바스타틴을 제조하는 방법 및 이의 정제방법에 관한 것이다.

심바스타틴은 HMG-Co A(3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A) 환원효소 저해활성이 우수하여 고지혈증 치료제로서 공지되어 있다.

화학식 2로 표시되는 화합물을 출발물질로 하여 락톤화 반응을 통해 화학식 1로 표시되는 화합물인 심바스타틴을 제조하는 방법은 몇 가지 공지된 방법이 알려져 있다.

락톤화 반응을 통하여 심바스타틴을 제조하는 방법은 미국특허 제 4,820,850호(대한민국 특허공보 제 95-9314호)에 기재되어 있으며, 그 방법은 하기 반응식 1과 같다. 락톤화 반응을 수행하기 위하여, 화학식 2로 표시되는 화합물에 암모니아수를 과량 사용하여 화학식 3으로 표시되는 중간체 화합물을 제조한 후, 톨루엔 용매 존재하에 환류교반하여 락톤 화합물인 화학식 1로 표시되는 심바스타틴을 제조한다.

그러나 상기 제조방법은 암모니아수를 사용하여 화학식 3으로 표시되는 화합물을 제조해야 하는 추가 공정이 필요하며, 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 락톤화 반응시 100~110℃의 고온의 반응조건 때문에 산업화 하기가 어렵다.

또한, 고온에서 락톤화 반응을 수행하여야 하므로, 다량의 불순물들이 생성되어 최종 화합물의 순도에 영향을 미친다. 특히 하기 화학식 4로 표시되는 이합체가 0.4~0.8%로 다량 형성되며, 이를 제거하기 어려운 단점이 있다.

따라서, 상기 락톤화 방법을 개선한 방법이 미국특허 제 4,916,239호(대한민국 특허공보 제 97-11286호)에 기재되어 있으며, 그 방법은 하기 반응식 2와 같다.

상기 제조방법은 화학식 3으로 표시되는 화합물에 강산을 사용하여 상온에서 락톤화 반응을 수행하므로, 정제시 불순물인 화학식 4로 표시되는 이합체를 0.2% 미만으로 최소화할 수 있다.

그러나 상기 제조방법은 락톤화 반응시 포름산, 인산, 트리플로로아세트산, 황산, 염산, p-톨루엔설폰산, 메탄설폰산 등의 강산을 1.2~1.5 당량으로 과량 사용해야 하므로 반응공정이 어렵고, 위험하며, 환경오염을 야기할 수 있어서 산업화 하기에 어렵다. 또한 반응시 사용한 강산을 중화시키기 위해 다량의 염기를 사용하므로 공정상의 난점을 갖는다.

위의 반응을 개선한 제조방법이 미국특허 제 5,917,058호에 기재되어 있으며, 그 방법은 하기 반응식 3과 같다.

상기 제조방법은 초산을 반응용매와 산촉매로 사용하여, 강산의 첨가없이도 락톤화 반응을 수행하여 85~95%의 수율과 95~98%의 순도를 갖는 화학식 1로 표시되는 심바스타틴을 제조한다.

또다른 개선된 제조방법은 미국특허 제 5,939,564호에 기재되어 있으며, 그 방법은 하기 반응식 4와 같다.

상기 제조방법은 50℃에서 산과 피리딘의 염을 산촉매로 사용하여 화학식 3으로 표시되는 화합물에 락톤화 반응을 수행하여 90% 이상의 함량을 갖는 화학식 1로 표시되는 심바스타틴을 제조한다.

그러나 상기 반응식 3과 반응식 4에서는 암모니아수를 사용하여 화학식 3으로 표시되는 화합물을 제조하는 추가공정이 필요하며, 불순물인 화학식 4로 표시되는 이합체의 함량을 감소시킬 필요성이 있다.

이와같이 심바스타틴의 정제시, 제거하기 어려운 화학식 4로 표시되는 이합체의 함량을 감소시키는 방법은 PCT 제 01/66538호에 기재되어 있으며, 그 방법은 하기 반응식 5와 같다.

상기 정제방법은 화학식 1로 표시되는 심바스타틴의 정제시, 제거에 어려움을 갖는 불순물인 이합체의 함량을 0.08% 이하로 낮추는 장점이 있다. 그러나 정제시, 긴 소요시간과 많은 온도 변화 등에 의하여 공정상의 난점이 있다.

본 발명은 상기와 같은 문제점을 해결하고, 종래의 공지된 기술보다 경제적이고 효율적으로 개선된 락톤화 반응에 의한 심바스타틴의 제조방법 및 정제방법을 제공하고자 한다.

본 발명은 개선된 락톤화 반응에 의한 심바스타틴 제조방법 및 이의 정제방법을 제공한다.

본 발명의 심바스타틴의 제조방법은, 화학식 2로 표시되는 화합물을 유기용매 하에서 pKa 1~3 범위의 약한 유기산촉매와 건조제를 함께 사용하는 락톤화 반응단계를 포함한다.

또한, 본 발명의 심바스타틴의 정제방법은, 락톤화 반응후 유기용매에 녹아있는 화학식 1로 표시되는 심바스타틴을 염기성 수용액으로 세척하는 단계를 포함한다.

이하, 본 발명의 제조방법 및 정제방법에 대해 상세히 설명한다.

본 발명의 심바스타틴의 제조방법은 하기 반응식 6에 나타낸다.

화학식 2로 표시되는 화합물을 유기용매에 녹인 후, pKa 1~3(수용액 하의 값)의 유기산 촉매와 건조제를 첨가하여, 상온에서 10~30시간 교반하여 화학식 1로 표시되는 심바스타틴을 제조한다.

상기 반응에 사용되는 유기산 촉매는 옥살산, 말론산, 클로로아세트산, 디클로로아세트산 등으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 사용할 수 있으며, 옥살산이 바람직하고, 사용량은 0.1 내지 10 mol% 가 바람직하다.

상기 반응에 사용되는 건조제는 황산마그네슘, 황산나트륨, 염화칼슘, 황산칼슘 등으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 사용할 수 있으며, 황산마그네슘이 바람직하다.

상기 반응에 사용된 유기용매는 메틸렌클로라이드, 클로로포름, 에틸아세테이트 등으로 이루어진 군에서 선택된 것을 사용한다.

본 발명의 심바스타틴의 정제방법은 다음과 같다.

락톤화 반응후 유기용매에 녹아있는 화학식 1로 표시되는 심바스타틴을 염기성 수용액으로 1회 이상 세척한다. 세척후 유기층을 농축하고, 헥산을 가하여 결정화한다. 여과 건조후 화학식 1로 표시되는 심바스타틴을 메탄올 또는 에탄올에 녹인 후, 증류수를 가하여 결정화한 뒤 여과 건조한다.

상기 유기용매로는 메틸렌클로라이드, 클로로포름, 에틸아세테이트 등으로 이루어진 군에서 선택된 것을 사용한다.

상기 염기성 수용액은 중탄산나트륨 수용액, 암모니아 수용액, 탄산칼슘 수용액, 탄산나트륨 수용액 등으로 이루어진 군에서 선택된 것을 사용한다.

본 발명의 개선된 방법으로 제조된 고지혈증 치료제인 심바스타틴을 HPLC 분석 결과 함량 99% 이상, 순도 99% 이상, 이합체 불순물 0.01% 이하로 정제됨을 알 수 있다.

이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시한다. 그러나 하기의 실시예는 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐, 실시예에 의해 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.

실시예 1 : 심바스타틴의 제조방법

6(R)-[2-[8'(S)-2",2"-디메틸부티릴옥시)-2'(S),6'(R)-디메틸-1',2',6',7',8',8a(R)-헥사하이드로나프틸-1'(S)]에틸]-4(R)-하이드록시-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란-2-온

화학식 2로 표시되는 화합물 37g을 메틸렌클로라이드 700㎖에 녹인 후, 30g의 황산마그네슘과 200㎎(2.2㏖)의 옥살산을 가하여 상온에서 24시간 교반하여 화학식 1로 표시되는 심바스타틴을 얻었다.

반응액을 여과후 HPLC로 분석한 결과 반응이 95% 이상 진행되었음을 확인할 수 있다.

실시예 2 : 심바스타틴의 다른 제조방법

화학식 2로 표시되는 화합물 37g을 에틸아세테이트 700㎖에 녹인 후, 30g의 황산마그네슘과 200㎎(2.2㏖)의 옥살산을 가하여 상온에서 30시간 교반하여 화학식 1로 표시되는 심바스타틴을 얻었다. 반응액을 여과후 HPLC로 분석한 결과 반응이 95% 이상 진행되었음을 확인할 수 있다.

실시예 3 : 심바스타틴의 정제방법

실시예 1에 의하여 제조된 심바스타틴을 포화 중탄산나트륨 수용액 500㎖로 세척하였다. 유기층을 분리한 후 20g의 황산나트륨을 가하여 건조시키고, 약 50㎖까지 농축시켰다. 반응액을 교반하면서 30분간 500㎖의 헥산을 적가한 후 온도를 0℃로 냉각시키고 2시간 동안 교반한 후 여과 건조하였다. 건조된 화합물을 메탄올 200㎖에 녹인 후, 교반하면서 30분간 400㎖의 증류수를 적가한 후 온도를 0℃로 냉각시키고 2시간 동안 교반한 후 여과 건조하였다(32g).

HPLC로 분석 : 함량(98% 이상), 순도(99% 이상), 이합체의 함량(0.02% 미만)

본 발명의 심바스타틴 제조방법은, 락톤화 반응에서 유기용매 하에 pKa 1~3 범위(수용액 하의 값)의 약한 유기산 촉매와 건조제를 함께 사용하여 상온에서 반응을 수행하므로써, 95% 이상의 높은 수율로써 심바스타틴을 제조할 수 있다.

또한 본 발명의 심바스타틴 정제방법은, 염기성 수용액으로 세척하므로 제거하기 어려운 이합체의 형성을 최소화할 수 있다.

Claims (10)

1. 화학식 2로 표시되는 화합물을 유기용매 하에서 pKa 1~3 범위(수용액 하의 값)의 약한 유기산촉매와 건조제를 함께 사용하는 락톤화 반응단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 심바스타틴의 제조방법

   <화학식 2>
2. 제 1항에 있어서, 상기 유기산 촉매는 옥살산, 말론산, 클로로아세트산, 디클로로아세트산 등으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상인 것을 특징으로 하는 심바스타틴의 제조방법
3. 제 1항에 있어서, 상기 건조제는 황산마그네슘, 황산나트륨, 염화칼슘, 황산칼슘 등으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상인 것을 특징으로 하는 심바스타틴의 제조방법
4. 제 1항에 있어서, 상기 유기용매는 메틸렌클로라이드, 클로로포름, 에틸아세테이트 등으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상인 것을 특징으로 하는 심바스타틴의 제조방법
5. 제 1항에 있어서, 상기 반응온도는 0~50℃인 것을 특징으로 하는 심바스타틴의 제조방법
6. 락톤화 반응후 유기용매에 녹아있는 삼바스타틴을 염기성 수용액으로 세척하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 심바스타틴의 정제방법
7. 제 6항에 있어서, 상기 유기용매는 메틸렌클로라이드, 클로로포름, 에틸아세테이트 등으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상인 것을 특징으로 하는 심바스타틴의 정제방법
8. 제 6항에 있어서, 상기 염기성 수용액은 중탄산나트륨 수용액, 암모니아 수용액, 탄산칼슘 수용액, 탄산나트륨 수용액 등으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상인 것을 특징으로 하는 심바스타틴의 정제방법
9. 제 1항의 락톤화 방법에 의하여 얻어진 화학식 4로 표시되는 이합체 불순물을 0.02% 미만으로 포함함을 특징으로 하는 심바스타틴

   <화학식 4>
10. 제 6항의 정제방법에 의하여 얻어진 화학식 4로 표시되는 이합체 불순물을 0.02% 미만으로 포함함을 특징으로 하는 심바스타틴