RU2816391C1 - Улучшенный способ получения 5-хлорпиридин-3-ил-1н-индол-4-карбоксилата - Google Patents
Улучшенный способ получения 5-хлорпиридин-3-ил-1н-индол-4-карбоксилата Download PDFInfo
- Publication number
- RU2816391C1 RU2816391C1 RU2023102707A RU2023102707A RU2816391C1 RU 2816391 C1 RU2816391 C1 RU 2816391C1 RU 2023102707 A RU2023102707 A RU 2023102707A RU 2023102707 A RU2023102707 A RU 2023102707A RU 2816391 C1 RU2816391 C1 RU 2816391C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- indole
- chloropyridin
- carboxylate
- producing
- product
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title abstract description 12
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 33
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 18
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 16
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 16
- BOSZJNSICHFHMA-UHFFFAOYSA-N (5-Chloropyridin-3-yl) 1H-indole-4-carboxylate Chemical compound ClC1=CN=CC(OC(=O)C=2C=3C=CNC=3C=CC=2)=C1 BOSZJNSICHFHMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 13
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- ROGHUJUFCRFUSO-UHFFFAOYSA-N 1h-indole-4-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC2=C1C=CN2 ROGHUJUFCRFUSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- TUIDQYRZDZRHPQ-UHFFFAOYSA-N 5-chloropyridin-3-ol Chemical compound OC1=CN=CC(Cl)=C1 TUIDQYRZDZRHPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 claims abstract description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 claims abstract description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 3
- 230000032050 esterification Effects 0.000 abstract 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 13
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 9
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 9
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 7
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 101800000535 3C-like proteinase Proteins 0.000 description 3
- 101800002396 3C-like proteinase nsp5 Proteins 0.000 description 3
- 241001678559 COVID-19 virus Species 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Natural products CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000315672 SARS coronavirus Species 0.000 description 2
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 2
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 2
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- -1 chlo-ropyridyl ester Chemical class 0.000 description 2
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- OPERBFXUPNMNCS-UHFFFAOYSA-N 1h-indole-4-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC2=C1C=CN2 OPERBFXUPNMNCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010091324 3C proteases Proteins 0.000 description 1
- 229940125673 3C-like protease inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 208000025721 COVID-19 Diseases 0.000 description 1
- 241000430519 Human rhinovirus sp. Species 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 description 1
- 208000037847 SARS-CoV-2-infection Diseases 0.000 description 1
- 201000003176 Severe Acute Respiratory Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 101000953880 Severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 Membrane protein Proteins 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N benzopyrrole Natural products C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 1
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000002290 gas chromatography-mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000000816 peptidomimetic Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 238000005556 structure-activity relationship Methods 0.000 description 1
Abstract
Изобретение относится к способу получения 5-хлорпиридин-3-ил-1Н-индол-4-карбоксилата, заключающемуся в реакции этерификации индол-4-карбоновой кислоты и 3-гидрокси-5-хлорпиридина в присутствии N,N'-дициклогексилкарбодиимида, 1,1-карбонилдиимидазола или 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида и 4-диметиламинопиридина в мольном соотношении 1:1:1,5:0,1, соответственно, в среде хлористого метилена при комнатной температуре в течение 8 часов согласно схеме:
выделение продукта осуществляется путем последовательной перекристаллизации из бензола и этанола. Технический результат: разработан улучшенный способ получения 5-хлорпиридин-3-ил-1Н-индол-4-карбоксилата, отличающийся высокой чистотой получаемого продукта, который также позволяет осуществлять масштабирование технологии получения соединения. 1 табл., 3 пр.
Description
Изобретение относится к области органической химии, а именно к способу получения 5-хлорпиридин-3-ил-1Н-индол-4-карбоксилата, известного также под названием GRL-0920, соответствующего структурной формуле 1.
Вещество GRL-0920 и его аналоги исследовались в качестве препаратов, проявляющих активность как ингибитор основной протеазы коронавируса SARS-CoV-1 в 2008-2009 годах [1, 2]. В 2020 Hattori S.I. с соавторами отметили значительную активность GRL-0920 как ингибитора основной протеазы SARS-CoV-2 [3]. Наряду с высокой противовирусной активностью (ЕС50 - 2,8 мкМ) в отношении инфицированных клеток Vero Е6 авторы отмечают незначительную цитотоксичность или ее отсутствие у соединения GRL-0920 [3, 4]. Сведения о (до)клинических исследованиях в доступной литературе отсутствуют.
В статье [2] приведен двухстадийный способ получения структурных аналогов GRL-0920 из соответствующих органических кислот с выходом от 30 до 60%. Схема синтеза представлена ниже (2).
Синтез GRL-0920 представленным способом в другой доступной литературе описан не был. В ходе экспериментальной оценки применимости данного способа получения для синтеза GRL-0920 выявлен основной недостаток, заключающийся в осмолении реакционной массы на стадии получения хлорангидрида индол-4-карбоновой кислоты.
В качестве ближайшего прототипа, выбран способ получения GRL-0920, описанный в патенте [5]. Он заключается в реакции этерификации индол-4-карбоновой кислоты и 3-гидрокси-5-хлорпиридина в присутствии N,N'-дициклогексилкарбодиимида и 4-диметиламинопиридина (мольное соотношение 1:1,2:1,5:0,5, соответственно) при комнатной температуре в хлористом метилене. Очистку продукта авторы осуществляют колоночной хроматографией на силикагеле (элюент - этилацетат/гексан = 40/60). Выход 5-хлорпиридин-3-ил-1Н-индол-4-карбоксилата не превышает 83%. К основным недостаткам данного способа получения стоит отнести процесс выделения продукта. При масштабировании загрузок реагентов, описанных в [5] с нескольких миллиграммов до десятков грамм получаемая субстанция содержит до 5% примеси - 3-гидрокси-5-хлорпиридина, который обладает значительной цитотоксичностью, что отрицательным образом влияет на возможность использования выделенного продукта в медицинских целях без дополнительной очистки.
Сущность заявляемого изобретения состоит в том, что улучшенный способ получения 5-хлорпиридин-3-ил-1Н-индол-4-карбоксилата позволяет удешевить процесс синтеза и повысить чистоту продукта. Что достигается благодаря тому, что, в отличии от способа, описанного в [5] и включающего реакцию этерификации индол-4-карбоновой кислоты и 3-гидрокси-5-хлорпиридина в присутствии N,N'-дициклогексилкарбодиимида и 4-диметиламинопиридина при комнатной температуре в хлористом метилене с мольным соотношением реагентов 1:1,2:1,5:0,5, соответственно, в настоящем изобретении предлагается мольное соотношение 1:1:1,5:0,1. Кроме того, в предложенном способе выделение продукта осуществляется путем последовательной перекристаллизации из бензола и этанола. В качестве дегидратирующего агента могут применятся 1,1-карбонилдиимидазол или 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид вместо N,N'-дициклогексилкарбодиимида.
Изобретение позволяет получать соединение GRL-0920, обладающее ингибиторной активностью к основной протеазе SARS-CoV-2, с чистотой не менее 99% с меньшим расходом реагентов.
Возможность осуществления заявляемого изобретения показана следующими примерами. Структуру и чистоту продукта подтверждали методами ГХ-МС и 1Н ЯМР спектроскопии.
Пример 1.
Синтез 5-хлорпиридин-3-ил-1Н-индол-4-карбоксилата с использованием N,N'-дициклогексилкарбодиимида
В двугорлую круглодонную колбу объемом 1000 мл, снабженную механической мешалкой, обратным холодильником с хлоркальциевой защитой, помещают 12,9 г (0,1 моль) 3-гидрокси-5-хлорпиридина, 30,9 г (0,15 моль) N,N'-дициклогексилкарбодиимида, 1,22 г (0,01 моль) 4-диметиламинопиридина и 150 мл абсолютированного хлористого метилена. При постоянном перемешивании к полученному раствору через капельную воронку добавляют 16,1 г (0,1 моль) индол-4-карбоновой кислоты в 400 мл абсолютированного хлористого метилена. Реакционную массу перемешивают при комнатной температуре в течение 8 часов. Образовавшийся осадок отфильтровывают, промывают хлористым метиленом. Фильтрат объединяют, растворитель упаривают при пониженном давлении на ротационном испарителе. Остаток растворяют в 300 мл горячего бензола, после чего полученный раствор охлаждают и выдерживают при 4°С в течение 8 часов. Выпавший осадок отфильтровывают и растворяют в 500 мл этанола. В полученный раствор добавляют 1000 мл воды. Образовавшийся осадок отфильтровывают, промывают водой, сушат при пониженном давлении. Получают 22,1 г (0,081 моль) 5-хлорпиридин-3-ил-1Н-индол-4-карбоксилата в виде белого кристаллического вещества. Выход продукта составляет 81%, чистота продукта - не менее 99%.
1Н ЯМР (CDCl3): δ м.д.: 8,85 (s, 1Н), 8,50-8,63 (m, 2Н), 8,09-8,19 (m, 1H), 7,68-7,84 (m, 2Н), 7,42-7,52 (m, 1Н), 7,32-7,41 (m, 1Н), 7,23-7,31 (m, 1H); m/z=272 (М•), 144 (C9H6NO•), 116 (C8H6N•); линейный индекс удерживания = 2733.
Пример 2.
Синтез 5-хлорпиридин-3-ил-1Н-индол-4-карбоксилата с использованием 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида
В двугорлую круглодонную колбу объемом 1000 мл, снабженную механической мешалкой, обратным холодильником с хлоркальциевой защитой, помещают 12,9 г (0,1 моль) 3-гидрокси-5-хлорпиридина, 28,8 г (0,15 моль) 1-(3-диметил-аминопропил)-3-этилкарбодиимида, 1,22 г (0,01 моль) 4-диметиламинопиридина и 150 мл абсолютированного хлористого метилена. При постоянном перемешивании к полученному раствору через капельную воронку добавляют 16,1 г (0,1 моль) индол-4-карбоновой кислоты в 400 мл абсолютированного хлористого метилена. Реакционную массу перемешивают при комнатной температуре в течение 8 часов. Растворитель упаривают при пониженном давлении на ротационном испарителе. Остаток растворяют в 300 мл горячего бензола, после чего полученный раствор охлаждают и выдерживают при 4°С в течение 8 часов. Выпавший осадок отфильтровывают и растворяют в 500,0 мл этанола. В полученный раствор добавляют 1000 мл воды. Образовавшийся осадок отфильтровывают, промывают водой, сушат при пониженном давлении. Получают 21,6 г (0,079 моль) 5-хлорпиридин-3-ил-1Н-индол-4-карбоксилата в виде белого кристаллического вещества. Выход продукта составляет 79%, чистота продукта - не менее 99%.
1Н ЯМР (CDCl3): δ м.д.: 8,85 (s, 1Н), 8,50-8,63 (m, 2Н), 8,09-8,19 (m, 1Н), 7,68-7,84 (m, 2Н), 7,42-7,52 (m, 1Н), 7,32-7,41 (m, 1Н), 7,23-7,31 (m, 1Н); m/z = 272 (М•), 144 (C9H6NO•), 116 (C8H6N•); линейный индекс удерживания = 2733.
Пример 3.
Синтез 5-хлорпиридин-3-ил-1Н-индол-4-карбоксилата с использованием 1,1-карбонилдиимидазола
В двугорлую круглодонную колбу объемом 1000 мл, снабженную механической мешалкой, обратным холодильником с хлоркальциевой защитой, помещают 12,9 г (0,1 моль) 3-гидрокси-5-хлорпиридина, 24,3 г (0,15 моль) 1,1-карбонилдиимидазола, 1,22 г (0,01 моль) 4-диметиламинопиридина и 150 мл абсолютированного хлористого метилена. При постоянном перемешивании к полученному раствору через капельную воронку добавляют 16,1 г (0,1 моль) индол-4-карбоновой кислоты в 400 мл абсолютированного хлористого метилена. Реакционную массу перемешивают при комнатной температуре в течение 8 часов. Растворитель упаривают при пониженном давлении на ротационном испарителе. Остаток растворяют в 300 мл горячего бензола, после чего полученный раствор охлаждают и выдерживают при 4°С в течение 8 часов. Выпавший осадок отфильтровывают и растворяют в 500 мл этанола. В полученный раствор добавляют 1000 мл воды. Образовавшийся осадок отфильтровывают, промывают водой, сушат при пониженном давлении. Получают 22,1 г (0,081 моль) 5-хлорпиридин-3-ил-1Н-индол-4-карбоксилата в виде белого кристаллического вещества. Выход продукта составляет 81%, чистота продукта - не менее 99%.
1Н ЯМР (CDCl3): δ м.д.: 8,85 (s, 1Н), 8,50-8,63 (m, 2Н), 8,09-8,19 (m, 1Н), 7,68-7,84 (m, 2Н), 7,42-7,52 (m, 1Н), 7,32-7,41 (m, 1Н), 7,23-7,31 (m, 1Н); m/z=272 (М•), 144 (C9H6NO•), 116 (C8H6N•); линейный индекс удерживания = 2733.
Результаты экспериментов с различными соотношениями индол-4-карбоновой кислоты, 3-гидрокси-5-хлорпиридина, N,N'-дициклогексил-карбодиимида, 1,1-карбонилдиимидазола, 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида) и 4-диметиламинопиридина в сравнении с ближайшим прототипом [5] представлены в таблице 1.
Таким образом, улучшенный способ синтеза 5-хлорпиридин-3-ил-1Н-индол-4-карбоксилата позволяет получать эффективный ингибитор основной протеазы SARS-CoV-2 с выходом до 81% и чистотой не менее 99% с возможностью использовать различные дегидратирующие агенты. Данный способ отличается экономичностью, простотой и хорошей воспроизводимостью результатов, а также позволяет осуществлять масштабирование технологии получения данного соединения без потери качества продукта.
Литература.
1. Ghosh, А.K. Design, synthesis and antiviral efficacy of a series of potent chlo-ropyridyl ester-derived SARS-CoV 3CLpro inhibitors / A.K. Ghosh, G. Gong, V. Grum-Tokars [et al]. - Текст: непосредственный // J. Bioorg. & Med. Chem. - 2008. - №18. - p. 5684-5688.
2. Im, I. Structure-activity relationships of heteroaromatic esters as human rhi-novirus 3C protease inhibitors /I. Im, E.S. Lee, S.J. Choi [et al]. - Текст: непосредственный // J. Bioorg. & Med. Chem. - 2009. - №19. - p. 3632-3636.
3. Hattori, S.I. GRL-0920, an Indole Chloropyridinyl Ester, Completely Blocks SARS-Cov-2 Infection / S.I. Hattori, N. Higshi-Kuwata, J. Raghavaiah [et al]. - Текст: непосредственный // J. mBio - 2020. - №11 (4). - 16 p.
4. Citarella, A. SARS-CoV-2 Mpro: A Potential Target for Peptidomimetics and Small-Molecule Inhibitions / A. Citarella, A. Scala, A. Piperno, N. Micale / J. Biomol-ecules-2021. - №11 (4). - p. 607-641.
5. WO 2021/206799 A1 Compounds for the treatment SARS / M. Mitsuya, A.K. Ghosh. - опубл. 14.10.2021 г.
Claims (3)
- Способ получения 5-хлорпиридин-3-ил-1Н-индол-4-карбоксилата, заключающийся в реакции этерификации индол-4-карбоновой кислоты и 3-гидрокси-5-хлорпиридина в присутствии N,N’-дициклогексилкарбодиимида, 1,1-карбонилдиимидазола или 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида и 4-диметиламинопиридина в мольном соотношении 1:1:1,5:0,1, соответственно, в среде хлористого метилена при комнатной температуре в течение 8 часов согласно схеме:
-
- отличающийся тем, что выделение продукта осуществляется путем последовательной перекристаллизации из бензола и этанола.
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2816391C1 true RU2816391C1 (ru) | 2024-03-28 |
Family
ID=
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2011144819A (ru) * | 2009-04-06 | 2013-05-20 | ПиТиСи ТЕРАПЬЮТИКС, ИНК | Соединения и способы противовирусного лечения |
| WO2021206799A1 (en) * | 2020-04-10 | 2021-10-14 | Purdue Research Foundation | Compounds for the treatment of sars |
| CN113512025A (zh) * | 2020-07-31 | 2021-10-19 | 四川大学 | 一种吲唑酯类化合物及其制药用途 |
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2011144819A (ru) * | 2009-04-06 | 2013-05-20 | ПиТиСи ТЕРАПЬЮТИКС, ИНК | Соединения и способы противовирусного лечения |
| WO2021206799A1 (en) * | 2020-04-10 | 2021-10-14 | Purdue Research Foundation | Compounds for the treatment of sars |
| CN113512025A (zh) * | 2020-07-31 | 2021-10-19 | 四川大学 | 一种吲唑酯类化合物及其制药用途 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Cao, Wenyue et al, Evaluation of SARS-CoV-2 Main Protease Inhibitors Using a Novel Cell-Based Assay, Central Science, 8(2), 192-204, 2022, DOI:10.1021/acscentsci.1c00910. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU747219C (en) | Process for the production of semi synthetic statins via novel intermediates | |
| KR100407758B1 (ko) | 스타틴의 제조에 있어서 락톤화 방법 | |
| JPH10504845A (ja) | （＋）−コンパクチンおよび（＋）−メビノリンの類似体であるβ−ヒドロキシ−δ−ラクトン基を含有する化合物の調製方法 | |
| Ghosh et al. | Design, synthesis and in vitro splicing inhibition of desmethyl and carba-derivatives of herboxidiene | |
| CN113788766B (zh) | 一种阿托伐他汀钙中间体的制备方法 | |
| RU2816391C1 (ru) | Улучшенный способ получения 5-хлорпиридин-3-ил-1н-индол-4-карбоксилата | |
| KR100980379B1 (ko) | 광학활성을 갖는 5-히드록시-3-옥소헵타노에이트 유도체의제조방법 | |
| US4929633A (en) | Actinonin derivatives having physiological activities | |
| RU2707103C1 (ru) | Кумарины с бициклическими монотерпеновыми заместителями | |
| de Freitas Filho et al. | Synthesis, characterization, and antimicrobial evaluation of novel 1, 2, 4-oxadiazoles derived from trans-3, 4-(methylenedioxy)-cinnamic acid | |
| JP2896946B2 (ja) | ネオカルジリン類の製造法 | |
| WO2011060742A1 (zh) | 制备他汀类化合物的内酯化方法 | |
| Mitsos et al. | Synthesis of tetronic acid derivatives from novel active esters of α‐hydroxyacids | |
| KR940011907B1 (ko) | α-(1-메틸에틸)-3,4-디메톡시벤젠아세토니트릴의 새로운 제조방법 | |
| KR100423892B1 (ko) | 스타틴의 제조에 있어서 새로운 락톤화 방법 | |
| WO2009049493A1 (en) | Preparation of seselin and its derivatives | |
| JP3946521B2 (ja) | シンバスタチンの製造方法 | |
| EP2280007B1 (en) | The preparation method of (3s,4s)-3-hexyl-4-((r)-2-hydroxytridecyl)-oxetan-2-one and the product of that method | |
| KR100502834B1 (ko) | 개선된 락톤화 반응에 의한 심바스타틴의 제조방법 및이의 정제방법 | |
| CN110878074B (zh) | 一种2-胺基-3，4-二氢吡喃-3-甲酰胺类似物及其制备方法和用途 | |
| RU2806043C1 (ru) | Способ получения 1-метил-N-арил-3-оксо-8-фенил-2-окса-6-тиабицикло[2.2.2]октан-5-карбоксамидов | |
| JP2579532B2 (ja) | アミノアセトニトリル誘導体及びその製造方法 | |
| BG107477A (bg) | Лактонизационен метод за получаване на симвастатин с висока чистота | |
| US5200531A (en) | Process for the production of threo-4-alkoxy-5- (arylhydroxymethyl)-2(5h)-furanones | |
| EP1700853A1 (en) | Processes for producing tetrahydropyran-4-one and pyran-4-one |