JP2009542672A - 光活性剤としてのクロリンe6誘導体の組成物およびクロリンe6誘導体を製造する方法 - Google Patents
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Abstract
Description
この出願は、米国特許法§119(e)の下、2006年6月30日に出願された米国仮特許出願第60/817,769号(この出願は、その全体が参考として本明細書に援用される)の利益を主張する。
モノ‐L‐アスパルチルクロリンe6四ナトリウム塩は、タラポルフィンナトリウムとして一般的に知られており、光活性化学薬品または薬物であることが知られている。例えば、米国特許第RE37,180号は、患者に対する薬物の静脈内投与と、薬物を含有する組織に適当な波長の光をあてて薬物を光活性化することを広い意味で含むモノ‐L‐アスパルチルクロリンe6の使用方法に関する。薬物は活性化されると、新しい血管を閉塞する。したがって、この薬物は、血管閉塞がプラスの効果をもつことが期待される疾病の治療において有用である。
一態様において、本開示は、クロリンe6とカルボジイミドの化学反応生成物に関する。いくつかの実施形態において、化学反応生成物は、以下の形態のクロリンe6無水物:
以下の説明においては、種々の開示した実施形態の完全な理解を提供するために、ある特定の詳細な説明が含まれる。しかしながら、実施形態が1つ以上のこれらの特定の詳細な説明なしに、あるいは他の方法、成分、材料等を使用して実施されてもよいことを、当業者は理解するであろう。他の場合には、分離カラム、ろ過床等を含むがこれらに限定されない抽出、分離、クロマトグラフィーおよび/または精製装置と関連した公知の構造は、実施形態の説明を不必要に分かりにくくするのを避けるために詳細に表示あるいは記載されていない。
クロリンe6(2.0g、3.3mmol)(Frontier Scientific)を10mLのDMFに溶解した。EDC(0.61g、3.2mmol)を混合物に添加して、1.5時間反応させた。この反応混合物をシリカゲル(Sigma‐Aldrich)の層に充填し、アセトンで溶離した。着色部分を収集し、真空下で濃縮した。無水物をさらに真空下で乾燥させた。
pH11に達するまで10M NaOHを10mLの水中のアスパラギン酸(約1.3g、10mmol)に添加することにより、アスパラギン酸ナトリウム溶液を調製した。実施例1で得たクロリンe6無水物をDMFに溶解し、アスパラギン酸ナトリウム溶液に緩徐に添加した。混合物を10M NaOHで塩基性にした。過剰のDMFを暗黒色の懸濁液に添加して、生成物を沈殿させた。この生成物を濾取し、アセトンで洗浄した。この材料をアセトン中に再懸濁させて濾取した。得られた粗タラポルフィンナトリウムを真空下で乾燥させた。
Claims (56)
- 前記ジアスパルチルクロリンe6の前駆物質が、前記化学反応生成物中に存在するクロリン種の全量に基づいて約3mol%未満を構成する、請求項1に記載の化学反応生成物。
- 前記クロリンe6無水物が、前記化学反応生成物の少なくとも約85mol%を構成する、請求項1に記載の化学反応生成物。
- 前記カルボジイミドが、N‐エチル‐N’‐(3‐ジメチルアミノプロピル)‐カルボジイミド塩酸塩またはN‐N’‐ジシクロヘキシル‐カルボジイミドである、請求項1に記載の化学反応生成物。
- 前記式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩の全含有量が、前記組成物の約85重量%を超える、請求項5に記載の組成物。
- 前記式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩の全含有量が、前記組成物の約90重量%を超える、請求項5に記載の組成物。
- 前記式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩の全含有量が、前記組成物の約95重量%を超える、請求項5に記載の組成物。
- 前記カルボキシル活性化剤が、N‐N’‐ジシクロヘキシル‐カルボジイミドまたはN‐エチル‐N’‐(3‐ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩である、請求項9に記載のプロセス。
- 前記クロリンe6無水物またはその塩を精製する工程が、1つ以上の抽出技術、分離技術、クロマトグラフィー技術および/または精製技術を使用して前記混合物から前記クロリンe6無水物またはその塩を単離することを含む、請求項9に記載のプロセス。
- 前記中間体を単離する工程が、1つ以上の抽出技術、分離技術、クロマトグラフィー技術および/または精製技術を使用して前記混合物から該中間体を分離することを含む、請求項12に記載の方法。
- 前記1つ以上の抽出技術、分離技術、クロマトグラフィー技術および/または精製技術が、前記混合物を活性シリカと接触させることを含む、請求項13に記載の方法。
- 前記単離した中間体を真空下で乾燥させる工程をさらに含む、請求項12に記載の方法。
- タラポルフィンを調製するための方法であって、請求項9にしたがって調製した中間体をアミン含有試薬と合わせて、モノアミノ酸クロリンe6またはその薬学的に許容される塩を形成する工程を含む、方法。
- 前記アミン含有試薬が、L‐アスパラギン酸またはそのエステルである、請求項16に記載の方法。
- タラポルフィンまたはその薬学的に許容される塩を調製するための方法であって、
有機溶媒の存在下で、約10〜約12の範囲のpHを有するアスパラギン酸塩組成物を請求項1に記載の化学反応生成物と合わせて反応混合物を形成する工程、
該反応混合物を塩基性にする工程、
該塩基性反応混合物から該タラポルフィンまたはその薬学的に許容される塩を沈殿させる工程、
を含む、方法。 - 前記有機溶媒が、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、塩化メチレンまたはそれらの混合物である、請求項18に記載の方法。
- 前記反応混合物を塩基性にする工程が、水酸化物を添加して該反応混合物のpHを約8〜約12の範囲内に維持することを含む、請求項18に記載の方法。
- 前記タラポルフィンまたはその薬学的に許容される塩を沈殿させる工程が、適した沈殿溶媒を前記塩基性反応混合物に添加することを含む、請求項18に記載の方法。
- ろ過および/またはクロマトグラフィーによって前記塩基性反応混合物から沈殿した前記タラポルフィンまたはその薬学的に許容される塩を分離する工程をさらに含む、請求項18に記載の方法。
- タラポルフィンナトリウムを調製する方法であって、精製した中間体反応混合物を反応において利用して、タラポルフィンナトリウムを調製する工程を含み、該精製した中間体反応混合物が、有意な割合のジアスパルチルクロリンe6の前駆物質が除去されたクロリンe6、クロリンe6無水物、およびジアスパルチルクロリンe6の前駆物質を含む粗反応混合物から得られたものである、方法。
- 前記精製した中間体反応混合物が、該精製した中間体反応混合物中に存在するクロリン種の全量に基づいて約5mol%未満のジアスパルチルクロリンe6の前駆物質を含む、請求項23の方法。
- 前記精製した中間体反応混合物が、該精製した中間体反応混合物中に存在する全クロリン種に基づいて約3mol%未満のジアスパルチルクロリンe6の前駆物質を含む、請求項23に記載の方法。
- 前記精製した中間体反応混合物が、ジメチルスルホキシドをさらに含む、請求項23に記載の方法。
- 前記精製した中間体反応混合物が、N‐エチル‐N’‐(3‐ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩、N‐N’‐ジシクロヘキシル‐カルボジイミドまたはジメチルホルムアミド、またはそれらの組み合わせをさらに含む、請求項23に記載の方法。
- 前記有意な割合のジアスパルチルクロリンe6の前駆物質が、活性シリカを使用して除去されている、請求項23に記載の方法。
- 前記反応生成物が、該反応生成物中に存在する全クロリン種に基づいて約2mol%未満のジアスパルチルクロリンe6を含む、請求項30に記載の反応生成物。
- 反応生成物が、該反応生成物中に存在する全クロリン種に基づいて約1mol%未満のジアスパルチルクロリンe6を含む、請求項30に記載の反応生成物。
- 前記第1の反応体積がさらに、ジメチルスルホキシドまたはジメチルホルムアミドを含む、請求項30に記載の反応生成物。
- 前記第1の反応体積が精製されて、分離プロセスによってジアスパルチルクロリンe6の前駆物質を除去する、請求項30に記載の反応生成物。
- 前記分離プロセスが、活性シリカクロマトグラフィーである、請求項34に記載の反応生成物。
- 前記クロリンe6を前記カルボキシル活性化剤と合わせる工程が、該クロリンe6をカルボジイミドと反応させることを含む、請求項36に記載のプロセス。
- 前記カルボジイミドが、N‐N’‐ジシクロヘキシル‐カルボジイミド、N‐エチル‐N’‐(3‐ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩、N‐N’‐ジシクロヘキシル‐カルボジイミド、またはそれらの混合物である、請求項37に記載のプロセス。
- 前記クロリンe6を前記カルボキシル活性化剤と合わせる工程が、ジメチルスルホキシドまたはジメチルホルムアミドの存在下で、該クロリンe6をカルボジイミドと反応させることを含む、請求項36に記載のプロセス。
- 前記クロリンe6を前記カルボキシル活性化剤と反応させる工程が、該クロリンe6をN‐エチル‐N’‐(3‐ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩またはN‐N’‐ジシクロヘキシル‐カルボジイミドと反応させることを含む、請求項36に記載のプロセス。
- 前記式Iの中間体またはその塩を単離する工程が、活性シリカを使用して該式Iの中間体またはその塩を前記混合物から分離して、実質的に純粋な式Iの中間体またはその塩を得ることを含む、請求項36に記載のプロセス。
- 前記単離した式Iの中間体またはその塩をアミン含有試薬と合わせる工程が、該単離した式Iの中間体またはその塩をアスパラギン酸ナトリウムと反応させて、タラポルフィンナトリウムを形成することを含む、請求項36に記載のプロセス。
- 前記単離した式Iの中間体またはその塩をアミン含有試薬と合わせる工程が、ジメチルスルホキシドの存在下で、該単離した式Iの中間体またはその塩をL‐アスパラギン酸またはそのエステルと合わせて、タラポルフィンナトリウムを形成することを含む、請求項36に記載のプロセス。
- 前記単離した式Iの中間体またはその塩をアミン含有試薬と合わせる工程が、アルカリ水溶液中で、前記クロリンe6無水物とL‐アスパラギン酸またはそのエステルとをカップリングさせて、モノ‐L‐アスパルチルクロリンe6の四ナトリウム塩を形成する工程を含む、請求項36に記載のプロセス。
- 前記少なくとも1つのジアスパルチルクロリンe6前駆物質が、前記組成物中の全クロリン種に基づいて約5mol%未満を構成する、請求項45に記載のプロセス。
- 前記少なくとも1つのジアスパルチルクロリンe6前駆物質が、前記組成物中の全クロリン種に基づいて約3mol%未満を構成する、請求項45に記載のプロセス。
- 前記反応混合物を塩基性にする工程が、十分な量のアルカリ性物質を該反応混合物に提供して約8〜約12の範囲のpHを維持することを含む、請求項45に記載のプロセス。
- 実質的な量の前記モノ‐L‐アスパルチルクロリンe6を前記反応混合物から沈殿させる工程が、十分な量の有機溶媒を提供して、該反応混合物から存在する該モノ‐L‐アスパルチルクロリンe6の50mol%を超える沈殿物を生じることを含む、請求項45に記載のプロセス。
- 前記脱水剤がカルボジイミドである、請求項50に記載の化学反応生成物。
- 前記カルボジイミドが、N‐エチル‐N’‐(3‐ジメチルアミノプロピル)‐カルボジイミド塩酸塩またはN‐N’‐ジシクロヘキシル‐カルボジイミドである、請求項51に記載の化学反応生成物。
- 前記式Iの化合物の全含有量が、前記組成物中に存在するクロリン種の全量に基づいて約85mol%を超える、請求項53に記載の組成物。
- 前記式Iの化合物の全含有量が、前記組成物中に存在するクロリン種の全量に基づいて約90mol%を超える、請求項53に記載の組成物。
- 前記式Iの化合物の全含有量が、前記組成物中に存在するクロリン種の全量に基づいて約95mol%を超える、請求項53に記載の組成物。
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