JPH06305961A - 哺乳類の関節炎の診断剤および／または治療剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】 哺乳類の関節炎の光線診断および光線治療に
おいて優れた効果を発揮する薬剤を提供する。 【構成】 少なくとも一つのカルボキシル基を有するテ
トラピロールカルボン酸類または対応するジもしくはテ
トラヒドロテトラピロールカルボン酸、同テトラピロー
ルカルボン酸とアミノモノもしくはジカルボン酸とのモ
ノ、ジもしくはポリアミドならびにこれらの塩からなる
群から選ばれる少なくとも一種の蛍光性化合物を用い
る。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は関節炎の光線診断および
光線治療に関し、特に哺乳動物の関節炎の診断および治
療に使用する薬剤に関するものである。詳しくは、本発
明の薬剤はテトラピロール骨格を有する特定の蛍光性化
合物に属する。薬剤の有効量を罹病動物に投与すると、
薬剤は炎症のある部位に集積する。そこで検査もしくは
治療すべき関節部位に必要な波長の光線を照射すると、
この化合物は炎症部位において蛍光を発生する。これに
より関節炎の存在を検出することができる。これが光線
診断である。治療の場合には、適切な波長および強度の
光を照射すると薬剤が活性化され、その殺細胞効果によ
り関節炎の病変細胞に死滅作用を及ぼす。これを光線治
療という。本発明は、このような関節炎、特に慢性関節
リウマチ症の診断剤および治療剤に関するものである。

【０００２】

【従来の技術】慢性関節リウマチ症とは、多発性の関節
炎を主症状とする慢性全身性疾患である。手や足の小さ
い関節あるいは肘、膝関節などの疼痛と腫張で初発し、
次第に全身の関節を侵す。当初、関節内腔を覆う滑膜が
なんらかの起炎因子に反応して増殖し、炎症性肉芽（パ
ンヌス）を形成し、パンヌスは更に増殖、拡大してやが
て軟骨や骨を破壊して、変形と機能障害を起こす。この
原因不明の慢性全身性疾患は寝たきり患者の原因疾患と
して第２位の数を占める難病の一つであり、全人種に見
られ、世界中に分布している。

【０００３】慢性関節リウマチ症の診断に当たっては、
血液検査によるリウマトイド因子の発現ならびに炎症反
応の有無の確認、関節の腫張と疼痛の発現の確認、更に
Ｘ線検査による骨の変形の有無の確認等を行い、これら
の結果から慢性関節リウマチ症であるとの診断を下す。
また、関節内視鏡を関節腔内に挿入して、関節内腔にお
ける病変の進行度や手術の可否の確認を行なう。慢性関
節リウマチ症の原因療法はまだ開発されておらず、個々
の症例に応じて患部温存的な対症療法が行われている
が、その有効性は明かでないのが現状である。すなわ
ち、先ず非ステロイド性抗炎症鎮痛剤の投与などによ
り、緩解を促す目的で薬物療法を行うと同時に、運動療
法を行う。薬物療法に抵抗し、関節の腫張が遷延し、滑
膜増殖が顕著になった場合には、関節鏡視下における滑
膜切除術の適応がある。最終手段として、人工関節置換
術が行われる。関節の温存を考えるならば、滑膜が増殖
しつつある発病初期における治療が重要となり、これに
より関節破壊の予後が決定される。

【０００４】従来、ヘマトポルフィリン誘導体をアジュ
バント関節炎ラットに投与し、光線を用いて慢性関節リ
ウマチ症の診断を行う例は知られている。例えば、日本
リウマチ学会誌、２３巻、５７４〜５７５頁、１９８３
年「慢性関節リウマチとレーザー（正常およびアジュバ
ント関節炎の滑膜におけるヘマトポルフィリンの分
布）」に記載されている。しかし、ヘマトポルフィリン
誘導体の代表例であるホトフリンII を使用した場合に
は、慢性関節リウマチ症の病変部位に選択的に取り込ま
れず、更に慢性関節リウマチ症に対する治療効果が顕著
に表れないことが本発明者らの実験で明らかにされてい
る。なお、本発明の物質はいずれも癌の治療、診断薬と
しては知られているが、関節炎の診断治療薬としてはそ
の例をみない。勿論、本発明の技術分野は、この癌の診
断または治療の分野とは全く相違する。また、以下の報
告もあるが、やはり本発明の対象とは相違している。 （１）光化学および光生物学、４９巻、４５３〜４５８
頁、１９８９年「光線治療による全身性免疫抑制はマク
ロファージを介して養子移入される」 （ Photochemistry and Photobiology, 49, pp453-458,
1989“SYSTEMICIMMUNOSUPPRESSION INDUCED BY PHOTOD
YNAMIC THERAPY (PDT) IS ADOPTIVELY TRANSFERRED BY
MACROPHAGES”） （２）癌の研究、４６巻、１６０８〜１６１１頁、１９
８６年「ヘマトポルフィリン誘導体の光照射治療におけ
るマウスの免疫抑制」 （ CANCER RESEARCH, 46, pp1608-1611, 1986“Immunol
ogical Suppression inMice Treated with Hematoporph
yrin derivative Photoradiation”）

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、前記
のような関節炎を診断および治療するための薬剤を提供
することであり、場合によっては従来の関節鏡視下にお
ける診断法や滑膜切除法を応用して、関節炎、特に慢性
関節リウマチ症の光線診断および光線治療を行うために
用いる薬剤を提供することである。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記の目
的に沿って鋭意検討した結果、慢性関節リウマチ症の光
線診断および光線治療に有効な新規な薬剤を見出して本
発明に到達した。すなわち本発明は、下記の化３で表わ
される少なくとも一つのカルボキシル基を有するテトラ
ピロールカルボン酸類または対応するジもしくはテトラ
ヒドロテトラピロールカルボン酸、同テトラピロールカ
ルボン酸とアミノモノもしくはジカルボン酸とのモノ、
ジもしくはポリアミドならびにこれらの塩からなる群か
ら選ばれる少なくとも一種の蛍光性化合物からなる哺乳
類の慢性関節リウマチ症診断剤および治療剤を提供する
ものである。

【化３】

【０００７】以下に本発明の内容を詳述する。本発明の
化合物は、いずれも蛍光性化合物であって、まず上記化
３で表わされるテトラピロールカルボン酸が挙げられ
る。このテトラピロールカルボン酸は、少なくとも１
つ、好ましくは少なくとも３つのカルボキシル基を有す
るもであり、かつそれらが非対称的に結合していること
が望ましい。例えば、カルボキシル基が分子のＡ環およ
びＢ環の側、あるいは分子のＣ環およびＤ環の側に存在
することが望ましい。また本発明の化合物には、上記の
テトラピロールカルボン酸に対応するジもしくはテトラ
ヒドロテトラピロールカルボン酸も含まれる。これらカ
ルボン酸におけるカルボキシル基の薬理学的に許容され
る塩、例えばアルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモ
ニウムおよびアミンなどの塩も含まれる。更に本発明の
化合物は、上記テトラピロールカルボン酸とアミノモノ
カルボン酸とのモノ、ジまたはポリアミドである。他の
１つの群は、同じく上記テトラピロールカルボン酸とア
ミノジカルボン酸とのモノ、ジまたはポリアミドであ
る。これらアミドの薬理学的に許容される塩、例えばア
ルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウムおよびア
ミンなどの塩も含まれる。

【０００８】ポリペプチド結合を介して上記テトラピロ
ールカルボン酸と結合し、モノ、ジまたはポリアミドと
なるアミノモノカルボン酸は、セリン、グリシン、α−
アラニン、β−アラニン、ε−アミノ−ｎ−カプロン
酸、ピペリジン−２−カルボン酸、ピペリジン−６−カ
ルボン酸、ピロ−ル−２−カルボン酸、ピペリジン−６
−プロピオン酸、ピロール−５−酢酸そのほかである。
特に好ましいアミノモノカルボン酸は、天然のα−アミ
ノモノカルボン酸、例えばセリン、アラニンおよびグリ
シンである。これらは容易に入手することができ、また
最良の結果を与えるものである。

【０００９】また、アミノジカルボン酸としては、α−
アミノコハク酸（アスパラギン酸）、α−アミノグルタ
ル酸（グルタミン酸）、β−アミノグルタル酸、β−ア
ミノセバシン酸、２,６−ピペリジンジカルボン酸、２,
５−ピロールジカルボン酸、２−カルボキシピロール−
５−酢酸、２−カルボキシピペリジン−６−プロピオン
酸、α−アミノアジピン酸、α−アミノアゼライン酸な
どである。好ましいアミノジカルボン酸は、天然のα−
アミノジカルボン酸、たとえばアスパラギン酸およびグ
ルタミン酸などである。これらは容易に入手することが
でき、また最良の結果を与えるものである。

【００１０】本発明の特に好ましいテトラピロールは、
以下の化４で表わされる。

【化４】 具体的なテトラピロール類の化合物は次の表１および表
２に例示されており、この表においては、テトラピロー
ル環構造の各位置の番号を用い各置換基の位置を示して
いる。環内において二重結合が存在しない場合は、項目
「ジヒドロ」の下に二重結合の不存在箇所を示す各組の
数字（環の位置）で示す。

【００１１】

【表１】

【００１２】

【表２】

【００１３】本発明の診断剤および治療剤に用いられる
具体的なアミドを例示すると以下の通りである。まず、
アミノモノカルボン酸とのアミドとしては以下のものが
ある。 ＜クロリン誘導体＞ （ＤＬ）−セリニル−トランス−メソクロリンIX グリシル−トランス−メソクロリンIX α−（ＤＬ）−アラニル−トランス−メソクロリンIX β−アラニル−トランス−メソクロリンIX ε−アミノ−ｎ−カプロイル−メソクロリンIX （Ｄ、Ｌ）−セリニルクロリンｅ₆ （Ｄ、Ｌ）−セリニルメソクロリンｅ₆ グリシルクロリンｅ₆ グリシルメソクロリンｅ₆ α−（Ｄ、Ｌ）−アラニルクロリンｅ₆ α−（Ｄ、Ｌ）−アラニルメソクロリンｅ₆ β−アラニルクロリンｅ₆ β−アラニルメソクロリンｅ₆ ε−アミノ−ｎ−カプロイルクロリンｅ₆ ε−アミノ−ｎ−カプロイルメソクロリンｅ₆ （Ｄ、Ｌ）−セリニルクロリンｅ₄ （Ｄ、Ｌ）−セリニルメソクロリンｅ₄ （Ｄ、Ｌ）−セリニルイソクロリンｅ₄ （Ｄ、Ｌ）−セリニルメソイソクロリンｅ₄ グリシルクロリンｅ₄ グリシルメソクロリンｅ₄ グリシルイソクロリンｅ₄ グリシルメソイソクロリンｅ₄ α−（Ｄ、Ｌ）−アラニルクロリンｅ₄ α−（Ｄ、Ｌ）−アラニルメソクロリンｅ₄ α−（Ｄ、Ｌ）−アラニルイソクロリンｅ₄ α−（Ｄ、Ｌ）−アラニルメソイソクロリンｅ₄ β−アラニルクロリンｅ₄ β−アラニルメソクロリンｅ₄ β−アラニルイソクロリンｅ₄ β−アラニルメソイソクロリンｅ₄ ε−アミノ−ｎ−カプロイルクロリンｅ₄ ε−アミノ−ｎ−カプロイルメソクロリンｅ₄ ε−アミノ−ｎ−カプロイルイソクロリンｅ₄ ε−アミノ−ｎ−カプロイルメソイソクロリンｅ₄ （ＤＬ）−セリニル−ピロフェオホーバイドａ グリシル−ピロフェオホーバイドａ α−（ＤＬ）−アラニルピロフェオホーバイドａ β−アラニルピロフェオホーバイドａ ε−アミノ−ｎ−カプロイルピロフェオホーバイドａ （ＤＬ）−セリニル−フェオホーバイドａ グリシル−フェオホーバイドａ α−（ＤＬ）−アラニルフェオホーバイドａ β−アラニルフェオホーバイドａ ε−アミノ−ｎ−カプロイルフェオホーバイドａ （Ｄ、Ｌ）−セリニルホトプロトポルフィリンIX グリシルホトプロトポルフィリンIX α−（Ｄ、Ｌ）−アラニルホトプロトポルフィリンIX β−アラニルホトプロトポルフィリンIX ε−アミノ−ｎ−カプロイルホトプロトポルフィリンIX トレオニニルクロリンｅ₆ チロシルクロリンｅ₆ バリルクロリンｅ₆ ロイシルクロリンｅ₆ イソロイシルクロリンｅ₆ プロリルクロリンｅ₆ メチオニルクロリンｅ₆ ヒスチジルクロリンｅ₆ アルギニルクロリンｅ₆ リシルクロリンｅ₆ グルタミニルクロリンｅ₆ ４−ヒドロキシプロリルクロリンｅ₆ ５−ヒドロキシリシルクロリンｅ₆ ε−アミノ−ｎ−カプロイルクロリンｅ₆ γアミノブタノイルクロリンｅ₆ ３−メチルヒスチジルクロリンｅ₆ アラニル−２−アセチルクロリンｅ₆ バリル−２−アセチルクロリンｅ₆ ロイシル−２−アセチルクロリンｅ₆ イソロイシル−２−アセチルクロリンｅ₆ プロリル−２−アセチルクロリンｅ₆ メチオニル−２−アセチルクロリンｅ₆ グリシル−２−アセチルクロリンｅ₆ セリニル−２−アセチルクロリンｅ₆ トレオニニル−２−アセチルクロリンｅ₆ システイニル−２−アセチルクロリンｅ₆ チロシル−２−アセチルクロリンｅ₆ アスパルギニル−２−アセチルクロリンｅ₆ リシル−２−アセチルクロリンｅ₆ アルギニル−２−アセチルクロリンｅ₆ ヒスチジル−２−アセチルクロリンｅ₆ グルタミニル−２−アセチルクロリンｅ₆ ４−ヒドロキシプロリル−２−アセチルクロリンｅ₆ ５−ヒドロキシリシル−２−アセチルクロリンｅ₆ ε−アミノ−ｎ−カプロイル−２−アセチルクロリンｅ
₆ γ−アミノブタノイル−２−アセチルクロリンｅ₆ ３−メチルヒスチジル−２−アセチルクロリンｅ₆ β−アラニル−２−アセチルクロリンｅ₆ アラニル−２−ホルミルクロリンｅ₆ バリル−２−ホルミルクロリンｅ₆ ロイシル−２−ホルミルクロリンｅ₆ イソロイシル−２−ホルミルクロリンｅ₆ プロリル−２−ホルミルクロリンｅ₆ メチオニル−２−ホルミルクロリンｅ₆ グリシル−２−ホルミルクロリンｅ₆ セリニル−２−ホルミルクロリンｅ₆ トレオニニル−２−ホルミルクロリンｅ₆ システイニル−２−ホルミルクロリンｅ₆ チロシル−２−ホルミルクロリンｅ₆ アスパルギニル−２−ホルミルクロリンｅ₆ リシル−２−ホルミルクロリンｅ₆ アルギニル−２−ホルミルクロリンｅ₆ ヒスチジル−２−ホルミルクロリンｅ₆ グルタミニル−２−ホルミルクロリンｅ₆ ４−ヒドロキシプロリル−２−ホルミルクロリンｅ₆ ５−ヒドロキシリシル−２−ホルミルクロリンｅ₆ ε−アミノ−ｎ−カプロイル−２−ホルミルクロリンｅ
₆ γ−アミノブタノイル−２−ホルミルクロリンｅ₆ ３−メチルヒスチジル−２−ホルミルクロリンｅ₆ β−アラニル−２−ホルミルクロリンｅ₆ アラニルジューテロクロリンｅ₆ バリルジューテロクロリンｅ₆ ロイシルジューテロクロリンｅ₆ イソロイシルジューテロクロリンｅ₆ プロリルジューテロクロリンｅ₆ メチオニルジューテロクロリンｅ₆ グリシルジューテロクロリンｅ₆ セリニルジューテロクロリンｅ₆ トレオニニルジューテロクロリンｅ₆ システイニルジューテロクロリンｅ₆ チロシルジューテロクロリンｅ₆ アスパルギニルジューテロクロリンｅ₆ リシルジューテロクロリンｅ₆ アルギニルジューテロクロリンｅ₆ ヒスチジルジューテロクロリンｅ₆ グルタミニルジューテロクロリンｅ₆ ４−ヒドロキシプロリルジューテロクロリンｅ₆ ５−ヒドロキシリシルジューテロクロリンｅ₆ ε−アミノ−ｎ−カプロイルジューテロクロリンｅ₆ γ−アミノブタノイルジューテロクロリンｅ₆ ３−メチルヒスチジルジューテロクロリンｅ₆ β−アラニルジューテロクロリンｅ₆ バリルメソクロリンｅ₆ ロイシルメソクロリンｅ₆ イソロイシルメソクロリンｅ₆ プロリルメソクロリンｅ₆ メチオニルメソクロリンｅ₆ セリニルメソクロリンｅ₆ トレオニニルメソクロリンｅ₆ システイニルメソクロリンｅ₆ チロシルメソクロリンｅ₆ アスパルギニルメソクロリンｅ₆ リシルメソクロリンｅ₆ アルギニルメソクロリンｅ₆ ヒスチジルメソクロリンｅ₆ グルタミニルメソクロリンｅ₆ ４−ヒドロキシプロリルメソクロリンｅ₆ ５−ヒドロキシリシルメソクロリンｅ₆ γ−アミノブタノイルメソクロリンｅ₆ ３−メチルヒスチジルメソクロリンｅ₆ ＜ポルフィリン誘導体＞ （Ｄ、Ｌ）−セリニルメソポルフィリンIX グリシルメソポルフィリンIX α−（Ｄ、Ｌ）−アラニルメソポルフィリンIX β−アラニルメソポルフィリンIX ε−アミノ−ｎ−カプロイルメソポルフィリンIX （Ｄ、Ｌ）−セリニルプロトポルフィリンIX グリシルプロトポルフィリンIX α−（Ｄ、Ｌ）−アラニルプロトポルフィリンIX β−アラニルプロトポルフィリンIX ε−アミノ−ｎ−カプロイルプロトポルフィリンIX （Ｄ、Ｌ）−セリニルジューテロポルフィリンIX グリシルジューテロポルフィリンIX α−（Ｄ、Ｌ）−アラニルジューテロポルフィリンIX β−アラニルジューテロポルフィリンIX ε−アミノ−ｎ−カプロイルジューテロポルフィリンIX テトラ−（Ｄ、Ｌ）−セリニルコプロポルフィリンIII テトラ−グリシルコプロポルフィリンIII テトラ−α−（Ｄ、Ｌ）−アラニルコプロポルフィリン
III テトラ−β−アラニルコプロポルフィリンIII テトラ−ε−アミノ−ｎ−カプロイルコプロポルフィリ
ンIII （Ｄ、Ｌ）−セリニルヘマトポルフィリンIX グリシルヘマトポルフィリンIX α−（Ｄ、Ｌ）−アラニルヘマトポルフィリンIX β−アラニルヘマトポルフィリンIX ε−アミノ−ｎ−カプロイルヘマトポルフィリンIX ＜バクテリオクロリン誘導体＞ （Ｄ、Ｌ）−セリニルバクテリオクロリンｅ₄ グリシルバクテリオクロリンｅ₄ α−（Ｄ、Ｌ）−アラニルバクテリオクロリンｅ₄ β−アラニルバクテリオクロリンｅ₄ ε−アミノ−ｎ−カプロイルバクテリオクロリンｅ₄ （Ｄ、Ｌ）−セリニルバクテリオイソクロリンｅ₄ グリシルバクテリオイソクロリンｅ₄ α−（Ｄ、Ｌ）−アラニルバクテリオイソクロリンｅ₄ β−アラニルバクテリオイソクロリンｅ₄ ε−アミノ−ｎ−カプロイルバクテリオイソクロリンｅ
₄ （Ｄ、Ｌ）−セリニルバクテリオクロリンｅ₆ グリシルバクテリオクロリンｅ₆ α−（Ｄ、Ｌ）−アラニルバクテリオクロリンｅ₆ β−アラニルバクテリオクロリンｅ₆ ε−アミノ−ｎ−カプロイルバクテリオクロリンｅ₆ （Ｄ、Ｌ）−セリニルピロバクテリオフェオホーバイド
ａ グリシルピロバクテリオフェオホーバイドａ α−（Ｄ、Ｌ）−アラニルピロバクテリオフェオホーバ
イドａ β−アラニルピロバクテリオフェオホーバイドａ ε−アミノ−ｎ−カプロイルピロバクテリオフェオホー
バイドａ （Ｄ、Ｌ）−セリニルバクテリオフェオホーバイドａ グリシルバクテリオフェオホーバイドａ α−（Ｄ、Ｌ）−アラニルバクテリオフェオホーバイド
ａ β−アラニルバクテリオフェオホーバイドａ ε−アミノ−ｎ−カプロイルバクテリオフェオホーバイ
ドａ

【００１４】次に、アミノモノカルボン酸とのジまたは
ポリアミドとしては以下のものがある。 ＜クロリン誘導体＞ ジ−（ＤＬ）−セリニル−トランス−メソクロリンIX ジ−グリシル−トランス−メソクロリンIX ジ−α−（ＤＬ）−アラニル−トランス−メソクロリン
IX ジ−β−アラニル−トランス−メソクロリンIX ジ−ε−アミノ−ｎ−カプロイル−メソクロリンIX ジ、トリ−（Ｄ、Ｌ）−セリニルクロリンｅ₆ ジ、トリ−（Ｄ、Ｌ）−セリニルメソクロリンｅ₆ ジ、トリ−グリシルクロリンｅ₆ ジ、トリ−グリシルメソクロリンｅ₆ ジ、トリ−α−（Ｄ、Ｌ）−アラニルクロリンｅ₆ ジ、トリ−α−（Ｄ、Ｌ）−アラニルメソクロリンｅ₆ ジ、トリ−β−アラニルクロリンｅ₆ ジ、トリ−β−アラニルメソクロリンｅ₆ ジ、トリ−ε−アミノ−ｎ−カプロイルクロリンｅ₆ ジ、トリ−ε−アミノ−ｎ−カプロイルメソクロリンｅ
₆ ジ−（Ｄ、Ｌ）−セリニルクロリンｅ₄ ジ−（Ｄ、Ｌ）−セリニルメソクロリンｅ₄ ジ−（Ｄ、Ｌ）−セリニルイソクロリンｅ₄ ジ−（Ｄ、Ｌ）−セリニルメソイソクロリンｅ₄ ジ−グリシルクロリンｅ₄ ジ−グリシルメソクロリンｅ₄ ジ−グリシルイソクロリンｅ₄ ジ−グリシルメソイソクロリンｅ₄ ジ−α−（Ｄ、Ｌ）−アラニルクロリンｅ₄ ジ−α−（Ｄ、Ｌ）−アラニルメソクロリンｅ₄ ジ−α−（Ｄ、Ｌ）−アラニルイソクロリンｅ₄ ジ−α−（Ｄ、Ｌ）−アラニルメソイソクロリンｅ₄ ジ−β−アラニルクロリンｅ₄ ジ−β−アラニルメソクロリンｅ₄ ジ−β−アラニルイソクロリンｅ₄ ジ−β−アラニルメソイソクロリンｅ₄ ジ−ε−アミノ−ｎ−カプロイルクロリンｅ₄ ジ−ε−アミノ−ｎ−カプロイルメソクロリンｅ₄ ジ−ε−アミノ−ｎ−カプロイルイソクロリンｅ₄ ジ−ε−アミノ−ｎ−カプロイルメソイソクロリンｅ₄ ジ−（Ｄ、Ｌ）−セリニルホトプロトポルフィリンIX ジ−グリシルホトプロトポルフィリンIX ジ−α−（Ｄ、Ｌ）−アラニルホトプロトポルフィリン
IX ジ−β−アラニルホトプロトポルフィリンIX ジ−ε−アミノ−ｎ−カプロイルホトプロトポルフィリ
ンIX ＜ポルフィリン誘導体＞ ジ−（Ｄ、Ｌ）−セリニルメソポルフィリンIX ジ−グリシルメソポルフィリンIX ジ−α−（Ｄ、Ｌ）−アラニルメソポルフィリンIX ジ−β−アラニルメソポルフィリンIX ジ−ε−アミノ−ｎ−カプロイルメソポルフィリンIX ジ−（Ｄ、Ｌ）−セリニルプロトポルフィリンIX ジ−グリシルプロトポルフィリンIX ジ−α−（Ｄ、Ｌ）−アラニルプロトポルフィリンIX ジ−β−アラニルプロトポルフィリンIX ジ−ε−アミノ−ｎ−カプロイルプロトポルフィリンIX ジ−（Ｄ、Ｌ）−セリニルジューテロポルフィリンIX ジ−グリシルジューテロポルフィリンIX ジ−α−（Ｄ、Ｌ）−アラニルジューテロポルフィリン
IX ジ−β−アラニルジューテロポルフィリンIX ジ−ε−アミノ−ｎ−カプロイルジューテロポルフィリ
ンIX ジ、トリ、テトラ−（Ｄ、Ｌ）−セリニルコプロポルフ
ィリンIII ジ、トリ、テトラ−グリシルコプロポルフィリンIII ジ、トリ、テトラ−α−（Ｄ、Ｌ）−アラニルコプロポ
ルフィリンIII ジ、トリ、テトラ−β−アラニルコプロポルフィリンII
I ジ、トリ、テトラ−ε−アミノ−ｎ−カプロイルコプロ
ポルフィリンIII ジ−（Ｄ、Ｌ）−セリニルヘマトポルフィリンIX ジ−グリシルヘマトポルフィリンIX ジ−α−（Ｄ、Ｌ）−アラニルヘマトポルフィリンIX ジ−β−アラニルヘマトポルフィリンIX ジ−ε−アミノ−ｎ−カプロイルヘマトポルフィリンIX ＜バクテリオクロリン誘導体＞ ジ−（Ｄ、Ｌ）−セリニルバクテリオクロリンｅ₄ ジ−グリシルバクテリオクロリンｅ₄ ジ−α−（Ｄ、Ｌ）−アラニルバクテリオクロリンｅ₄ ジ−β−アラニルバクテリオクロリンｅ₄ ジ−ε−アミノ−ｎ−カプロイルバクテリオクロリンｅ
₄ ジ−（Ｄ、Ｌ）−セリニルバクテリオイソクロリンｅ₄ ジ−グリシルバクテリオイソクロリンｅ₄ ジ−α−（Ｄ、Ｌ）−アラニルバクテリオイソクロリン
ｅ₄ ジ−β−アラニルバクテリオイソクロリンｅ₄ ジ−ε−アミノ−ｎ−カプロイルバクテリオイソクロリ
ンｅ₄ ジ、トリ−（Ｄ、Ｌ）−セリニルバクテリオクロリンｅ
₆ ジ、トリ−グリシルバクテリオクロリンｅ₆ ジ、トリ−α−（Ｄ、Ｌ）−アラニルバクテリオクロリ
ンｅ₆ ジ、トリ−β−アラニルバクテリオクロリンｅ₆ ジ、トリ−ε−アミノ−ｎ−カプロイルバクテリオクロ
リンｅ₆

【００１５】同様にして、他のアミノ酸を使用し、以下
に示すペプチドを用いることができるが、これらは本発
明を限定するものではない。 ジ−トレオニニルトランス−メソクロリンIX ジ、トリ−トレオニニルクロリンｅ₆ ジ、トリ−トレオニニルメソクロリンｅ₆ ジ−トレオニニルクロリンｅ₄ ジ−トレオニニルメソクロリンｅ₄ ジ−トレオニニルイソクロリンｅ₄ ジ−トレオニニルメソイソクロリンｅ₄ ジ−トレオニニルホトプロトポルフィリンIX ジ−トレオニニルメソポルフィリンIX ジ−トレオニニルプロトポルフィリンIX ジ−トレオニニルジューテロポルフィリンIX ジ、トリ、テトラ−トレオニニルコプロポルフィリンII
I ジ−トレオニニルヘマトポルフィリンIX ジ−トレオニニルバクテリオクロリンｅ₄ ジ−トレオニニルバクテリオイソクロリンｅ₄ ジ、トリ−トレオニニルバクテリオクロリンｅ₆ ジ−システイニルトランス−メソクロリンIX ジ、トリ−システイニルクロリンｅ₆ ジ、トリ−システイニルメソクロリンｅ₆ ジ−システイニルクロリンｅ₄ ジ−システイニルメソクロリンｅ₄ ジ−システイニルイソクロリンｅ₄ ジ−システイニルメソイソクロリンｅ₄ ジ−システイニルホトプロトポルフィリンIX ジ−システイニルメソポルフィリンIX ジ−システイニルプロトポルフィリンIX ジ−システイニルジューテロポルフィリンIX ジ、トリ、テトラ−システイニル−コプロポルフィリン
III ジ−システイニルヘマトポルフィリンIX ジ−システイニルバクテリオクロリンｅ₄ ジ−システイニルバクテリオイソクロリンｅ₄ ジ、トリ−システイニルバクテリオクロリンｅ₆ ジ−チロシルトランス−メソクロリンIX ジ、トリ−チロシルクロリンｅ₆ ジ、トリ−チロシルメソクロリンｅ₆ ジ−チロシルクロリンｅ₄ ジ−チロシルメソクロリンｅ₄ ジ−チロシルイソクロリンｅ₄ ジ−チロシルメソイソクロリンｅ₄ ジ−チロシルホトプロトポルフィリンIX ジ−チロシルメソポルフィリンIX ジ−チロシルプロトポルフィリンIX ジ−チロシルジューテロポルフィリンIX ジ、トリ、テトラ−チロシルコプロポルフィリンIII ジ−チロシルヘマトポルフィリンIX ジ−チロシルバクテリオクロリンｅ₄ ジ−チロシルバクテリオイソクロリンｅ₄ ジ、トリ−チロシルバクテリオクロリンｅ₆ ジ−バリルトランス−メソクロリンIX ジ、トリ−バリルクロリンｅ₆ ジ、トリ−バリルメソクロリンｅ₆ ジ−バリルクロリンｅ₄ ジ−バリルメソクロリンｅ₄ ジ−バリルイソクロリンｅ₄ ジ−バリルメソイソクロリンｅ₄ ジ−バリルホトプロトポルフィリンIX ジ−バリルメソポルフィリンIX ジ−バリルプロトポルフィリンIX ジ−バリルジューテロポルフィリンIX ジ、トリ、テトラ−バリルコプロポルフィリンIII ジ−バリルヘマトポルフィリンIX ジ−バリルバクテリオクロリンｅ₄ ジ−バリルバクテリオイソクロリンｅ₄ ジ、トリ−バリルバクテリオクロリンｅ₆ ジ−ロイシルトランス−メソクロリンIX ジ、トリ−ロイシルクロリンｅ₆ ジ、トリ−ロイシルメソクロリンｅ₆ ジ−ロイシルクロリンｅ₄ ジ−ロイシルメソクロリンｅ₄ ジ−ロイシルイソクロリンｅ₄ ジ−ロイシルメソイソクロリンｅ₄ ジ−ロイシルホトプロトポルフィリンIX ジ−ロイシルメソポルフィリンIX ジ−ロイシルプロトポルフィリンIX ジ−ロイシルジューテロポルフィリンIX ジ、トリ、テトラ−ロイシルコプロポルフィリンIII ジ−ロイシルヘマトポルフィリンIX ジ−ロイシルバクテリオクロリンｅ₄ ジ−ロイシルバクテリオイソクロリンｅ₄ ジ、トリ−ロイシルバクテリオクロリンｅ₆ ジ−イソロイシルトランス−メソクロリンIX ジ、トリ−イソロイシルクロリンｅ₆ ジ、トリ−イソロイシルメソクロリンｅ₆ ジ−イソロイシルクロリンｅ₄ ジ−イソロイシルメソクロリンｅ₄ ジ−イソロイシルイソクロリンｅ₄ ジ−イソロイシルメソイソクロリンｅ₄ ジ−イソロイシルホトプロトポルフィリンIX ジ−イソロイシルメソポルフィリンIX ジ−イソロイシルプロトポルフィリンIX ジ−イソロイシルジューテロポルフィリンIX ジ、トリ、テトラ−イソロイシルコプロポルフィリンII
I ジ−イソロイシルヘマトポルフィリンIX ジ−イソロイシルバクテリオクロリンｅ₄ ジ−イソロイシルバクテリオイソクロリンｅ₄ ジ、トリ−イソロイシルバクテリオクロリンｅ₆ ジ−プロリルトランス−メソクロリンIX ジ、トリ−プロリルクロリンｅ₆ ジ、トリ−プロリルメソクロリンｅ₆ ジ−プロリルクロリンｅ₄ ジ−プロリルメソクロリンｅ₄ ジ−プロリルイソクロリンｅ₄ ジ−プロリルメソイソクロリンｅ₄ ジ−プロリルホトプロトポルフィリンIX ジ−プロリルメソポルフィリンIX ジ−プロリルプロトポルフィリンIX ジ−プロリルジューテロポルフィリンIX ジ、トリ、テトラ−プロリルコプロポルフィリンIII ジ−プロリルヘマトポルフィリンIX ジ−プロリルバクテリオクロリンｅ₄ ジ−プロリルバクテリオイソクロリンｅ₄ ジ、トリ−プロリルバクテリオクロリンｅ₆ ジ−フェニルアラニルトランス−メソクロリンIX ジ、トリ−フェニルアラニルクロリンｅ₆ ジ、トリ−フェニルアラニルメソクロリンｅ₆ ジ−フェニルアラニルクロリンｅ₄ ジ−フェニルアラニルメソクロリンｅ₄ ジ−フェニルアラニルイソクロリンｅ₄ ジ−フェニルアラニルメソイソクロリンｅ₄ ジ−フェニルアラニルホトプロトポルフィリンIX ジ−フェニルアラニルメソポルフィリンIX ジ−フェニルアラニルプロトポルフィリンIX ジ−フェニルアラニルジューテロポルフィリンIX ジ、トリ、テトラ−フェニルアラニルコプロポルフィリ
ンIII ジ−フェニルアラニルヘマトポルフィリンIX ジ−フェニルアラニルバクテリオクロリンｅ₄ ジ−フェニルアラニルバクテリオイソクロリンｅ₄ ジ、トリ−フェニルアラニルバクテリオクロリンｅ₆ ジ−トリプトフィルトランス−メソクロリンIX ジ、トリ−トリプトフィルクロリンｅ₆ ジ、トリ−トリプトフィルメソクロリンｅ₆ ジ−トリプトフィルクロリンｅ₄ ジ−トリプトフィルメソクロリンｅ₄ ジ−トリプトフィルイソクロリンｅ₄ ジ−トリプトフィルメソイソクロリンｅ₄ ジ−トリプトフィルホトプロトポルフィリンIX ジ−トリプトフィルメソポルフィリンIX ジ−トリプトフィルプロトポルフィリンIX ジ−トリプトフィルジューテロポルフィリンIX ジ、トリ、テトラ−トリプトフィルコプロポルフィリン
III ジ−トリプトフィルヘマトポルフィリンIX ジ−トリプトフィルバクテリオクロリンｅ₄ ジ−トリプトフィルバクテリオイソクロリンｅ₄ ジ、トリ−トリプトフィルバクテリオクロリンｅ₆ ジ−メチオニルトランス−メソクロリンIX ジ、トリ−メチオニルクロリンｅ₆ ジ、トリ−メチオニルメソクロリンｅ₆ ジ−メチオニルクロリンｅ₄ ジ−メチオニルメソクロリンｅ₄ ジ−メチオニルイソクロリンｅ₄ ジ−メチオニルメソイソクロリンｅ₄ ジ−メチオニルホトプロトポルフィリンIX ジ−メチオニルメソポルフィリンIX ジ−メチオニルプロトポルフィリンIX ジ−メチオニルジューテロポルフィリンIX ジ、トリ、テトラ−メチオニルコプロポルフィリンIII ジ−メチオニルヘマトポルフィリンIX ジ−メチオニルバクテリオクロリンｅ₄ ジ−メチオニルバクテリオイソクロリンｅ₄ ジ、トリ−メチオニルバクテリオクロリンｅ₆ ジ−ヒスチジルトランス−メソクロリンIX ジ、トリ−ヒスチジルクロリンｅ₆ ジ、トリ−ヒスチジルメソクロリンｅ₆ ジ−ヒスチジルクロリンｅ₄ ジ−ヒスチジルメソクロリンｅ₄ ジ−ヒスチジルイソクロリンｅ₄ ジ−ヒスチジルメソイソクロリンｅ₄ ジ−ヒスチジルホトプロトポルフィリンIX ジ−ヒスチジルメソポルフィリンIX ジ−ヒスチジルプロトポルフィリンIX ジ−ヒスチジルジューテロポルフィリンIX ジ、トリ、テトラ−ヒスチジルコプロポルフィリンIII ジ−ヒスチジルヘマトポルフィリンIX ジ−ヒスチジルバクテリオクロリンｅ₄ ジ−ヒスチジルバクテリオイソクロリンｅ₄ ジ、トリ−ヒスチジルバクテリオクロリンｅ₆ ジ−アルギニルトランス−メソクロリンIX ジ、トリ−アルギニルクロリンｅ₆ ジ、トリ−アルギニルメソクロリンｅ₆ ジ−アルギニルクロリンｅ₄ ジ−アルギニルメソクロリンｅ₄ ジ−アルギニルイソクロリンｅ₄ ジ−アルギニルメソイソクロリンｅ₄ ジ−アルギニルホトプロトポルフィリンIX ジ−アルギニルメソポルフィリンIX ジ−アルギニルプロトポルフィリンIX ジ−アルギニルジューテロポルフィリンIX ジ、トリ、テトラ−アルギニルコプロポルフィリンIII ジ−アルギニルヘマトポルフィリンIX ジ−アルギニルバクテリオクロリンｅ₄ ジ−アルギニルバクテリオイソクロリンｅ₄ ジ、トリ−アルギニルバクテリオクロリンｅ₆ ジ−リシルトランス−メソクロリンIX ジ、トリ−リシルクロリンｅ₆ ジ、トリ−リシルメソクロリンｅ₆ ジ−リシルクロリンｅ₄ ジ−リシルメソクロリンｅ₄ ジ−リシルイソクロリンｅ₄ ジ−リシルメソイソクロリンｅ₄ ジ−リシルホトプロトポルフィリンIX ジ−リシルメソポルフィリンIX ジ−リシルプロトポルフィリンIX ジ−リシルジューテロポルフィリンIX ジ、トリ、テトラ−リシルコプロポルフィリンIII ジ−リシルヘマトポルフィリンIX ジ−リシルバクテリオクロリンｅ₄ ジ−リシルバクテリオイソクロリンｅ₄ ジ、トリ−リシルバクテリオクロリンｅ₆ ジ−グルタミニルトランス−メソクロリンIX ジ、トリ−グルタミニルクロリンｅ₆ ジ、トリ−グルタミニルメソクロリンｅ₆ ジ−グルタミニルクロリンｅ₄ ジ−グルタミニルメソクロリンｅ₄ ジ−グルタミニルイソクロリンｅ₄ ジ−グルタミニルメソイソクロリンｅ₄ ジ−グルタミニルホトプロトポルフィリンIX ジ−グルタミニルメソポルフィリンIX ジ−グルタミニルプロトポルフィリンIX ジ−グルタミニルジューテロポルフィリンIX ジ、トリ、テトラ−グルタミニルコプロポルフィリンII
I ジ−グルタミニルヘマトポルフィリンIX ジ−グルタミニルバクテリオクロリンｅ₄ ジ−グルタミニルバクテリオイソクロリンｅ₄ ジ、トリ−グルタミニルバクテリオクロリンｅ₆ ジ−アスパルギニルトランス−メソクロリンIX ジ、トリ−アスパルギニルクロリンｅ₆ ジ、トリ−アスパルギニルメソクロリンｅ₆ ジ−アスパルギニルクロリンｅ₄ ジ−アスパルギニルメソクロリンｅ₄ ジ−アスパルギニルイソクロリンｅ₄ ジ−アスパルギニルメソイソクロリンｅ₄ ジ−アスパルギニルホトプロトポルフィリンIX ジ−アスパルギニルメソポルフィリンIX ジ−アスパルギニルプロトポルフィリンIX ジ−アスパルギニルジューテロポルフィリンIX ジ、トリ、テトラ−アスパルギニルコプロポルフィリン
III ジ−アスパルギニルヘマトポルフィリンIX ジ−アスパルギニルバクテリオクロリンｅ₄ ジ−アスパルギニルバクテリオイソクロリンｅ₄ ジ、トリ−アスパルギニルバクテリオクロリンｅ₆

【００１６】更に、アミノジカルボン酸とのモノ、ジま
たはポリアミドとしては以下のものがある。 ＜クロリン誘導体＞ モノおよびジアスパルチルトランスメソクロリンIX モノおよびジグルタミルトランスメソクロリンIX モノ、ジおよびトリアスパルチルクロリンｅ₆ モノ、ジおよびトリアスパルチルメソクロリンｅ₆ モノ、ジおよびトリグルタミルクロリンｅ₆ モノ、ジおよびトリグルタミルメソクロリンｅ₆ モノおよびジアスパルチルクロリンｅ₄ モノおよびジアスパルチルメソクロリンｅ₄ モノおよびジアスパルチルイソクロリンｅ₄ モノおよびジアスパルチルメソイソクロリンｅ₄ モノおよびジグルタミルクロリンｅ₄ モノおよびジグルタミルメソクロリンｅ₄ モノおよびジグルタミルイソクロリンｅ₄ モノおよびジグルタミルメソイソクロリンｅ₄ モノアスパルチルピロフェオホーバイドａ モノグルタミルピロフェオホーバイドａ モノアスパルチルフェオホーバイドａ モノグルタミルフェオホーバイドａ モノおよびジアスパルチルホトプロトポルフィリンIX モノおよびジグルタミルホトプロトポルフィリンIX モノおよびジ−Ｌ−α−アミノアジピルトランス−メソ
クロリンIX ＜ポルフィリン誘導体＞ モノおよびジアスパルチルメソポルフィリンIX モノおよびジグルタミルメソポルフィリンIX モノおよびジアスパルチルプロトポルフィリンIX モノおよびジグルタミルプロトポルフィリンIX モノおよびジアスパルチルジューテロポルフィリンIX モノおよびジグルタミルジューテロポルフィリンIX モノ、ジ、トリおよびテトラアスパルチルコプロポルフ
ィリンIII（異性体混合物） モノ、ジ、トリおよびテトラグルタミルコプロポルフィ
リンIII モノおよびジアスパルチルヘマトポルフィリンIX モノおよびジグルタミルヘマトポルフィリンIX ＜バクテリオクロリン誘導体＞ モノおよびジアスパルチルバクテリオクロリンｅ₄ モノおよびジグルタミルバクテリオクロリンｅ₄ モノおよびジアスパルチルバクテリオイソクロリンｅ₄ モノおよびジグルタミルバクテリオイソクロリンｅ₄ モノ、ジおよびトリアスパルチルバクテリオクロリンｅ
₆ モノ、ジおよびトリグルタミルバクテリオクロリンｅ₆ モノアスパルチルピロバクテリオフェオホーバイドａ モノグルタミルピロバクテリオフェオホーバイドａ モノアスパルチルバクテリオフェオホーバイドａ モノグルタミルバクテリオフェオホーバイドａ

【００１７】本発明のテトラピロールは文献に見られる
種々の合成方法により製造することができる。例えば、
クロリンｅ₆については以下の文献が挙げられる： （１）ウィルスタッター，アール．（Willstatter,
R.）およびストール，エー．（Stoll, A.）共著；イン
ベスティゲイションズ・オン・クロロフィル（Inves- t
igations on Chlorophyll：クロロフィルの研究）、
〔訳者:シェルツ，エフ． エム．（Schertz, F. M.）
およびメルツ，エー．アール．（Merz, A. R.）〕、サ
イエンス・プリンティング・プレス（Science Printing
Press）、ペンシルバニア州ランカスター、1928年、17
6 頁。 （２）ウィルスタッター，アール．(Willstatter, R.）
およびアイスラー，エム．（Isler, M.）共著；アナレ
ン・デル・ヘミー（Ann. Chem.）、390 号、1912年、26
9頁。

【００１８】本発明の化合物は慢性関節リウマチ症の光
線診断および光線治療に有用である。慢性関節リウマチ
症のある人間または哺乳類の動物に本発明の化合物を投
与すると、上記化合物は同病変部位に選択的に取り込ま
れ、これに適切な波長および強度の光を照射すると、同
化合物は蛍光を発生すると共に活性酸素を発生する。こ
のとき発生する蛍光を観測して病変部位を検出（診断）
し、かつ発生する活性酸素による殺細胞効果によって病
変部位を治療する。投与対象は、生体内に慢性関節リウ
マチ症を有する哺乳類の動物である。光線診断および光
線治療に使用する化合物は、理想的には次の性質を有し
ていなければならない： （ａ）光線によって活性化されない場合、および光線に
よって活性化されるまでの間、正規の治療投与量におい
て無毒であること、 （ｂ）選択的に病変部位に蓄積されやすいこと、 （ｃ）特定の光線に対し選択的に活性であること、 （ｄ）光線すなわち電磁波を照射したときに、特異的で
かつ測定可能な蛍光を発生すること。 （ｅ）光線すなわち電磁波を照射したときに、慢性関節
リウマチ症に対して細胞死滅作用を及ぼす程度まで活性
化されること、および （ｆ）治療後、容易に代謝または排泄されること。

【００１９】本発明の薬剤である化合物は上記の特性を
有すると共に、更に生理的な水素イオン濃度を示す水に
適度な溶解性を有するという特徴がある。また本発明の
化合物は、前記のヘマトポルフィリン誘導体のホトフリ
ンII を用いた場合と比較すると、同程度の病変部位
で、同一量の投与であってもより強い強度の蛍光を発生
することが認められる。従って本発明の化合物を使用す
ると、病変部の周囲の正常組織と比較して慢性関節リウ
マチ部分がより著しいコントラストを示す。更に、従来
のテトラピロールのいくつかは、ばらつきのある蛍光特
性を示し、あるいは蛍光が日によって変化するのに対
し、本発明の化合物はより安定した蛍光を発生する。

【００２０】本発明の化合物は、波長３００〜８００ｎ
ｍの範囲内において光線診断および治療用の活性エネル
ギーを吸収し、前記の特に好ましい化合物の場合には、
３６０〜７６０ｎｍの範囲内における光線、すなわち病
変部にエネルギーを容易に浸透させ得る長い波長の光線
を吸収して、光線診断および治療の目的をより好適に達
成する。なお、病変部位に取り込まれた本治療剤の発生
蛍光の固有波長は、同じ物質のリン酸緩衝塩溶液中にお
けるそれとは、通常１０ｎｍ程度波長の遷移が認められ
る。これは、本発明の薬剤が、単に物理的に病変部内に
取り込まれているのではなく、なんらかの態様で病変部
と結合していることを示すものと想像される。波長の遷
移が認められる場合には、同時に発生蛍光の強度変化も
生じているのが通例であるが、本発明の化合物の場合に
はむしろその強度は高まりこそすれ低下することはな
い。従って本発明の化合物は光線診断および治療に最適
の化合物である。

【００２１】現在までの経験によれば、本発明の化合物
は、慢性関節リウマチ症の病変部位全体にわたって均一
に分布するため、投与量はかなり少なくすることができ
る。投与量を少なくすることは、もし上記化合物が排泄
されなくても、宿主の光線感作を低下することになる。
本発明の化合物の投与量は、目的が診断であるか、また
は治療であるかによって異なる。診断のためには１ｍｇ
/ｋｇ（生体重量）のわずかな量で効果を示し、約５ｍ
ｇ/ｋｇまでの投与量が用いられる。治療のための投与
量は通常約０.５ｍｇ/ｋｇである。診断および治療にお
ける投与量は、本発明の化合物の前記の有利な特性、例
えば生体から化合物が容易に排泄されることから判断し
て、広い範囲で変化させることができる。本発明の化合
物は、診断および治療に用いられる投与量においては明
らかに無毒（無害）である。例えば２０ｍｇ/ｋｇまで
の投与量を用いた実験において、実験動物は本発明の化
合物によって死亡することはなかった。

【００２２】本発明の化合物は、リン酸緩衝塩溶液など
の適宜の水溶液に溶解させ、適宜の方法により診断およ
び治療の対象である生体内に投与する。水溶液の他に、
適宜の分散剤により分散させた水分散液とすることもで
きる。血管内に直接注射などにより投与するのが好まし
い。経口的に、あるいは筋肉または皮下などへ投与する
こともできる。また投与方法の１つとして関節内腔に直
接化合物を注入する。いずれの場合も、投与に際して本
発明の化合物の他に従来公知のトラガカントゴムなどの
結合剤；リン酸二カルシウムなどの賦型剤；トウモロコ
シデンプンなどの分解代謝剤；ステアリン酸マグネシウ
ムなどの潤滑剤；蔗糖などの甘味料；パラベン類などの
防腐剤；染料；サクランボ香料などの香料；水、エタノ
ール、グリコールなどの溶媒または分散媒；抗菌剤；糖
または塩化ナトリウムなどの等張剤などを含むことがで
きる。これらの化合物は、好ましくは塩基性塩、例え
ば、ナトリウム塩の形で凍結乾燥した無菌の、発熱性物
質を含まない化合物として製剤することができる。好ま
しい製剤形態は、注射可能な（等張性の）溶液である。

【００２３】本発明の化合物は、投与後、理由は不明で
あるが、生体内の慢性関節リウマチの病変部位（滑膜増
殖部位）に特異的かつ選択的に集積する。そこで、適宜
の時間後、例えば血管内投与の場合には数分から数時間
経過後に、病変部位に光線を照射する。光線は、化合物
が診断用蛍光を発生し、かつ治療用の細胞死滅作用を及
ぼすことができる程度の照射量であることが必要であ
る。光線診断および光線治療用の照射源については限定
されないが、レーザー光線が好ましい。なぜならば、所
望の波長範囲内において強い光線を選択的に照射するこ
とができるからである。レーザー光線の照射には、フィ
ルターを通した強力な連続光源、励起した色素レーザー
または他のレーザー、および送光システム等が使用され
る。使用するレーザー光は前記のように３６０〜７６０
ｎｍの波長が用いられる。照射強度は適宜に選択され、
通常は１０〜１０００ｍＷ/ｃｍ²、好ましくは２０〜５
００ｍＷ/ｃｍ²の範囲が用いられ、少なくとも５００ｍ
Ｗの全出力で行う。現在市販されているいくつかのレー
ザーはこれらの基準を満足するものである。例えば光線
診断の場合には、本発明の化合物は人間または動物の体
内に投与され、一定の時間後に検査すべき部位に光線を
照射する。肘、膝関節のような照射部位に関節内視鏡が
用いられるときには、その内視鏡を用いて照射を行う。
慢性関節リウマチの病変部位は選択的に蛍光を発生し、
この部位は直接視覚によって観察され、またはファイバ
ースコープを通して肉眼によりもしくはＣＲＴスクリー
ン上に映し出して観察される。光線治療の場合には、化
合物投与後、レーザー光線を石英繊維の先端から照射す
る。慢性関節リウマチの病変部位の表面に照射する他
に、石英繊維の先端を病変部位に挿入して内部を照射す
ることもできる。照射状態は直接視覚によって観察さ
れ、またはＣＲＴスクリーン上に映し出して観察する。

【００２４】本発明の化合物による診断および治療にお
いては、関節腔内にカテーテル（内視鏡であってもよ
い）を挿入する診断法および治療法が本発明者らにより
考案された。関節腔内に直接レーザー光線を照射して物
質特有の蛍光を観測することにより、慢性関節リウマチ
の病変部位を的確に把握して、直接的な（的確かつ局所
的）治療を行うことができる。本発明の化合物による光
線診断および光線治療は、関節内腔の滑膜の増殖もしく
は炎症を生じる疾患、すなわち、関節炎を呈する疾患や
慢性関節リウマチに類似する、もしくは慢性関節リウマ
チ病変を合併する他の疾患にも応用することができる。
例えば、若年性関節リウマチ、全身性エリテマトーデ
ス、ライター症候群、乾癬性関節炎、色素性絨毛性滑膜
炎などの類縁疾患に応用が可能である。

【００２５】

【実施例】以下、本発明の化合物について薬効試験の実
施例を示し、本発明をより詳細に説明する。本試験では
形態学的および生化学的にヒト慢性関節リウマチ症にき
わめて類似した慢性関節リウマチ病変が形成されるアジ
ュバント関節炎（Adjuvant Arthri-tis）ラット（以
下、「Ａ.Ａ.ラット」という）に本発明の化合物を投与
して光線診断および光線治療を行った。試験化合物とし
て、モノ−Ｌ−アスパルチルクロリンｅ₆（以下、「Ｎ
Ｐｅ₆」という）を用いた。比較化合物として、ホトフ
リンメディカ（PHOTOFRIN MEDICA）社製のホトフリンII
（商品名）を用いた。これらの化合物はリン酸塩緩衝溶
液（ｐＨ７.４）に溶解し使用した。

【００２６】＜製造例１〉 モノ−Ｌ−アスパルチルクロリンｅ₆の製造：フィッシ
ャー（Fischer）およびシュテルン（Stern）共著；ディ
ー・ヘミー・デス・ピローレス（Die Chemie Des Pyrro
les： ピロールの化学）、第２巻、後半、アカデーミッ
シェ・フェルラークスゲゼルシャフト（Akademische Ve
rlags-gesellschaft）、ライプチッヒ、1940年、91〜93
頁に記載された方法によりクロリンｅ₆を調製した。１
５０mgのクロリンｅ₆（遊離酸の形態）および２５０ｍ
ｇのＬ−アスパラギン酸ジ−tert−ブチルエステルハイ
ドロクロライドを２０ｍｌのジメチルホルムアミドに溶
解させた。１時間ごとに３回、各１００ｍｇのＮ,Ｎ'−
ジシクロヘキシルカルボジイミドを加えた。４時間後、
反応混合物を３００ｍｌのエーテルで希釈し、２００ｍ
ｌの水で２回洗浄し、４０ｍｌの１Ｍ ＫＯＨで抽出し
た。この ＫＯＨ溶液を一晩放置して加水分解し、７０
℃で１０分間加熱した。溶液のｐＨを７に調節し、フラ
ッシュ蒸発により残留エーテルを除去した。次に溶液を
逆相カラム（Ｃ−１８シリカ充てん、１.５ｃｍφ×３
０ｃｍ）に導入した。生成物をメタノールおよびｐＨ
６.８５の０.０１Ｍリン酸カリウム緩衝液で段階的溶離
法により精製した。望ましくない極性色素が除去される
まで、５％メタノールで溶離を行い、次にモノアスパル
チルクロリンｅ₆を６〜８％メタノールで溶離し、未反
応のクロリンｅ₆を２５％メタノールで溶離した。簡単
にフラッシュ蒸発を行ってメタノールを除去した後、ｐ
Ｈ３で生成物を沈澱させ、その後遠心分離機を用いて希
酢酸により３回洗浄した。減圧下で生成物を乾燥したと
ころ、モノ−Ｌ−アスパルチルクロリンｅ₆の収量は５
０ｍｇであった。

【００２７】＜製造例２＞ モノ−Ｌ−セリニルクロリンｅ₆の調製：上記製造例１
と同様の方法で製造したクロリンｅ₆を使用した。１０
０ｍｇのクロリンｅ₆および３５ｍｇの１−エチル−３
−(３−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミドハイド
ロクロライドを２ｍｌのＮ,Ｎ'−ジメチルホルムアミド
に溶解させた。５分後に１２５ｍｇのＬ−セリンベンジ
ルエステルハイドロクロライドを添加し、完全に溶解す
るまで激しく撹拌し、次に室温で２時間静置した。これ
に０.５ｍｌの氷酢酸を加え、次に３０ｍｌのメタノー
ルおよび１２ｍｌの水を加えた。溶液をＣ−１８逆相カ
ラムに通した。カラムを１００ｍｌの水で洗浄し、次に
４ｍｌの１Ｍ ＮＨ₄ＯＨで洗浄し、再度５０ｍｌの水で
洗浄した。次に、生成物をメタノール／水で溶出した。
３０〜８０％メタノールでカラムから溶出した留分は、
メタノール／緩衝液（ｐＨ６.８５の０.１Ｍリン酸ナト
リウム）の容量比７０／３０の溶媒を用いてＣ−１８逆
相プレート薄層クロマトグラフィ（ＴＬＣ）で測定した
ところ、生成物の他にカルボジイミド活性化クロリンを
含んでいた。これらの溶出分を集め、十分な３Ｎ Ｎａ
ＯＨを添加し、０.１Ｎ ＮａＯＨの溶液を調製した。１
時間後、加水分解が完結したことを上記のＴＬＣで確認
した。メタノールをロータリー蒸発器により除去し、Ｈ
Ｃl によりｐＨを７.５に調整した。クロリン溶液を同
一の逆相カラムに再度通し、水で洗浄し、メタノール／
水を使用して段階傾斜溶離法により、１０〜５０％のメ
タノール濃度で溶出した。ＴＬＣにより測定し純粋なモ
ノ−Ｌ−セリニルクロリンｅ₆（Ｒ_fは非置換クロリンｅ
₆よりも僅かに大きい）を含む溶出分を集めた。メタノ
ールをロータリー蒸発器により除去し、生成物を三ナト
リウム塩として凍結乾燥により乾燥した。

【００２８】＜試験動物＞正常なＬｅｗｉｓ系ＬＥＷ/
Ｃｒｊラット（日本チャールスリバー社）に次のように
して人工的に慢性関節リウマチ症を発生させたＡ.Ａ.ラ
ットを実験対象動物として用いた。このラットはヒトと
の対応が良好で、この種の薬効試験に好適である。８週
齢の雄性Ｌｅｗｉｓ系ＬＥＷ/Ｃｒｊラットの右後肢の
足裏（foot pad）に結核菌の死菌（Mycobacterium tube
rculosis H37 RA、Ｄｉｆｃｏ社製）のアジュバントを
０.６ｍｇ/animal の量で皮下接種した。接種後、２４
時間までに足は急速に発赤、腫張し始め、２〜３週目に
は関節周囲に慢性増殖性滑膜炎を発症し、慢性関節炎を
呈した。各薬物の投与における診断および治療群として
それぞれ５匹のラットを用いた。

【００２９】＜実験装置＞本実験では直径２.１ｍｍの
カテーテル（住友電工(株)製）、光感受性物質励起用の
アルゴン・ダイ・レーザー（スペクトル・フィジックス
社製）、蛍光スペクトル解析装置を使用した。光感受性
物質励起用のアルゴン・ダイ・レーザーは各物質の吸収
帯に合わせた波長、すなわち４０５ｎｍ、６３０ｎｍな
いしは６６４ｎｍの波長変換が可能で、照射強度１００
ｍＷ/ｃｍ²で使用した。このレーザー光はコア径３００
μｍの石英ファイバーに導入し関節内視カテーテルに通
して使用した。

【００３０】＜診断例１＞アジュバント接種後１、２、
３および４週目のＡ.Ａ.ラットに、試験化合物を体重１
ｋｇ当たり１ｍｇの量で尾静脈より投与した。投与後６
時間目にネンブタール麻酔下で、アジュバントを接種し
た右後肢の膝関節を切開し、関節腔内にレーザー光を導
入したカテーテル（内視鏡）を挿入し、関節腔内に直接
４０５ｎｍのレーザー光線を照射して、病変部位（滑膜
増殖部位）に蓄積している物質が発する特有の蛍光スペ
クトルを蛍光解析装置により観測した。ここで観測され
た６００〜７００ｎｍの範囲の蛍光スペクトルの面積積
分重量値から蛍光量を算出し、化合物の取り込み量の目
安とした。光線診断後、動物を麻酔死させ、膝関節を摘
出して組織標本を作製し、ヘマトキシリン・エオジン染
色（Ｈ.Ｅ.染色）による組織学的診断を行い、蛍光量と
病変程度とを比較した。コントロールには同一週齢の正
常なラットを用い、対照としては同一病状のＡ.Ａ.ラッ
トにホトフリンII を投与したものを用いて同様の実験
を行った。

【００３１】＜治療例１＞表３の治療条件に従い、アジ
ュバント接種後３週目のＡ.Ａ.ラットに試験化合物を体
重１ｋｇ当たり０.５ｍｇの量で尾静脈より投与した。
投与後６時間目にネンブタール麻酔下で、アジュバント
を接種した右後肢の膝関節を切開し、関節腔内にレーザ
ー光を導入したカテーテルを挿入し、関節腔内に直接レ
ーザー光線を照射して病変部位（滑膜増殖部位）に取り
込まれている物質が発する特有の蛍光スペクトルを蛍光
解析装置により観測した。次いで、化合物を十分に取り
込んでいると観測された病変部位に４０５ｎｍもしくは
６６４ｎｍのレーザー光線を５０Ｊ/ｃｍ²照射して治療
を行った。治療終了後、切開部を縫合し、傷口および関
節腔内に抗生物質を注入して、１週間飼育した。治療１
週間後に同一薬物を１ｍｇ/ｋｇ投与して光線診断を行
い、診断後、動物を麻痺死させ、膝関節を摘出して組織
標本を作製し、ヘマトキシリン・エオジン染色（Ｈ.Ｅ.
染色）による組織学的診断を行い、蛍光量と病変程度と
を比較した。コントロールには同一病状のＡ.Ａ.ラット
に薬物を投与せず、レーザー光線を５０Ｊ/ｃｍ²照射し
た群を用い、また対照として同一病状のＡ.Ａ.ラットに
ホトフリンII を投与したものを用いて同様の実験を行
った。

【００３２】

【表３】

【００３３】＜試験結果１＞診断例１の結果を以下に述
べる。慢性関節リウマチ症を呈するアジュバント接種後
３週のＡ.Ａ.ラットに各化合物を投与し、膝関節腔内に
レーザー光を導入したカテーテルを挿入してレーザー光
線を照射し、光線診断を行って関節腔内の化合物の蛍光
量を観測した（表４参照）。その結果、ホトフリンII
投与群の病変部位である滑膜細胞増殖部位における蛍光
量は３.５、他の正常組織である軟骨では１.２を示し、
関節周辺の正常組織であるアキレス腱および筋肉では
０.５を示した。一方、ＮＰｅ₆投与群の病変部位である
滑膜細胞増殖部位における蛍光量は１６.０、他の正常
組織である軟骨では１.０、関節周辺の正常組織である
アキレス腱および筋肉では０.２を示した。同一週齢の
正常なラットにおけるホトフリンII 投与群では正常な
滑膜細胞における蛍光量は０.２、他の正常組織である
軟骨、アキレス腱および筋肉では蛍光は観察されなかっ
た。一方、ＮＰｅ₆投与群においても、正常な滑膜細胞
における蛍光量は０.２、他の正常組織である軟骨、ア
キレス腱および筋肉では蛍光は観察されなかった。

【００３４】

【表４】

【００３５】次にアジュバント接種後１〜４週の病変程
度の異なるＡ.Ａ.ラットにＮＰｅ₆を投与して同様な光
線診断を行い、蛍光量を観測して組織的診断における病
変程度との相関性を検討した（表５参照）。その結果、
アジュバント接種後１週目の滑膜細胞における蛍光量は
２.０、他の正常組織である軟骨、アキレス腱および筋
肉では蛍光は観察されなかった。同一の各部位の組織的
診断では、滑膜細胞はあまり増殖しておらず、軟骨は正
常であった（＋１）。また、アジュバントを接種した右
肢の腫張度もわずかに観察された程度であった。アジュ
バント接種後２週目の滑膜細胞における蛍光量は１０.
５、他の正常組織である軟骨、アキレス腱および筋肉で
はほとんど蛍光は観察されなかった。同一の各部位の組
織的診断では、滑膜細胞が増殖しており（＋４）、腫張
度も正常の２倍以上を示した。アジュバント接種後３、
４週目の蛍光量はいずれも、滑膜細胞において１６.
０、他の正常組織である軟骨では１.０、アキレス腱お
よび筋肉では０.２を示した。同一の各部位の組織的診
断では滑膜細胞の増殖が著しく、絨毛の増生、更に肉芽
の増生によるパンヌスの形成が観察された（＋５）。ま
た、腫張度も正常の２倍以上を示し、完全な慢性関節リ
ウマチによる関節炎を形成していた。このように、ＮＰ
ｅ₆の蛍光量は慢性関節リウマチ症の病変程度と相関性
を示すことから、ＮＰｅ₆の取り込み量を比較すること
により病変程度を判断することができる。

【００３６】

【表５】

【００３７】＜試験結果２＞治療例１の結果を以下に述
べる。慢性関節リウマチ症を呈するアジュバント接種後
３週のＡ.Ａ.ラットに各化合物を投与して、膝関節腔内
にレーザー光を導入したカテーテルを挿入し、化合物を
十分に取り込んでいると観測された病変部位（滑膜増殖
部位）にレーザー光線を５０Ｊ/ｃｍ²照射して治療を行
った。治療１週間後に同一の薬物を投与して光線診断を
行い、治療前の蛍光量と比較した（表６参照）。その結
果、ホトフリンII 投与群の病変部位における蛍光量は
治療前では３.５から３.６、治療後では１.８から２.０
を示した。一方、ＮＰｅ₆投与群の病変部位における蛍
光量は治療前では１６.０から１６.２、治療後では１.
９から２.４を示した。また、同一病状のＡ.Ａ.ラット
の非投与群では、治療前後とも蛍光は観察されなかっ
た。ホトフリンII 投与群の場合には、病変部位の治療
前の蛍光量に対する治療後の蛍光量は平均５４％であ
る。それに対してＮＰｅ₆投与群の場合には平均１３％
と少なく、ホトフリンII 投与群に比べ、ＮＰｅ₆投与群
では治療により病変程度が著しく軽減することが示唆さ
れた。

【００３８】

【表６】

【００３９】更に治療部位の組織標本を作製して組織的
診断および肉眼的診断を行い比較した（表７参照）。ホ
トフリンII 治療群では滑膜細胞のわずかな変性が見ら
れる程度で、有為な差はみられず著明な治療効果は得ら
れなかった（＋３）。一方、ＮＰｅ₆治療群では滑膜細
胞が空胞化し、あるいは萎縮し、一部滑膜細胞の脱落が
見られた。それにより腫張度も軽減されており、病変部
位の改善が認められた（±０〜＋１）。なお、ＮＰｅ₆
投与群では、２種の波長４０５ｎｍおよび６６４ｎｍの
レーザー光線による治療が同程度の高い治療効果を示し
た。また、同一病状のＡ.Ａ.ラットの非投与群の場合に
は、５０Ｊ/ｃｍ²のレーザー照射のみでは、病変部位に
変化は観察されなかった（＋５）。上記のように、ホト
フリンII 投与群の治療効果に比べ、ＮＰｅ₆投与群の治
療効果は高く、慢性関節リウマチ症の軽減、改善が明確
に示された。

【００４０】

【表７】

【００４１】本発明の化合物による毒物学的特性のう
ち、急性毒性について試験を行った。上記のＮＰｅ₆を
用い、ラット（Sprague-Dawley系）に静脈内投与して５
０％致死量（ＬＤ₅₀）を測定した結果、雄では１７６ｍ
ｇ/ｋｇ、雌では１８４ｍｇ/ｋｇであった。マウス（Ｃ
３Ｈ/ＨＥＪ系）に静脈内投与して５０％致死量を測定
した結果、雄では２１４ｍｇ/ｋｇ、雌では１８７ｍｇ/
ｋｇであった。

【００４２】＜結果のまとめ＞ （１）ＮＰｅ₆による慢性関節リウマチ症の光線治療
は、慢性関節リウマチの病変程度を軽減もしくは改善
し、従来のホトフリンII による治療効果に比べ、同程
度の慢性関節リウマチ病変に対して同一量の投与であっ
てもより高い治療（壊死）効果を示した。 （２）ＮＰｅ₆による光線診断では、従来のホトフリンI
I に比べ慢性関節リウマチ病変において優れた選択的取
り込みが示され、低い投与量であっても明確に病変部位
を診断し、更に病変部位だけを的確に（局所的に）治療
することが可能であった。 （３）ＮＰｅ₆の蛍光量は、慢性関節リウマチ症の病変
程度と相関性を示すことから、ＮＰｅ₆の取り込み量を
比較することにより病変程度を判断することができる。 （４）ＮＰｅ₆の２種の吸収帯に合わせた波長４０５ｎ
ｍおよび６６４ｎｍのレーザー光線による治療は、いず
れも高い治療効果を発揮した。

【００４３】

【発明の効果】本発明の化合物を関節炎を有する哺乳動
物に投与して光線診断および光線治療を行った結果、以
下の効果が認められる。 （１）前記の化合物は、関節炎病変部位に選択的に取り
込まれるため、同病変を的確かつ直接的に診断および治
療することができる。 （２）治療１週間後には、関節の滑膜異常増殖部が空胞
化し、あるいは萎縮し、腫張度も軽減した状態となっ
た。 （３）従来のホトフリンII などに比べて、同程度の関
節炎に対して同一量の投与でより強い治療効果が得られ
る。

【化１】

【化１】

【化３】

【化３】

─────────────────────────────────────────────────────

【手続補正書】

【提出日】平成６年７月６日

【手続補正１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】全文

【補正方法】変更

【補正内容】

【書類名】 明細書

【発明の名称】 哺乳類の関節炎の診断剤および／また
は治療剤

【特許請求の範囲】

【化１】

【化２】

【化３】

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は関節炎の光線診断および
光線治療に関し、特に哺乳動物の関節炎の診断および治
療に使用する薬剤に関するものである。詳しくは、本発
明の薬剤はテトラピロール骨格を有する特定の蛍光性化
合物に属する。薬剤の有効量を罹病動物に投与すると、
薬剤は炎症のある部位に集積する。そこで検査もしくは
治療すべき関節部位に必要な波長の光線を照射すると、
この化合物は炎症部位において蛍光を発生する。これに
より関節炎の存在を検出することができる。これが光線
診断である。治療の場合には、適切な波長および強度の
光を照射すると薬剤が活性化され、その殺細胞効果によ
り関節炎の病変細胞に死滅作用を及ぼす。これを光線治
療という。本発明は、このような関節炎、特に慢性関節
リウマチ症の診断剤および治療剤に関するものである。

【０００２】

【従来の技術】慢性関節リウマチ症とは、多発性の関節
炎を主症状とする慢性全身性疾患である。手や足の小さ
い関節あるいは肘、膝関節などの疼痛と腫張で初発し、
次第に全身の関節を侵す。当初、関節内腔を覆う滑膜が
なんらかの起炎因子に反応して増殖し、腫瘍状になる。
また、関節の軟骨、靱帯、骨などは骨膜から産生される
酵素によって破壊され、関節の機能障害を起こす。この
病理現象は全人種に見られ、世界中に分布している。

【０００３】慢性関節リウマチ症の診断に当たっては、
血液検査によるリウマトイド因子の発現ならびに炎症反
応の有無の確認、関節の腫張と疼痛の発現の確認、更に
Ｘ線検査による骨の変形の有無の確認等を行い、これら
の結果から慢性関節リウマチ症であるとの診断を下す。
慢性関節リウマチ症の原因療法はまだ開発されておら
ず、個々の症例に応じて患部温存的な対症療法が行われ
ているが、その有効性は明かでないのが現状である。す
なわち、先ず非ステロイド性抗炎症鎮痛剤の投与などに
より、緩解を促す目的で薬物療法を行うと同時に、理学
療法を行う。薬物療法を施しても、関節の腫張が悪化
し、滑膜増殖が著しくなった場合には、関節鏡視下にお
ける滑膜切除術を施す。関節形成術は、損傷した関節を
人工関節で置き換えることにより、関節の機能を回復さ
せるために行う。関節の温存を考えるならば、滑膜の特
に初期の細胞性免疫応答を低下させることが必要であ
る。

【０００４】従来、ヘマトポルフィリン誘導体をアジュ
バント関節炎ラットに投与し、光線を用いて慢性関節リ
ウマチ症の診断および治療を行うことは知られている。
例えば、日本リウマチ学会誌、２３巻、５７４〜５７５
頁、１９８３年「慢性関節リウマチとレーザー（アジュ
バント関節炎へのレーザー照射の効果）」に記載されて
いる。しかし、ヘマトポルフィリン誘導体の代表例であ
るホトフリンＩＩを使用した場合には、慢性関節リウマ
チ症の病変部位に選択的に取り込まれず、慢性関節リウ
マチ症に対する治療効果が顕著に表れないことが本発明
者らの実験で明らかにされている。なお、本発明の物質
はいずれも癌の治療、診断薬としては知られているが、
関節炎の診断治療薬としてはその例をみない。勿論、本
発明の技術分野は、この癌の診断または治療の分野とは
全く相違する。また、以下の報告もあるが、やはり本発
明の対象とは相違している。 （１）光化学および光生物学、４９巻、４５３〜４５８
頁、１９８９年「光線治療による全身性免疫抑制はマク
ロファージにより移入される」 （Ｐｈｏｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｐｈｏｔｏ
ｂｉｏｌｏｇｙ，４９，ｐｐ ４５３−４５８，１９８
９“ＳＹＳＴＥＭＩＣ ＩＭＭＵＮＯＳＵＰＰＲＥＳＳ
ＩＯＮ ＩＮＤＵＣＥＤ ＢＹ ＰＨＯＴＯＤＹＮＡＭ
ＩＣ ＴＨＥＲＡＰＹ（ＰＤＴ）ＩＳ ＡＤＯＰＴＩＶ
ＥＬＹＴＲＡＮＳＦＥＲＲＥＤ ＢＹＭＡＣＲＯＰＨＡ
ＧＥＳ”） （２）癌の研究、４６巻、１６０８〜１６１１頁、１９
８６年「ヘマトポルフィリン誘導体の光照射治療におけ
るマウスの免疫抑制」 （ＣＡＮＣＥＲ ＲＥＳＥＡＲＣＨ，４６，ｐｐ １６
０８−１６１１，１９８６“Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａ
ｌ Ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ ＭｉｃｅＴｒｅａ
ｔｅｄ ｗｉｔｈ Ｈｅｍａｔｏｐｏｒｐｈｙｒｉｎ
Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅ Ｐｈｏｔｏｒａｄｉａｔｉｏ
ｎ”）

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、前記
のような関節炎を診断および治療するための薬剤を提供
することであり、場合によっては従来の関節鏡視下にお
ける診断法や滑膜切除法を応用して、関節炎、特に慢性
関節リウマチ症の光線診断および光線治療を行うために
用いる薬剤を提供することである。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記の目
的に沿って鋭意検討した結果、慢性関節リウマチ症の光
線診断および光線治療に有効な新規な薬剤を見出して本
発明に到達した。すなわち本発明は、下記の化４および
化５で表わされる少なくとも一つのカルボキシル基を有
するテトラピロールカルボン酸類または対応するジもし
くはテトラヒドロテトラピロールカルボン酸、同テトラ
ピロールカルボン酸とアミノモノもしくはジカルボン酸
とのモノ、ジもしくはポリアミドならびにこれらの塩か
らなる群から選ばれる少なくとも一種の蛍光性化合物か
らなる哺乳類の慢性関節リウマチ症診断剤および治療剤
を提供するものである。

【化４】

【化５】

【０００７】以下に本発明の内容を詳述する。本発明の
化合物は、いずれも蛍光性化合物であって、まず上記化
３で表わされるテトラピロールカルボン酸が挙げられ
る。このテトラピロールカルボン酸は、少なくとも１
つ、好ましくは少なくとも３つのカルボキシル基を有す
るもであり、かつそれらが非対称的に結合していること
が望ましい。例えば、カルボキシル基が分子のＡ環およ
びＢ環の側、あるいは分子のＣ環およびＤ環の側に存在
することが望ましい。また本発明の化合物には、上記の
テトラピロールカルボン酸に対応するジもしくはテトラ
ヒドロテトラピロールカルボン酸も含まれる。これらカ
ルボン酸におけるカルボキシル基の薬理学的に許容され
る塩、例えばアルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモ
ニウムおよびアミンなどの塩も含まれる。更に本発明の
化合物は、上記テトラピロールカルボン酸とアミノモノ
カルボン酸とのモノ、ジまたはポリアミドである。他の
１つの群は、同じく上記テトラピロールカルボン酸とア
ミノジカルボン酸とのモノ、ジまたはポリアミドであ
る。これらアミドの薬理学的に許容される塩、例えばア
ルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウムおよびア
ミンなどの塩も含まれる。

【０００８】アミド結合を介して上記テトラピロールカ
ルボン酸と結合し、モノ、ジまたはポリアミドとなるア
ミノモノカルボン酸は、セリン、グリシン、α−アラニ
ン、β−アラニン、ε−アミノ−ｎ−カプロン酸、ピペ
リジン−２−カルボン酸、ピペリジン−６−カルボン
酸、ピロール−２−カルボン酸、ピペリジン−６−プロ
ピオン酸、ピロール−５−酢酸そのほかである。特に好
ましいアミノモノカルボン酸は、天然のα−アミノモノ
カルボン酸、例えばセリン、アラニンおよびグリシンで
ある。これらは容易に入手することができ、また最良の
結果を与えるものである。

【０００９】また、アミノジカルボン酸としては、α−
アミノコハク酸（アスパラギン酸）、α−アミノグルタ
ル酸（グルタミン酸）、β−アミノグルタル酸、β−ア
ミノセバシン酸、２，６−ピペリジンカルボン酸、２，
５−ピロールジカルボン酸、２−カルボキシピロール−
５−酢酸、２−カルボキシピペリジン−６−プロピオン
酸、α−アミノアジピン酸、α−アミノアゼライン酸な
どである。好ましいアミノジカルボン酸は、天然のα−
アミノジカルボン酸、たとえばアスパラギン酸およびグ
ルタミン酸などである。これらは容易に入手することが
でき、また最良の結果を与えるものである。

【００１０】本発明の特に好ましいテトラピロールは、
以下の化６で表わされる。

【化６】 具体的なテトラピロール類の化合物は次の表１および表
２に例示されており、この表においては、テトラピロー
ル環構造の各位置の番号を用い各置換基の位置を示して
いる。環内において二重結合が存在しない場合は、項目
「ジヒドロ」の下に二重結合の不存在箇所を示す各組の
数字（環の位置）で示す。

【００１１】

【表１】

【００１２】

【表２】

【００１３】本発明の診断剤および治療剤に用いられる
具体的なアミドを例示すると以下の通りである。まず、
アミノモノカルボン酸とのアミドとしては以下のものが
ある。 ＜クロリン誘導体＞ （ＤＬ）−セリニル−トランス−メソクロリンＩＸ グリシル−トランス−メソクロリンＩＸ α−（ＤＬ）−アラニル−トランス−メソクロリンＩＸ β−アラニル−トランス−メソクロリンＩＸ ε−アミノ−ｎ−カプロイル−メソクロリンＩＸ （Ｄ、Ｌ）−セリニルクロリンｅ_６ （Ｄ、Ｌ）−セリニルメソクロリンｅ_６ グリシルクロリンｅ_６ グリシルメソクロリンｅ_６ α−（Ｄ、Ｌ）−アラニルクロリンｅ_６ α−（Ｄ、Ｌ）−アラニルメソクロリンｅ_６ β−アラニルクロリンｅ_６ β−アラニルメソクロリンｅ_６ ε−アミノ−ｎ−カプロイルクロリンｅ_６ ε−アミノ−ｎ−カプロイルメソクロリンｅ_６ （Ｄ、Ｌ）−セリニルクロリンｅ_４ （Ｄ、Ｌ）−セリニルメソクロリンｅ_４ （Ｄ、Ｌ）−セリニルイソクロリンｅ_４ （Ｄ、Ｌ）−セリニルメソイソクロリンｅ_４ グリシルクロリンｅ_４ グリシルメソクロリンｅ_４ グリシルイソクロリンｅ_４ グリシルメソイソクロリンｅ_４ α−（Ｄ、Ｌ）−アラニルクロリンｅ_４ α−（Ｄ、Ｌ）−アラニルメソクロリンｅ_４ α−（Ｄ、Ｌ）−アラニルイソクロリンｅ_４ α−（Ｄ、Ｌ）−アラニルメソイソクロリンｅ_４ β−アラニルクロリンｅ_４ β−アラニルメソクロリンｅ_４ β−アラニルイソクロリンｅ_４ β−アラニルメソイソクロリンｅ_４ ε−アミノ−ｎ−カプロイルクロリンｅ_４ ε−アミノ−ｎ−カプロイルメソクロリンｅ_４ ε−アミノ−ｎ−カプロイルイソクロリンｅ_４ ε−アミノ−ｎ−カプロイルメソイソクロリンｅ_４ （ＤＬ）−セリニル−ピロフェオホーバイドａ グリシル−ピロフェオホーバイドａ α−（ＤＬ）−アラニルピロフェオホーバイドａ β−アラニルピロフェオホーバイドａ ε−アミノ−ｎ−カプロイルピロフェオホーバイドａ （ＤＬ）−セリニルーフェオホーバイドａ グリシル−フェオホーバイドａ α−（ＤＬ）−アラニルフェオホーバイドａ β−アラニルフェオホーバイドａ ε−アミノ−ｎ−カプロイルフェオホーバイドａ （Ｄ、Ｌ）−セリニルホトプロトポルフィリンＩＸ グリシルホトプロトポルフィリンＩＸ α−（Ｄ、Ｌ）−アラニルホトプロトポルフィリンＩＸ β−アラニルホトプロトポルフィリンＩＸ ε−アミノ−ｎ−カブロイルホトプロトポルフィリンＩ
Ｘ トレオニニルクロリンｅ_６ チロシルクロリンｅ_６ バリルクロリンｅ_６ ロイシルクロリンｅ_６ イソロイシルクロリンｅ_６ プロリルクロリンｅ_６ メチオニルクロリンｅ_６ ヒスチジルクロリンｅ_６ アルギニルクロリンｅ_６ リシルクロリンｅ_６ グルタミニルクロリンｅ_６ ４−ヒドロキシプロリルクロリンｅ_６ ５−ヒドロキシリシルクロリンｅ_６ ε−アミノ−ｎ−カプロイルクロリンｅ_６ γアミノブタノイルクロリンｅ_６ ３−メチルヒスチジルクロリンｅ_６ アラニル−２−アセチルクロリンｅ_６ バリル−２−アセチルクロリンｅ_６ ロイシル−２−アセチルクロリンｅ_６ イソロイシル−２−アセチルクロリンｅ_６ プロリル−２−アセチルクロリンｅ_６ メチオニル−２−アセチルクロリンｅ_６ グリシル−２−アセチルクロリンｅ_６ セリニル−２−アセチルクロリンｅ_６ トレオニニル−２−アセチルクロリンｅ_６ システイニル−２−アセチルクロリンｅ_６ チロシル−２−アセチルクロリンｅ_６ アスパルギニル−２−アセチルクロリンｅ_６ リシル−２−アセチルクロリンｅ_６ アルギニル−２−アセチルクロリンｅ_６ ヒスチジル−２−アセチルクロリンｅ_６ グルタミニル−２−アセチルクロリンｅ_６ ４−ヒドロキシプロリル−２−アセチルクロリンｅ_６ ５−ヒドロキシリシル−２−アセチルクロリンｅ_６ ε−アミノ−ｎ−カプロイル−２−アセチルクロリンｅ
_６ γ−アミノブタノイル−２−アセチルクロリンｅ_６ ３−メチルヒスチジル−２−アセチルクロリンｅ_６ β−アラニル−２−アセチルクロリンｅ_６ アラニル−２−ホルミルクロリンｅ_６ バリル−２−ホルミルクロリンｅ_６ ロイシル−２−ホルミルクロリンｅ_６ イソロイシル−２−ホルミルクロリンｅ_６ プロリル−２−ホルミルクロリンｅ_６ メチオニル−２−ホルミルクロリンｅ_６ グリシル−２−ホルミルクロリンｅ_６ セリニル−２−ホルミルクロリンｅ_６ トレオニニル−２−ホルミルクロリンｅ_６ システイニル−２−ホルミルクロリンｅ_６ チロシル−２−ホルミルクロリンｅ_６ アスパルギニル−２−ホルミルクロリンｅ_６ リシル−２−ホルミルクロリンｅ_６ アルギニル−２−ホルミルクロリンｅ_６ ヒスチジル−２−ホルミルクロリンｅ_６ グルタミニル−２−ホルミルクロリンｅ_６ ４−ヒドロキシプロリル−２−ホルミルクロリンｅ_６ ５−ヒドロキシリシル−２−ホルミルクロリンｅ_６ ε−アミノ−ｎ−カプロイル−２−ホルミルクロリンｅ
_６ γ−アミノブタノイル−２−ホルミルクロリンｅ_６ ３−メチルヒスチジル−２−ホルミルクロリンｅ_６ β−アラニル−２−ホルミルクロリンｅ_６ アラニルジューテロクロリンｅ_６ バリルジューテロクロリンｅ_６ ロイシルジューテロクロリンｅ_６ イソロイシルジューテロクロリンｅ_６ プロリルジューテロクロリンｅ_６ メチオニルジューテロクロリンｅ_６ グリシルジューテロクロリンｅ_６ セリニルジューテロクロリンｅ_６ トレオニニルジューテロクロリンｅ_６ システイニルジューテロクロリンｅ_６ チロシルジューテロクロリンｅ_６ アスパルギニルジューテロクロリンｅ_６ リシルジューテロクロリンｅ_６ アルギニルジューテロクロリンｅ_６ ヒスチジルジューテロクロリンｅ_６ グルタミニルジューテロクロリンｅ_６ ４−ヒドロキシプロリルジューテロクロリンｅ_６ ５−ヒドロキシリシルジューテロクロリンｅ_６ ε−アミノ−ｎ−カプロイルジューテロクロリンｅ_６ γ−アミノブタノイルジューテロクロリンｅ_６ ３−メチルヒスチジルジューテロクロリンｅ_６ β−アラニルジューテロクロリンｅ_６ バリルメソクロリンｅ_６ ロイシルメソクロリンｅ_６ イソロイシルメソクロリンｅ_６ プロリルメソクロリンｅ_６ メチオニルメソクロリンｅ_６ セリニルメソクロリンｅ_６ トレオニニルメソクロリンｅ_６ システイニルメソクロリンｅ_６ チロシルメソクロリンｅ_６ アスパルギニルメソクロリンｅ_６ リシルメソクロリンｅ_６ アルギニルメソクロリンｅ_６ ヒスチジルメソクロリンｅ_６ グルタミニルメソクロリンｅ_６ ４−ヒドロキシプロリルメソクロリンｅ_６ ５−ヒドロキシリシルメソクロリンｅ_６ γ−アミノブタノイルメソクロリンｅ_６ ３−メチルヒスチジルメソクロリンｅ_６ ＜ポルフィリン誘導体＞ （Ｄ、Ｌ）−セリニルメソポルフィリンＩＸ グリシルメソポルフィリンＩＸ α−（Ｄ、Ｌ）−アラニルメソポルフィリンＩＸ β−アラニルメソポルフィリンＩＸ ε−アミノ−ｎ−カプロイルメソポルフィリンＩＸ （Ｄ、Ｌ）−セリニルプロトポルフィリンＩＸ グリシルプロトポルフィリンＩＸ α−（Ｄ、Ｌ）−アラニルプロトポルフィリンＩＸ β−アラニルプロトポルフィリンＩＸ ε−アミノ−ｎ−カプロイルプロトポルフィリンＩＸ （Ｄ、Ｌ）−セリニルジューテロポルフィリンＩＸ グリシルジューテロポルフィリンＩＸ α−（Ｄ、Ｌ）−アラニルジューテロポルフィリンＩＸ β−アラニルジューテロポルフィリンＩＸ ε−アミノ−ｎ−カプロイルジューテロポルフィリンＩ
Ｘ テトラ−（Ｄ、Ｌ）−セリニルコプロポルフィリンＩＩ
Ｉ テトラ−グリシルコプロポルフィリンＩＩＩ テトラ−α−（Ｄ、Ｌ）−アラニルコプロポルフィリン
ＩＩＩ テトラ−β−アラニルコプロポルフィリンＩＩＩ テトラ−ε−アミノ−ｎ−カプロイルコプロポルフィリ
ンＩＩＩ （Ｄ、Ｌ）−セリニルヘマトポルフィリンＩＸ グリシルヘマトポルフィリンＩＸ α−（Ｄ、Ｌ）−アラニルヘマトポルフィリンＩＸ β−アラニルヘマトポルフィリンＩＸ ε−アミノ−ｎ−カプロイルヘマトポルフィリンＩＸ ＜バクテリオクロリン誘導体＞ （Ｄ、Ｌ）−セリニルバクテリオクロリンｅ_４ グリシルバクテリオクロリンｅ_４ α−（Ｄ、Ｌ）−アラニルバクテリオクロリンｅ_４ β−アラニルバクテリオクロリンｅ_４ ε−アミノ−ｎ−カプロイルバクテリオクロリンｅ_４ （Ｄ、Ｌ）−セリニルバクテリオイソクロリンｅ_４ グリシルバクテリオイソクロリンｅ_４ α−（Ｄ、Ｌ）−アラニルバクテリオイソクロリンｅ_４ β−アラニルバクテリオイソクロリンｅ_４ ε−アミノ−ｎ−カプロイルバクテリオイソクロリンｅ
_４ （Ｄ、Ｌ）−セリニルバクテリオクロリンｅ_６ グリシルバクテリオクロリンｅ_６ α−（Ｄ、Ｌ）−アラニルバクテリオクロリンｅ_６ β−アラニルバクテリオクロリンｅ_６ ε−アミノ−ｎ−カプロイルバクテリオクロリンｅ_６ （Ｄ、Ｌ）−セリニルピロバクテリオフェオホーバイド
ａ グリシルピロバクテリオフェオホーバイドａ α−（Ｄ、Ｌ）−アラニルピロバクテリオフェオホーバ
イドａ β−アラニルピロバクテリオフェオホーバイドａ ε−アミノ−ｎ−カプロイルピロバクテリオフェオホー
バイドａ （Ｄ、Ｌ）−セリニルバクテリオフェオホーバイドａ グリシルバクテリオフェオホーバイドａ α−（Ｄ、Ｌ）−アラニルバクテリオフェオホーバイド
ａ β−アラニルバクテリオフェオホーバイドａ ε−アミノ−ｎ−カプロイルバクテリオフェオホーバイ
ドａ

【００１４】次に、アミノモノカルボン酸とのジまたは
ポリアミドとしては以下のものがある。 ＜クロリン誘導体＞ ジ−（ＤＬ）−セリニル−トランス−メソクロリンＩＸ ジ−グリシル−トランス−メソクロリンＩＸ ジ−α−（ＤＬ）−アラニル−トランス−メソクロリン
ＩＸ ジ−β−アラニル−トランス−メソクロリンＩＸ ジ−ε−アミノ−ｎ−カプロイル−メソクロリンＩＸ ジ、トリ−（Ｄ、Ｌ）−セリニルクロリンｅ_６ ジ、トリ−（Ｄ、Ｌ）−セリニルメソクロリンｅ_６ ジ、トリ−グリシルクロリンｅ_６ ジ、トリ−グリシルメソクロリンｅ_６ ジ、トリ−α−（Ｄ、Ｌ）−アラニルクロリンｅ_６ ジ、トリ−α−（Ｄ、Ｌ）−アラニルメソクロリンｅ_６ ジ、トリ−β−アラニルクロリンｅ_６ ジ、トリ−β−アラニルメソクロリンｅ_６ ジ、トリ−ε−アミノ−ｎ−カプロイルクロリンｅ_６ ジ、トリ−ε−アミノ−ｎ−カプロイルメソクロリンｅ
_６ ジ−（Ｄ、Ｌ）−セリニルクロリンｅ_４ ジ−（Ｄ、Ｌ）−セリニルメソクロリンｅ_４ ジ−（Ｄ、Ｌ）−セリニルイソクロリンｅ_４ ジ−（Ｄ、Ｌ）−セリニルメソイソクロリンｅ_４ ジ−グリシルクロリンｅ_４ ジ−グリシルメソクロリンｅ_４ ジ−グリシルイソクロリンｅ_４ ジ−グリシルメソイソクロリンｅ_４ ジ−α−（Ｄ、Ｌ）−アラニルクロリンｅ_４ ジ−α−（Ｄ、Ｌ）−アラニルメソクロリンｅ_４ ジ−α−（Ｄ、Ｌ）−アラニルイソクロリンｅ_４ ジ−α−（Ｄ、Ｌ）−アラニルメソイソクロリンｅ_４ ジ−β−アラニルクロリンｅ_４ ジ−β−アラニルメソクロリンｅ_４ ジ−β−アラニルイソクロリンｅ_４ ジ−β−アラニルメソイソクロリンｅ_４ ジ−ε−アミノ−ｎ−カプロイルクロリンｅ_４ ジ−ε−アミノ−ｎ−カプロイルメソクロリンｅ_４ ジ−ε−アミノ−ｎ−カプロイルイソクロリンｅ_４ ジ−ε−アミノ−ｎ−カプロイルメソイソクロリンｅ_４ ジ−（Ｄ、Ｌ）−セリニルホトプロトポルフィリンＩＸ ジ−グリシルホトプロトポルフィリンＩＸ ジ−α−（Ｄ、Ｌ）−アラニルホトプロトポルフィリン
ＩＸ ジ−β−アラニルホトプロトポルフィリンＩＸ ジ−ε−アミノ−ｎ−カプロイルホトプロトポルフィリ
ンＩＸ ＜ポルフィリン誘導体＞ ジ−（Ｄ、Ｌ）−セリニルメソポルフィリンＩＸ ジ−グリシルメソポルフィリンＩＸ ジ−α−（Ｄ、Ｌ）−アラニルメソポルフィリンＩＸ ジ−β−アラニルメソポルフィリンＩＸ ジ−ε−アミノ−ｎ−カプロイルメソポルフィリンＩＸ ジ−（Ｄ、Ｌ）−セリニルプロトポルフィリンＩＸ ジ−グリシルプロトポルフィリンＩＸ ジ−α−（Ｄ、Ｌ）−アラニルプロトポルフィリンＩＸ ジ−β−アラニルプロトポルフィリンＩＸ ジ−ε−アミノ−ｎ−カプロイルプロトポルフィリンＩ
Ｘ ジ−（Ｄ、Ｌ）−セリニルジューテロポルフィリンＩＸ ジ−グリシルジューテロポルフィリンＩＸ ジ−α−（Ｄ、Ｌ）−アラニルジューテロポルフィリン
ＩＸ ジ−β−アラニルジューテロポルフィリンＩＸ ジ−ε−アミノ−ｎ−カプロイルジューテロポルフィリ
ンＩＸ ジ、トリ、テトラ−（Ｄ、Ｌ）−セリニルコプロポルフ
ィリンＩＩＩ ジ、トリ、テトラ−グリシルコプロポルフィリンＩＩＩ ジ、トリ、テトラ−α−（Ｄ、Ｌ）−アラニルコプロポ
ルフィリンＩＩＩ ジ、トリ、テトラ−β−アラニルコプロポルフィリンＩ
ＩＩ ジ、トリ、テトラ−ε−アミノ−ｎ−カプロイルコプロ
ポルフィリンＩＩＩ ジ−（Ｄ、Ｌ）−セリニルヘマトポルフィリンＩＸ ジ−グリシルヘマトポルフィリンＩＸ ジ−α−（Ｄ、Ｌ）−アラニルヘマトポルフィリンＩＸ ジ−β−アラニルヘマトポルフィリンＩＸ ジ−ε−アミノ−ｎ−カプロイルヘマトポルフィリンＩ
Ｘ ＜バクテリオクロリン誘導体＞ ジ−（Ｄ、Ｌ）−セリニルバクテリオクロリンｅ_４ ジ−グリシルバクテリオクロリンｅ_４ ジ−α−（Ｄ、Ｌ）−アラニルバクテリオクロリンｅ_４ ジ−β−アラニルバクテリオクロリンｅ_４ ジ−ε−アミノ−ｎ−カプロイルバクテリオクロリンｅ
_４ ジ−（Ｄ、Ｌ）−セリニルバクテリオイソクロリンｅ_４ ジ−グリシルバクテリオイソクロリンｅ_４ ジ−α−（Ｄ、Ｌ）−アラニルバクテリオイソクロリン
ｅ_４ ジ−β−アラニルバクテリオイソクロリンｅ_４ ジ−ε−アミノ−ｎ−カプロイルバクテリオイソクロリ
ンｅ_４ ジ、トリ−（Ｄ、Ｌ）−セリニルバクテリオクロリンｅ
_６ ジ、トリ−グリシルバクテリオクロリンｅ_６ ジ、トリ−α−（Ｄ、Ｌ）−アラニルバクテリオクロリ
ンｅ_６ ジ、トリ−β−アラニルバクテリオクロリンｅ_６ ジ、トリ−ε−アミノ−ｎ−カプロイルバクテリオクロ
リンｅ_６

【００１５】同様にして、他のアミノ酸を使用し、以下
に示すアミドを用いることができるが、これらは本発明
を限定するものではない。 ジ−トレオニニルトランス−メソクロリンＩＸ ジ、トリ−トレオニニルクロリンｅ_６ ジ、トリ−トレオニニルメソクロリンｅ_６ ジ−トレオニニルクロリンｅ_４ ジ−トレオニニルメソクロリンｅ_４ ジ−トレオニニルイソクロリンｅ_４ ジ−トレオニニルメソイソクロリンｅ_４ ジ−トレオニニルホトプロトポルフィリンＩＸ ジ−トレオニニルメソポルフィリンＩＸ ジ−トレオニニルプロトポルフィリンＩＸ ジ−トレオニニルジューテロポルフィリンＩＸ ジ、トリ、テトラ−トレオニニルコプロポルフィリンＩ
ＩＩ ジ−トレオニニルヘマトポルフィリンＩＸ ジ−トレオニニルバクテリオクロリンｅ_４ ジ−トレオニニルバクテリオイソクロリンｅ_４ ジ、トリ−トレオニニルバクテリオクロリンｅ_６ ジ−システイニルトランス−メソクロリンＩＸ ジ、トリ−システイニルクロリンｅ_６ ジ、トリ−システイニルメソクロリンｅ_６ ジ−システイニルクロリンｅ_４ ジ−システイニルメソクロリンｅ_４ ジ−システイニルイソクロリンｅ_４ ジ−システイニルメソイソクロリンｅ_４ ジ−システイニルホトプロトポルフィリンＩＸ ジ−システイニルメソポルフィリンＩＸ ジ−システイニルプロトポルフィリンＩＸ ジ−システイニルジューテロポルフィリンＩＸ ジ、トリ、テトラ−システイニル−コプロポルフィリン
ＩＩＩ ジ−システイニルヘマトポルフィリンＩＸ ジ−システイニルバクテリオクロリンｅ_４ ジ−システイニルバクテリオイソクロリンｅ_４ ジ、トリ−システイニルバクテリオクロリンｅ_６ ジ−チロシルトランス−メソクロリンＩＸ ジ、トリ−チロシルクロリンｅ_６ ジ、トリ−チロシルメソクロリンｅ_６ ジ−チロシルクロリンｅ_４ ジ−チロシルメソクロリンｅ_４ ジ−チロシルイソクロリンｅ_４ ジ−チロシルメソイソクロリンｅ_４ ジ−チロシルホトプロトポルフィリンＩＸ ジ−チロシルメソポルフィリンＩＸ ジ−チロシルプロトポルフィリンＩＸ ジ−チロシルジューテロポルフィリンＩＸ ジ、トリ、テトラ−チロシルコプロポルフィリンＩＩＩ ジ−チロシルヘマトポルフィリンＩＸ ジ−チロシルバクテリオクロリンｅ_４ ジ−チロシルバクテリオイソクロリンｅ_４ ジ、トリ−チロシルバクテリオクロリンｅ_６ ジ−バリルトランス−メソクロリンＩＸ ジ、トリ−バリルクロリンｅ_６ ジ、トリ−バリルメソクロリンｅ_６ ジ−バリルクロリンｅ_４ ジ−バリルメソクロリンｅ_４ ジ−バリルイソクロリンｅ_４ ジ−バリルメソイソクロリンｅ_４ ジ−バリルホトプロトポルフィリンＩＸ ジ−バリルメソポルフィリンＩＸ ジ−バリルプロトポルフィリンＩＸ ジ−バリルジューテロポルフィリンＩＸ ジ、トリ、テトラ−バリルコプロポルフィリンＩＩＩ ジ−バリルヘマトポルフィリンＩＸ ジ−バリルバクテリオクロリンｅ_４ ジ−バリルバクテリオイソクロリンｅ_４ ジ、トリ−バリルバクテリオクロリンｅ_６ ジ−ロイシルトランス−メソクロリンＩＸ ジ、トリ−ロイシルクロリンｅ_６ ジ、トリ−ロイシルメソクロリンｅ_６ ジ−ロイシルクロリンｅ_４ ジ−ロイシルメソクロリンｅ_４ ジ−ロイシルイソクロリンｅ_４ ジ−ロイシルメソイソクロリンｅ_４ ジ−ロイシルホトプロトポルフィリンＩＸ ジ−ロイシルメソポルフィリンＩＸ ジ−ロイシルプロトポルフィリンＩＸ ジ−ロイシルジューテロポルフィリンＩＸ ジ、トリ、テトラ−ロイシルコプロポルフィリンＩＩＩ ジ−ロイシルヘマトポルフィリンＩＸ ジ−ロイシルバクテリオクロリンｅ_４ ジ−ロイシルバクテリオイソクロリンｅ_４ ジ、トリ−ロイシルバクテリオクロリンｅ_６ ジ−イソロイシルトランス−メソクロリンＩＸ ジ、トリ−イソロイシルクロリンｅ_６ ジ、トリ−イソロイシルメソクロリンｅ_６ ジ−イソロイシルクロリンｅ_４ ジ−イソロイシルメソクロリンｅ_４ ジ−イソロイシルイソクロリンｅ_４ ジ−イソロイシルメソイソクロリンｅ_４ ジ−イソロイシルホトプロトポルフィリンＩＸ ジ−イソロイシルメソポルフィリンＩＸ ジ−イソロイシルプロトポルフィリンＩＸ ジ−イソロイシルジューテロポルフィリンＩＸ ジ、トリ、テトラ−イソロイシルコプロポルフィリンＩ
ＩＩ ジ−イソロイシルヘマトポルフィリンＩＸ ジ−イソロイシルバクテリオクロリンｅ_４ ジ−イソロイシルバクテリオイソクロリンｅ_４ ジ、トリ−イソロイシルバクテリオクロリンｅ_６ ジ−プロリルトランス−メソクロリンＩＸ ジ、トリ−プロリルクロリンｅ_６ ジ、トリ−プロリルメソクロリンｅ_６ ジ−プロリルクロリンｅ_４ ジ−プロリルメソクロリンｅ_４ ジ−プロリルイソクロリンｅ_４ ジ−プロリルメソイソクロリンｅ_４ ジ−プロリルホトプロトポルフィリンＩＸ ジ−プロリルメソポルフィリンＩＸ ジ−プロリルプロトポルフィリンＩＸ ジ−プロリルジューテロポルフィリンＩＸ ジ、トリ、テトラ−プロリルコプロポルフィリンＩＩＩ ジ−プロリルヘマトポルフィリンＩＸ ジ−プロリルバクテリオクロリンｅ_４ ジ−プロリルバクテリオイソクロリンｅ_４ ジ、トリ−プロリルバクテリオクロリンｅ_６ ジ−フェニルアラニルトランス−メソクロリンＩＸ ジ、トリ−フェニルアラニルクロリンｅ_６ ジ、トリ−フェニルアラニルメソクロリンｅ_６ ジ−フェニルアラニルクロリンｅ_４ ジ−フェニルアラニルメソクロリンｅ_４ ジ−フェニルアラニルイソクロリンｅ_４ ジ−フェニルアラニルメソイソクロリンｅ_４ ジ−フェニルアラニルホトプロトポルフィリンＩＸ ジ−フェニルアラニルメソポルフィリンＩＸ ジ−フェニルアラニルプロトポルフィリンＩＸ ジ−フェニルアラニルジューテロポルフィリンＩＸ ジ、トリ、テトラ−フェニルアラニルコプロポルフィリ
ンＩＩＩ ジ−フェニルアラニルヘマトポルフィリンＩＸ ジ−フェニルアラニルバクテリオクロリンｅ_４ ジ−フェニルアラニルバクテリオイソクロリンｅ_４ ジ、トリ−フェニルアラニルバクテリオクロリンｅ_６ ジ−トリプトフィルトランス−メソクロリンＩＸ ジ、トリ−トリプトフィルクロリンｅ_６ ジ、トリ−トリプトフィルメソクロリンｅ_６ ジ−トリプトフィルクロリンｅ_４ ジ−トリプトフィルメソクロリンｅ_４ ジ−トリプトフィルイソクロリンｅ_４ ジ−トリプトフィルメソイソクロリンｅ_４ ジ−トリプトフィルホトプロトポルフィリンＩＸ ジ−トリプトフィルメソポルフィリンＩＸ ジ−トリプトフィルプロトポルフィリンＩＸ ジ−トリプトフィルジューテロポルフィリンＩＸ ジ、トリ、テトラ−トリプトフィルコプロポルフィリン
ＩＩＩ ジ−トリプトフィルヘマトポルフィリンＩＸ ジ−トリプトフィルバクテリオクロリンｅ_４ ジ−トリプトフィルバクテリオイソクロリンｅ_４ ジ、トリ−トリプトフィルバクテリオクロリンｅ_６ ジ−メチオニルトランス−メソクロリンＩＸ ジ、トリ−メチオニルクロリンｅ_６ ジ、トリ−メチオニルメソクロリンｅ_６ ジ−メチオニルクロリンｅ_４ ジ−メチオニルメソクロリンｅ_４ ジ−メチオニルイソクロリンｅ_４ ジ−メチオニルメソイソクロリンｅ_４ ジ−メチオニルホトプロトポルフィリンＩＸ ジ−メチオニルメソポルフィリンＩＸ ジ−メチオニルプロトポルフィリンＩＸ ジ−メチオニルジューテロポルフィリンＩＸ ジ、トリ、テトラ−メチオニルコプロポルフィリンＩＩ
Ｉ ジ−メチオニルヘマトポルフィリンＩＸ ジ−メチオニルバクテリオクロリンｅ_４ ジ−メチオニルバクテリオイソクロリンｅ_４ ジ、トリ−メチオニルバクテリオクロリンｅ_６ ジ−ヒスチジルトランス−メソクロリンＩＸ ジ、トリ−ヒスチジルクロリンｅ_６ ジ、トリ−ヒスチジルメソクロリンｅ_６ ジ−ヒスチジルクロリンｅ_４ ジ−ヒスチジルメソクロリンｅ_４ ジ−ヒスチジルイソクロリンｅ_４ ジ−ヒスチジルメソイソクロリンｅ_４ ジ−ヒスチジルホトプロトポルフィリンＩＸ ジ−ヒスチジルメソポルフィリンＩＸ ジ−ヒスチジルプロトポルフィリンＩＸ ジ−ヒスチジルジューテロポルフィリンＩＸ ジ、トリ、テトラ−ヒスチジルコプロポルフィリンＩＩ
Ｉ ジ−ヒスチジルヘマトポルフィリンＩＸ ジ−ヒスチジルバクテリオクロリンｅ_４ ジ−ヒスチジルバクテリオイソクロリンｅ_４ ジ、トリ−ヒスチジルバクテリオクロリンｅ_６ ジ−アルギニルトランス−メソクロリンＩＸ ジ、トリ−アルギニルクロリンｅ_６ ジ、トリ−アルギニルメソクロリンｅ_６ ジ−アルギニルクロリンｅ_４ ジ−アルギニルメソクロリンｅ_４ ジ−アルギニルイソクロリンｅ_４ ジ−アルギニルメソイソクロリンｅ_４ ジ−アルギニルホトプロトポルフィリンＩＸ ジ−アルギニルメソポルフィリンＩＸ ジ−アルギニルプロトポルフィリンＩＸ ジ−アルギニルジューテロポルフィリンＩＸ ジ、トリ、テトラ−アルギニルコプロポルフィリンＩＩ
Ｉ ジ−アルギニルヘマトポルフィリンＩＸ ジ−アルギニルバクテリオクロリンｅ_４ ジ−アルギニルバクテリオイソクロリンｅ_４ ジ、トリ−アルギニルバクテリオクロリンｅ_６ ジ−リシルトランス−メソクロリンＩＸ ジ、トリ−リシルクロリンｅ_６ ジ、トリ−リシルメソクロリンｅ_６ ジ−リシルクロリンｅ_４ ジ−リシルメソクロリンｅ_４ ジ−リシルイソクロリンｅ_４ ジ−リシルメソイソクロリンｅ_４ ジ−リシルホトプロトポルフィリンＩＸ ジ−リシルメソポルフィリンＩＸ ジ−リシルプロトポルフィリンＩＸ ジ−リシルジューテロポルフィリンＩＸ ジ、トリ、テトラ−リシルコプロポルフィリンＩＩＩ ジ−リシルヘマトポルフィリンＩＸ ジ−リシルバクテリオクロリンｅ_４ ジ−リシルバクテリオイソクロリンｅ_４ ジ、トリ−リシルバクテリオクロリンｅ_６ ジ−グルタミニルトランス−メソクロリンＩＸ ジ、トリ−グルタミニルクロリンｅ_６ ジ、トリ−グルタミニルメソクロリンｅ_６ ジ−グルタミニルクロリンｅ_４ ジ−グルタミニルメソクロリンｅ_４ ジ−グルタミニルイソクロリンｅ_４ ジ−グルタミニルメソイソクロリンｅ_４ ジ−グルタミニルホトプロトポルフィリンＩＸ ジ−グルタミニルメソポルフィリンＩＸ ジ−グルタミニルプロトポルフィリンＩＸ ジ−グルタミニルジューテロポルフィリンＩＸ ジ、トリ、テトラ−グルタミニルコプロポルフィリンＩ
ＩＩ ジ−グルタミニルヘマトポルフィリンＩＸ ジ−グルタミニルバクテリオクロリンｅ_４ ジ−グルタミニルバクテリオイソクロリンｅ_４ ジ、トリ−グルタミニルバクテリオクロリンｅ_６ ジ−アスパルギニルトランスーメソクロリンＩＸ ジ、トリ−アスパルギニルクロリンｅ_６ ジ、トリ−アスパルギニルメソクロリンｅ_６ ジ−アスパルギニルクロリンｅ_４ ジ−アスパルギニルメソクロリンｅ_４ ジ−アスパルギニルイソクロリンｅ_４ ジ−アスパルギニルメソイソクロリンｅ_４ ジ−アスパルギニルホトプロトポルフィリンＩＸ ジ−アスパルギニルメソポルフィリンＩＸ ジ−アスパルギニルプロトポルフィリンＩＸ ジ−アスパルギニルジューテロポルフィリンＩＸ ジ、トリ、テトラ−アスパルギニルコプロポルフィリン
ＩＩＩ ジ−アスパルギニルヘマトポルフィリンＩＸ ジ−アスパルギニルバクテリオクロリンｅ_４ ジ−アスパルギニルバクテリオイソクロリンｅ_４ ジ、トリ−アスパルギニルバクテリオクロリンｅ_６

【００１６】更に、アミノジカルボン酸とのモノ、ジま
たはポリアミドとしては以下のものがある。 ＜クロリン誘導体＞ モノおよびジアスパルチルトランスメソクロリンＩＸ モノおよびジグルタミルトランスメソクロリンＩＸ モノ、ジおよびトリアスパルチルクロリンｅ_６ モノ、ジおよびトリアスパルチルメソクロリンｅ_６ モノ、ジおよびトリグルタミルクロリンｅ_６ モノ、ジおよびトリグルタミルメソクロリンｅ_６ モノおよびジアスパルチルクロリンｅ_４ モノおよびジアスパルチルメソクロリンｅ_４ モノおよびジアスパルチルイソクロリンｅ_４ モノおよびジアスパルチルメソイソクロリンｅ_４ モノおよびジグルタミルクロリンｅ_４ モノおよびジグルタミルメソクロリンｅ_４ モノおよびジグルタミルイソクロリンｅ_４ モノおよびジグルタミルメソイソクロリンｅ_４ モノアスパルチルピロフェオホーバイドａ モノグルタミルピロフェオホーバイドａ モノアスパルチルフェオホーバイドａ モノグルタミルフェオホーバイドａ モノおよびジアスパルチルホトプロトポルフィリンＩＸ モノおよびジグルタミルホトプロトポルフィリンＩＸ モノおよびジ−Ｌ−α−アミノアジピルトランス−メソ
クロリンＩＸ ＜ポルフィリン誘導体＞ モノおよびジアスパルチルメソポルフィリンＩＸ モノおよびジグルタミルメソポルフィリンＩＸ モノおよびジアスパルチルプロトポルフィリンＩＸ モノおよびジグルタミルプロトポルフィリンＩＸ モノおよびジアスパルチルジューテロポルフィリンＩＸ モノおよびジグルタミルジューテロポルフィリンＩＸ モノ、ジ、トリおよびテトラアスパルチルコプロポルフ
ィリンＩＩＩ（異性体混合物） モノ、ジ、トリおよびテトラグルタミルコプロポルフィ
リンＩＩＩ モノおよびジアスパルチルヘマトポルフィリンＩＸ モノおよびジグルタミルヘマトポルフィリンＩＸ ＜バクテリオクロリン誘導体＞ モノおよびジアスパルチルバクテリオクロリンｅ_４ モノおよびジグルタミルバクテリオクロリンｅ_４ モノおよびジアスパルチルバクテリオイソクロリンｅ_４ モノおよびジグルタミルバクテリオイソクロリンｅ_４ モノ、ジおよびトリアスパルチルバクテリオクロリンｅ
_６ モノ、ジおよびトリグルタミルバクテリオクロリンｅ_６ モノアスパルチルピロバクテリオフェオホーバイドａ モノグルタミルピロバクテリオフェオホーバイドａ モノアスパルチルバクテリオフェオホーバイドａ モノグルタミルバクテリオフェオホーバイドａ

【００１７】本発明のテトラピロールは文献に見られる
種々の合成方法により製造することができる。例えば、
クロリンｅ_６については以下の文献が挙げられる： （１）ウィルスタッター，アール．（Ｗｉｌｌｓｔａｔ
ｔｅｒ，Ｒ．）およびストール，エー． （Ｓｔｏｌ
ｌ，Ａ．）共著；インベスティゲイションズ・オン・ク
ロロフィル（Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎｓ ｏｎ Ｃ
ｈｌｏｒｏｐｈｙｌｌ：クロロフィルの研究）、〔訳
者：シェルツ，エフ．エム．（Ｓｃｈｅｒｔｚ，Ｆ．
Ｍ．）およびメルツ，エー．アール．（Ｍｅｒｚ，Ａ．
Ｒ．）〕、サイエンス・プリンティング・プレス（Ｓｃ
ｉｅｎｃｅ Ｐｒｉｎｔｉｎｇ Ｐｒｅｓｓ）、ペンシ
ルバニア州ランカスター、１９２８年、１７６頁。 （２）ウィルスタッター，アール．（Ｗｉｌｌｓｔａｔ
ｔｅｒ，Ｒ．）およびアイスラー，エム．（Ｉｓｌｅ
ｒ，Ｍ．）共著；アナレン・デル・ヘミー（Ａｎｎ．Ｃ
ｈｅｍ．）、３９０号、１９１２年、２６９頁。

【００１８】本発明の化合物は慢性関節リウマチ症の光
線診断および光線治療に有用である。慢性関節リウマチ
症のある人間または哺乳類の動物に本発明の化合物を投
与すると、上記化合物は同病変部位に選択的に取り込ま
れ、これに適切な波長および強度の光を照射すると、同
化合物は蛍光を発生すると共に活性酸素を発生する。こ
のとき発生する蛍光を観測して病変部位を検出（診断）
し、かつ発生する活性酸素による殺細胞効果によって病
変部位を治療する。投与対象は、生体内に慢性関節リウ
マチ症を有する哺乳類の動物である。光線診断および光
線治療に使用する化合物は、理想的には次の性質を有し
ていなければならない： （ａ）光線によって活性化されない場合、および光線に
よって活性化されるまでの間、正規の診断および治療の
投与量において無毒であること、 （ｂ）選択的に病変部位に蓄積されやすいこと、 （ｃ）特定の光線に対し選択的に活性であること、 （ｄ）光線すなわち電磁波を照射したときに、特異的で
かつ測定可能な蛍光を生すること。 （ｅ）光線すなわち電磁波を照射したときに、慢性関節
リウマチ症に対して細胞死滅作用を及ぼす程度まで活性
化されること、および （ｆ）診断および治療後、容易に代謝または排泄される
こと。

【００１９】本発明の薬剤である化合物は上記の特性を
有すると共に、更に生理的な水素イオン濃度を示す水に
適度な溶解性を有するという特徴がある。また本発明の
化合物は、前記のヘマトポルフィリン誘導体のホトフリ
ンＩＩを用いた場合と比較すると、同程度の病変部位
で、同一量の投与であってもより強い強度の蛍光を発生
することが認められる。従って本発明の化合物を使用す
ると、病変部の周囲の正常組織と比較して慢性関節リウ
マチ部分がより著しいコントラストを示す。更に、従来
のテトラピロールのいくつかは、ばらつきのある蛍光特
性を示し、あるいは蛍光が日によって変化するのに対
し、本発明の化合物はより安定した蛍光を発生する。

【００２０】本発明の化合物は、波長３００〜８００ｎ
ｍの範囲内において光線診断および治療用の活性エネル
ギーを吸収し、前記の特に好ましい化合物の場合には、
３６０〜７６０ｎｍの範囲内における光線、すなわち病
変部にエネルギーを容易に浸透させ得る長い波長の光線
を吸収して、光線診断および治療の目的をより好適に達
成する。なお、病変部位に取り込まれた本治療剤の発生
蛍光の固有波長は、同じ物質のリン酸緩衝塩溶液中にお
けるそれとは、通常１０ｎｍ程度波長の遷移が認められ
る。これは、本発明の薬剤が、単に物理的に病変部内に
取り込まれているのではなく、なんらかの態様で病変部
と結合していることを示すものと想像される。波長の遷
移が認められる場合には、同時に発生蛍光の強度変化も
生じているのが通例であるが、本発明の化合物の場合に
はむしろその強度は高まりこそすれ低下することはな
い。従って本発明の化合物は光線診断および治療に最適
の化合物である。

【００２１】現在までの経験によれば、本発明の化合物
は、慢性関節リウマチ症の病変部位全体にわたって均一
に分布するため、投与量はかなり少なくすることができ
る。投与量を少なくすることは、もし上記化合物が排泄
されなくても、宿主の光線感作を低下することになる。
本発明の化合物の投与量は、目的が診断であるか、また
は治療であるかによって異なる。診断のためには１ｍｇ
／ｋｇ（生体重量）のわずかな量で効果を示し、約５ｍ
ｇ／ｋｇまでの投与量が用いられる。治療のための投与
量は通常約０．１〜２０ｍｇ／ｋｇである。診断および
治療における投与量は、本発明の化合物の前記の有利な
特性、例えば生体から化合物が容易に排泄されることか
ら判断して、広い範囲で変化させることができる。本発
明の化合物は、診断および治療に用いられる投与量にお
いては明らかに無毒（無害）である。例えば２０ｍｇ／
ｋｇまでの投与量を用いた実験において、実験動物は本
発明の化合物によって死亡することはなかった。

【００２２】本発明の化合物は、リン酸緩衝塩溶液など
の適宜の水溶液に溶解させ、適宜の方法により診断およ
び治療の対象である生体内に投与する。水溶液の他に、
適宜の分散剤により分散させた水分散液とすることもで
きる。血管内に直接注射などにより投与するのが好まし
い。経口的に、あるいは筋肉または皮下などへ投与する
こともできる。また投与方法の１つとして関節内腔に直
接化合物を注入する。いずれの場合も、投与に際して本
発明の化合物の他に従来公知のトラガカントゴムなどの
結合剤；リン酸二カルシウムなどの賦型剤；トウモロコ
シデンプンなどの分解代謝剤；ステアリン酸マグネシウ
ムなどの潤滑剤；蔗糖などの甘味料；パラベン類などの
防腐剤；染料；サクランボ香料などの香料；水、エタノ
ール、グリコールなどの溶媒または分散媒；抗菌剤；糖
または塩化ナトリウムなどの等張剤などを含むことがで
きる。これらの化合物は、好ましくは塩基性塩、例え
ば、ナトリウム塩の形で凍結乾燥した無菌の、発熱性物
質を含まない化合物として製剤することができる。好ま
しい製剤形態は、注射可能な（等張性の）溶液である。

【００２３】本発明の化合物は、投与後、理由は不明で
あるが、生体内の慢性関節リウマチの病変部位（滑膜増
殖部位）に特異的かつ選択的に集積する。そこで、適宜
の時間後、例えば血管内投与の場合には数分から数時間
経過後に、病変部位に光線を照射する。光線は、化合物
が診断用蛍光を発生し、かつ治療用の細胞死滅作用を及
ぼすことができる程度の照射量であることが必要であ
る。光線診断および光線治療用の照射源については限定
されないが、レーザー光線が好ましい。なぜならば、所
望の波長範囲内において強い光線を選択的に照射するこ
とができるからである。レーザー光線の照射には、フィ
ルターを通した強力な連続光源、励起した色素レーザー
または他のレーザー、および送光システム等が使用され
る。使用するレーザー光は前記のように３６０〜７６０
ｎｍの波長が用いられる。照射強度は適宜に選択され、
通常は１０〜１０００ｍＷ／ｃｍ^２、好ましくは２０〜
５００ｍＷ／ｃｍ^２の範囲が用いられ、装置の出力は少
なくとも５００ｍＷである。現在市販されているいくつ
かのレーザーはこれらの基準を満足するものである。例
えば光線診断の場合には、本発明の化合物は人間または
動物の体内に投与され、一定の時間後に検査すべき部位
に光線を照射する。肘、膝関節のような照射部位に関節
内視鏡が用いられるときには、その内視鏡を用いて照射
を行う。慢性関節リウマチの病変部位は選択的に蛍光を
発生し、この部位は直接視覚によって観察され、または
ファイバースコープを通して肉眼によりもしくはＣＲＴ
スクリーン上に映し出して観察される。光線治療の場合
には、化合物投与後、レーザー光線を石英繊維の先端か
ら照射する。慢性関節リウマチの病変部位の表面に照射
する他に、石英繊維の先端を病変部位に挿入して内部を
照射することもできる。照射状態は直接視覚によって観
察され、またはＣＲＴスクリーン上に映し出して観察す
る。

【００２４】本発明の化合物による光線診断および光線
治療は、関節内腔の滑膜の増殖もしくは炎症を生じる疾
患、すなわち、関節炎を呈する疾患や慢性関節リウマチ
に類似する、もしくは慢性関節リウマチ病変を合併する
他の疾患にも応用することができる。例えば、若年性関
節リウマチ、全身性エリテマトーデス、ライター症候
群、乾癬性関節炎、色素性絨毛性滑膜炎などの類縁疾患
に応用が可能である。

【００２５】

【実施例】以下、本発明の化合物について薬効試験の実
施例を示し、本発明をより詳細に説明する。本試験では
形態学的および生化学的にヒト慢性関節リウマチ症にき
わめて類似した慢性関節リウマチ病変が形成されるアジ
ュバント関節炎（ＡｄｊｕｖａｎｔＡｒｔｈｒｉ−ｔｉ
ｓ）ラット（以下、「Ａ．Ａ．ラット」という）に本発
明の化合物を投与して光線診断および光線治療を行っ
た。試験化合物として、モノ−Ｌ−アスパルチルクロリ
ンｅ_６（以下、「ＮＰｅ_６」という）を用いた。比較化
合物として、ホトフリンメディカ（ＰＨＯＴＯＦＲＩＮ
ＭＥＤＩＣＡ）社製のホトフリンＩＩ（商品名）を用
いた。これらの化合物はリン酸塩緩衝溶液（ＰＨ７．
４）に溶解し使用した。

【００２６】＜製造例１＞ モノ−Ｌ−アスパルチルクロリンｅ_６の製造：フィッシ
ャー（Ｆｉｓｃｈｅｒ）およびシュテルン（Ｓｔｅｒ
ｎ）共著；ディー・ヘミー・デス・ピローレス（Ｄｉｅ
Ｃｈｅｍｉｅ Ｄｅｓ Ｐｙｒｒｏｌｅｓ：ピロール
の化学）、第２巻、後半、アカデーミッシェ・フェルラ
ークスゲゼルシャフト（Ａｋａｄｅｍｉｓｃｈｅ Ｖｅ
ｒｌａｇｓ−ｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ）、ライプチッ
ヒ、１９４０年、９１〜９３頁に記載された方法により
クロリンｅ_６を調製した。１５０ｍｇのクロリンｅ
_６（遊離酸の形態）および２５０ｍｇのＬ−アスパラギ
ン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステルハイドロクロライド
を２０ｍｌのジメチルホルムアミドに溶解させた。１時
間ごとに３回、各１００ｍｇのＮ，Ｎ’−ジシクロヘキ
シルカルボジイミドを加えた。４時間後、反応混合物を
３００ｍｌのエーテルで希釈し、２００ｍｌの水で２回
洗浄し、４０ｍｌの１Ｍ ＫＯＨで抽出した。このＫＯ
Ｈ溶液を一晩放置して加水分解し、７０℃で１０分間加
熱した。溶液のｐＨを７に調節し、フラッシュ蒸発によ
り残留エーテルを除去した。次に溶液を逆相カラム（Ｃ
−１８シリカ充てん、１．５ｃｍφ×３０ｃｍ）に導入
した。生成物をメタノールおよびｐＨ６．８５の０．０
１Ｍリン酸カリウム緩衝液で段階的溶離法により精製し
た。望ましくない極性色素が除去されるまで、５％メタ
ノールで溶離を行い、次にモノアスパルチルクロリンｅ
_６を６〜８％メタノールで溶離し、未反応のクロリンｅ
_６を２５％メタノールで溶離した。簡単にフラッシュ蒸
発を行ってメタノールを除去した後、ｐＨ３で生成物を
沈澱させ、その後遠心分離機を用いて希酢酸により３回
洗浄した。減圧下で生成物を乾燥したところ、モノ−Ｌ
−アスパルチルクロリンｅ_６の収量は５０ｍｇであっ
た。

【００２７】＜製造例２＞ モノ−Ｌ−セリニルクロリンｅ_６の調製：上記製造例１
と同様の方法で製造したクロリンｅ_６を使用した。１０
０ｍｇのクロリンｅ_６および３５ｍｇの１−エチル−３
−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドハイ
ドロクロライドを２ｍｌのＮ，Ｎ’−ジメチルホルムア
ミドに溶解させた。５分後に１２５ｍｇのＬ−セリンベ
ンジルエステルハイドロクロライドを添加し、完全に溶
解するまで激しく攪拌し、次に室温で２時間静置した。
これに０．５ｍｌの氷酢酸を加え、次に３０ｍｌのメタ
ノールおよび１２ｍｌの水を加えた。溶液をＣ−１８逆
相カラムに通した。カラムを１００ｍｌの水で洗浄し、
次に４ｍｌの１Ｍ ＮＨ_４ＯＨで洗浄し、再度５０ｍｌ
の水で洗浄した。次に、生成物をメタノール／水で溶出
した。３０〜８０％メタノールでカラムから溶出した留
分は、メタノール／緩衝液（ｐＨ６．８５の０．１Ｍリ
ン酸ナトリウム）の容量比７０／３０の溶媒を用いてＣ
−１８逆相プレート薄層クロマトグラフィ（ＴＬＣ）で
測定したところ、生成物の他にカルボジイミド活性化ク
ロリンを含んでいた。これらの溶出分を集め、十分な３
Ｎ ＮａＯＨを添加し、０．１Ｎ ＮａＯＨ溶液を調製
した。１時間後、加水分解が完結したことを上記のＴＬ
Ｃで確認した。メタノールをロータリー蒸発器により除
去し、ＨＣｌによりｐＨを７．５に調整した。クロリン
溶液を同一の逆相カラムに再度通し、水で洗浄し、メタ
ノール／水を使用して段階傾斜溶離法により、１０〜５
０％のメタノール濃度で溶出した。ＴＬＣにより測定し
純粋なモノ−Ｌ−セリニルクロリンｅ_６（Ｒ_ｆは非置換
クロリンｅ_６よりも僅かに大きい）を含む溶出分を集め
た。メタノールをロータリー蒸発器により除去し、生成
物を三ナトリウム塩として凍結乾燥により乾燥した。

【００２８】＜試験動物＞正常なＬｅｗｉｓ系ＬＥＷ／
Ｃｒｊラット（日本チャールスリバー社）に次のように
して人工的に慢性関節リウマチ症を発生させたＡ．Ａ．
ラットを実験対象動物として用いた。このラットはヒト
との対応が良好で、この種の薬効試験に好適である。８
週齢の雄性Ｌｅｗｉｓ系ＬＥＷ／Ｃｒｊラットの右後肢
の足裏（ｆｏｏｔｐａｄ）に結核菌の死菌（Ｍｙｃｏｂ
ａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ Ｈ３７
ＲＡ、Ｄｉｆｃｏ社製）のアジュバントを０．６ｍｇ
／ａｎｉｍａｌの量で皮下接種した。接種後、２４時間
までに足は急速に発赤、腫張し始め、２〜３週目には関
節周囲に慢性増殖性滑膜炎を発症し、慢性関節炎を呈し
た。各薬物の投与における診断および治療群としてそれ
ぞれ５匹のラットを用いた。

【００２９】＜実験装置＞本実験では直径２１ｍｍのカ
テーテル（住友電工（株）製）、光感受性物質励起用の
アルゴン・ダイ・レーザー（スペクトル・フィジックス
社製）、蛍光スペクトル解析装置を使用した。光感受性
物質励起用のアルゴン・ダイ・レーザーは各物質の吸収
帯に合わせた波長、すなわち４０５ｎｍ、６３０ｎｍな
いしは６６４ｎｍの波長変換が可能で、照射強度１００
ｍＷ／ｃｍ^２で使用した。このレーザー光はコア径３０
０μｍの石英ファイバーに導入しカテーテルに通して使
用した。

【００３０】＜診断例１＞アジュバント接種後１、２、
３および４週目のＡ．Ａ．ラットに、試験化合物を体重
１ｋｇ当たり１ｍｇの量で尾静脈より投与した。投与後
６時間目にネンブタール麻酔下で、アジュバントを接種
した右後肢の膝関節を切開し、関節腔内にレーザー光を
導入したカテーテル（内視鏡）にて４０５ｎｍのレーザ
ー光線を照射して、病変部位（滑膜増殖部位）に蓄積し
ている物質が発する特有の蛍光スペクトルを蛍光解析装
置により観測した。ここで観測された６００〜７００ｎ
ｍの範囲の蛍光スペクトルの面積積分重量値から蛍光量
を算出し、化合物の取り込み量の目安とした。光線診断
後、動物を麻酔死させ、膝関節を摘出して組織標本を作
製し、ヘマトキシリン・エオジン染色（Ｈ．Ｅ．染色）
による組織学的診断を行い、蛍光量と病変程度とを比較
した。コントロールには同一週齢の正常なラットを用
い、比較例としては同一病状のＡ．Ａ．ラットにホトフ
リンＩＩを投与したものを用いて同様の実験を行った。

【００３１】＜治療例１＞表３の治療条件に従い、アジ
ュバント接種後３週目のＡ．Ａ．ラットに試験化合物を
体重１ｋｇ当たり０５ｍｇの量で尾静脈より投与した。
投与後６時間目にネンブタール麻酔下で、アジュバント
を接種した右後肢の膝関節を切開し、関節腔内に直接レ
ーザー光線を照射して病変部位（滑膜増殖部位）に取り
込まれている物質が発する特有の蛍光スペクトルを蛍光
解析装置により観測した。次いで、化合物を十分に取り
込んでいると観測された病変部位に４０５ｎｍ、６３０
ｎｍもしくは６６４ｎｍのレーザー光線を５０Ｊ／ｃｍ
^２照射して治療を行った。治療終了後、切開部を縫合
し、傷口および関節腔内に抗生物質を注入して、１週間
飼育した。治療１週間後に同一試験化合物を１ｍｇ／ｋ
ｇ投与して光線診断を行い、診断後、動物を麻酔死さ
せ、膝関節を摘出して組織標本を作製し、ヘマトキシリ
ン・エオジン染色（Ｈ．Ｅ．染色）による組織学的診断
を行い、蛍光量と病変程度とを比較した。コントロール
には同一病状のＡ．Ａ．ラットに薬物を投与せず、レー
ザー光線を５０Ｊ／ｃｍ^２照射した群を用い、また比較
例として同一病状のＡ．Ａ．ラットにホトフリンＩＩを
投与したものを用いて同様の実験を行った。

【００３２】

【表３】

【００３３】＜試験結果１＞診断例１の結果を以下に述
べる。慢性関節リウマチ症を呈するアジュバント接種後
３週のＡ．Ａ．ラットに各化合物を投与し、膝関節にレ
ーザー光線を照射し、光線診断を行って関節腔内の化合
物の蛍光量を観測した（表４参照）。その結果、ホトフ
リンＩＩ投与群の病変部位である滑膜細胞増殖部位にお
ける蛍光量は３．５、他の正常組織である軟骨では１．
２を示し、関節周辺の正常組織であるアキレス腱および
筋肉では０．５を示した。一方、ＮＰｅ_６投与群の病変
部位である滑膜細胞増殖部位における蛍光量は１６．
０、他の正常組織である軟骨は１．０、関節周辺の正常
組織であるアキレス腱および筋肉では０．２を示した。
同一週齢の正常なラットにおけるホトフリンＩＩ投与群
では正常な滑膜細胞における蛍光量は０．２、他の正常
組織である軟骨、アキレス腱および筋肉では蛍光は観察
されなかった。一方、ＮＰｅ_６投与群においても、正常
な滑膜細胞における蛍光量は０．２、他の正常組織であ
る軟骨、アキレス腱および筋肉では蛍光は観察されなか
った。

【００３４】

【表４】

【００３５】次にアジュバント接種後１〜４週の病変程
度の異なるＡ．Ａ．ラットにＮＰｅ_６を投与して同様な
光線診断を行い、蛍光量を観測して組織的診断における
病変程度との相関性を検討した（表５参照）。その結
果、アジュバント接種後１週目の滑膜細胞における蛍光
量は２．０、他の正常組織である軟骨、アキレス腱およ
び筋肉では蛍光は観察されなかった。同一の各部位の組
織的診断では、滑膜細胞はあまり増殖しておらず、軟骨
は正常であった（＋１）。また、アジュバントを接種し
た右肢の腫張度もわずかに観察された程度であった。ア
ジュバント接種後２週目の滑膜細胞における蛍光量は１
０．５、他の正常組織である軟骨、アキレス腱および筋
肉ではほとんど蛍光は観察されなかった。同一の各部位
の組織的診断では、滑膜細胞が増殖しており（＋４）、
腫張度も正常の２倍以上を示した。アジュバント接種後
３、４週目の蛍光量はいずれも、滑膜細胞において１
６．０、他の正常組織である軟骨では１．０、アキレス
腱および筋肉では０．２を示した。同一の各部位の組織
的診断では滑膜細胞の増殖が著しく、絨毛の増生、更に
肉芽の増生によるパンヌスの形成が観察された（＋
５）。また、腫張度も正常の２倍以上を示し、アジュバ
ント関節炎を形成していた。このように、ＮＰｅ_６の蛍
光量はアジュバント関節炎の病変程度と相関性を示すの
で、ＮＰｅ_６の取り込み量を比較することにより病変程
度を判断することができる。

【００３６】

【表５】

【００３７】＜試験結果２＞治療例１の結果を以下に述
べる。慢性関節リウマチ症を呈するアジュバント接種後
３週のＡ．Ａ．ラットに各化合物を投与して、膝関節腔
内にレーザー光を照射して光線診断を行って、化合物を
十分に取り込んでいると観測された病変部位（滑膜増殖
部位）にレーザー光線を５０Ｊ／ｃｍ^２照射して治療を
行った。治療１週間後に同一の薬物を投与して光線診断
を行い、治療前の蛍光量と比較した（表６参照）。その
結果、ホトフリンＩＩ投与群の病変部位における蛍光量
は治療前では３．５から３．６、治療後では１．８から
２．０を示した。一方、ＮＰｅ_６投与群の病変部位にお
ける蛍光量は治療前では１６．０から１６．２、治療後
では１．９から２．４を示した。また、同一病状のＡ．
Ａ．ラットの非投与群では、治療前後とも蛍光は観察さ
れなかった。ホトフリンＩＩ投与群の場合には、病変部
位の治療前の蛍光量に対する治療後の蛍光量は平均５４
％である。それに対してＮＰｅ_６投与群の場合には平均
１３％と少なく、ホトフリンＩＩ投与群に比べ、ＮＰｅ
_６投与群では治療により病変程度が著しく軽減すること
が確認された。

【００３８】

【表６】

【００３９】更に治療部位の組織標本を作製して組織的
診断および肉眼的診断を行い比較した（表７参照）。ホ
トフリンＩＩ治療群では滑膜細胞のわずかな変性が見ら
れる程度で、有為な差はみられず顕著な治療効果は得ら
れなかった（＋３）。一方、ＮＰｅ_６治療群では滑膜細
胞が空胞化し、あるいは萎縮し、一部滑膜細胞の脱落が
見られた。それにより腫張度も軽減されており、病変部
位の改善が認められた（±０〜＋１）。なお、ＮＰｅ_６
投与群では、２種の波長４０５ｎｍおよび６６４ｎｍの
レーザー光線による治療が同程度の高い治療効果を示し
た。また、同一病状のＡ．Ａ．ラットの非投与群の場合
には、５０Ｊ／ｃｍ^２のレーザー照射のみでは、病変部
位に変化は観察されなかった（＋５）。上記のように、
ホトフリンＩＩ投与群の治療効果に比べ、ＮＰｅ_６投与
群の治療効果は高く、慢性関節リウマチ症の軽減、改善
が明確に示された。

【００４０】

【表７】

【００４１】本発明の化合物による毒物学的特性のう
ち、急性毒性について試験を行った。上記のＮＰｅ_６を
用い、ラット（Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ系）に静
脈内投与して５０％致死量（ＬＤ_５０）を測定した結
果、雄では１７６ｍｇ／ｋｇ、雌では１８４ｍｇ／ｋｇ
であった。マウス（Ｃ３Ｈ／ＨＥＪ系）に静脈内投与し
て５０％致死量を測定した結果、雄では２１４ｍｇ／ｋ
ｇ、雌では１８７ｍｇ／ｋｇであった。

【００４２】＜結果のまとめ＞ （１）ＮＰｅ_６による慢性関節リウマチ症の光線治療
は、慢性関節リウマチの病変程度を軽減もしくは改善
し、従来のホトフリンＩＩによる治療効果に比べ、同程
度の慢性関節リウマチ病変に対して同一量の投与であっ
てもより高い治療（壊死）効果を示した。 （２）ＮＰｅ_６による光線診断では、従来のホトフリン
ＩＩに比べ慢性関節リウマチ病変において優れた選択的
取り込みが示され、低い投与量であっても明確に病変部
位を診断し、更に病変部位だけを的確に（局所的に）治
療することが可能であった。 （３）ＮＰｅ_６の蛍光量は、慢性関節リウマチ症の病変
程度と相関性を示すことから、ＮＰｅ_６の取り込み量を
比較することにより病変程度を判断することができる。 （４）ＮＰｅ_６の２種の吸収帯に合わせた波長４０５ｎ
ｍおよび６６４ｎｍのレーザー光線による治療は、いず
れも高い治療効果を発揮した。

【００４３】

【発明の効果】本発明の化合物を関節炎を有する哺乳動
物に投与して光線診断および光線治療を行った結果、以
下の効果が認められる。 （１）前記の化合物は、関節炎病変部位に選択的に取り
込まれるため、同病変を的確かつ直接的に診断および治
療することができる。 （２）治療１週間後には、関節の滑膜異常増殖部が空胞
化し、あるいは萎縮し、腫張度も軽減した状態となっ
た。 （３）従来のホトフリンＩＩなどに比べて、同程度の関
節炎に対して同一量の投与でより強い治療効果が得られ
る。

Claims (7)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記の化１で表わされる少なくとも一つ
   のカルボキシル基を有するテトラピロールカルボン酸類
   または対応するジもしくはテトラヒドロテトラピロール
   カルボン酸、該テトラピロールカルボン酸とアミノモノ
   もしくはジカルボン酸とのモノ、ジもしくはポリアミド
   ならびにこれらの塩からなる群から選ばれる少なくとも
   一種の蛍光性化合物からなる哺乳類の関節炎診断剤およ
   び／または治療剤。 【化１】
2. 【請求項２】 前記哺乳類の診断または治療すべき部位
   が、哺乳動物の関節滑膜の異常増殖肉芽部である請求項
   １に記載の関節炎診断剤および／または治療剤。
3. 【請求項３】 前記アミノモノまたはジカルボン酸が天
   然のα−アミノモノまたはジカルボン酸である請求項１
   に記載の関節炎診断剤および／または治療剤。
4. 【請求項４】 前記テトラピロールカルボン酸類が少な
   くとも３つのカルボキシル基を有するものである請求項
   １に記載の関節炎診断剤および／または治療剤。
5. 【請求項５】 前記テトラピロールカルボン酸が下記の
   化２で表わされる請求項４に記載の関節炎診断剤および
   ／または治療剤。 【化２】
6. 【請求項６】 前記天然のα−アミノモノまたはジカル
   ボン酸が、セリン、アラニン、グリシン、アスパラギン
   酸またはグルタミン酸から選ばれるいずれか１種のα−
   アミノモノまたはジカルボン酸である請求項３に記載の
   関節炎診断剤および／または治療剤。
7. 【請求項７】 前記アミドがモノ−Ｌ−アスパルチルク
   ロリンｅ₆またはモノ−Ｌ−セリニルクロリンｅ₆である
   請求項６に記載の関節炎診断剤および／または治療剤。