JP2002534218A - 非侵襲性の脈管療法 - Google Patents

非侵襲性の脈管療法

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Abstract

(57)【要約】 本発明は、哺乳動物被験体における標的組織または組成物の経皮的光力学治療（「ＰＤＴ」）に関する方法および化合物を示し、本発明は、被験体に治療的に有効な量の光感作性薬剤または光感作性薬剤送達系またはプロドラッグを投与する工程であって、ここで、光感作性薬剤または光感作性薬剤送達系またはプロドラッグは、標的組織に選択的に結合する、工程；および被験体の少なくとも一部を、光感作性薬剤によって吸収されるかまたはプロドラッグの場合はそのプロドラッグ生成物によって吸収される波長の光を用いて照射する工程であって、ここで光が光源によって提供され、そしてここで照射が光感作性薬剤またはプロドラッグ生成物の活性化を生じる低い流量比である、工程；を包含する。これらの経皮的なＰＤＴの方法は、特異的に選択された標的組織の処置において有用である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （発明の技術分野） 本発明は、一般的に、光感作性薬剤または他のエネルギー活性化薬剤を用いる
、医学分野および薬物療法学分野に関する。特に、本発明は、治療的に有効な量
の光感作性薬剤の、病変標的部位への部位特異的な送達のために有用な方法、化
合物、組成物およびキットに関し、この光感作性薬剤は、長時間にわたる比較的
低い光の流量比により活性化される。本発明は、さらに、インビボでのアテロー
ム硬化症の病変および再狭窄の病変のための処置様式としての、経皮的光力学治
療の提供において有効な、外部光源または内部光源のいずれかの使用に関する。
【０００２】 （発明の背景） エネルギー活性化治療の１つの形態は、光力学治療（ＰＤＴ）である。ＰＤＴ
は、インビボでアテローム性動脈硬化症の病変および再狭窄の病変を処置するた
めに、血管系に対して適用されている。
【０００３】 ＰＤＴは、まず光感作性化合物を、全身的または局所的に投与し、次いで光増
感剤の吸収スペクトルと非常に一致する波長または波帯で処置部位を照射するこ
とにより、行われる。そのようにする際に、一重項酸素および他の反応種が発生
し、細胞傷害性を生じる多数の生物学的影響を引き起こす。組織における細胞傷
害性の影響の深さおよび量は、組織における光透過の複雑な干渉、光増感剤の濃
度および細胞の位置、ならびに分子状酸素の有効性に依存する。
【０００４】 血管の病変は、代表的に、Ｍａｃｋｉｅら（Ｌａｓｅｒｓ ｉｎ Ｓｕｒｇｅ
ｒｙ ａｎｄ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ １１：５３５−５４４（Ｗｉｌｅｙ−Ｌｉｓ
ｓ，Ｉｎｃ．１９９１））により記載されるような光ファイバープローブによっ
て脈管内から送達される光により、処置される。光は脈管の管腔内から送達され
るので、脈管は、光ファイバーを導入するために必ず穿刺されなければならない
。動脈管の穿刺は種々の医学的なリスクを伴い、このリスクとしては以下が挙げ
られる：プラークまたは他の細片の血管内除去による下流の塞栓形成；皮膚また
は脈管の穿刺部位の出血；出血または他の副作用を引き起こし得るヘパリン処置
；下流の梗塞を引き起こす光ファイバーの通過による内膜組織片；増加した全体
のリスクを引き起こす反復手順；光ファイバーからの感染；処置した脈管の血栓
症；動脈瘤形成；および脈管壁の穿孔。さらに、侵襲性のＰＤＴは、脈管の直径
が非常に小さいので処置できない脈管、および合併症のリスクを増加し得る侵襲
性の手順に患者を供することが危険である脈管、特に、感染および出血障害が既
に存在する脈管の、小さな脈管疾患を処置できないことのような他の不利益を有
する。
【０００５】 多数のＰＤＴの光源および使用方法が記載されている。しかし、ＰＤＴの目的
のための経皮的な光の送達の源および効果を記載する報告は、より限定される。
臨床的に有用な細胞傷害性を引き起こす、身体の外部の光源の能力が、光増感剤
に依存して１〜２ｃｍ以下の範囲までの深さに限られることが一般に認められて
いる。この様式における表在性の腫瘍の処置は、皮膚中の増感剤の蓄積による不
慮の皮膚損傷を伴い得、これは、臨床的な使用における全身に投与されたすべて
の増感剤の性質である。例えば、Ｐｈｏｔｏｐｈｒｉｎ（登録商標）（ＱＬＴ，
Ｌｔｄ．ナトリウムｐｏｒｆｉｍｅｒの商標）などの臨床的に有用なポルフィリ
ンは、６週間まで続く光感作性と関連する。プルプリンであるＰｕｒｌｙｔｉｎ
（登録商標）およびクロリンであるＦｏｓｃａｎ（登録商標）は、皮膚を数週間
感作する。確かに、皮膚の光感作性を減少させるための光保護剤を開発するため
の努力がなされている（Ｄｉｌｌｏｎら、Ｐｈｏｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎ
ｄ Ｐｈｏｔｏｂｉｏｌｏｇｙ，４８（２）：２３５−２３８，１９８８；およ
びＳｉｇｄｅｓｔａｄら、Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊ．ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ，７４：Ｓ
８９−Ｓ９２，１９９６を参照のこと）。実際に、光増感剤の全身投与を含むＰ
ＤＴプロトコルは、皮膚の光毒性の反応の機会を減少させるために、患者が日光
および明るい室内光を避けることを必要とする。
【０００６】 近年、十分に強烈な外部レーザー光源を用いて、光増感剤による２光子吸収を
生じることが要求されており、より深い深さでの非常に制限された量の細胞傷害
性を経皮的に生じることは、理論的に可能である。しかし、この議論を支持する
臨床的な研究は存在しない。皮膚を通る光の強烈なビームの通過は、全身に投与
された光増感剤と共に用いられる場合、皮膚および皮下組織のような非標的組織
に対する損傷の同様のリスクを引き起こすことが予測される。
【０００７】 例えば、１つのＰＤＴ様式は、正確に規定された境界内で薬物を活性化するた
めの、強烈なレーザー源の使用を開示する（Ｆｉｓｈｅｒら、「Ｍｅｔｈｏｄ
ｆｏｒ ｉｍｐｒｏｖｅｄ ｓｅｌｅｃｔｉｖｉｔｙ ｉｎ ｐｈｏｔｏ−ａｃ
ｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ａｇｅｎｔｓ」、米国特許第５
，８２９，４４８号を参照のこと）。２光子方法論は、薬物の活性化のために高
出力のレーザーを必要とし、高度な空間的制御を必要とする高度な平行ビームを
用いる。大きな腫瘍に対しては、ビームがある種の設定（時間にわたる反復可能
なパターン）で皮膚の表面を横切って掃引されなければならないので、この処置
は実用的ではない。ビームが調整不良になり得るので、患者または器官の動きは
問題である。非標的組織または皮膚および皮下組織の光感作性は、入手可能な文
献において検討されていない。ビームの進路にあるあらゆる増感剤は、活性化さ
れ、そして望ましくない付随的な組織損傷を引き起こす。本開示は、１光子方法
であり、従って２光子方法とは別の方法を教示する。さらに、本発明は、低い流
量比での長期の暴露を教示し、かつ可能にし、これは非標的組織または皮膚およ
び皮下の正常な組織の保護を促進し、そして付随的な組織損傷を減少させる。
【０００８】 他の様式は、皮膚の光活性化を避けるために、短い時間にわたって送達される
ＰＤＴの低い総流量の使用、および動物における小さい腫瘍の破壊を可能にする
薬物投与タイミング方法の使用を利用している（米国特許第５，７０５，５１８
号（Ｒｉｃｈｔｅｒら）を参照のこと）。しかし、本開示は、低い流量比である
が大きい総流量のＰＤＴを可能にするために、この方法とは別の方法を教示し、
これはより大きな腫瘍の量の処置を可能にする。Ｒｉｃｈｔｅｒらは、さらに、
本開示のような、ターゲティングスキームの示唆を教示または開示していない。
【０００９】 標的病変がインタクトな皮膚層の下にある場合においては、すべての経皮的な
照射方法の主要な欠点は、それらが外部レーザー光源か外部非レーザー光源かに
かかわらず、以下である：１）非標的組織（例えば、より表面にある皮膚および
標的病変の上にある皮下組織）に対する損傷のリスク、２）処置の量の制限、お
よび３）処置の深さの制限。光源と標的との間にある正常な組織に対する損傷は
、これらの組織において生じる望ましくない光活性化を用いて、病変の上にある
皮膚および他の組織による光増感剤の取り込みによって起こる。皮下の病変への
経皮的な光送達により生じる不慮の皮膚損傷の結果としては、激しい痛み、重篤
な感染、およびフィステルの形成が挙げられ得る。臨床的に処置され得る標的病
変の制限された量および皮膚表面の下への光透過の限界は、次に、臨床的な経皮
的なＰＤＴを表在性の、薄い病変に制限した。
【００１０】 明らかに、皮下血管病変に関するＰＤＴの完全に非侵襲性の形態に対する顕著
な利点が存在し、それは、皮膚および介在性の組織における光増感剤の不慮の活
性化を避け、そしてまた脈管壁の損傷を避ける。今日まで、この可能性は、臨床
的に立証も実現もされていない。マウスまたは非常に薄い皮膚組織層を有する他
のげっ歯類を用いる動物実験においてのみ、非常に小さい表在性の皮下悪性腫瘍
が処置されている。しかし、これらのインビボでの研究は、ヒトにおけるアテロ
ーム性動脈硬化症の病変および再狭窄の病変を処置するための、経皮的な光源の
安全な適用を可能にも教示もしていない。
【００１１】 本発明は、さらに、光感作性薬剤の、特定の標的組織抗原（例えば、血管の病
変の表面または中に見出される抗原）への選択的結合を開示する。この標的とす
るスキームは、有効な治療に必要な感作薬剤の量を減少させ、次いでこれは、有
効な光活性化に必要な全流量および流量比を減少させる。例えば、アビジン−ビ
オチン系を用いる、アテローム性動脈硬化症の脈管における、光増感剤の非常に
特異的な取込みは、減少した皮膚取込みを生じるかまたは皮膚取込みを生じず、
これは安全な経皮的光活性化を可能にする。科学文献において、ビオチンとスト
レプトアビジンとの間の結合の標的腫瘍細胞に対する特異性を利用するいくつか
の報告があるが、血管の病変を目標とするこのリガンド−レセプター結合対を使
用する報告も、長期のＰＤＴ光暴露に関する報告も存在しない（例えば：Ｓａｖ
ｉｔｓｋｙら、ＳＰＩＥ，３１９１：３４３−３５３，１９９７；およびＲｕｅ
ｂｎｅｒら、，ＳＰＩＥ，２６２５：３２８−３３２，１９９６を参照のこと）
。非ＰＤＴ様式においては、ビオチン−ストレプトアビジンのリガンド−レセプ
ター結合対はまた、放射性核種と結合する腫瘍ターゲティング（米国特許第５，
６３０，９９６号（Ｒｅｎｏら）を参照のこと）およびモノクロナール抗体と結
合する腫瘍ターゲティング（Ｃａｓａｌｉｎｉら；Ｊ．Ｎｕｃｌｅａｒ Ｍｅｄ
．，３８（９）：１３７８−１３８１，１９９７を参照のこと）および米国特許
第５，４８２，６９８号（Ｇｒｉｆｆｉｔｈｓ）を参照のこと）として使用され
ることが報告されている。
【００１２】 他のリガンド−レセプター結合対は、腫瘍抗原を標的とするためにＰＤＴにお
いて使用されてきただけでなく、血管ターゲティングとのそれらの使用、または
アテローム性動脈硬化症の病変および再狭窄の病変の処置を教示していない（例
えば、Ｍｅｗら、Ｊ．ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１３０（３）：１４７３−１４
７７，１９８３を参照のこと）。
【００１３】 高出力レーザーよりもかなり弱い光源が使用される（Ｗ．Ｇ．Ｆｉｓｈｅｒら
、Ｐｈｏｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｐｈｏｔｏｂｉｏｌｏｇｙ，６６（
２）：１４１−１５５，１９９７を参照のこと）。本開示は、光活性化の深さを
増加させるために、約２時間よりも長く使用される、低出力の非干渉性の光源の
予期されない使用を教示する。これは、Ｗ．Ｇ．Ｆｉｓｈｅｒら、Ｐｈｏｔｏｃ
ｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｐｈｏｔｏｂｉｏｌｏｇｙ，６６（２）：１４１−
１５５，１９９７に開示されるような、平行光を用いる、高出力の、短期の暴露
の使用を教示しない。
【００１４】 明らかに、非標的組織（例えば、皮膚および正常な皮下組織）に対する損傷の
リスクなしで、大きい血管および小さい血管における血管の病変への、安全かつ
実用的な経皮的な光の適用を可能にする、経皮的ＰＤＴの方法の改善の必要性が
存在する。本開示は、光活性化の方法および光増感剤作製物を教示し、これは、
皮膚層へのリスクなしで、巨視的スケールおよび微視的スケールの両方において
細胞傷害性を誘導するＰＤＴを可能にすることにより、先行技術を改良する。ま
た、治療係数は、特定のターゲティングスキームによって増強される。
【００１５】 上記の文献の引用は、前述のいずれもが適切な先行技術であることの承認とし
ては意図されない。日付に関するすべての記載またはこれらの文献の内容に関す
るすべての表示は、出願人が利用可能な情報に基づいており、そしてこれらの文
献の日付または内容の正確さに関する、いかなる承認も構成しない。さらに、本
出願を通して言及されるすべての文献は、本明細書中に参考としてその全体が援
用される。
【００１６】 （発明の要旨） 本発明は、光感作性薬剤または他のエネルギー活性薬剤、薬物および化合物の
、特定の標的細胞または被験体もしくは患者の組成物に対する正確なターゲティ
ング、ならびにこれらの標的の光感作性薬剤または他のエネルギー活性薬剤の活
性化方法に基づき、その方法は、最小の副作用で最大の細胞傷害性を達成するた
めに、標的組織の外部または内部のいずれかの光源または超音波エネルギー源を
利用して、比較的低い強度および長時間にわたって、被験体に光または超音波エ
ネルギーを続いて与えることによる。
【００１７】 本発明の１つの実施形態は、哺乳動物被験体における血管の病変の経皮的光力
学的治療（「ＰＤＴ」）のための方法に関し、この方法は、以下の工程を包含す
る：被験体に、治療有効量の光感作性薬剤もしくは光感作性薬剤送達系またはプ
ロドラッグを投与する工程であって、ここで、この光感作性薬剤もしくは光感作
性薬剤送達系またはプロドラッグは、アテローム性動脈硬化症のプラークである
標的組織に選択的に結合する、工程。この工程の後、光感作性薬剤により、また
はプロドラッグの場合はプロドラッグ産物自身により吸収される波長または波帯
で、被験体の少なくとも一部に光を照射する工程であって、ここで、この光は光
源により提供され、そしてここで、この照射は、光感作性薬剤またはプロドラッ
グ産物の活性化を生じる比較的低い流量比である、工程がある。本発明のこの実
施形態においては、光感作性薬剤もしくは光感作性薬剤送達系またはプロドラッ
グは、照射の前に被験体の非標的組織から清澄される。
【００１８】 本発明の１つの他の実施形態は、哺乳動物被験体における標的組成物の経皮Ｐ
ＤＴのための方法に関し、この方法は以下の工程を包含する：被験体に、治療有
効量の光感作性薬剤もしくは光感作性薬剤送達系またはプロドラッグを投与する
工程であって、ここで、この光感作性薬剤もしくは光感作性薬剤送達系またはプ
ロドラッグは、標的組成物に選択的に結合する、工程。この工程の後、光感作性
薬剤により、またはこのプロドラッグの場合はプロドラッグ産物自身により吸収
される波長または波帯で、被験体の少なくとも一部に光を照射する工程であって
、ここで、この光は光源により提供され、そしてここで、この照射は、光感作性
薬剤またはプロドラッグ産物の活性化を生じる比較的低い流量比である、工程が
ある。この実施形態は、光感作性薬剤もしくは光感作性薬剤送達系またはプロド
ラッグは、この照射の前に被験体の非標的組織から清澄されることを意図する。
この実施形態はまた、光は、病気の脈管の近くで、皮膚表面の下で、そして病気
の血管の外部に位置する、比較的低出力の非干渉性光源または干渉性光源から送
達されることを意図する。本発明の別の好ましい実施形態は、上記のような哺乳
動物被験体における標的組織の経皮的ＰＤＴの方法に関し、この方法では、光源
全体が、患者のインタクトな皮膚層の外部にある。
【００１９】 本発明の別の実施形態は、経皮ＰＤＴの方法に関し、ここで光感作性薬剤はリ
ンガンドに結合している。本発明の１つの好ましい実施形態は、経皮的ＰＤＴの
方法を意図し、ここで、このリガンドは、厚い新内膜（ｎｅｏｉｎｔｉｍａ）も
しくは薄い新内膜、動脈のプラーク、血管平滑筋細胞および／または処置される
べき部位の異常な細胞外マトリックスに対して特異的な抗体である。他の好まし
い実施形態は、経皮的ＰＤＴの方法を包含し、ここで、このリガンドは、厚い新
内膜もしくは薄い新内膜、動脈のプラーク、血管平滑筋細胞および／または処置
されるべき部位の異常な細胞外マトリックスに対して特異的なペプチドまたはポ
リマーである。
【００２０】 本発明のなおさらなる実施形態は、経皮的ＰＤＴの方法に関し、ここで、この
光感作性薬剤は以下からなる群から選択される：インドシアニングリーン（ＩＣ
Ｇ）；メチレンブルー；トルイジンブルー；アミノレブリン酸（ＡＬＡ）；クロ
リン化合物；フタロシアニン；ポルフィリン；プルプリン；テキサフィリン（ｔ
ｅｘａｐｈｙｒｉｎ）；および５００ｎｍ〜１１００ｎｍの範囲の光を吸収する
任意の他の薬剤。本発明の好ましい実施形態は、光感作性薬剤がインドシアニン
グリーン（ＩＣＧ）であることを意図する。
【００２１】 本発明の１つの他の実施形態は、経皮的ＰＤＴの方法に関し、ここで、光感作
性薬剤の活性化は、照射の３０分〜７２時間以内、より好ましくは、照射の６０
分〜４８時間以内、そして最も好ましくは、照射の３時間〜２４時間以内に起こ
るようである。当然、最適な照射時間を決定するために、臨床試験が必要とされ
る。さらに、送達される総流量は、好ましくは３０ジュール〜２５，０００ジュ
ールの間であり、より好ましくは１００ジュールと２０，０００ジュールとの間
であり、そして最も好ましくは、５００ジュール〜１０，０００ジュールの間で
あることが意図される。臨床試験は、アテローマおよび再狭窄の病変を引き起こ
す望ましくない組織を減少させるために必要な、最適な総流量を決定する。
【００２２】 本発明のなおさらなる実施形態は、哺乳動物被験体における標的病変の経皮的
光力学治療のための方法に関し、この方法は、以下の工程を包含する：抗体また
は抗体フラグメントに結合したリガンド−レセプター結合対の第一のメンバーを
含む、治療有効量の第一の結合体を被験体に投与する工程であって、ここで、こ
の抗体または抗体フラグメントは、厚い新内膜もしくは薄い新内膜、動脈のプラ
ーク、血管平滑筋細胞および／または処置されるべき部位の異常な細胞外マトリ
ックス上に見られる標的抗原に選択的に結合する、工程。この工程の後、光感作
性薬剤もしくは光感作性薬剤送達系またはプロドラッグに結合したリガンド−レ
セプター結合対の第二のメンバーを含む、治療有効量の第二の結合体を被験体に
投与する工程であって、ここで、このリガンド−レセプター結合対の第一のメン
バーは、リガンド−レセプター結合対の第二のメンバーに結合する工程がある。
次の工程は、光感作性薬剤、またはプロドラッグの場合はその生成物自身により
吸収される波長または波帯の光を、この被験体の少なくとも一部に照射する工程
を包含する。この実施形態はさらに、光が光源より提供され、かつこの照射が、
光感作性薬剤またはプロドラッグ産物の活性化を生じる、比較的低い流量比であ
る工程を包含する。
【００２３】 本発明のなおさらに好ましい実施形態は、経皮ＰＤＴの方法に関し、ここで、
リガンド−レセプター結合対は以下からなる群から選択される：ビオチン−スト
レプトアビジン；および抗原−抗体。本発明のさらに好ましい実施形態は、本開
示の方法に関し、ここで、この抗原は、血管病変の血管系抗原であり、そして好
ましいリガンド−レセプター結合対は、ビオチン−ストレプトアビジンを含む。
この好ましい実施形態においては、長時間にわたる比較的低い流量比の光源によ
る光感作性薬剤の活性化は、血管病変の破壊または減少を生じる。
【００２４】 別の好ましい実施形態は、経皮的ＰＤＴ方法を意図し、ここで、この光感作性
薬剤送達系は、実質的に光感作性薬剤からなるリポソーム送達系を含む。
【００２５】 本発明のなお別の実施形態は、哺乳動物被験体における標的病変の経皮的超音
波治療のための方法に関し、この方法は以下の工程を包含する： 被験体に治療有効量の超音波感作性薬剤もしくは超音波感作性薬剤送達系また
はプロドラッグを投与する工程であって、ここで、この超音波感作性薬剤もしく
は超音波感作性薬剤送達系またはプロドラッグは、厚い新内膜もしくは薄い新内
膜、動脈のプラーク、ｓ、血管平滑筋細胞および／または処置されるべき部位の
異常な細胞外マトリックスに選択的に結合する、工程。この工程の後に、超音波
感作性薬剤、またはプロドラッグの場合はプロドラッグ産物自身を活性化する周
波数で、超音波エネルギーを被験体の少なくとも一部に照射する工程であって、
ここで、この超音波エネルギーは、超音波エネルギー放出源から提供される工程
がある。この実施形態は、さらに、超音波治療薬物が、照射の前に被験体の非標
的組織から清澄されることを提供する。
【００２６】 本発明の好ましい実施形態は、標的組織の経皮的超音波治療のための方法を意
図し、ここで、この標的組織は血管系における病変である。
【００２７】 本発明の他の好ましい実施形態は、超音波エネルギー放射供給源が患者のイン
タクトな皮膚層に対して外部にあるか、または患者のインタクトな皮膚層下に挿
入されるが処置される血管に対して外部にあることを意図する。本発明のさらな
る好ましい実施形態は、超音波感作性薬剤がリガンドに結合され、より好ましく
はこのリガンドが、標的病変特異的抗体；標的病変特異的ペプチドおよび標的病
変特異的ポリマーからなる群から選択される。本発明の他の好ましい実施形態は
、超音波感作性薬剤が、インドシアニングリーン（ＩＣＧ）；メチレンブルー；
トルイジンブルー；アミノレブリン酸（ＡＬＡ）；クロリン化合物；フタロシア
ニン；ポルフィリン；プルプリン；テキサフィリン；および５００ｎｍ−１１０
０ｎｍの範囲の光を吸収する任意の他の試剤からなる群から選択されることを意
図する。本発明の好ましい実施形態は、光感作性薬剤がインドシアニングリーン
（ＩＣＧ）であることを意図する。
【００２８】 本発明の他の実施形態が、経皮的ＰＤＴの現在開示された方法を示し、ここで
光源は、被験体の標的組織に対して近位に位置付けされ、ＬＥＤ光源；エレクト
ロルミネセンス光源；白熱光源；冷陰極蛍光光源；有機ポリマー光源；および無
機光源からなる群から選択される。好ましい実施形態は、ＬＥＤ光源の使用を含
む。
【００２９】 現在開示される方法のさらに他の実施形態は、約５００ｎｍ〜約１１００ｎｍ
、好ましくは約６５０ｎｍを超え、より好ましくは約７００ｎｍを超える波長の
光の使用を示す。本方法の好ましい実施形態は、光感作性薬剤による単一光子吸
収モードを生じる光の使用を示す。
【００３０】 本発明のさらなる実施形態は、以下を含む光増感剤標的送達系の組成物を含む
：光感作性薬剤；および標的組織上のレセプターと特異的に結合するリガンド。
好ましくは、標的送達系の光増感剤は、標的病変上のレセプターと特異的に結合
するリガンドに結合される。より好ましくは、リガンドは、レセプターに結合す
る抗体を含む。最も好ましくは、レセプターは、厚いまたは薄い新内膜（ｎｅｏ
ｉｎｔｉｍａｓ）、動脈プラーク、脈管平滑筋細胞および／または処置される部
位の異常細胞外マトリクス上の抗原である。
【００３１】 本発明のさらに好ましい実施形態は、光感作性薬剤が、インドシアニングリー
ン（ＩＣＧ）；メチレンブルー；トルイジンブルー；アミノレブリン酸（ＡＬＡ
）；クロリン化合物；フタロシアニン；ポルフィリン；プルプリン；テキサフィ
リン；および５００ｎｍ−１１００ｎｍの範囲の光を吸収する任意の他の試剤か
らなる群から選択されることを意図する。
【００３２】 本発明のさらに他の好ましい実施形態は、リガンド−レセプター結合対がビオ
チン−ストレプトアビジン；および抗原−抗体からなる群から選択されることを
意図する。
【００３３】 なお別の好ましい実施形態は、光感作性薬剤がプロドラッグを含むことを意図
する。
【００３４】 現在開示される本発明の他の実施形態は、以下の工程を包含する哺乳動物被験
体の標的細胞を破壊するための経皮的ＰＤＴのための方法を意図する：被験体に
治療学的に有効な量の光感作性薬剤または光感作性薬剤送達系またはプロドラッ
グを投与する工程であって、ここでこの光感作性薬剤または光感作性薬剤送達系
またはプロドラッグが選択的に標的細胞に結合する、工程。この工程は、光感作
性薬剤またはプロドラッグの場合そのプロドラッグ生成物によって吸収される波
長または周波帯で被験体の少なくとも一部を照射することによって続けられ、こ
こで光は光源によって提供され、そして照射は光感作性薬剤またはプロドラッグ
生成物の活性化および標的細胞の破壊を生じる比較的低い流量比である。この実
施形態は、この光感作性薬剤が照射前に被験体の非標的組織から除去されること
を意図する。
【００３５】 （発明の詳細な説明） 本発明は、光増感剤の標的組織、細胞または組成物に対する特異的結合および
選択的結合によって、哺乳動物被験体の標的組織を処置するか、または標的細胞
もしくは組成物を破壊または損傷するための方法および組成物を提供する。本発
明は、比較的低い流量比であるが、全体として高い総流量を使用する光力学治療
の間の活性化の条件下において、最小の付随組織損傷を生じる光感作性薬剤によ
って吸収される波長の光で被験体の少なくとも一部を照射する工程を包含する。
【００３６】 本明細書中で使用される用語は、当該分野で認識された意味に基づき、本開示
から当業者によって容易に理解されるべきである。明確にするために、用語はま
た、文脈におけるそれらの使用から明らかであるような特定の意味を有し得る。
例えば、本明細書中の「経皮的（ｔｒａｎｓｃｕｔａｎｅｏｕｓ）」は、より詳
細には、損傷されていない組織を通る光の通過をいう。組織層が皮膚または真皮
である場合、「経皮的（ｔｒａｎｓｃｕｔａｎｅｏｕｓ）」は、「経皮的（ｔｒ
ａｎｓｄｅｒｍａｌ）」を含み、光源は外側皮膚層に対して外側にある。しかし
、本明細書中の「透照法（ｔｒａｎｓｉｌｌｕｍｉｎａｔｉｏｎ）」は、組織層
（例えば、血管の外側層）を通る光の通過をいい、光源は血管の外側にあるが、
被験体または患者の内部にあるかあるいは被験体または患者に移植される。
【００３７】 特に、本発明は、被験体または患者の特異的な標的抗原に光感作性の薬剤また
は薬物および化合物の正確な標的化に基づき、最小の悪影響または付随の組織損
傷を伴う最大細胞毒性またはプラークもしくは異常内膜の減少を達成するために
、標的組織に対して外部にある光源からの、延長された時間にわたる比較的低い
流量比の光を、被験体に続いて投与することによって標的光増感剤を活性化する
方法に基づく。
【００３８】 さらに、本明細書中で使用される「標的細胞」または「標的組織」は、それぞ
れこの処置方法によって損傷または破壊されることが意図される細胞または組織
である。標的細胞または標的組織は光感作性薬剤を捕捉し；次いで十分な放射が
適用されると、これらの細胞または組織が損傷されるかまたは破壊される。標的
細胞は、標的組織内の細胞であり、以下：脈管病変、厚いまたは薄い新内膜、動
脈プラーク、新生物、脈管平滑筋細胞および処置されるべき部位の異常細胞細胞
外マトリクスが挙げられるが、これらに限定されない。「非標的細胞」は、処置
方法によって損傷または破壊されることが意図されないインタクトな動物の細胞
の全てである。これらの非標的細胞として、健康血液細胞、および他に標的化さ
れることが確認されない他の正常組織が挙げられるが、これらに限定されない。
【００３９】 「破壊する（ｄｅｓｔｒｏｙ）」は、所望の標的細胞を殺傷することを意味す
るように使用される。「損傷する（ｉｍｐａｉｒ）」は、その機能を妨害するよ
うな方法で標的細胞を変化させることを意味する。例えば、Ｎｏｒｔｈらは、ベ
ンゾポルフィリン誘導体（「ＢＰＤ」）で処置され、ウイルス感染されたＴ細胞
の光に対する曝露後、そのＴ細胞膜内に発達した孔のサイズがその膜が完全に分
解するまで増加することを観察した（Ｂｌｏｏｄ Ｃｅｌｌｓ １８：１２９−
４０、１９９２）。標的細胞は、その標的細胞がマクロファージによって最終的
に処理される場合でさえ、損傷されるかまたは破壊されることが理解される。
【００４０】 「光感作性薬剤」は、１つ以上の型の選択された標的細胞に向かう化学化合物
であり、放射と接触される場合、光を吸収し、標的細胞の損傷または破壊を生じ
る。選択された標的に向かい光を吸収する実質的に任意の化学化合物が、本発明
に使用され得る。好ましくは、この化学化合物は、それが投与される動物に対し
て非毒性であるか、または非毒性組成物内に処方され得る。好ましくは、光分解
された形態にある化学化合物もまたは非毒性である。光感作性化学物質の総合的
列挙は、Ｋｒｅｉｍｅｒ−Ｂｉｒｎｂａｕｍ，Ｓｅｍ．Ｈｅｍａｔｏｌ．２６：
１５７−７３，１９８９に見出され得る。光感作性化合物として、以下：クロリ
ン、バクテリオクロリン、フタロシアニン、ポルフィリン、プルプリン、メロシ
アニン、ソラーレン、ベンゾポルフィリン誘導体（ＢＰＤ）ならびにプロトポル
フィリンのような薬物を生成し得るδ−アミノレブリン酸のようなポルフィマー
ナトリウム（ｐｏｒｆｉｍｅｒ ｓｏｄｉｕｍ）およびプロドラッグが挙げられ
るが、これらに限定されない。他の化合物として、以下：インドシアニングリー
ン（ＩＣＧ）；メチレンブルー；トルイジンブルー；テキサフィリン；および５
００ｎｍ−１１００ｎｍの範囲内の光を吸収する任意の他の薬剤が挙げられる。
【００４１】 本明細書中に使用される「放射」は、全ての波長を含む。好ましくは、放射の
波長は、光感作性化合物を励起する波長に一致するように選択される。さらによ
り好ましくは、放射の波長は、光感作性化合物の励起波長と一致し、インタクト
な動物の非標的細胞およびその残り（血液タンパク質を含む）による低い吸収を
有する。例えば、ＩＣＧの好ましい波長は、７５０−８５０ｎｍの範囲である。
【００４２】 放射は、本発明において、光感作性薬剤の投与に関するその強度、持続時間、
およびタイミングによってさらに規定される。この強度または流量比は、放射が
皮膚を貫通し、標的細胞、標的組織または標的組成物に到達するのに十分でなけ
ればならない。この持続時間または総流量用量は、標的細胞上で作用するのに十
分な光感作性薬剤を光活性化するのに十分でなければならない。強度と持続時間
の両方が、動物の過処置を回避するために制限されなければならない。光感作性
薬剤の投与に関するタイミングは重要である。なぜならば、１）投与される光感
作性薬剤がしばしば標的細胞上に向かう必要があり、２）血液レベルの多くの光
感作性薬剤が時間と共に急速に減少するためである。
【００４３】 本発明は、動物を処置する方法を提供し、この動物にはヒトおよび他の哺乳動
物が挙げられるが、これらに限定されない。用語「哺乳動物」または「哺乳動物
被験体」はまた、家畜（ウシ、ブタおよびヒツジ）およびペットまたは競技動物
（ウマ、イヌおよびネコ）を含む。
【００４４】 「インタクトな動物」は、完全な分割されない動物が放射に曝露されることに
有効であることを意味する。動物の血液が放射に対する曝露ために体外循環され
るフォトフォレシスと対照的に、個々の放射のためにその動物の一部も除去され
ない。完全な動物が放射に対して曝露される必要はない。インタクトな動物被験
体の一部のみが放射に対して曝露され得るか、または曝露される必要がある。
【００４５】 「経皮的に」は、本明細書中で、動物被験体の皮膚を通るという意味で使用さ
れる。
【００４６】 簡単に言えば、光感作性薬剤は、一般に動物が放射に供される前に動物に投与
される。
【００４７】 好ましい光感作性薬剤として、以下：クロリン、バクテリオクロリン、フタロ
シアニン、ポルフィリン、プルプリン、メロシアニン、ソラーレン、ならびにプ
ロトポルフィリンのような薬物を生成し得るδ−アミノレブリン酸のようなプロ
ドラッグが挙げられるが、これらに限定されない。メチレンブルー；トルイジン
ブルー；テキサフィリン；および５００ｎｍ−１１００ｎｍの範囲の光を吸収す
る任意の他の薬剤が、より好ましい。インドシアニン（ＩＣＧ）（例えば、ＷＯ
９２／００１０６（Ｒａｖｅｎら）；ＷＯ９７／３１５８２（Ａｂｅｌｓら）お
よびＤｅｖｏｉｓｓｅｌｌｅら、ＳＰＩＥ２６２７：１００−１０８、１９９５
を参照のこと）が最も好ましい。
【００４８】 この光感作性薬剤は、局所投与されるかまたは全身投与される。この光感作性
薬剤は、経口投与されるか、または静脈内、皮下、筋肉内または腹膜内であり得
る注射によって投与される。この光感作性薬剤はまた、パッチまたは移植片を介
して経腸投与され得るか、または局所投与され得る。
【００４９】 光感作性薬剤はまた、標的（レセプター特異的リガンドまたは免疫グロブリン
または免疫グロブリンの免疫特異的部分）と反応性である特異的リガンドに結合
され得、所望の標的細胞または微生物にそれらがより濃縮されることを可能にす
る。光感作性薬剤は、リガンド−レセプター結合対にさらに結合され得、この結
合対としてビオチン−ストレプトアビジン；および抗原−抗体が挙げられるが、
これらに限定されない。この結合は、要求される用量レベルの低下を可能にし得
る。なぜならば、この物質は、より選択的な標的であり、破壊が回避されるべき
他の組織内への浪費がより少ないためである。
【００５０】 この光感作性薬剤は、丸剤、カプセル、坐剤またはパッチのような乾燥処方物
で投与され得る。この光感作性薬剤はまた、液体形態で、水と単独でまたはＲｅ
ｍｉｎｇｔｏｎｓ Ｐｈａｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅに開示される
ような薬学的に受容可能な賦形剤と共に投与され得る。この液体処方物はまた、
懸濁液またはエマルジョンであり得る。特に、リポソーム処方物または脂肪親和
性処方物が最も所望され得る。懸濁液またはエマルジョンが使用される場合、適
切な賦形剤として、水、生理食塩水、ブドウ糖、グリセロールなどが挙げられる
。これらの組成物は、湿潤剤または乳化剤、抗酸化剤、ｐＨ緩衝剤などのような
少量の非毒性補助物質を含み得る。
【００５１】 光感作性薬剤の用量は、探求される標的細胞、最適血液レベル（実施例１を参
照のこと）、動物の体重および放射のタイミングと共に変化する。使用される光
感作性薬剤に依存して、等価の最適治療レベルが確立されなければならない。好
ましくは、用量は約０．００１μｇ／ｍｌと約１００μｇ／ｍｌとの間の血液レ
ベルを得るように計算される。好ましくは、この用量は、約０．０１μｇ／ｍｌ
と約１０μｇ／ｍｌとの間の血液レベルを得る。
【００５２】 本方法は、比較的低い流量比であるが、全体で高い総流量用量を使用する光力
学療法の間の活性化の条件下で、最少の付随組織損傷を生じる光感作性薬剤によ
って吸収される波長または周波帯における光で被験体の少なくとも一部を照射す
る工程を包含する。最適な総流量が、光用量増大試行を臨床的に使用して決定さ
れることが意図される。総流量が好ましくは３０ジュール〜２５，０００ジュー
ルの範囲内にあり、より好ましくは、１００ジュール〜２０，０００ジュールの
範囲内にあり、最も好ましくは５００ジュール〜１０，０００ジュールの範囲内
にあることがさらに意図される。この方法は、比較的低い流量比であるが、全体
で高い総流量用量を使用する光力学療法の間の活性化の条件下で、最少の付随正
常組織損傷を生じる光感作性薬剤によって吸収される波長または波帯における光
で被験体の少なくとも一部を照射する工程を包含する。「比較的に低い流量比」
とは、典型的に使用される流量比より低い流量比および付随組織または非標的組
織に対する有意な損傷を一般的に生じない流量を意味する。特に、標的細胞また
は標的組織を処置するために使用される放射強度は、好ましくは約５ｍＷ／ｃｍ 2 と１００ｍＷ／ｃｍ2との間である。より好ましくは、放射強度は、約１０ｍＷ
／ｃｍ2と７５ｍＷ／ｃｍ2との間である。最も好ましくは、放射強度は、約１５
ｍＷ／ｃｍ2と５０ｍＷ／ｃｍ2との間である。
【００５３】 放射曝露の持続時間は、好ましくは、約３０分と７２時間との間である。より
好ましくは、放射曝露の持続時間は、約６０分と４８時間との間である。最も好
ましくは、放射曝露の持続時間は、約２時間と２４時間との間である。
【００５４】 処置部位に送達されるジュールの総数は、３０Ｊ〜２５，０００Ｊの間、より
好ましくは１００Ｊ〜２０，０００Ｊの間、そして最も好ましくは５００Ｊ〜１
０，０００Ｊの間であることが意図される。
【００５５】 当然のことながら、臨床試験は、処置部位に送達される最適流量比および総流
量を決定するために必要とされる。
【００５６】 理論に制限されることを望まないが、本発明者は、治療学的に合理的な時間内
で、非標的組織に対する過剰の毒性または付随の損傷なしに、光感作性薬剤が標
的細胞内および標的組織内で実質的にかつ選択的に光活性化され得ることを提唱
する。従って、光増感剤投与および放射投与によって結合される治療学的ウイン
ドウが存在するようである。光増感剤の光分解生成物の形成は、光活性化の指標
として使用された。光増感剤の光活性化は、一重項酸素の形成を引き起こすこと
が想定され、これは細胞毒性効果を有する。
【００５７】 さらに、本発明は、抗体または抗体フラグメントに結合されたリガンド−レセ
プター結合対の第１のメンバーを含む第１の結合体の治療学的に有効な量を被験
体に第１に投与する工程であって、ここで、この抗体または抗体フラグメントが
厚いまたは薄い新内膜、動脈プラーク、脈管平滑筋細胞および／または処置され
る部位の異常細胞外マトリクスの標的抗原に選択的に結合する、工程；ならびに
超音波感作性薬剤または超音波感作性薬剤送達系またはプロドラッグに結合され
たリガンド−レセプター結合対の第２のメンバーを含む治療学的に有効な量の第
２の結合体を被験体に同時にまたは後に投与する工程であって、ここで、この第
１のメンバーがリガンド−レセプター結合対の第２のメンバーに結合する、工程
によって、哺乳動物被験体または患者の腫瘍の経皮的超音波治療のための方法を
示す。これらの工程は、超音波感作性薬剤によって、または超音波感作性薬剤送
達系の場合、それらの生成物によって、吸収される波長のエネルギーで被験体の
少なくとも一部を照射する工程によって続けられ、ここでこのエネルギーは、被
検体に対して外部にあるエネルギー供給源によって提供され、ここで超音波は、
超音波感作性薬剤またはプロドラッグ生成物の活性化を生じる比較的低い強度比
である。
【００５８】 本発明の好ましい実施形態は、光または光増感剤を使用する腫瘍の光または光
力学療法における光エネルギーの使用を示すが、他の形態のエネルギーは本発明
の範囲内にあり、当業者によって容易に理解され得る。このようなエネルギーの
形態として、以下：熱；音響；超音波；化学；感光または光；マイクロ波；イオ
ン化（例えば、Ｘ線、およびγ線；および電気）が挙げられるが、これらに限定
されない。例えば、超音波力学的に誘導されたまたは活性化された薬剤として、
ガリウム−ポルフィリン複合体（Ｙｕｍｉｔａら、Ｃａｎｃｅｒ Ｌｅｔｔｅｒ
ｓ，１１２：７９−８６、１９９７を参照のこと）；プロトポルフィリンおよび
ヘマトポルフィリンのような他のポルフィリン複合体（Ｕｍｅｍｕｒａら、Ｕｌ
ｔｒａｓｏｎｉｃｓ Ｓｏｎｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ３：Ｓ１８７−Ｓ１９１、
１９９６を参照のこと）；超音波治療の存在下で使用されるダウノルビシンおよ
びアドリアマイシンのような他の癌薬物（Ｙｕｍｉｔａら、Ｊａｐａｎ Ｊ．Ｈ
ｙｐｅｒｔｈｅｒｍｉｃ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，３（２）：１７５−１８２，１９
８７を参照のこと）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００５９】 本発明は、エネルギー供給源、好ましくは標的組織に対して外部にある光源の
使用をさらに意図する。この標的組織は、アテローム硬化性病変、再狭窄病変お
よび病変抗原自体を含み得、それらに関し得る。それ故に、これらの標的病変抗
原として、腫瘍表面抗原；腫瘍内皮抗原；非腫瘍内皮抗原；腫瘍脈管壁抗原；新
内膜抗原；動脈プラーク抗原；および脈管平滑筋細胞抗原が挙げられるが、これ
らに限定されないことが当業者によって容易に理解される。
【００６０】 当業者は種々のリガンド−レセプター結合対に精通しており、これらの結合対
は、公知のものおよび現在まだ発見されていないものを含む。公知のものとして
、ビオチン−ストレプトアビジン；および抗原−抗体からなる群が挙げられるが
これらに限定されない。本発明は、リガンド−レセプター結合対としてビオチン
−ストレプトアビジンの使用を含む好ましい実施形態を意図する。しかし、当業
者は、リガンド−レセプター結合対がレセプターに対するリガンドによる結合の
ための特異性を証明し、さらにリガンド−レセプター結合対が、抗体または抗体
フラグメントに結合されたリガンド−レセプター結合対の第１のメンバーを含む
第１の結合体の生成を可能にし（ここで、この抗体または抗体フラグメントが厚
いまたは薄い新内膜、動脈プラーク、脈管平滑筋細胞および／または処置される
部位の異常細胞外マトリクスの標的抗原に選択的に結合する）；そしてエネルギ
ー感作性薬剤もしくは光感作性薬剤またはエネルギー感作性薬剤送達系もしくは
光感作性薬剤送達系またはプロドラッグに結合されたリガンド−レセプター結合
対の第２のメンバーを含む第２の結合体の生成をさらに可能にする場合（さらに
ここで第１のメンバーがリガンド−レセプター結合対の第２のメンバーに結合す
る）、任意のリガンド−レセプター結合対が有用であり得ることを本開示から容
易に理解する。
【００６１】 本発明の好ましい実施形態は、光感作性薬剤送達系が本質的に光感作性薬剤か
らなるリポソーム送達系を含む方法を示すが、当業者は、他の送達系が使用され
得ることを本開示から容易に理解する。さらにまたそして好ましい本発明の実施
形態は、光感作性薬剤送達系がリポソーム送達系および光感作性薬剤の両方を利
用する開示された方法を意図する。ここでリポソーム送達系および光感作性薬剤
の各々は、リガンド−レセプター結合対の第２のメンバーに別々に結合され、そ
して、第１のメンバーがリガンド−レセプター結合対の第２のメンバーに結合し
、そしてより好ましくはリガンド−レセプター結合対がビオチン−ストレプトア
ビジンである。この実施形態はさらに、光感作性薬剤ならびに光感作性薬剤送達
系の両方が、第１メンバーの結合対の抗体または抗体フラグメントによって選択
的に結合することを通じて、標的組織抗原に特異的に標的化され得ることを意図
する。そのような二重の標的化は、取り込みの特異性を増強するためおよび取り
込みの量を増加するために想定されている。
【００６２】 今概して本発明を記載してきたが、それは例示として提供される以下の実施例
を参照することにより、より容易に理解され、特定されない限り、本発明を限定
することを意図しない。
【００６３】 （実施例１） （脈管病変の経皮的光力学治療） 閉塞性末梢脈管疾患、再狭窄および他の脈管病変は、経皮的光力学治療によっ
て効果的に処置され得る。再狭窄（増殖性平滑筋細胞および損傷部位における細
胞外マトリックスの蓄積に起因する厚い新内膜（ｎｅｏｉｎｔｉｍａ）の形成）
は、外科手術および閉塞性末梢脈管疾患に関する経皮介入の頻繁な合併症である
。再狭窄は、天然の修復プロセスの結果として生じ、そして動脈壁上に負わされ
た損傷の程度に比例する。現在の治療としては、外科手術、Ｈｅｐａｒｉｎ（登
録商標）のような抗血液凝固剤、Ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ ＩＩ（登録商標）の
ような血管収縮薬、Ａｎｇｉｏｐｅｐｔｉｎ（登録商標）、マフトピラン（Ｍａ
ｐｈｔｈｏｐｙｒａｎ）およびミコフェノレートモフェチル（Ｍｙｃｏｐｈｅｎ
ｏｌａｔｅ ｍｏｆｅｔｉｌ）のような抗増殖剤の投与が挙げられる。
【００６４】 Ｈｅｐａｒｉｎ（登録商標）は、基本の線維芽細胞増殖因子に対する高い結合
容量を有し、そしてまた強力な抗増殖因子であり、ならびにＡｎｇｉｏｔｅｎｓ
ｉｎ ＩＩ（登録商標）が、脈管平滑筋細胞上のレセプターに結合することによ
って血管狭窄を誘導するポリペプチドであるので、Ｈｅｐａｒｉｎ（登録商標）
またはＡｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ ＩＩ（登録商標）を、光感作性薬剤を処置され
る哺乳動物被験体の脈管領域に局在させるために使用し得る。あるいは、光増感
剤を、ＬＤＬ、ＶＬＤＬまたは動脈プラークおよび／または脈管病変に特異的に
結合する類似の因子に結合し得る。
【００６５】 従って、光感作性薬剤を、Ｈｅｐａｒｉｎ（登録商標）、Ａｎｇｉｏｔｅｎｓ
ｉｎ ＩＩ（登録商標）、ＬＤＬ、ＶＬＤＬまたは処置される部位の厚い新内膜
、動脈プラーク、新生物、脈管平滑筋細胞および／もしくは細胞外マトリックス
に選択的に結合する類似の因子に結合する。過剰な光増感結合体は、身体から排
除される。１つ以上の光源を、処置される組織の近くに戦略的に配置するかまた
は移植する。結合体の非標的組織からの除去を可能にするのに十分な時間の後、
光源を活性化し、比較的低い流量比であるが約７５０ｎｍ〜約８５０ｎｍの波長
において高い総流量用量の光を用いて標的組織を照射する。光を、好ましいモー
ドの外部光源を用いて、内部にまたは外部に適用し得る。
【００６６】 光増感剤結合体の特定の用量は、約０．００１μｇ／ｍｌと１００μｇ／ｍｌ
の間の血液レベルを得るために十分な活性ＩＣＧの濃度を生じる用量であり、そ
して、より好ましくは約０．０１μｇ／ｍｌと１０μｇ／ｍｌの間の用量である
。しかし、標準的な臨床診療および臨床手順を用いて、特定の治療的に有効な用
量を決定することは、十分に当業者の範囲内である。
【００６７】 同様に、特定の流量比および総流量用量を、本明細書中の開示から慣用的に決
定し得る。
【００６８】 さらに、上記の結合体を、テクネチウムのような画像因子（ｉｍａｇｉｎｇ
ａｇｅｎｔ）にさらに結合体化し得る。従って、本方法は、核医学スキャンを実
施する工程および処置される脈管部位を画像化する工程をさらに包含し得る。
【００６９】 Ｂ．主に、新内膜、動脈プラークおよび／または脈管平滑筋細胞上に提示され
る抗原に選択的に結合する、標的化された抗体−光増感剤結合体（ＡＰＣ）を構
築する。このリガンド−レセプター結合対またはＡＰＣを静脈内に注入し、そし
て新内膜、動脈プラーク、新生物、脈管平滑筋細胞および／または細胞外マトリ
ックス中に取り込む。結合しない場合、ＡＰＣは、身体から排除される。内部光
源または外部光源を、標的薬剤を活性化するために使用し得る。
【００７０】 抗原が、新内膜、動脈プラーク、新生物、脈管平滑筋細胞および／または異常
な細胞外マトリックスに特異的な場合、多数の抗原を選択し得る。そのような抗
原は、当業者で公知である。光感作性薬剤が、５００ｎｍ〜１１００ｎｍの波長
、そしてより好ましくは６５０ｎｍの波長、そして最も好ましくは７００ｎｍ以
上の波長の光によって活性化される場合、特異的な光感作性薬剤を選択し得る。
本開示において提供されるそのような光感作性薬剤は、本明細書における使用を
意図する。
【００７１】 Ｃ．ＰＤＴ光源は、処置される部位に向けられた外部的に配置された光源であ
る。光源は、レーザーダイオード、発光ダイオードまたは他のエレクトロルミネ
センスデバイスであり得る。光源は、角度を付けられ、そして光ビームを、脈管
壁に対して長手のかつ平行な方向に処置される哺乳動物被験体の皮膚または膜を
通じて光を方向付けるように焦点が合わせられる。図１Ａおよび図１Ｂを参照の
こと。
【００７２】 あるいは、光源は、光ファイバーに結合したレーザーダイオードを含み得、次
いで光ファイバーを、脈管の長さに沿って光を方向付けるように脈管にねらいを
定める。図２を参照のこと。光源はまた、発光ダイオード（ＬＥＤ）のストリッ
プ（ｓｔｒｉｐ）を含み得、次いでこのＬＥＤは、哺乳動物被験体における処置
される部位の上にある皮膚または膜上に整列される。図３を参照のこと。光源は
また、哺乳動物被験体において処置される部位の上にある皮膚または膜上に配置
される光ファイバーのディフューザーを含み得る。図４を参照のこと。
【００７３】 Ｄ．当業者に明らかなように、上記の方法および組成物は、種々の適用を有す
る。例えば、哺乳動物被験体における小さい脈管の群を、ＬＥＤからなるパッチ
または網目光ファイバーのマットを利用することによって処置し得、ここで、光
源パッチまたはマットは、処置される部位の上の皮膚または組織上に配置される
。さらに、パッチまたはマットはまた、薬学的組成物または次いでリポソーム技
術、経皮的技術もしくはイオン導入技術によって次いで送達される光感作性薬剤
を含み得る。さらに、静脈移植片および人工移植片は、上記の方法および組成物
によって同様に処置され得る。
【００７４】 本発明は、直接の説明および実施例によって記載されてきた。上記のように、
実施例は、例示のみを意味し、そして任意の意味のある方法で本発明を制限しな
いことを意味する。さらに、本明細書および前述の請求項を検討する際に、本発
明に関する当業者は、本発明のこれら請求された局面に対する均等物が存在する
ことを理解する。本発明者らは、本発明に記載の適切な範囲内に均等である発明
を含むことを意図する。
【図面の簡単な説明】
【図１Ａ】 図１Ａは、集光レーザーダイオード光源を使用する経皮的ＰＤＴを示す模式図
を示す。
【図１Ｂ】 図１Ｂは、レーザーダイオード光源を使用するＰＤＴを示し、ここで光は血管
壁に沿ってプラークまで移動し、このプラークにて光が散乱する。
【図２】 図２は、レーザーダイオード光源（示していない）からの光の光ファイバー送
達を使用するＰＤＴを示す。
【図３】 図３は、ＬＥＤ光源を使用するＰＤＴを示す。
【図４】 図４は、レーザーダイオード光源（示していない）からの光の送達を伴う光フ
ァイバーに取り付けられた光学ディヒューザを使用するＰＤＴを示す。
【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書
【提出日】平成１２年９月２７日（２０００．９．２７）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７１】 Ｃ．電源（１）によって作動されるＰＤＴ光源は、処置される部位に向けられ
た外部的に配置された光源である。光源は、レーザーダイオード（２）、発光ダ
イオードまたは他のエレクトロルミネセンスデバイスであり得る。光源は、角度
を付けられ、そして光ビームを、脈管壁（５）およびプラーク（ｓｐｌａｑｕｅ
）（４）に対して長手のかつ平行な方向に処置される哺乳動物被験体の皮膚（３
）または膜を通じて光を方向付けるように焦点が合わせられる。図１Ａおよび図
1Ｂを参照のこと。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７２】 あるいは、光源は、光ファイバー（６）に結合したレーザーダイオード（２）
を含み得、次いで光ファイバー（６）を、脈管の長さに沿って光を方向付けるよ
うに脈管にねらいを定める。図２を参照のこと。光源はまた、一方の発光ダイオ
ード（ＬＥＤ）（７）を含み得、次いでこのＬＥＤは、哺乳動物被験体における
処置される部位の上にある皮膚または膜上に整列される。図３を参照のこと。光
源はまた、哺乳動物被験体において処置される部位の上にある皮膚または膜上に
配置される光ファイバーのディフューザー（８）を含み得る。図４を参照のこと
。また、鏡面（ｍｉｒｒｏｒｅｄ ｓｕｒｆａｃｅ）は、光を下向きに方向付け
し得る（９）。
【手続補正３】
【補正対象書類名】図面
【補正対象項目名】図１Ａ
【補正方法】変更
【補正の内容】
【図１Ａ】
【手続補正４】
【補正対象書類名】図面
【補正対象項目名】図１Ｂ
【補正方法】変更
【補正の内容】
【図１Ｂ】
【手続補正５】
【補正対象書類名】図面
【補正対象項目名】図２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【図２】
【手続補正６】
【補正対象書類名】図面
【補正対象項目名】図３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【図３】
【手続補正７】
【補正対象書類名】図面
【補正対象項目名】図４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【図４】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/5415 Ａ６１Ｋ 31/5415 31/609 31/609 39/395 39/395 Ｃ Ａ６１Ｐ 9/10 Ａ６１Ｐ 9/10 35/00 35/00 43/00 １２５ 43/00 １２５ // Ａ６１Ｄ 7/00 Ａ６１Ｄ 7/00 Ｚ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ， ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，Ｃ Ｕ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ， ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，Ｌ Ｃ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ， ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，Ｓ Ｌ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ Ｆターム(参考） 4C082 PA01 PA02 PC10 PE01 PE02 PG13 PJ30 RA10 RC09 RE17 RE33 RE38 RL13 RL15 4C085 AA13 GG02 GG04 4C086 AA01 AA02 BC13 BC89 DA17 MA06 MA66 NA05 NA13 NA20 ZA45 ZB26 4C206 AA01 AA02 FA44 MA06 NA05 NA10 NA14 NA15 NA20 ZA45 ZB26

Claims (24)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 哺乳動物被験体における脈管系において病変を含む標的細胞
    を破壊または損傷させるための方法であって、該方法が、以下； 治療的に有用な量の光感作性薬剤を該被験体に投与する工程であって、ここで
    、該光感作性薬剤は選択的に病変の標的細胞に結合する、工程； 被験体の少なくとも一部を、該光感作性薬剤によって吸収される波長の光を用
    いて照射する工程であって、ここで、該光が、該被験体のインタクトな身体に対
    して外部にある光源によって提供され；そしてここで、該照射が、該光感作性薬
    剤またはそのプロドラッグ生成物の活性化を生じる相対的に低い流量比であり、 ここで、このＰＤＴ薬物が、該照射の前に該被験体の皮膚および皮下組織から
    除去される、工程 を包含する、方法。
  2. 【請求項２】 哺乳動物被験体における動脈脈管系において病変を含む標的
    細胞を破壊または損傷させるための方法であって、該方法が、以下； 抗体または抗体フラグメントに結合されたリガンド−レセプター結合対の第１
    のメンバーを含む、第１の結合体の治療的に有用な量を被験体に投与する工程で
    あって、ここで、該抗体または抗体フラグメントが、選択的に標的細胞または標
    的組織抗原に結合する、工程； 光感作性薬剤または光感作性薬剤送達系またはプロドラッグに結合されたリガ
    ンド−レセプター結合対の第２のメンバーを含む、第２の結合体の治療的に有効
    な量を被験体に投与する工程であって、ここで、該第１のメンバーが、該リガン
    ド−レセプター結合対の該第２のメンバーに結合する、工程； 該光感作性薬剤によって吸収される波長の光を用いて該被験体の少なくとも一
    部を照射する工程であって、ここで、該光が、該被験体に対して外部にある光源
    によって提供され；そしてここで、該照射が、該光感作性薬剤またはプロドラッ
    グ生成物の活性化を生じる相対的に低い流量比である、工程、 を包含する、方法。
  3. 【請求項３】 請求項１または請求項２に記載の方法であって、ここで、前
    記光源が、以下：レーザーダイオード、ファイバーレーザー、ＬＥＤ、非レーザ
    ー光源、冷陰極蛍光チューブ、白熱光、ハロゲン光、高分子発光デバイス、他の
    型の蛍光、放電ランプ、および他のエレクトロルミネセンスデバイスのうちの１
    つまたは複数からなる群より選択される、方法。
  4. 【請求項４】 前記光が、皮膚を通して病変を有する脈管壁に対して平行か
    つ長手の方向に向けられる、請求項１または請求項２に記載の方法。
  5. 【請求項５】 前記レーザーダイオードが、光ファイバーに結合され、そし
    てここで、該光ファイバーが、病変を有する脈管壁に対して長手の方向に前記光
    を向ける、請求項３に記載の方法。
  6. 【請求項６】 前記発光ダイオードが、発光ダイオードストリップであり、
    そしてここで、該発光ダイオードストリップが、前記病変の上にある皮膚上に配
    置される、請求項３に記載の方法。
  7. 【請求項７】 前記光ファイバーが、前記病変を有する前記脈管壁上に配置
    された場合に、前記光を散乱する、請求項５に記載の方法。
  8. 【請求項８】 前記光源が、複数の前記光ファイバーを含むマットである、
    請求項５に記載の方法。
  9. 【請求項９】 請求項１または請求項２に記載の方法であって、ここで、前
    記光感作性薬剤が、以下：インドシアニングリーン；メチレンブルー；ルテチウ
    ムテキサフィリン；トルイジンブルー；アミノレブリン酸（ＡＬＡ）および６０
    ０ｎｍ〜１１００ｎｍの範囲で光を吸収する任意の他の薬剤からなる群より選択
    され；そしてここで、該薬剤が、送達系としてかまたはプロドラッグとして送達
    され得、その生成物が光感作性薬剤を生じる、方法。
  10. 【請求項１０】 前記波長が、約６００ｎｍ〜約１１００ｎｍである、請求
    項１または請求項２に記載の方法。
  11. 【請求項１１】 前記波長が、約７００ｎｍよりも大きい、請求項１０に記
    載の方法。
  12. 【請求項１２】 前記光が、前記光感作性薬剤による単一光子吸収モードを
    生じる、請求項１１に記載の方法。
  13. 【請求項１３】 ＬＤＬまたはＶＬＤＬに結合した前記光感作性薬剤を含む
    複合体が、前記病変に局在する、請求項９に記載の方法。
  14. 【請求項１４】 前記複合体が静脈内に投与される、請求項１３に記載の方
    法。
  15. 【請求項１５】 前記標的組織抗原が、以下：腫瘍表面抗原；腫瘍内皮抗原
    ；非腫瘍内皮抗原；および腫瘍脈管壁抗原からなる群より選択される、請求項２
    に記載の方法。
  16. 【請求項１６】 前記リガンド−レセプター結合対が、以下：ビオチン−ス
    トレプトアビジン；ケモカイン−ケモカインレセプター；増殖因子−増殖因子レ
    セプター；および抗原−抗体からなる群より選択される、請求項２に記載の方法
    。
  17. 【請求項１７】 前記光感作性薬剤送達系が、本質的に光感作性薬剤からな
    るリポソーム送達系を含む、請求項１または請求項２に記載の方法。
  18. 【請求項１８】 前記光源が、組織浸透の深さを最大化しかつ熱発生および
    電力消費を最小化するためにパルス変調される、請求項１または請求項２に記載
    の方法。
  19. 【請求項１９】 照射に使用される前記光の前記総流量が、約３０ジュール
    ／ｃｍ2と約２５，０００ジュール／ｃｍ2の間である、請求項１または請求項２
    に記載の方法。
  20. 【請求項２０】 照射に使用される前記光の前記総流量が、約１００ジュー
    ル／ｃｍ2と約２０，０００ジュール／ｃｍ2の間である、請求項１または請求項
    ２に記載の方法。
  21. 【請求項２１】 照射に使用される前記光の前記総流量が、約５００ジュー
    ル／ｃｍ2と約１０，０００ジュール／ｃｍ2の間である、請求項１または請求項
    ２に記載の方法。
  22. 【請求項２２】 哺乳動物被験体に対して外部にある光源を含み、該被験体
    における脈管系の病変の経皮的光力学治療のための装置であって、該光源が、以
    下：レーザーダイオード；発光ダイオード；エレクトロルミネセンス光源；白熱
    光源；冷陰極蛍光光源；有機ポリマー光源；または無機光源のうちの１つかまた
    は多数からなる群より選択される、装置。
  23. 【請求項２３】 前記光源が、前記病変を有する脈管壁に対して長手の方向
    に前記光を向ける光ファイバーに結合した、少なくとも１つのレーザーダイオー
    ドである、請求項２２に記載の装置。
  24. 【請求項２４】 前記ダイオードが、発光ダイオードストリップであり、そ
    してここで、前記発光ダイオードストリップが、該病変の上にある皮膚上に配置
    され得る、請求項２３に記載の装置。
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