JPH06157541A - 新規なオキサゾピロロキノリン化合物 - Google Patents
新規なオキサゾピロロキノリン化合物Info
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- JPH06157541A JPH06157541A JP30348292A JP30348292A JPH06157541A JP H06157541 A JPH06157541 A JP H06157541A JP 30348292 A JP30348292 A JP 30348292A JP 30348292 A JP30348292 A JP 30348292A JP H06157541 A JPH06157541 A JP H06157541A
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 毒性がなく、アルドース還元酵素阻害活性を
有する新規な化合物を得る。 【構成】 式 〔ただし、Ｙ1 、Ｙ2 およびＹ3 のうち少なくとも一つ
がＮＨ−Ｒ（Ｒはアルキル基、アリル基またはベンジル
基を示す）を、他がＯＨまたはＯＲ（Ｒはアルキル基、
アリル基またはベンジル基を示す）を示す。〕で示され
るオキサゾピロロキノリン化合物。
有する新規な化合物を得る。 【構成】 式 〔ただし、Ｙ1 、Ｙ2 およびＹ3 のうち少なくとも一つ
がＮＨ−Ｒ（Ｒはアルキル基、アリル基またはベンジル
基を示す）を、他がＯＨまたはＯＲ（Ｒはアルキル基、
アリル基またはベンジル基を示す）を示す。〕で示され
るオキサゾピロロキノリン化合物。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、新規なオキサゾピロロ
キノリン化合物に関し、さらに詳細には、２，８，１０
−トリカルボキシ−１Ｈ−オキサゾ［５，４−ｈ］ピロ
ロ［２，３−ｆ］キノリンのモノ、ジないしトリアミド
化合物に関する。本化合物は、ピロロキノリンキノンの
誘導体であり、アルドース還元酵素阻害活性を有し、糖
尿病合併症治療薬として開発しうる重要な物質である。
キノリン化合物に関し、さらに詳細には、２，８，１０
−トリカルボキシ−１Ｈ−オキサゾ［５，４−ｈ］ピロ
ロ［２，３−ｆ］キノリンのモノ、ジないしトリアミド
化合物に関する。本化合物は、ピロロキノリンキノンの
誘導体であり、アルドース還元酵素阻害活性を有し、糖
尿病合併症治療薬として開発しうる重要な物質である。
【０００２】
【従来の技術、発明が解決しようとする課題】２，７，
９−トリカルボキシ−４，５−ジヒドロ−４，５−ジオ
キソ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］キノリン（以下ＰＱ
Ｑと記す）は、細菌に限らず、真核生物のカビ、酵母に
存在し、補酵素として重要な働きをになっている。さら
に、補酵素以外の生理活性として、細胞の増殖促進作用
（特開昭６１−５８５８４号公報，同６３−２３３７８
３号公報）、抗白内障作用（特開昭６３−４１４２１号
公報，同６３−４８２１５号公報，同６４−２９３１３
号公報）、肝臓疾患予防治療作用（特開昭６３−１９２
７１７号公報）、創傷治癒作用（特開昭６３−１５２３
０９号公報）、抗アレルギー作用（特開昭６３−１７４
９３号公報）、逆転写酵素阻害作用（特開昭６３−１５
６７２４号公報，特開平１−２９３１３号公報）および
グリオキサラーゼＩ阻害作用−制癌作用（特開昭６３−
２１５６２８号公報，特開平１−２９３１３号公報）な
どが明らかにされている。
９−トリカルボキシ−４，５−ジヒドロ−４，５−ジオ
キソ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］キノリン（以下ＰＱ
Ｑと記す）は、細菌に限らず、真核生物のカビ、酵母に
存在し、補酵素として重要な働きをになっている。さら
に、補酵素以外の生理活性として、細胞の増殖促進作用
（特開昭６１−５８５８４号公報，同６３−２３３７８
３号公報）、抗白内障作用（特開昭６３−４１４２１号
公報，同６３−４８２１５号公報，同６４−２９３１３
号公報）、肝臓疾患予防治療作用（特開昭６３−１９２
７１７号公報）、創傷治癒作用（特開昭６３−１５２３
０９号公報）、抗アレルギー作用（特開昭６３−１７４
９３号公報）、逆転写酵素阻害作用（特開昭６３−１５
６７２４号公報，特開平１−２９３１３号公報）および
グリオキサラーゼＩ阻害作用−制癌作用（特開昭６３−
２１５６２８号公報，特開平１−２９３１３号公報）な
どが明らかにされている。
【０００３】しかしながら、ＰＱＱは、腎毒性を有する
ことが明らかにされたことから（渡辺ら、Hiroshima J.
Med. Sci., 第38巻, １号, 頁49〜51 (1989年) ）、腎
毒性が低いＰＱＱ誘導体の開発が行われるに至り、その
ひとつとして化２で示されるオキサゾピロロキノリン
（以下ＯＰＱと記す）が見いだされている。
ことが明らかにされたことから（渡辺ら、Hiroshima J.
Med. Sci., 第38巻, １号, 頁49〜51 (1989年) ）、腎
毒性が低いＰＱＱ誘導体の開発が行われるに至り、その
ひとつとして化２で示されるオキサゾピロロキノリン
（以下ＯＰＱと記す）が見いだされている。
【０００４】
【化２】
【０００５】しかしながら、開示されているＯＰＱ誘導
体としては、５位置換化合物（例えば、特開平３−１２
３７８２、特開平３−１７０４８４〜６、特開平３−１
８８０８８１〜２、特開平３−１９０８８１〜２）と３
つのカルボン酸のが全て等価なエステルとなった化合物
（特開平４−１８２４８７、大城ら，J. Chem. Soc.Per
kin Ttans., vol 2, 1245-1251, 1992 ）が知られてい
るに過ぎない。より有効な薬剤の開発には新規な誘導体
が望まれていた。
体としては、５位置換化合物（例えば、特開平３−１２
３７８２、特開平３−１７０４８４〜６、特開平３−１
８８０８８１〜２、特開平３−１９０８８１〜２）と３
つのカルボン酸のが全て等価なエステルとなった化合物
（特開平４−１８２４８７、大城ら，J. Chem. Soc.Per
kin Ttans., vol 2, 1245-1251, 1992 ）が知られてい
るに過ぎない。より有効な薬剤の開発には新規な誘導体
が望まれていた。
【０００６】
【課題を解決するための手段、作用】本発明者らは、生
理活性の高いＰＱＱ誘導体、特にＯＰＱ化合物について
鋭意研究を重ねた過程において、ＯＰＱの３つのカルボ
ン酸のうち少なくとも１つがアミド化された化合物が得
られることを見いだし、本発明を完成させた。すなわ
ち、本発明は下記の化３で示される、２，８，１０−ト
リカルボキシ−１Ｈ−オキサゾ［５，４−ｈ］ピロロ
［２，３−ｆ］キノリンのモノ、ジないしトリアミド化
合物に関する。
理活性の高いＰＱＱ誘導体、特にＯＰＱ化合物について
鋭意研究を重ねた過程において、ＯＰＱの３つのカルボ
ン酸のうち少なくとも１つがアミド化された化合物が得
られることを見いだし、本発明を完成させた。すなわ
ち、本発明は下記の化３で示される、２，８，１０−ト
リカルボキシ−１Ｈ−オキサゾ［５，４−ｈ］ピロロ
［２，３−ｆ］キノリンのモノ、ジないしトリアミド化
合物に関する。
【０００７】
【化３】 ［ただし、化３においてＹ1 、Ｙ2 およびＹ3 のうち少
なくとも一つがＮＨ−Ｒ（Ｒはアルキル基、アリル基ま
たはベンジル基を示す）を、他がＯＨまたはＯＲ（Ｒは
アルキル基、アリル基またはベンジル基を示す）を示
す。］
なくとも一つがＮＨ−Ｒ（Ｒはアルキル基、アリル基ま
たはベンジル基を示す）を、他がＯＨまたはＯＲ（Ｒは
アルキル基、アリル基またはベンジル基を示す）を示
す。］
【０００８】本発明に係わるのＯＰＱアミド化合物具体
例としては以下化合物を挙げることだできる。 化合物１：１０−Ｎ−ｎ−アミルカルバモイル−２，８
−ジカルボキシ−１Ｈ−オキサゾ［５，４−ｈ］ピロロ
［２，３−ｆ］キノリン 化合物２：２，８，１０−トリ（Ｎ−ｎ−アミルカルバ
モイル）−１Ｈ−オキサゾ［５，４−ｈ］ピロロ［２，
３−ｆ］キノリン 化合物３：２，８，１０−トリ（Ｎ−ベンジルカルバモ
イル）−１Ｈ−オキサゾ［５，４−ｈ］ピロロ［２，３
−ｆ］キノリン 化合物４：１０−Ｎ−ｎ−アミルカルバモイル−２，８
−ジメトキシカルボニル−１Ｈ−オキサゾ［５，４−
ｈ］ピロロ［２，３−ｆ］キノリン 化合物５：１０−Ｎ−ｎ−アミルカルバモイル−２−メ
トキシカルボニル−８−カルボキシ−１Ｈ−オキサゾ
［５，４−ｈ］ピロロ［２，３−ｆ］キノリン
例としては以下化合物を挙げることだできる。 化合物１：１０−Ｎ−ｎ−アミルカルバモイル−２，８
−ジカルボキシ−１Ｈ−オキサゾ［５，４−ｈ］ピロロ
［２，３−ｆ］キノリン 化合物２：２，８，１０−トリ（Ｎ−ｎ−アミルカルバ
モイル）−１Ｈ−オキサゾ［５，４−ｈ］ピロロ［２，
３−ｆ］キノリン 化合物３：２，８，１０−トリ（Ｎ−ベンジルカルバモ
イル）−１Ｈ−オキサゾ［５，４−ｈ］ピロロ［２，３
−ｆ］キノリン 化合物４：１０−Ｎ−ｎ−アミルカルバモイル−２，８
−ジメトキシカルボニル−１Ｈ−オキサゾ［５，４−
ｈ］ピロロ［２，３−ｆ］キノリン 化合物５：１０−Ｎ−ｎ−アミルカルバモイル−２−メ
トキシカルボニル−８−カルボキシ−１Ｈ−オキサゾ
［５，４−ｈ］ピロロ［２，３−ｆ］キノリン
【０００９】上記化合物の製造法について以下に詳しく
述べる。化合物２ないし３のＯＰＱトリアミド化合物は
ＯＰＱトリカルボン酸を縮合剤を反応助剤としてアミン
と反応させることによって合成することができる（化
４）。
述べる。化合物２ないし３のＯＰＱトリアミド化合物は
ＯＰＱトリカルボン酸を縮合剤を反応助剤としてアミン
と反応させることによって合成することができる（化
４）。
【００１０】この際の縮合剤としては、２−ハロピリジ
ニュム塩、カルボニルジイミダゾ−ル、ジシクロヘキシ
ルカルボジイミド、ジイソプロピルカルボジイミド、シ
アノ燐酸ジエチルエステル、ジフェニルホスホリルアジ
ド、１−ヒドロキシベンズトリアゾール、２−メシチル
スルホニルクロライド、４−ピロリジンピリジン、Ｎ−
トリフロロアセチルイミダゾール、トリイソプロピルス
ルホニルクロライドなどを用いることができる。
ニュム塩、カルボニルジイミダゾ−ル、ジシクロヘキシ
ルカルボジイミド、ジイソプロピルカルボジイミド、シ
アノ燐酸ジエチルエステル、ジフェニルホスホリルアジ
ド、１−ヒドロキシベンズトリアゾール、２−メシチル
スルホニルクロライド、４−ピロリジンピリジン、Ｎ−
トリフロロアセチルイミダゾール、トリイソプロピルス
ルホニルクロライドなどを用いることができる。
【００１１】化合物４は、対応するＰＱＱのエステル化
合物をホルマリン／塩化アンモニウムで処理した後、９
位カルボン酸を縮合剤を用いてアミンと反応させること
によって合成することができる。化合物１および２は化
合物４の加水分解によって合成することができる（化
５）。
合物をホルマリン／塩化アンモニウムで処理した後、９
位カルボン酸を縮合剤を用いてアミンと反応させること
によって合成することができる。化合物１および２は化
合物４の加水分解によって合成することができる（化
５）。
【００１２】
【化４】
【００１３】
【化５】
【００１４】ＯＰＱモノ、ジおよびトリアミド化合物の
精製は、適宜抽出、再結晶、シリカゲルクロマトグラフ
ィー、逆相クロマトグラフィー、ゲル濾過、濃縮、遠
心、乾燥等の操作を行うことによってこれを行うことが
可能である。
精製は、適宜抽出、再結晶、シリカゲルクロマトグラフ
ィー、逆相クロマトグラフィー、ゲル濾過、濃縮、遠
心、乾燥等の操作を行うことによってこれを行うことが
可能である。
【００１５】ＯＰＱモノ、ジおよびトリ化合物の同定に
は、元素分析、核磁気共鳴スペクトル、赤外吸収スペク
トルおよび紫外・可視吸収スペクトルなどの手段が用い
られる。また、ＯＰＱモノ、ジおよびトリアミド化合物
の定量は、高速液体クロマトグラフィーにより行なうこ
とが出来る。化合物の物性を以下の表１に示した。
は、元素分析、核磁気共鳴スペクトル、赤外吸収スペク
トルおよび紫外・可視吸収スペクトルなどの手段が用い
られる。また、ＯＰＱモノ、ジおよびトリアミド化合物
の定量は、高速液体クロマトグラフィーにより行なうこ
とが出来る。化合物の物性を以下の表１に示した。
【００１６】
【表１】 a) 測定中に分解が見られた。 b) 重ジメチルホルムアミドを溶媒にテトラメチルシラ
ンを内部標準とした。 c) 重ジメチルスルホキシドを溶媒にテトラメチルシラ
ンを内部標準とした。 d) 重クロロホルムを溶媒にテトラメチルシランを内部
標準とした。
ンを内部標準とした。 c) 重ジメチルスルホキシドを溶媒にテトラメチルシラ
ンを内部標準とした。 d) 重クロロホルムを溶媒にテトラメチルシランを内部
標準とした。
【００１７】
【実施例】本発明を実施例によりさらに具体的に説明す
るが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではな
い。
るが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではな
い。
【００１８】実施例１２，８，１０−トリ（Ｎ−ｎ−アミルカルバモイル）−
１Ｈ−オキサゾ［５，４−ｈ］ピロロ［２，３−ｆ］キ
ノリン（化合物２）の製造 ２，８，１０−トリカルボキシ−１Ｈ−オキサゾ［５，
４−ｈ］ピロロ［２，３−ｆ］キノリン６８．２ｍｇ
（０．２００ｍｍｏｌ）とカルボニルジイミダゾ−ル６
４８ｍｇ（４．００ｍｍｏｌ）を８ｍｌの乾燥ジメチル
ホルムアミドに溶解させ、この溶液を窒素気流下６５℃
に７．５時間加熱した。２０℃にまで冷却後、反応溶液
に０．９２６ｍｌ（８．００ｍｍｏｌ）のｎ−アミルア
ミンを添加した。
１Ｈ−オキサゾ［５，４−ｈ］ピロロ［２，３−ｆ］キ
ノリン（化合物２）の製造 ２，８，１０−トリカルボキシ−１Ｈ−オキサゾ［５，
４−ｈ］ピロロ［２，３−ｆ］キノリン６８．２ｍｇ
（０．２００ｍｍｏｌ）とカルボニルジイミダゾ−ル６
４８ｍｇ（４．００ｍｍｏｌ）を８ｍｌの乾燥ジメチル
ホルムアミドに溶解させ、この溶液を窒素気流下６５℃
に７．５時間加熱した。２０℃にまで冷却後、反応溶液
に０．９２６ｍｌ（８．００ｍｍｏｌ）のｎ−アミルア
ミンを添加した。
【００１９】反応混合物を２０℃にて６０時間放置した
後、３０ｍｌの２Ｎ塩酸に注ぎクロロホルム／四塩化炭
素（６／４）の混合溶媒にて抽出（３０ｍｌ×３）し
た。有機層を１Ｎ塩酸、蒸留水、飽和炭酸ナトリウム水
溶液でそれぞれ洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶
媒を減圧下留去し、残さをシリカゲルクロマトグラフィ
ーで精製した後、クロロホルム／イソプロピルエーテル
から再結晶し、４１．０ｍｇ（収率 ３７．５％）の標
題化合物を橙色結晶として得た。
後、３０ｍｌの２Ｎ塩酸に注ぎクロロホルム／四塩化炭
素（６／４）の混合溶媒にて抽出（３０ｍｌ×３）し
た。有機層を１Ｎ塩酸、蒸留水、飽和炭酸ナトリウム水
溶液でそれぞれ洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶
媒を減圧下留去し、残さをシリカゲルクロマトグラフィ
ーで精製した後、クロロホルム／イソプロピルエーテル
から再結晶し、４１．０ｍｇ（収率 ３７．５％）の標
題化合物を橙色結晶として得た。
【００２０】実施例２１０−Ｎ−ｎ−アミルカルバモイル−２，８−ジメトキ
シカルボニル−１Ｈ−オキサゾ［５，４−ｈ］ピロロ
［２，３−ｆ］キノリン（化合物４）の製造 以下のようにＰＱＱトリメチルエステルから４段階で合
成した。 １）７，９−ジカルボキシ−２−メトキシカルボニル−
４，５−ジヒドロ−４，５−ジオキソ−１Ｈ−ピロロ
［２，３−ｆ］キノリンの合成 ＰＱＱトリメチルエステル１５０ｍｇ（０．４０３ｍｍ
ｏｌ）を７５ｍｌのアセトニトリルと７５ｍＬの０．１
Ｍ炭酸カリウム水溶液との混合溶媒に溶かし、これを２
５℃にて４時間攪拌した。反応混合物を濃塩酸にてｐＨ
１に調整し、酢酸エチルにて抽出した。硫酸ナトリウム
にて乾燥後、溶媒を留去し得られた橙色固体をエ−テル
にて良く洗浄した。減圧乾燥後、９８ｍｇ（収率 ６４
％）の標題化合物を赤色結晶として得た。
シカルボニル−１Ｈ−オキサゾ［５，４−ｈ］ピロロ
［２，３−ｆ］キノリン（化合物４）の製造 以下のようにＰＱＱトリメチルエステルから４段階で合
成した。 １）７，９−ジカルボキシ−２−メトキシカルボニル−
４，５−ジヒドロ−４，５−ジオキソ−１Ｈ−ピロロ
［２，３−ｆ］キノリンの合成 ＰＱＱトリメチルエステル１５０ｍｇ（０．４０３ｍｍ
ｏｌ）を７５ｍｌのアセトニトリルと７５ｍＬの０．１
Ｍ炭酸カリウム水溶液との混合溶媒に溶かし、これを２
５℃にて４時間攪拌した。反応混合物を濃塩酸にてｐＨ
１に調整し、酢酸エチルにて抽出した。硫酸ナトリウム
にて乾燥後、溶媒を留去し得られた橙色固体をエ−テル
にて良く洗浄した。減圧乾燥後、９８ｍｇ（収率 ６４
％）の標題化合物を赤色結晶として得た。
【００２１】この化合物の物性は以下のごとくであっ
た。 融点 ＞３００℃（分解）1 Ｈ−ＮＭＲスペクトル（重ジメチルスルホキシド溶
媒，テトラメチルシラン内部標準）； δ＝ 3.87(s, 3H), 7.27(s, 1H), 8.61(s, 1H), 13.49
(s, 1H)ppm.
た。 融点 ＞３００℃（分解）1 Ｈ−ＮＭＲスペクトル（重ジメチルスルホキシド溶
媒，テトラメチルシラン内部標準）； δ＝ 3.87(s, 3H), 7.27(s, 1H), 8.61(s, 1H), 13.49
(s, 1H)ppm.
【００２２】２）９−カルボキシ−２，７−ジメトキシ
カルボニル−４，５−ジヒドロ−４，５−ジオキソ−１
Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］キノリンの合成 １）で得たＰＱＱモノメチルエステル８５ｍｇ（０．２
４７ｍｏｌ）を１５ｍｌのメタノ−ルに溶かし、これに
濃硫酸０．３ｍｌを滴加し、この混合物を６０℃にて４
時間加熱した。反応終了後０．１Ｍ炭酸カリウムにてｐ
Ｈを５に調整し、酢酸エチルにて抽出した。硫酸ナトリ
ウムにて乾燥後、溶媒を留去し得られた赤色固体をシリ
カゲルクロマトグラフィー（展開溶媒；酢酸エチル／酢
酸＝２／１）にて精製したのち、酢酸エチルから再結晶
して ３６ｍｇ（収率 ４１％）の標題化合物を赤色結
晶として得た。
カルボニル−４，５−ジヒドロ−４，５−ジオキソ−１
Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］キノリンの合成 １）で得たＰＱＱモノメチルエステル８５ｍｇ（０．２
４７ｍｏｌ）を１５ｍｌのメタノ−ルに溶かし、これに
濃硫酸０．３ｍｌを滴加し、この混合物を６０℃にて４
時間加熱した。反応終了後０．１Ｍ炭酸カリウムにてｐ
Ｈを５に調整し、酢酸エチルにて抽出した。硫酸ナトリ
ウムにて乾燥後、溶媒を留去し得られた赤色固体をシリ
カゲルクロマトグラフィー（展開溶媒；酢酸エチル／酢
酸＝２／１）にて精製したのち、酢酸エチルから再結晶
して ３６ｍｇ（収率 ４１％）の標題化合物を赤色結
晶として得た。
【００２３】この化合物の物性は以下のごとくであっ
た。 融点 ２４３〜２４４℃1 Ｈ−ＮＭＲスペクトル（重ジメチルスルホキシド溶
媒，テトラメチルシラン内部標準）； δ ＝ 3.87(s, 3H), 3.95(s, 3H), 7.27(s, 1H), 8.6
3(s, 1H), 14.52(s,1H)ppm.
た。 融点 ２４３〜２４４℃1 Ｈ−ＮＭＲスペクトル（重ジメチルスルホキシド溶
媒，テトラメチルシラン内部標準）； δ ＝ 3.87(s, 3H), 3.95(s, 3H), 7.27(s, 1H), 8.6
3(s, 1H), 14.52(s,1H)ppm.
【００２４】３）１０−カルボキシ−２，８−ジメトキ
シカルボニル−１Ｈ−オキサゾ［５，４−ｈ］ピロロ
［２，３−ｆ］キノリンの合成 ２）で得たＰＱＱジメチルエステル３６２ｍｇ（１．０
１ｍｍｏｌ）を９０ｍｌのジメチルホルムアミドと２０
０ｍｌのメタノールに溶解し、これに３７％ホルマリン
６６ｍｌと２０％塩化アンモニウム４０ｍｌを加えた。
６０℃に１９時間加熱した後、氷冷して析出する固体を
濾別し、０．１Ｎ塩酸で洗浄し減圧下乾燥し２８０ｍｇ
の粗固体を得た。また、濾液から濃縮後酸性沈澱させ２
７ｍｇの粗固体を得た。固体を合わせてジメチルホルム
アミドから再結晶し標題化合物２２１ｍｇ（収率 ７
１．８％）を橙色固体として得た。
シカルボニル−１Ｈ−オキサゾ［５，４−ｈ］ピロロ
［２，３−ｆ］キノリンの合成 ２）で得たＰＱＱジメチルエステル３６２ｍｇ（１．０
１ｍｍｏｌ）を９０ｍｌのジメチルホルムアミドと２０
０ｍｌのメタノールに溶解し、これに３７％ホルマリン
６６ｍｌと２０％塩化アンモニウム４０ｍｌを加えた。
６０℃に１９時間加熱した後、氷冷して析出する固体を
濾別し、０．１Ｎ塩酸で洗浄し減圧下乾燥し２８０ｍｇ
の粗固体を得た。また、濾液から濃縮後酸性沈澱させ２
７ｍｇの粗固体を得た。固体を合わせてジメチルホルム
アミドから再結晶し標題化合物２２１ｍｇ（収率 ７
１．８％）を橙色固体として得た。
【００２５】４）１０−Ｎ−ｎ−アミルカルバモイル−
２，８−ジメトキシカルボニル−１Ｈ−オキサゾ［５，
４−ｈ］ピロロ［２，３−ｆ］キノリンの合成 ３）で得たＯＰＱジメチルエステル１００ｍｇ（０．２
７２ｍｍｏｌ）とカルボニルジイミダゾール４４２ｍｇ
（２．７２ｍｍｏｌ）を１０ｍｌの乾燥ジメチルホルム
アミドに溶解させ、この溶液を６５℃に２０時間加熱し
た。次に、この反応溶液に氷冷しながら４７５ｍｇ
（５．４５ｍｍｏｌ）のｎ−アミルアミンを１ｍｌの乾
燥ジメチルホルムアミドで希釈した溶液を滴下した。氷
冷下２時間攪拌した後、反応混合物を１００ｍｌの１Ｎ
塩酸に注ぎクロロホルムで抽出した。有機層を１Ｎ塩
酸、水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶
媒を留去し、残さをシリカゲルクロマトグラフィー（展
開剤；クロロホルム／メタノール＝９５／５）で精製
後、クロロホルム／メタノールから再結晶して８８．８
ｍｇ（収率 ８４．７％）の標題化合物を橙色結晶とし
て得た。
２，８−ジメトキシカルボニル−１Ｈ−オキサゾ［５，
４−ｈ］ピロロ［２，３−ｆ］キノリンの合成 ３）で得たＯＰＱジメチルエステル１００ｍｇ（０．２
７２ｍｍｏｌ）とカルボニルジイミダゾール４４２ｍｇ
（２．７２ｍｍｏｌ）を１０ｍｌの乾燥ジメチルホルム
アミドに溶解させ、この溶液を６５℃に２０時間加熱し
た。次に、この反応溶液に氷冷しながら４７５ｍｇ
（５．４５ｍｍｏｌ）のｎ−アミルアミンを１ｍｌの乾
燥ジメチルホルムアミドで希釈した溶液を滴下した。氷
冷下２時間攪拌した後、反応混合物を１００ｍｌの１Ｎ
塩酸に注ぎクロロホルムで抽出した。有機層を１Ｎ塩
酸、水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶
媒を留去し、残さをシリカゲルクロマトグラフィー（展
開剤；クロロホルム／メタノール＝９５／５）で精製
後、クロロホルム／メタノールから再結晶して８８．８
ｍｇ（収率 ８４．７％）の標題化合物を橙色結晶とし
て得た。
【００２６】実施例３１０−Ｎ−ｎ−アミルカルバモイル−２−メトキシカル
ボニル−８−カルボキシ−１Ｈ−オキサゾ［５，４−
ｈ］ピロロ［２，３−ｆ］キノリン（化合物５）の製造 ７９．３ｍｇ（０．１８２ｍｍｏｌ）の化合物４を３０
ｍｌのジメチルホルムアミドに溶解させ、これに１９ｍ
ｌの０．１Ｍ炭酸カリウム水溶液を加えた。この溶液を
６０℃にて１時間攪拌した後、１Ｎ塩酸２０ｍｌを加え
た。析出する結晶を濾別し、蒸留水でよく洗浄後、減圧
下乾燥し、７３．６ｍｇ（収率 ９９．０％）の標題化
合物を橙色結晶として得た。
ボニル−８−カルボキシ−１Ｈ−オキサゾ［５，４−
ｈ］ピロロ［２，３−ｆ］キノリン（化合物５）の製造 ７９．３ｍｇ（０．１８２ｍｍｏｌ）の化合物４を３０
ｍｌのジメチルホルムアミドに溶解させ、これに１９ｍ
ｌの０．１Ｍ炭酸カリウム水溶液を加えた。この溶液を
６０℃にて１時間攪拌した後、１Ｎ塩酸２０ｍｌを加え
た。析出する結晶を濾別し、蒸留水でよく洗浄後、減圧
下乾燥し、７３．６ｍｇ（収率 ９９．０％）の標題化
合物を橙色結晶として得た。
【００２７】実施例４１０−Ｎ−ｎ−アミルカルバモイル−２，８−ジカルボ
キシ−１Ｈ−オキサゾ［５，４−ｈ］ピロロ［２，３−
ｆ］キノリン（化合物１）の製造 １８６ｍｇ（０．４３９ｍｍｏｌ）の化合物５を２０ｍ
ｌのジメチルホルムアミドと１５０ｍｌの０．１Ｍ炭酸
カリウム水溶液との混合溶媒に溶解させ、これを３０℃
にて７０時間攪拌した。反応混合物に６ｍｌの濃塩酸を
加え、析出した固体を遠心分離した後、ジメチルホルム
アミドから再結晶して１３９ｍｇ（収率７７．１％）の
標題化合物を橙色結晶として得た。
キシ−１Ｈ−オキサゾ［５，４−ｈ］ピロロ［２，３−
ｆ］キノリン（化合物１）の製造 １８６ｍｇ（０．４３９ｍｍｏｌ）の化合物５を２０ｍ
ｌのジメチルホルムアミドと１５０ｍｌの０．１Ｍ炭酸
カリウム水溶液との混合溶媒に溶解させ、これを３０℃
にて７０時間攪拌した。反応混合物に６ｍｌの濃塩酸を
加え、析出した固体を遠心分離した後、ジメチルホルム
アミドから再結晶して１３９ｍｇ（収率７７．１％）の
標題化合物を橙色結晶として得た。
【００２８】
【発明の効果】本発明の新規化合物は、オキサゾピロリ
キノリンの新規な誘導体であり、生理活性物質として医
薬としての用途が期待される。
キノリンの新規な誘導体であり、生理活性物質として医
薬としての用途が期待される。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 家坂 博幸 新潟県新潟市太夫浜字新割182番地 三菱 瓦斯化学株式会社新潟研究所内
Claims (1)
- 【請求項１】 化１で示されるオキサゾピロロキノリン
化合物。 【化１】 ［ただし、化１においてＹ1 、Ｙ2 およびＹ3 のうち少
なくとも一つがＮＨ−Ｒ（Ｒはアルキル基、アリル基ま
たはベンジル基を示す）を、他がＯＨまたはＯＲ（Ｒは
アルキル基、アリル基またはベンジル基を示す）を示
す。］。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP30348292A JPH06157541A (ja) | 1992-11-13 | 1992-11-13 | 新規なオキサゾピロロキノリン化合物 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP30348292A JPH06157541A (ja) | 1992-11-13 | 1992-11-13 | 新規なオキサゾピロロキノリン化合物 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH06157541A true JPH06157541A (ja) | 1994-06-03 |
Family
ID=17921486
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP30348292A Pending JPH06157541A (ja) | 1992-11-13 | 1992-11-13 | 新規なオキサゾピロロキノリン化合物 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH06157541A (ja) |
-
1992
- 1992-11-13 JP JP30348292A patent/JPH06157541A/ja active Pending
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