KR20090033463A - 광활성제 조성물 및 광활성제의 제조 방법 - Google Patents

광활성제 조성물 및 광활성제의 제조 방법 Download PDF

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KR20090033463A
KR20090033463A KR1020097002051A KR20097002051A KR20090033463A KR 20090033463 A KR20090033463 A KR 20090033463A KR 1020097002051 A KR1020097002051 A KR 1020097002051A KR 20097002051 A KR20097002051 A KR 20097002051A KR 20090033463 A KR20090033463 A KR 20090033463A
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라이트 사이언시즈 온콜로지, 인코포레이티드
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    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
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    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents

Abstract

본 발명은 모노-L-아스파틸 클로린 e6을 제조하기 위한 개선된 2 단계 반응 공정을 개시한다. 제1 단계에서, 클로린 e6과 카보디이미드의 활성화 반응으로 활성화 반응 생성물 중, 이전에는 공지된 바 없는 무수물을 생성한다. 이 반응 생성물은 정제되어 상당 비율의 디-L-아스파틸 클로린 e6 전구체가 제거된다. 이 정제된 활성화 반응 생성물은 고농도의 이전에 공지된 바 없는 무수물을 함유한다. 이 정제된 반응 생성물은, 당해 정제된 반응 생성물과 아스파테이트의 커플링 반응인, 제2 단계 반응에 사용된다. 커플링 반응으로 디-L-아스파틸 클로린 e6의 농도가 유의하게 감소된 커플링 반응 생성물이 제조된다. 이 감소된 디-L-아스파틸 클로린 e6 농도는 커플링 반응 혼합물로부터 모노-L-아스파틸 클로린 e6의 정제를 용이하게 한다.
커플링, 클로린 e6, 탈라포핀, 무수물, 디아스파틸 클로린 e6, 활성 실리카

Description

광활성제 조성물 및 광활성제의 제조 방법{Compositions and methods of making a photoactive agent}
관련 교차-참조 출원
본 출원은 참조에 의해 전체가 본원에 혼입되는, 2006년 6월 30일에 출원된 미국 가특허출원 제60/817,769호에 대해 35 U.S.C. §119(e) 하의 우선권의 이익을 주장한다.
배경 기술
기술 분야
전체적으로 본 발명은 생체-영향(bio-affecting) 및 신체 치료 조성물 분야에 관한 것으로, 더욱 특히 예를 들어 종양성 조직의 검출, 예방 및/또는 치료에 유용한 광-활성 화합물(photo-active compounds), 조성물 및 방법에 관한 것이다.
관련 기술 설명
모노-L-아스파틸 클로린 e6 테트라 나트륨염(mono-L-aspartyl chlorin e6 tetra sodium salt)은 탈라포핀 나트륨(Taloporfin sodium)으로 일반적으로 공지되 어 있으며, 또한 광-활성 화합물 또는 약물로 공지되어 있다. 예를 들어, 미국 특허 RE 37,180은 모노-L-아스파틸 클로린 e6의 사용 방법을 개시하고 있는 데, 당해 방법은 이를 환자에게 광범위하게 정맥 투여하고, 당해 약물을 포함하는 조직에 적당한 파장의 빛을 적용시켜 상기 약물을 광-활성화시킴을 포함한다. 일단 활성화되면 약물은 새로운 혈관을 차단한다. 따라서, 당해 약물은 혈관 폐색이 긍정적 효과를 나타낼 것으로 기대되는 질환 치료에 유용하다.
탈라포핀 나트륨은 일반적으로 식물 원료 물질로부터 제조된다. 추출 및 반응 단계 모두를 포함하는 제조 과정 중, 부산물이 생성된다. 이들 부산물 중 하나가 디-L-아스파틸 클로린 e6이다. 디아스파틸 클로린 e6이 양호하게 조절된 공정에서 상대적으로 적은 양인 일반적으로 약 5%의 양으로 반응 부산물로써 생성되지만, 탈라포핀 나트륨 생성물을 규격에 맞게 정제하기 위해서는 엄격한 제거 공정이 필요하다. 예를 들어, 조(crude) 탈라포핀 나트륨 반응 생성물의 정제 및/또는 다양한 불순물(예: 디아스파틸 클로린 e6) 제거를 위해 반응 생성물은 수회 HPLC(고성능 액체 크로마토그래피) 단계를 거쳐 규격에 맞는 탈라포핀 나트륨 순도 수준에 도달할 것이 일반적으로 요구된다. 이러한 정제 과정은 고가이고 시간이 소요되며 제거되는 불순물과 함께 탈라포핀 나트륨이 약 50% 이하로 실질적 손실될 수 있다.
따라서, 고가의 반복적 정제 단계없이 또는 더 간순한 공정 단계로 탈라포핀 나트륨 생성물을 제조하는 공정을 개발하는 것이 바람직하다. 또한, 고비율의 탈라포핀 나트륨 손실없이 반응 생성물을 정제하고/정제하거나 원료 물질 주입량 당 탈라포핀 나트륨 생성물의 수득량을 유지하거나 증가시키는 것이 바람직하다.
탈라포핀 나트륨의 상업적 사용은 다양한 인자, 예를 들어 제조 비용, 반감기, 저장 중 안정성, 제조 용이성, 효능, 생체이용률, 약물동력학적 특성 등에 좌우된다. 따라서, 탈라포핀 나트륨의 제조 단가를 유의하게 낮추는 새로운 접근법의 개발이 바람직하다. 또한, 더욱 정제된 형태의 탈라포핀 나트륨의 신규 조성물을 제공하는 것이 바람직하다.
본 발명은 전술한 하나 이상의 상기 단점의 극복 및 추가 관련된 이점의 제공에 관한 것이다.
간단한 요약
한 양태에서, 본 발명은 클로린 e6 및 카보디이미드의 화학 반응 생성물에 관한 것이다. 일부 양태에서, 화학적 반응 생성물은 하기 식의 클로린 e6 무수물 및 디아스파틸 클로린 e6의 전구체를 포함한다:
Figure 112009006048911-PCT00001
일부 양태에서, 디아스파틸 클로린 e6의 전구체는 화학 반응 생성물 내 존재하는 클로린류 총량을 기준으로 약 5 mol% 미만으로 포함된다.
다른 양태에서, 본 발명은 실질적으로 정제된(pure) 형태의 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함하는 조성물에 관한 것이다.
Figure 112009006048911-PCT00002
다른 양태에서, 본 발명은 클로린 e6 무수물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 제조하는 방법에 관한 것이다. 당해 공정은 클로린 e6을 카복실 활성화제와 결합시켜 하기 화학식의 클로린 e6 무수물 또는 이의 염을 포함하는 혼합물을 수득하는 단계를 포함한다:
Figure 112009006048911-PCT00003
당해 공정은 클로린 e6 무수물 또는 이의 염을 정제하는 단계를 추가로 포함할 수 있다.
다른 양태에서, 본 발명은 중간체의 제조 방법에 관한 것이다. 당해 방법은 클로린 e6을 카복실 활성화제로 활성화시켜 중간체를 포함하는 혼합물을 수득하는 단계를 포함하며, 당해 중간체는 d6-아세톤 및 d6-디메틸 설폭시드를 함유하는 용매를 사용하여 500MHz에서 양자 핵 자기 공명(1H-NMR) 분광법으로 분석시, 약 1.63 (t, 3H), 1.72/2.05 (m, 2H), 1.78 (d, 3H), 2.50/2.65 (m, 2H), 3.14 (s, 3H), 3.42 (s, 3H), 3.68 (br. q, 2H), 3.69 (s, 3H), 4.63 (br. q, 1H), 4.67 (br. d, 1H), 5.59/5.56 (d, 2H), 6.37/6.16 (d, 1H), 8.07 (dd, 1H), 8.86 (s, 1 H), 9.35 (s, 1H) 및 9.67 (s, 1H)에서 ppm 중 화학적 이동을 포함하는 스펙트럼을 나타낸다. 당해 방법은 중간체를 분리시키는 단계를 추가로 포함한다.
다른 양태에서, 본 발명은 탈라포핀 나트륨 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 제조하는 방법에 관한 것이다. 당해 방법은 pH 범위가 약 10 내지 약 12인 아스파테이트염 조성물을 유기 용매 존재 하에 청구항 1에 따른 화학 반응 생성물과 결합시켜 반응 혼합물을 생성시키는 단계를 포함한다. 당해 방법은 반응 혼합물에 염기성을 부여하는 단계를 추가 포함할 수 있다. 당해 방법은 염기성 반응 혼합물로부터 탈라포핀 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 침전시키는 단계를 추가 포함할 수 있다.
다른 양태에서, 본 발명은 탈라포핀 나트륨을 제조하는 방법에 관한 것이다. 당해 방법은 탈라포핀 나트륨 제조 반응 중 정제된 중간체 반응 혼합물(purified intermediate reaction mixture)을 이용하는 단계를 포함하며, 여기서 당해 정제된 중간체 반응 혼합물은, 클로린 e6, 클로린 e6 무수물 및 디아스파틸 클로린 e6의 전구체를 포함하는 조 반응 혼합물로부터 수득된 것으로, 상당한 비율의 디아스파틸 클로린 e6 전구체가 제거되어 있다.
다른 양태에서, 본 발명은 제1 반응액(a first reaction volume)과 제2 반응액(a second reaction volume) 사이의 커플링 반응 생성물을 포함하는, 반응 생성물에 관한 것으로, 상기 제1 반응액은 하기 화학식의 클로린 e6 무수물 및 반응 생성물 내 존재하는 클로린류 총량을 기준으로 약 5mol% 미만의 디아스파틸 클로린 e6 전구체를 포함하고, 제2 반응액은 L-아스파르트산 또는 이의 에스테르를 포함한다:
Figure 112009006048911-PCT00004
일부 양태에서, 반응 생성물은 모노-L-아스파틸 클로린 e6 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 디아스파틸 클로린 e6을 포함한다. 클로린류의 예는 클로린 크로모포어를 포함하는 화합물 뿐 아니라 클로린 e6, 클로린 e6 무수물 및 디아스파틸 클로린 e6 전구체 등을 포함한다.
다른 양태에서, 본 발명은 모노-L-아스파틸 클로린 e6 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 제조하는 방법에 관한 것이다. 당해 과정은 클로린 e6을 카복실 화성화제와 결합시켜 화학식 I의 중간체 또는 이의 염을 포함하는 혼합물을 수득하는 단계를 포함한다.
[화학식 I]
Figure 112009006048911-PCT00005
당해 과정은 화학식 I의 중간체 또는 이의 염을 분리시키는 단계를 추가 포함한다. 일부 양태에서, 당해 과정은 분리된 화학식 I의 중간체 또는 이의 염을 아민-함유 시약과 결합시켜 탈라포핀 나트륨 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 생성시키는 단계를 추가로 포함한다.
다른 양태에서, 본 발명은 광활성제 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 제조하는 방법에 관한 것이다. 당해 방법은, 하기 화학식의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 유기 용매 및 하나 이상의 디아스파틸 클로린 e6 전구체를포함하는 조성물을 염기성 수성 아스파테이트 나트륨 조성물과 결합시켜, 조 모노-L-아스파틸 클로린 e6 반응 혼합물을 생성시키는 단계를 포함한다.
Figure 112009006048911-PCT00006
일부 양태에서, 상기 조 반응 혼합물은 조 반응 혼합물 내 존재하는 클로린류 총량을 기준으로 약 2mol% 미만의 디아스파틸 클로린 e6을 포함한다. 당해 방법은 반응 혼합물을 염기성으로 만드는 공정을 추가 포함한다. 일부 양태에서, 당해 방법은 반응 혼합물로부터 실질적 양의 모노-L-아스파틸 클로린 e6을 침전시키는 단계를 추가로 포함한다.
다른 양태에서, 본 발명은 클로린 e6과 탈수제의 화학 반응 생성물에 관한 것으로 당해 화학 반응 생성물은 하기 식 형태의 클로린 e6 무수물 및 디아스파틸 클로린 e6 전구체를 포함한다:
Figure 112009006048911-PCT00007
일부 양태에서, 디아스파틸 클로린 e6 전구체를 화학 반응 생성물 내 존재하는 클로린류 총량을 기준으로 약 5 mol% 미만으로 포함한다.
다른 양태에서, 본 발명은 클로린 e6의 반응 생성물을 포함하는 혼합물에 관한 것이다. 당해 혼합물은 비공지 클로린 e6 무수물 및/또는 이의 유도체를 포함한다. 상기 클로린 e6 무수물의 화학식은 하기와 같다.
Figure 112009006048911-PCT00008
상기 혼합물은 디아스파틸 클로린 e6 전구체 및 기타 불필요한 클로린류의 농도를, 존재하는 클로린류 총량을 기준으로 일반적으로 5% 미만으로 유의하게 감소시켰다.
상기 혼합물은 클로린 e6과 카보디이미드의 활성화 반응의 정제된 반응 생성물일 수 있다. 카보디이미드는 N-에틸-N'-(3-디메틸아미노프로필)-카보디이미드 하이드로클로라이드(EDC) 또는 N',N'-디사이클로헥실-카보디이미드(DCC)일 수 있다.
일부 양태에서, 상기 화학식의 클로린 e6 무수물은, 반응 혼합물 중 클로린류 총량을 기준으로 약 5% 미만의 디아스파틸 클로린 e6 전구체를 함유하는 혼합물 내 존재할 수 있다. 다른 양태에서, 클로린 e6 무수물은 혼합물 내 클로린류 총량을 기준으로 3% 미만의 다아스파틸 클로린 e6 전구체를 함유하는 혼합물 내 존재할 수 있다.
다른 양태에서, 본 발명은 탈라포핀 나트륨의 제조 방법에 관한 것으로, 당해 방법은, 클로린 e6, 이의 무수물 및 디아스파틸 클로린 e6 전구체를 포함하는 중간체 반응 혼합물을 제조하는 단계; 상기 혼합물로부터 상당한 비율의 디아스파틸 클로린 e6 전구체를 제거하여 혼합물을 정제하는 단계; 및 반응 중 정제된 혼합물을 이용하여 탈라포핀 나트륨을 제조하는 단계를 포함한다.
일부 양태에서, 중간체 반응 혼합물은 디메틸설폭시드를 포함할 수 있다. 일부 양태에서, 중간체 반응 혼합물은 (EDC) 및 디메틸포름아미드(DMF)를 포함할 수 있다. 정제 단계는 활성 실리카 베드(bed)를 통한 여과 공정을 포함할 수 있다.
정제 단계는 또한 디-L-아스파틸 클로린 e6 전구체 및 기타 불필요한 종의 생성을 억제시키는 성분을 첨가하는 단계를 포함할 수 있다. 정제 단계는 디아스파틸 클로린 e6 전구체를 중간체 반응 생성물 중 존재하는 클로린류 총량을 기준으로 약 5% 미만 또는 약 3% 미만의 농도로 제거시킴을 포함할 수 있다.
이용 단계(utilizing step)는 높은 pH에서 디메틸 설폭시드 중에서 L-아스파르트산 또는 이의 유도체 또는 이의 에스테르와 커플링시키는 단계를 포함할 수 있다. 이용 단계는 또한 수성 알칼리성 용액 중 L-아스파르트산 또는 이의 유도체 또는 이의 에스테르와 커플링시키는 단계를 포함할 수 있다.
다른 양태에서, 본 발명은, 약 5% 미만(존재하는 클로린류 총량을 기준으로) 의 디아스파틸 클로린 e6 전구체와 하기 화학식의 클로린 e6 무수물을 포함하는 제1 반응액과 L-아스파르트산, 이의 유도체 또는 이의 에스테르를 포함하는 제2 반응물의 커플링 반응 생성물을 포함하는 반응 생성물에 관한 것이다:
Figure 112009006048911-PCT00009
반응 생성물은 존재하는 클로린류 총량을 기준으로 약 1% 이하의 디아스파틸 클로린 e6을 포함할 수 있다. 제1 반응액은 디메틸 설폭시드를 포함할 수 있다. 제1 반응액은 디아스파틸 클로린 e6 전구체와 기타 불필요한 반응 생성물을 제거하기 위해 적합한 분리 공정, 예를 들어 활성 실리카 베드 등을 통한 여과로 정제될 수 있다.
다른 양태에서, 본 발명은 다른 화학 잔기에 펩티드 결합을 통해 연결된 클로린 e6을 포함하는 화합물의 제조에 있어서 중간체로서의 정제된 클로린 e6 무수물의 용도에 관한 것이다.
도면의 간단한 설명
본 발명은 상세한 설명 및 특허청구범위와 함께 아래 도면을 참조하여 고려시 더욱 완벽히 이해될 수 있으며, 여기서 유사한 참조 번호는 도면 전체를 통해 유사한 구성을 나타낸다.
도 1은 한 예시적 양태에 따른 클로린 e6으로부터 탈라포핀 나트륨을 합성하는 두 단계 공정(활성화 후 커플링)의 개요도이다.
도 2A는 한 예시적 양태에 따른 정제된 클로린 e6 무수물 조성물의 질량분석 플롯의 단위전하당 질량비(m/z)의 상대 강도이다.
도 2B는 한 예시적 양태에 따른 클로린 e6 무수물 조성물의 HPLC(고성능 액체 크로마토그래피) 플롯에서 시간(분)에 따른 410nm에서의 흡광도(AU)이다. 596.8 및 578.8로 표시된 피크는 각각 클로린 e6 및 클로린 e6 무수물이다.
도 3은 한 예시적 양태에서 따른 디-L-아스파틸 클로린 e6의 이성질체 중 하나의 구조식 개요도이다.
도 4는 한 예시적 양태에서 따른 분리된 클로린 e6 무수물의 탈라포핀 나트륨으로의 전환을 보여주는 개요도이다.
도 5는 활성 실리카로 처리 후 활성화 반응에 의해 생성된 반응 혼합물의 질량분석 플롯의 단위전하당 질량비(m/z)의 상대 강도로, 이는 혼합물 중 우세 종이 한 예시적 양태에 따른 클로린 e6 무수물임을 보여준다.
도 6은 UV 검출을 사용한 HPLC 플롯에서 시간(분)에 따른 410nm에서의 흡광도(AU)로, 이는 한 예시적 양태에 따른 정제된 반응 생성물 중 클로린류의 상대적 백분율을 보여준다.
도 7은 한 예시적 양태에 따라 500MHz에서 d6-아세톤/d6-디메틸설폭시드 중 클로린 e6 무수물의 양자 핵 자기 공명(1H-NMR) 스펙트럼이다.
도 8은 한 예시적 양태에 따라 500MHz에서 d6-아세톤/d6-디메틸설폭시드 중 클로린 e6 무수물의 1H-NMR 스펙트럼의 선택 부위과, d6-아세톤/d6-디메틸설폭시드 중 클로린 e6의 1H-NMR 스펙트럼의 선택 부위의 비교도이다.
발명의 상세한 설명
하기 기재에서, 개시된 각종 양태의 철저한 이해를 돕도록 특정 상세한 설명이 포함된다. 그러나, 관련 분야의 당업자라면 하나 이상의 이러한 상세한 설명이 없더라도, 혹은 다른 방법, 구성 성분, 재료 등으로 양태가 실시될 수 있다는 것을 인식할 수 있을 것이다. 다른 경우, 양태에 대한 불필요하게 모호한 기재를 피하기 위해, 추출, 분리, 크로마토그래피, 및/또는 정제 시스템, 예를 들어 이에 제한되는 것은 아니지만, 분리 컬럼, 여과 베드 등과 관련된 공지된 구조는 상세하게 기술되거나 나타내지 않았다.
명세서나 특허청구범위에 걸쳐 특별히 다른 언급이 없다면, 단어"포함한다"과 이의 변형, 예컨대 "함유한다" 및 "포함하는"은 "포함하지만 그것만으로 한정되지 않는"과 같이 열린 포괄적인 의미로 해석되어야 한다.
명세서에서 "한 양태", 또는 "일부 양태", 또는 "다른 양태에서" 또는 "일부 양태에서"란 표현은 그 양태와 관련하여 기술된 특정 관련 기능, 구조 또는 특징이 적어도 하나의 양태에 포함된다는 것을 의미한다. 따라서, 명세서에 걸쳐 여러 곳에 "한 양태에서", 또는 "일부 양태에서", 또는 "다른 양태에서","일부 양태에서"란 문구가 반드시 모두 동일한 양태를 말하는 것은 아니다. 더욱이, 특정 기능, 구조 또는 특징은 하나 또는 그 이상의 양태에서 적절한 방식으로 조합될 수 있다.
본 명세서와 첨부된 청구범위에 사용된 단수 표현 및 한정 표현은 그 내용이 명확하게 다른 것을 언급하고 있지 않다면 복수 표현도 포함한다. 따라서, 예컨대 클로린 e6 무수물 중간체와 아민 함유 시약의 화학 반응에 대한 언급이 있을 경우, 단일 아민 함유 시약 혹은 두 개 이상의 아민 함유 시약을 포함한다. 또한 용어 "또는"은 통상 명확하게 다르게 언급하는 내용이 없다면 그 의미상 "및/또는"도 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
하기 상세한 설명은 단지 성질상 예시적인 것이며 개시 내용 혹은 출원이나 본 개시의 이용을 제한할 의도로 주어진 것은 아니다. 더욱이, 상술한 기술 분야, 배경 기술, 간단한 요약 혹은 하기 상세한 설명에 표현되거나 의도된 어떤 이론으로 본 발명을 한정할 의도는 없다.
여기와 청구범위에 사용된 용어 "탈수제" 또는 "카복실 활성화제"는 통상 친핵제 공격에 대해 카복실산을 활성화시킬 수 있는 화합물, 분자 또는 물질을 말한다. 일부 양태에서, 탈수제 또는 카복실 활성화제는 카복실산을 활성화시킬 수 있으며, 공격하는 친핵제가 아민 또는 알콜인 경우 아미드 또는 에스테르 형성을 초래한다.
그러한 탈수제의 비제한적인 예는 카보디이미드(예, N,N'-디시클로헥실카보디이미드(DCC), N,N'-디이소프로필카보디이미드, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필) 카보디이미드 히드로클로라이드 등), 시안아미드를 포함한다.
탈수제의 추가적인 예는 통상 트리에틸 아민과 같은 3급 아민과 사용되는 알킬 클로로포르메이트(참고, 예컨대, Kim, Lee, Kim J. Org. Chem. 1985, 50, 560), 트리페닐 포스핀과 디에틸 아조디카복실레이트(DEAD)(참고, 예컨대, Camp; Jenkins J. Org. Chem. 1989, 54, 3045, 3049 (미쓰노부 반응), 각종 클로로실란(참고, 예컨대, Nakao; Oka; Fukumoto Bull. Chem. Soc. Jpn. 1981, 54, 1267; 참고 예컨대, Brook; Chan, Synthesis 1983, 201), 클로로술포닐 이소시아네이트(참고, 예컨대, Dhar, Murthy Synthesis 1988, 437-450), 및 N,N'-카보닐디이미다졸(참고, 예컨대, Morton, Mangroo, Gerber Can. J. Chem. 1988, 66, 1701)를 포함한다. 일부 양태에서, 탈수제는 카보디이미드이다. 일부 양태에서, 카보디이미드는 N-에틸-N'-(3-디메틸아미노프로필)-카보디이미드 히드로클로라이드 또는 N,N'-디시클로헥실-카보디이미드이다.
일부 양태에서, 반응물의 탈수는 이들이 아미노산의 일부분이든 아니든 카복 실산과 아민의 반응을 포함할 수 있다. 일부 양태에서, 목적하는 커플링 반응을 얻기 위해 반응물을 탈수시키는 더욱 일반적인 방법이 사용될 수 있다(참고, 예컨대, Beckwith's monograph, pp. 73-185, in The Chemistry of Amides). 예컨대 일반적인 한 방법은 아민과 산 클로라이드의 반응이다. 일부 양태에서, 반응물은 일급 아민과 클로로포르메이트로 처리되는데, 아민이 특정 목적에 필요할 때 이후에 전환될 수 있기 때문이다(참고, 예컨대, Zabicky, A. A., Ed.; Wiley: New York, 1970; Raucher; Jones Synth. Commun. 1985, 15, 1025.). 여기와 청구범위에 사용된 용어 "아민 함유 시약" 은 통상 일급 또는 이급 아민기 또는 암모니아를 함유하는 화합물, 분자 또는 물질을 말한다. 그러한 아민 함유 시약의 비제한적인 예는 아미노산(예, L-아스파르트산), 아스파르트산 등, 또는 이의 에스테르 혹은 이의 유도체를 포함한다.
탈라포핀 나트륨은 통상 모노-L-아스파틸-클로린 e6, NPe6, MACE, 타포핀(Taporfin), ME2906, Ace6, AC6 및 LS11으로 알려져 있다. 이의 CAS 번호(Chemical Abstract Service Registry Number)는 220201-34-3이며, 이의 화학 명은 (+)-테트라소듐(2S,3S)-18-카복실아토-20-[N-(S)-1,2-디카복실아토에틸]-카르바모일메틸-13-에틸-3,7,12,17-테트라메틸-8-비닐클로린-2-프로파노에이트이다.
탈라포핀 나트륨은 광 활성 약물 요법에 전형적으로 사용되는 광민감화제이다. 광 활성화후, 탈라포핀 나트륨은 광범위하게 높은 에너지 전자 상태를 형성하여 단일 산소(singlet oxygen)의 형성을 촉진하고, 그 결과 단일 산소의 매개에 의 한 세포사를 초래한다. 일부 양태에서, 암 세포와 상호작용하여 빛에 노출될 때, 탈라포핀 나트륨은 암 세포를 죽이거나 파괴시킬 수 있다.
도 1에 나타난 바와 같이, 클로린 e6로부터 탈라포핀 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 제조하는 단계는 통상 두 단계의 공정을 요구한다. 일부 양태에서, 제 1 단계에서, 클로린 e6을 탈수제로 활성화시키고, 제 2 단계에서, 활성 혼합물이 아민 함유 시약과 반응하여 탈라포핀 나트륨을 형성한다.
종전 활성화 단계의 반응 생성물들은 불안정하고, 고에너지이며, 짧은 수명을 가진 화합물로 생각되었으므로, 분리 또는 정제할 수 없었다. 그러나 출원인들은 클로린 e6 무수물과 같은 상기 반응의 중요한 성분을 확인하였고, 뜻밖에도 이러한 중간체가 안정한 화합물인 것을 발견하였다. 일부 양태에서, 분리 또는 정제시 이 중간체는 L-아스파테이트와 반응하여, 클로린 e6 무수물이 분리 또는 정제가 되지 않았을 때 보다도 더욱 순수한 탈라포핀 나트륨을 형성한다.
일부 양태에서, 탈라포핀 또는 약제학적으로 허용가능한 이의 염의 제조 방법은, 클로린 e6와 카복실 활성화제를 결합시켜 하기 화학식 I의 중간체 또는 이의 염을 함유하는 활성 반응 혼합물을 수득하는 단계를 포함할 수 있다:
[화학식 I]
Figure 112009006048911-PCT00010
이 방법은 한번 또는 여러 번의 분리를 사용하여 반응 혼합물로부터 화학식 I의 중간체 또는 이의 염을 분리하는 단계를 추가로 포함한다. 혼합물로부터 화학식 I의 중간체 또는 이의 염을 추출, 분리, 분리 및/또는 정제를 위한 적절한 기술 및/또는 방법은 액체 크로마토그래피(예컨대, HPLC), 컬럼 크로마토그래피, 박층 크로마토그래피, 평판 크로마토그래피 등과 같은 추출, 분리, 크로마토그래피, 및/또는 정제 기술을 포함한다. 일부 양태에서, 상기 혼합물은 활성 실리카 베드를 통과될 수 있으며, 수득한 실리카-처리된 반응 생성물은 질량 분석기로 분석된다. 도 5는 탈수제에 의한 클로린 e6의 활성화 반응 후 실리카-처리된 반응 생성물의 질량 스펙트럼을 보여준다. 상기 스펙트럼은 전자분사 이온화를 사용하고 극성이 포지티브로 설정된 Agilent 1100 시리즈 LC/MSD 장치로 기록되었다.
도 5에 나타난 바와 같이, 클로린 e6 무수물의 피크가 반응 부생성물의 피크 보다 비례적으로 훨씬 더 높다. 가장 높은 피크는 클로린 e6 무수물의 피크이다.
본 발명에 있어서, 보다 고농도의 클로린 e6 무수물을 함유하는, 실리카 처리되거나 또는 다르게 정제된 활성 반응 생성물을, 수성 알칼리 용액(수산화나트륨이 알칼리성 조건을 만들도록 사용됨)중의 L-아스파르트산과 반응시켰을 때, 선행 기술과 비교하여 보다 고순도의 탈라포핀 나트륨 함유 반응 생성물이 제조되었다. 상기 커플링 반응 생성물의 HPLC 분석 결과는 도 6에 나타나 있다. 이 결과는 커플링 반응 생성물의 약 95%(존재하는 클로린류 총량을 기준으로)가 탈라포핀 나트륨이며, 단지 약 5%가 기타 반응 생성물임을 보여준다. 이러한 커플링 반응 생성물은, 훨씬 낮은 비율의 탈라포핀 나트륨을 함유하는 종래 반응 생성물보다, 더욱 간단하고 더욱 적은 비용으로 96%의 탈라포핀 나트륨으로 정제된다. 일부 양태에서, 수득한 탈라포핀 나트륨은 약 90% 내지 약 99% 또는 그 이상의 순도를 가지고 있다.
커플링 반응 생성물의 정제는 불순물을 제거하기 위해 HPLC에 의한 일련의 처리를 요구한다. 그 결과, 일부 양태에서, 보다 높은 탈라포핀 나트륨 농도( 및 감소된 농도의 기타(불필요한) 활성 반응 생성물, 예컨대 디아스파틸 클로린 e6 전구체)을 가진 반응 생성물로 정제 공정을 개시하면 또한 HPCL 정제 공정에 대한 필요성을 제거할 수 있는 가능성을 제공한다. 따라서, 일부 양태는 보다 높은 탈라포핀 나트륨 순도 뿐만 아니라 보다 높은 탈라포핀 나트륨 수율에 대한 가능성을 제공한다.
일부 양태에서, 활성화 반응으로부터 제조된 활성 반응 혼합물을 먼저 정제시켜 향상된 농도의 클로린 e6 무수물, 및 감소된 농도의 기타(불필요한) 활성 반응 생성물, 예컨대 디아스파틸 클로린 e6 전구체(디아스파틸 클로린 e6의 한 이성질체의 그림이 도 3에 나타나 있다)을 가진 정제된 활성 반응 혼합물을 제조한다. 디-L-아스파틸 클로린 e6는 전형적으로 총 생성 혼합물의 3-4%를 차지한다. 일반적으로 디아스파틸 클로린 e6는 일련의 역상 HPLC 단계에서 다단계에 의해 제거된다. 그러나, 사용된 HPLC 공정은 돈이 많이 들고 시간도 소모된다. 더욱이, 다단계 HPLC 분리는 탈라포핀 나트륨 생성물의 손실을 초래하고, 그에 따라 생성물의 수율이 50% 만큼이나 감소한다.
본 발명에 이르러, 활성 혼합물 내 지금까지 존재하고 있다고 생각하지 않았던 하기 화학식 I의 "활성화된 중간체"이 존재한다는 것을 발견하였다:
[화학식 I]
Figure 112009006048911-PCT00011
상기 화학식 I의 클로린 e6 무수물은 "클로린 e6 환형 무수물" 또는 "무수물"로 부를 수 있다. 활성 혼합물로부터 정제된 당해 클로린 e6 무수물을 도 4에서와 같이 L-아스파틸 클로린 e6와 커플링 반응시킬 때, 디아스파틸 클로린 e6의 생성이 극적으로 감소된다.
일부 양태에서, 상기 방법은 분리된 화학식 I의 중간체 또는 이의 염과 아민 함유 시약과 결합시켜 탈라포핀 나트륨 또는 약제학적으로 허용가능한 이의 염을 제조하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 일부 양태에서, 클로린 e6와 카복실 활성화제를 결합시키는 단계는 클로린 e6와 카보디이미드를 반응시키는 단계를 포함한다. 일부 양태에서, 카보디이미드는 DCC 또는 EDC이다.
일부 양태에서, 클로린 e6와 카복실 활성화제를 결합시키는 단계는 디메틸 설폭시드 또는 디메틸 포름아미드의 존재하에 클로린 e6와 카보디이미드를 결합시키는 단계를 포함한다. 일부 양태에서, 클로린 e6와 카복실 활성화제를 결합시키는 단계는 클로린 e6와 EDC 또는 DCC를 결합시키는 단계를 포함한다.
일부 양태에서, 화학식 I의 중간체 또는 이의 염을 분리시키는 단계는 활성 실리카를 사용함으로써 혼합물로부터 화학식 I의 중간체 또는 이의 염을 분리시켜 실질적으로 순수한 화학식 I의 중간체 또는 이의 염을 수득하는 단계를 포함한다.
일부 양태에서, 분리된 화학식 I의 중간체 또는 이의 염과 아민 함유 시약을 결합시키는 단계는 분리된 화학식 I의 중간체 또는 이의 염과 아스파테이트 나트륨을 결합시켜 탈라포핀 나트륨을 형성하는 단계를 포함한다.
일부 양태에서, 분리된 화학식 I의 중간체 또는 이의 염과 아민 함유 시약을 결합시키는 단계는 디메틸 설폭시드의 존재하에 분리된 화학식 I의 중간체 또는 이의 염과 L-아스파르트산 또는 이의 에스테르를 결합시켜 탈라포핀 나트륨을 형성하는 단계를 포함한다.
일부 양태에서, 분리된 화학식 I의 중간체 또는 이의 염과 아민 함유 시약을 결합시키는 단계는 수성 알칼리 용액 중에서 L-아스파르트산 또는 이의 에스테르에 클로린 e6 무수물을 커플링시켜 모노-L-아스파틸 클로린 e6의 테트라-나트륨 염을 형성하는 단계를 포함한다.
본 발명의 일부 양태는 클로린 e6 무수물 또는 약제학적으로 허용가능한 이의 염의 제조 방법에 관한 것이다. 이 방법은 클로린 e6와 카복실 활성화제를 결합시켜 하기식의 클로린 e6 무수물 또는 이의 염을 함유하는 혼합물을 수득하는 단계를 포함한다:
Figure 112009006048911-PCT00012
일부 양태에서, 카복실 활성화제는 DCC 또는 EDC이다.
상기 방법은 클로린 e6 무수물 또는 이의 염을 정제시키는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 일부 양태에서, 클로린 e6 무수물 또는 이의 염을 정제시키는 단계는 하나 이상의 추출, 분리, 크로마토그래피 및/또는 정제 기술을 사용하여 혼합물로부터 클로린 e6 무수물 또는 이의 염을 분리시키는 단계를 포함한다.
도 7은 한 예시 양태에 따른 아세톤 d6 중의 클로린 e6 무수물의 1H NMR 스펙 트럼을 보여준다. 표 1를 참고하여, 위치 번호는 하기 화학식 I의 클로린 e6 무수물에 표시된 바와 같이 해당 원자에 따라 넘버링하였다:
[화학식 I]
Figure 112009006048911-PCT00013
1H NMR 피크 할당
위치 δ(ppm) M J(Hz)
번호 화학적 이동 다중도 J(Hz)
2 4.67 br d 10.7/2.0
3 4.63 br q 7.3
5 9.35 s
10 8.86 s
15 9.67 s
21 1.72/2.05 m
22 2.50/2.65 m
24 1.78 d 7.3
25 3.42 s
26 8.07 dd 17.9/11.5
27 6.37/6.16 d 17.9/11.5
28 3.14 s
29 3.68 br q 7.7
30 1.63 t 7.7
31 3.69 s
33 5.59/5.56 d 13.7
도 8은 유사한 조건에서 수득된 클로린 e6의 NMR 스펙트럼 4-6 ppm의 확대 부분 뿐 아니라 도 7의 NMR 스펙트럼의 4-6 ppm의 확대 부분을 보여준다. 상기 플롯은 클로린 e6와 무수물 사이의 일부 구조적인 차이점을 입증하고 있다.
본 개시의 일부 양태는 중간체를 제조하는 방법에 관한 것이다. 이 방법은 카복실 활성화제로 클로린 e6를 활성화시켜 중간체를 포함하는 혼합물을 수득하는 단계를 포함하는데, 당해 중간체는 500 MHz에서 용매로 d6-아세톤/d6-디메틸 설폭시드를 사용한 핵자기 공명(1H-NMR) 분광 측정법을 사용하여 분석하였을 때 대략 1.63 (t, 3H), 1.72/2.05 (m, 2H), 1.78 (d, 3H), 2.50/2.65 (m, 2H), 3.14 (s, 3H), 3.42 (s, 3H), 3.68 (br. q, 2H), 3.69 (s, 3H), 4.63 (br. q, 1H), 4.67 (br. d, 1H), 5.59/5.56 (d, 2H), 6.37/6.16 (d, 1H), 8.07 (dd, 1H), 8.86 (s, 1H), 9.35 (s, 1H), 및 9.67 (s, 1H)에서 ppm의 화학적 이동(shift)을 함유하는 스펙트럼을 나타낸다.
상기 방법은 중간체를 분리시키는 단계를 추가로 포함한다. 일부 양태에서, 중간체의 분리 단계는 하나 이상의 추출, 분리, 크로마토그래피 및/또는 정제 기술을 사용하여 혼합물로부터 중간체를 분리하는 것을 포함한다. 일부 양태에서, 하나 이상의 추출, 분리, 크로마토그래피 및/또는 정제 기술은 활성 실리카와 혼합물을 접촉시키는 단계를 포함한다.
상기 방법은 진공하에 분리된 중간체를 건조시키는 단계를 추가로 포함할 수 있다.
본 개시 내용의 일부 양태는 탈라포핀 또는 이의 염을 제조하는 방법에 관한 것이다. 이 방법은 (클로린 e6와 카복실 활성화제를 결합시켜 하기식의 클로린 e6 무수물 또는 이의 염을 함유하는 혼합물을 수득하고, 상기 클로린 e6 무수물 또는 이의 염을 정제함으로써 제조된) 중간체와 아민 함유 시약을 결합시켜 모노 아미노산 클로린 e6 또는 약제학적으로 허용가능한 이의 염을 형성하는 단계를 포함한다:
Figure 112009006048911-PCT00014
일부 양태에서, 아민 함유 시약은 L-아스파르트산 또는 이의 에스테르이다.
본 개시 내용의 일부 양태는 반응 생성물에 관한 것이다. 상기 반응은 제1 반응액과 제2 반응액의 커플링 반응 생성물을 함유하며, 제1 반응액은 하기 식의 클로린 e6 무수물 및 제1 반응액에 존재하는 클로린류 총량을 기준으로 약 5mol% 미만의 디아스파틸 클로린 e6 전구체를가 함유하고 있으며, 제2 반응액은 L-아스파르트산 또는 이의 에스테르를 함유하고 있다:
Figure 112009006048911-PCT00015
일부 양태에서, 단위 mol%와 %AUC(곡선 아래 면적)는 호환적으로 사용된다.
%AUC는 곡선 아래 면적 비율로 정의되며 약 400 nm 혹은 약 410 nm 파장의 검출 신호를 사용하는 HPLC-UV 흡광 분석에 의해 측정된다. %AUC는 크로마토그래피에서 모든 피크의 곡선 아래 면적으로 대상 피크의 곡선 아래 면적을 나눔으로써 계산된다. 일부 양태에서, %AUC는 이들이 동일한 크로모포어를 공유할 때 혼합물내 클로린류의 농도에 비례하는 것으로 예상된다. 따라서, HPLC 크로마토그래피에서 분리된 화합물의 %AUC를 측정함으로써, 반응 혼합물 내 존재하는 화합물의 상대 농도 및/또는 mol%를 측정할 수 있다. 일부 양태에서, 각각의 HPLC 플롯 피크에 대한 상대적인 AUC가 반응 혼합물에 존재하는 화합물의 상대적인 농도 및/또는 mol%를 측정하는데 사용될 수 있다.
일부 양태에서, 반응 생성물은 모노-L-아스파틸 클로린 e6, 또는 약제학적으로 허용가능한 이의 염, 및 디아스파틸 클로린 e6를 포함한다. 일부 양태에서, 반응 생성물은 반응 생성물 내 존재하는 클로린류 총량을 기준으로 약 2몰% 미만의 디아스파틸 클로린 e6를 함유한다. 일부 양태에서, 반응 생성물은 반응 생성물에 존재하는 클로린류 총량을 기준으로 약 1몰% 미만의 디아스파틸 클로린 e6를 함유하고 있다. 일부 양태에서, 제1 반응액은 추가로 디메틸 설폭시드 또는 디메틸 포름아미드를 함유하고 있다.
분리 공정에 의해 디아스파틸 클로린 e6 전구체를 제거하기 위해 제1 반응액이 정제될 수 있다. 일부 양태에서, 분리 공정은 활성 실리카 크로마토그래피이다. 일부 양태에서, 수득된 활성 혼합물은 알칼리 수용액 중 L-아스파르트산과 결합되어(도 4에 나타난 바와 같이) 다른 부생성물 중에서 탈라포핀 나트륨을 산출한다.
본 개시 내용의 일부 양태는 클로린 e6와 카보디이미드의 화학 반응 생성물에 관한 것으로서, 화학 반응 생성물은 하기식의 클로린 e6 무수물과 디아스파틸 클로린 e6 전구체를 함유하고 있다:
Figure 112009006048911-PCT00016
일부 양태에서, 디아스파틸 클로린 e6 전구체는 화학 반응 생성물 내 존재하는 클로린류 총량을 기준으로 약 5몰% 미만으로 함유되어 있다. 일부 추가 양태에서, 디아스파틸 클로린 e6 전구체는 화학 반응 생성물 내 존재하는 총 클로린류의 약 3몰% 미만으로 함유되어 있다. 일부 양태에서, 클로린 e6 무수물은 화학 반응 생성물내 존재하는 총 클로린류의 적어도 약 85 몰%로 함유되어 있다.
일부 양태에서, 카보디이미드는 EDC 또는 DCC이다.
본 개시의 일부 양태는 실질적으로 순수한 형태의 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 이의 염을 함유하는 조성물에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure 112009006048911-PCT00017
일부 양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 이의 염의 총 함량은 조성물 내 총 클로린류의 약 85 몰% 이상이다. 일부 양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 이의 염의 총 함량은 조성물 내 전체 클로린 류의 약 90 몰% 이상이다. 일부 양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 이의 염의 총 함량은 조성물 내 전체 클로린류의 약 95 몰% 이상이다.
일부 양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 이의 염의 총 함량은 조성물의 약 85 중량% 이상이다. 일부 양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 이의 염의 총 함량은 조성물의 약 90 중량% 이상이다. 일부 양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 이의 염의 총 함량은 조성물의 약 95 중량% 이상이다.
본 개시의 일부 양태는 실질적으로 순수한 형태의 하기 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 이의 염을 함유하고 있는 화학 반응 생성물에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure 112009006048911-PCT00018
일부 양태에서, 화학식 I의 화합물의 총 함량은 화학 반응 생성물 내 존재하는 클로린류 총량에 대해 약 85 몰% 이상이다. 일부 양태에서, 화학식 I의 화합물 총 함량은 화학 반응 생성물 내 존재하는 클로린 화합물 총량에 대해 약 90 몰% 이상이다. 일부 양태에서, 화학식 I의 화합물 총 함량은 화학 반응 생성물 내 존재하는 클로린 화합물 총량에 대해 약 95 몰% 이상이다.
본 개시의 일부 양태는 탈라포핀 나트륨 또는 약제학적으로 허용가능한 이의 염을 제조하는 방법에 관한 것이다. 이 방법은 유기 용매의 존재하에 클로린 e6와 카보디이미드의 화학 반응 생성물을, pH가 약 8 내지 약 12인 아스파테이트 염 조성물을 결합시켜 반응 혼합물을 형성하는 단계를 포함한다. 일부 양태에서, 유기 용매는 디메틸 포름아미드, 디메틸 설폭시드, 테트라히드로푸란, 에틸 아세테이트, 메틸렌 클로라이드, 또는 이의 혼합물로부터 선택된다.
일부 양태에서, 화학 반응 생성물은 하기 형태의 클로린 e6 무수물, 및 디아스파틸 클로린 e6 전구체를 함유하고 있다:
Figure 112009006048911-PCT00019
일부 양태에서, 디아스파틸 클로린 e6 전구체는 화학 반응 생성물내 존재하는 클로린류의 총량에 대해 약 5몰% 미만으로 함유되어 있다.
상기 방법은 추가로 반응 혼합물을 염기성으로 만드는 단계를 포함한다. 일부 양태에서, 반응 혼합물을 염기성으로 만드는 단계는 히드록시드를 첨가하여 반응 혼합물의 pH를 약 8 내지 약 12로 유지하는 단계를 포함한다.
일부 양태에서, 상기 방법은 염기성 반응 혼합물로부터 탈라포핀 또는 약제학적으로 허용가능한 이의 염을 침전시키는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 일부 양태에서, 탈라포핀 또는 약제학적으로 허용가능한 이의 염을 침전시키는 단계는 염기성 반응 혼합물에 적절한 침전 용매를 첨가하는 단계를 포함한다.
상기 방법은 추가로 여과, 원심분리 및/또는 크로마토그래피에 의해 염기성 반응 혼합물로부터 침전된 탈라포핀(또는 약제학적으로 허용가능한 이의 염)을 분리하는 단계를 포함할 수 있다.
본 개시의 일부 양태는 탈라포핀 나트륨을 제조하는 방법에 관한 것이다. 이 방법은 반응에서 정제된 중간체 반응 혼합물을 이용하여 탈라포핀 나트륨을 제조하는 단계를 포함하며, 상기 정제된 중간체 반응 혼합물은 클로린 e6, 클로린 e6 무수물 및 디아스파틸 클로린 e6 전구체를 함유하는 조 반응 혼합물로부터 수득된 것으로, 상당량의 디아스파틸 클로린 e6 전구체가 제거된 것이다.
일부 양태에서, 정제된 중간체 반응 혼합물은 클로린류 총량을 기준으로 약 5% 미만의 디아스파틸 클로린 e6 전구체를 함유하고 있다. 일부 양태에서, 정제된 중간체 반응 혼합물은 클로린류 총량을 기준으로 약 3% 미만의 디아스파틸 클로린 e6 전구체를 함유하고 있다.
일부 양태에서, 클로린 e6 환형 무수물은 화학식 I의 클로린 e6 환형 무수물 또는 이의 염이다:
[화학식 I]
Figure 112009006048911-PCT00020
일부 양태에서, 정제된 중간체 반응 혼합물은 추가로 디메틸 설폭시드를 함유한다. 일부 양태에서, 정제된 중간체 반응 혼합물은 추가로 EDC 또는 DCC 및 디메틸 포름아미드를 함유한다. 일부 양태에서, 활성 실리카를 사용함으로써 디아스파틸 클로린 e6 전구체의 상당 부분이 제거된다.
본 개시의 일부 양태는 광활성제 또는 약제학적으로 허용가능한 이의 염을 제조하는 방법에 관한 것이다. 이 방법은 하기식의 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 이의 염, 유기 용매 및 하나 이상의 디아스파틸 클로린 e6 전구체를 함유하는 조성물을, 수성 염기성 아스파테이트 나트륨 조성물과 결합시켜 조 모노-L-아스파틸 클로린 e6 반응 혼합물을 형성하는 단계를 포함하는데, 상기 조 반응 혼합물은 조 반응 혼합물내 존재하는 클로린류 총량을 기준으로 약 2 몰% 미만의 디아스파틸 클로린 e6을 함유한다:
Figure 112009006048911-PCT00021
상기 방법은 반응 혼합물을 염기성으로 만드는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 상기 방법은 반응 혼합물로부터 모노-L-아스파틸 클로린 e6의 상당량을 침전시키는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 일부 양태에서, 반응 혼합물로부터 상당량의 모노-L-아스파틸 클로린 e6를 침전시키는 단계는 충분한 양의 유기 용매를 제공하여 반응 혼합물에 존재하는 약 50 몰% 이상의 모노-L-아스파틸 클로린 e6를 침전시키는 단계를 포함한다.
일부 양태에서, 반응 혼합물을 염기성으로 만드는 단계는 충분한 양의 알칼리 시약을 반응 혼합물에 제공하여 이의 pH를 약 8 내지 약 12의 범위로 유지시키는 단계를 포함한다. 일부 양태에서, 반응 혼합물을 염기성으로 만드는 단계는 충분한 양의 알칼리 시약을 반응 혼합물에 제공하여 이의 pH를 약 10 내지 약 12의 범위로 유지시키는 단계를 포함한다.
일부 양태에서, 적어도 하나의 디아스파틸 클로린 e6 전구체는 반응 혼합물에 존재하는 클로린류 총량을 기준으로 약 1 내지 약 2 몰% 미만으로 함유되어 있다.
본 개시의 일부 양태는 하기 형태의 클로린 e6 무수물 및 디아스파틸 클로린 e6 전구체를 함유하고 있는 반응 생성물에 관한 것이며, 상기 디아스파틸 클로린 e6 전구체는 존재하는 전체 클로린류의 약 1 내지 2 몰% 미만으로 함유되어 있다:
Figure 112009006048911-PCT00022
실시예 1
클로린 E6 무수물 합성
클로린 e6 (2.0 g, 3.3 mmol) (Frontier Scientific)를 10 mL DMF에 용해시켰다. EDC (0.61 g, 3.2 mmol)를 이 혼합물에 첨가하고 1.5 시간동안 반응시켰다. 이 반응 혼합물을 실리카 겔(Sigma-Aldrich) 베드에 적하하고 아세톤으로 용리시켰다. 착색 부분을 수집하고 진공하에서 농축하였다. 무수물을 진공하에 더욱 건조시켰다.
실시예 2
탈라포핀 나트륨 합성
10 mL 물중의 아스파르트산(~1.3 g, 10 mmol)에 pH가 11이 될 때까지 10 M NaOH를 첨가함으로써 아스파테이트 나트륨 용액을 제조하였다. 실시예 1의 클로린 e6 무수물을 DMF에 용해시키고 이것을 아스파테이트 나트륨 용액에 서서히 첨가하였다. 이 혼합물을 10M NaOH으로 염기성으로 만들었다. 과량의 DMF를 짙은 현탁액에 첨가하여 생성물을 침전시켰다. 이 생성물을 여과수집하고 아세톤으로 세정하였다. 이 물질을 아세톤에 재현탁시키고 여과수집하였다. 수득한 조 탈라포핀 나트륨을 진공하에 건조시켰다.
적어도 하나의 실시 양태가 상기 발명의 상세한 설명에 제시되고 있지만, 많은 개수의 변형이 존재할 수 있다는 것을 인식해야할 것이다. 또한 여기에 기술된 실시 양태 또는 양태들은 어떤 점에서도 본 개시의 범위, 적용성 또는 구성을 제한할 의도로 주어진 것이 아니라는 점을 인식해야한다. 오히려, 상기 발명의 상세한 설명은 선행 기술의 숙련자들에게 기술된 구현 또는 양태를 실행할 수 있는 편리한 안내 지도의 역활을 할 수 있을 것이다. 첨부된 청구범위에 개시된 본 개시 내용의 범위 및 그와 동등한 법적 범위를 벗어나지 않고 기능과 배열에 각종 변화를 제공할 수 있다는 것을 이해해야할 것이다.

Claims (56)

  1. 화학 반응 생성물이 하기 식의 클로린 e6 무수물 및 디아스파틸 클로린 e6의 전구체를 함유하고, 상기 디아스파틸 클로린 e6의 전구체가 화학 반응 생성물 내 존재하는 클로린류 총량을 기준으로 약 5mol% 미만을 차지함을 특징으로 하는, 클로린 e6 및 카보디이미드의 화학 반응 생성물.
    Figure 112009006048911-PCT00023
  2. 제1항에 있어서, 상기 디아스파틸 클로린 e6의 전구체가 화학 반응 생성물 내 존재하는 클로린류 총량을 기준으로 약 3mol% 미만을 차지함을 특징으로 하는,화학 반응 생성물.
  3. 제1항에 있어서, 상기 클로린 e6 무수물이 화학 반응 생성물의 약 85mol% 이 상을 차지하는, 화학 반응 생성물.
  4. 제1항에 있어서, 상기 카보디이미드가, N-에틸-N'-(3-디메틸아미노프로필)-카보디이미드 하이드로클로라이드 또는 N,N'-디사이클로헥실-카보디이미드인, 화학 반응 생성물.
  5. 실질적으로 순수한 형태의 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 함유하는 조성물.
    [화학식 I]
    Figure 112009006048911-PCT00024
  6. 제5항에 있어서, 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 총함량이 조성물의 약 85 중량% 이상인, 조성물.
  7. 제5항에 있어서, 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 총함량이 조성물의 약 90 중량% 이상인, 조성물.
  8. 제5항에 있어서, 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 총함량이 조성물의 약 95 중량% 이상인, 조성물.
  9. 클로린 e6을 카복실 활성화제와 결합시켜 하기 화학식의 클로린 e6 무수물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함하는 혼합물을 수득하는 단계; 및 상기 클로린 e6 무수물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 정제하는 단계를 포함하는, 클로린 e6 무수물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 제조 방법.
    Figure 112009006048911-PCT00025
  10. 제9항에 있어서, 상기 카복실 활성화제가 N,N'-디사이클로헥실-카보디이미드 또는 N-에틸-N'-(3-디메틸아미노프로필)-카보디이미드 하이드로클로라이드인, 제조 방법.
  11. 제9항에 있어서, 상기 클로린 e6 무수물 또는 이의 염의 정제 단계가, 하나 이상의 추출, 분리, 크로마토그래피 및/또는 정제 기술을 사용하여 혼합물로부터 클로린 e6 무수물 또는 이의 염을 분리시키는 단계를 포함하는, 제조 방법.
  12. 클로린 e6을 카복실 활성화제로 활성화시켜 중간체를 포함하는 혼합물을 수득하는 단계; 및 중간체를 분리시키는 단계를 포함하는 중간체 제조 방법에 관한 것으로, 상기 혼합물 내 포함된 중간체가, 용매로 d6-아세톤 및 d6-디메틸 설폭시드를 사용하여 500MHz에서 양자 핵 자기 공명(1H-NMR) 분광법으로 분석시, 약 1.63 (t, 3H), 1.72/2.05 (m, 2H), 1.78 (d, 3H), 2.50/2.65 (m, 2H), 3.14 (s, 3H), 3.42 (s, 3H), 3.68 (br. q, 2H), 3.69 (s, 3H), 4.63 (br. q, 1H), 4.67 (br. d, 1H), 5.59/5.56 (d, 2H), 6.37/6.16 (d, 1H), 8.07 (dd, 1H), 8.86 (s, 1H), 9.35 (s, 1H) 및 9.67 (s, 1H)에서 ppm 중 화학적 이동(chemical shift)을 포함하는 스펙트럼을 나타냄을 특징으로 하는, 중간체 제조 방법.
  13. 제12항에 있어서, 상기 중간체의 분리 단계가, 하나 이상의 추출, 분리, 크로마토그래피 및/또는 정제 기술을 사용하여 혼합물로부터 중간체를 분리시키는 단 계를 포함하는, 제조 방법.
  14. 제13항에 있어서, 상기 하나 이상의 추출, 분리, 크로마토그래피 및/또는 정제 기술이 혼합물을 활성 실리카와 접촉시키는 단계를 포함하는, 제조 방법.
  15. 제12항에 있어서, 상기 분리된 중간체를 진공 존재 하에서 건조시키는 단계를 추가로 포함하는, 제조 방법.
  16. 제9항에 따라 제조된 중간체를 아민 함유 시약과 결합시켜 모노 아미노산 클로린 e6 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 생성시키는 단계를 포함하는, 탈라포핀(Talaporfin)의 제조 방법.
  17. 제16항에 있어서, 상기 아민 함유 시약이 L-아스파르트산 또는 이의 에스테르인, 제조 방법.
  18. 제1항에 따른 화학 반응 생성물을 유기 용매의 존재하에서 pH 범위 약 10 내지 약 12의 아스파테이트염 조성물과 결합시켜 반응 혼합물을 생성시키는 단계;
    반응 혼합물을 염기성으로 만드는 단계; 및
    염기성 반응 혼합물로부터 탈라포핀 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 침전시키는 단계를 포함하는,
    탈라포핀 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 제조 방법.
  19. 제18항에 있어서, 상기 유기 용매가, 디메틸 포름아미드, 디메틸 설폭시드, 테트라하이드로푸란, 에틸 아세테이트, 메틸렌 클로라이드 또는 이의 혼합물인, 제조 방법.
  20. 제18항에 있어서, 상기 반응 혼합물을 염기성으로 만드는 단계가, 하이드록시드를 첨가하여 반응 혼합물의 pH를 약 8 내지 약 12 범위로 유지시키는 단계를 포함하는, 제조 방법.
  21. 제18항에 있어서, 상기 탈라포핀 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 침전시키는 단계가 염기성 반응 혼합물에 적합한 침전 용매를 첨가하는 단계를 포함하는, 제조 방법.
  22. 제18항에 있어서, 탈라포핀 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 침전물을염기성 반응 혼합물로부터 여과 및/또는 크로마토그래피에 의해 분리시키는 단계를 추가로 포함하는, 제조 방법.
  23. 정제된 중간체 반응 혼합물을 반응 중 이용하여 탈라포핀 나트륨을 제조하는 단계를 포함하는 탈라포핀 나트륨의 제조 방법에 관한 것으로, 상기 정제된 중간체 반응 혼합물이, 클로린 e6, 클로린 e6 무수물 및 디아스파틸 클로린 e6의 전구체를 포함하는 조 반응 혼합물로부터 수득된 것으로, 상당한 비율의 디아스파틸 클로린 e6 전구체가 제거되어 있는, 탈라포핀 나트륨의 제조 방법.
  24. 제23항에 있어서, 상기 정제된 중간체 반응 혼합물이 당해 정제된 중간체 반응 혼합물 내 존재하는 클로린류 총량을 기준으로 약 5mol% 미만의 디아스파틸 클로린 e6 전구체를 포함하는, 제조 방법.
  25. 제23항에 있어서, 상기 정제된 중간체 반응 혼합물이 당해 정제된 중간체 반응 혼합물 내 존재하는 클로린류 총량을 기준으로 약 3mol% 미만의 디아스파틸 클로린 e6 전구체를 포함하는, 제조 방법.
  26. 제23항에 있어서, 상기 클로린 e6 무수물이 화학식 I의 클로린 e6 환형 무수물 또는 이의 염인, 제조 방법.
    [화학식 I]
    Figure 112009006048911-PCT00026
  27. 제23항에 있어서, 상기 정제된 중간체 반응 혼합물이 디메틸 설폭시드를 추가로 포함하는, 제조 방법.
  28. 제23항에 있어서, 상기 정제된 중간체 반응 혼합물이 N-에틸-N'-(3-디메틸아미노프로필)-카보디이미드 하이드로클로라이드, N,N'-디사이클로헥실-카보디이미드, 디메틸 포름아미드 또는 이의 배합물을 추가로 포함하는, 제조 방법.
  29. 제23항에 있어서, 상당한 비율의 디아스파틸 클로린 e6 전구체가 활성 실리카를 사용함으로써 제거되는, 제조 방법.
  30. 하기 화학식의 클로린 e6 무수물 및 제1 반응액 내 존재하는 클로린류 총량 을 기준으로 약 5mol% 미만의 디아스파틸 클로린 e6 전구체를 포함하는 제1 반응액과, L-아스파르트산 또는 이의 에스테르를 포함하는 제2 반응액 사이의 커플링 반응의 생성물을 포함하는 반응 생성물로, 당해 반응 생성물이 모노-L-아스파틸 클로린 e6 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 및 디아스파틸 클로린 e6을 포함하는, 반응 생성물.
    Figure 112009006048911-PCT00027
  31. 제30항에 있어서, 상기 반응 생성물이 당해 반응 생성물 내 존재하는 클로린류 총량을 기준으로 약 2mol% 미만의 디아스파틸 클로린 e6을 포함하는, 반응 생성물.
  32. 제30항에 있어서, 상기 반응 생성물이 당해 반응 생성물 내 존재하는 클로린류 총량을 기준으로 약 1mol% 미만의 디아스파틸 클로린 e6을 포함하는, 반응 생성 물.
  33. 제30항에 있어서, 상기 제1 반응액이 디메틸 설폭시드 또는 디메틸 포름아미드를 추가로 포함하는, 반응 생성물.
  34. 제30항에 있어서, 상기 제1 반응액이 정제되어 분리 공정에 의해 디아스파틸 클로린 e6 전구체가 제거된, 반응 생성물.
  35. 제34항에 있어서, 상기 분리 공정이 활성 실리카 크로마토그래피인, 반응 생성물.
  36. 클로린 e6을 카복실 활성화제와 결합시켜 화학식 I의 중간체 또는 이의 염을 포함하는 혼합물을 수득하는 단계;
    화학식 I의 중간체 또는 이의 염을 분리시키는 단계; 및
    분리된 화학식 I의 중간체 또는 이의 염을 아민 함유 시약과 결합시켜 탈라포핀 나트륨 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 생성시키는 단계를 포함하는, 모노-L-아스파틸 클로린 e6 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 제조 방법.
    [화학식 I]
    Figure 112009006048911-PCT00028
  37. 제36항에 있어서, 상기 클로린 e6을 카복실 활성화제와 결합시키는 단계가 클로린 e6을 카보디이미드와 반응시키는 단계를 포함하는, 제조 방법.
  38. 제37항에 있어서, 상기 카보디이미드가, N,N'-디사이클로헥실-카보디이미드, N-에틸-N'-(3-디메틸아미노프로필)-카보디이미드 하이드로클로라이드 또는 이의 혼합물인, 제조 방법.
  39. 제36항에 있어서, 상기 클로린 e6을 카복실 활성화제와 결합시키는 단계가, 클로린 e6을 디메틸 설폭시드 또는 디메틸 포름아미드의 존재 하에서 카보디이미드와 반응시키는 단계를 포함하는, 제조 방법.
  40. 제36항에 있어서, 상기 클로린 e6을 카복실 활성화제와 반응시키는 단계가, 클로린 e6을 N-에틸-N'-(3-디메틸아미노프로필)-카보디이미드 하이드로클로라이드 또는 N,N'-디사이클로헥실-카보디이미드와 반응시키는 단계를 포함하는, 제조 방법.
  41. 제36항에 있어서, 상기 화학식 I의 중간체 또는 이의 염의 분리 단계가 활성 실리카를 사용함으로써 혼합물로부터 화학식 I의 중간체 또는 이의 염을 분리시켜 실질적으로 순수한 화학식 I의 중간체 또는 이의 염을 수득하는 단계를 포함하는, 제조 방법.
  42. 제36항에 있어서, 상기 분리된 화학식 I의 중간체 또는 이의 염을 아민 함유 시약과 결합시키는 단계가, 분리된 화학식 I의 중간체 또는 이의 염을 아스파테이트 나트륨과 반응시켜 탈라포핀 나트륨을 생성시키는 단계를 포함하는, 제조 방법.
  43. 제36항에 있어서, 상기 분리된 화학식 I의 중간체 또는 이의 염을 아민 함유 시약과 결합시키는 단계가, 디메틸 설폭시드의 존재 하에서 분리된 화학식 I의 중간체 또는 이의 염을 L-아스파르트산 또는 이의 에스테르와 결합시켜 탈라포핀 나트륨을 생성시키는 단계를 포함하는, 제조 방법.
  44. 제36항에 있어서, 상기 분리된 화학식 I의 중간체 또는 이의 염을 아민 함유 시약과 결합시키는 단계가, 클로린 e6 무수물을 수성 알칼리 용액 내에서 L-아스파르트산 또는 이의 에스테르와 커플링시켜, 모노-L-아스파틸 클로린 e6의 테트라-나트륨염을 생성시키는 단계를 포함하는, 제조 방법.
  45. 하기 화학식의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 유기 용매 및 하나 이상의 디아스파틸 클로린 e6 전구체를 포함하는 조성물을, 염기성 수성 아스파테이트 나트륨 조성물과 결합시켜, 조 모노-L-아스파틸 클로린 e6 반응 혼합물을 생성시키는 단계를 포함하며, 여기서 상기 조 반응 혼합물이 조성물 내 클로린류 총량을 기준으로 약 2mol% 미만의 디아스파틸 클로린 e6을 포함하는, 광활성제 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 제조 방법.
    Figure 112009006048911-PCT00029
  46. 제45항에 있어서, 상기 하나 이상의 디아스파틸 클로린 e6 전구체가 조성물 내 클로린류 총량을 기준으로 약 5mol% 미만을 차지하는, 제조 방법.
  47. 제45항에 있어서, 상기 하나 이상의 디아스파틸 클로린 e6 전구체가 조성물 내 클로린류 총량을 기준으로 약 3mol% 미만을 차지하는, 제조 방법.
  48. 제45항에 있어서, 반응 혼합물을 염기성으로 만드는 단계가, 당해 반응 혼합물에 상당량의 알칼리제를 제공하여 pH를 약 8 내지 약 12의 범위로 유지시키는 단계를 포함하는, 제조 방법.
  49. 제45항에 있어서, 반응 혼합물로부터 실질적 양의 모노-L-아스파틸 클로린 e6을 침전시키는 단계가, 충분한 양의 유기 용매를 제공하여 반응 혼합물에 존재하는 50mol% 이상의 모노-L-아스파틸 클로린 e6을 침전시키는 단계를 포함하는, 제조 방법.
  50. 클로린 e6과 탈수제의 화학 반응 생성물로, 당해 화학 반응 생성물이 하기 화학식의 클로린 e6 무수물 및 디아스파틸 클로린 e6 전구체를 포함하고, 상기 디아 스파틸 클로린 e6 전구체가 화학 반응 생성물 내 존재하는 클로린류 총량을 기준으로 약 5% 미만을 차지하는, 화학 반응 생성물.
    Figure 112009006048911-PCT00030
  51. 제50항에 있어서, 상기 탈수제가 카보디이미드인, 화학 반응 생성물.
  52. 제51항에 있어서, 상기 카보디이미드가 N-에틸-N'-(3-디메틸아미노프로필)-카보디이미드 하이드로클로라이드 또는 N,N'-디사이클로헥실-카보디이미드인, 화학 반응 생성물.
  53. 실질적으로 순수한 형태의 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함하는, 조성물.
    [화학식 I]
    Figure 112009006048911-PCT00031
  54. 제53항에 있어서, 화학식 I의 화합물의 총함량이 조성물 내 존재하는 클로린류 총량을 기준으로 약 85mol% 이상인, 조성물.
  55. 제53항에 있어서, 화학식 I의 화합물의 총함량이 조성물 내 존재하는 클로린류 총량을 기준으로 약 90mol% 이상인, 조성물.
  56. 제53에 있어서, 화학식 I의 화합물의 총함량이 조성물 내 존재하는 클로린류 총량을 기준으로 약 95mol% 이상인, 조성물.
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